JP2017502285A - 抗体の分析 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、先行技術の方法の代案として有用である方法に関する。有利な実施形態において、本発明は、イムノアッセイにおける、Fc−Fc相互作用の結果として起こり得る非特異的結合に起因するノイズの低減に使用される。
a)溶液を、前記内因的に形成された抗体に結合し得る分子が付着した固相に接触させること、
b)前記内因的に形成された抗体を、付着した分子に特異的に結合させ、任意選択的に、過剰な溶液を除去すること、
c)内因的に形成された抗体と特異的に結合し得る標識したアイソタイプ特異的試薬を加えること、
d)過剰な試薬を除去すること、およびe)結合した、または結合していない標識を検出して、溶液中の内因的に形成された抗体の存在または濃度を直接的または間接的に測定すること
を含み、
ステップa)において、内因的に形成された抗体に結合し得る分子はリンカーを介して固相に付着している、方法である。
「IgG分子」という用語は、本明細書において、免疫グロブリンの、少なくとも1つのFc領域、または非特異的結合を起こし得る少なくとも1つの定常部ドメインを含む任意の分子を意味する。
a)溶液を、前記内因的に形成された抗体に結合し得る分子が付着した固相に接触させること、
b)前記内因的に形成された抗体を、付着した分子に特異的に結合させ、任意選択的に、過剰な溶液を除去すること、
c)内因的に形成された抗体と特異的に結合し得る標識したアイソタイプ特異的試薬を加えること、
d)過剰な試薬を除去すること、および
e)結合した、または結合していない標識を検出して、溶液中の内因的に形成された抗体の存在または濃度を直接的または間接的に決定すること
を含み、
ステップa)において、内因的に形成された抗体に結合し得る分子はリンカーを介して固相に付着している、方法である。
図1は、抗薬物抗体(ADA)についての、固相ELISAとしても既知の抗体結合免疫吸着アッセイの原理を示す概略図である。
・IFX:イムノCAP(商標)固相に直接結合したインフリキシマブ、
・SA+bio−IFX:本発明による、ストレプトアビジン固定イムノCAP(商標)に結合させたビオチン化インフリキシマブ、および
・TNF−α+IFX:本発明による、TNF−アルファ結合イムノCAP(商標)に結合させたインフリキシマブ。
後者2つの変形形態は、IgG4抗体分析のためにIgG分子をリンカーを介して固相に付着させる、本発明による実施例である。
本実施例は、例示のためにのみ提供され、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願において以下または他の箇所で提示した参照はすべて、これによって参照により本明細書に含まれる。
Fc−Fc相互作用を供するアッセイの干渉の一例として、実験用イムノCAP(商標)テストに結合させて市販のイムノCAP(商標)特異的IgG4アッセイ(www.phadia.comより入手可能)において使用する、インフリキシマブ(レミケードとしても既知の、自己免疫疾患の治療に用いられる腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)に対するキメラモノクローナル抗体、例えばJANSSEN BIOTECH INCより入手可能)またはアダリムマブ(HUMIRA(「Human Monoclonal Antibody in Rheumatoid Arthritis(関節リウマチにおけるヒトモノクローナル抗体)」、例えばAbbott Labsより入手可能)のヒトIgG1 Fcドメインを有する治療用抗体を使用して示すことができる。このアッセイは、検出試薬として、酵素をコンジュゲートしたヒトIgG1に対するマウスモノクローナル抗体を有する。この検出用抗体は、ヒトIgG1に対する明確な交差反応性は示さない(データ非表示)。治療用抗体は、この治療用抗体の反応性アミノ基、およびイムノCAP(商標)テストのカプセル内に配置されたセルローススポンジ基質のCNBrで活性化された基を使用して、固相に共有結合される。これは、イムノCAP(商標)特異的IgG4アッセイにおいて、インフリキシマブまたはアダリムマブに対する既知のADAを持たない陰性対照対象からの試料を試験する際に、イムノCAP(商標)テストで高レベルのバックグラウンドを引き起こす。(下記の表1。ここでRUは反応単位、n/aは該当なしを意味する。)。
リンカーの長さおよび性質は、各固相およびIgG分子に対して最適化されなければならない。リンカーは、アッセイのバックグラウンドを低減するために最適化されて、陽性試料について高いS/N比が維持されるべきである。
様々なサイズのリンカーを用意し、本発明によるインフリキシマブアッセイで試験した。結果は下記の表2に示す。
Claims (20)
- 内因的に形成された1つ以上の抗体の溶液における分析のための方法であって、
a)溶液を、前記内因的に形成された抗体に結合し得る分子が付着した固相に接触させること、
b)前記内因的に形成された抗体を、前記付着した分子に特異的に結合させ、任意選択的に、過剰な溶液を除去すること、
c)前記内因的に形成された抗体と特異的に結合し得る標識アイソタイプ特異的試薬を加えること、
d)過剰な試薬を除去すること、および
e)結合した、または結合していない標識を検出して、前記溶液中の前記内因的に形成された抗体の存在または濃度を直接的または間接的に測定すること
を含み、
ステップa)において、前記内因的に形成された抗体に結合し得る前記分子は、リンカーを介して前記固相に付着している、方法。 - 前記内因的に形成された抗体が、IgGに対するものである、請求項1に記載の方法。
- 前記内因的に形成された抗体が、抗薬物抗体(ADA)である、請求項1または2のいずれか一項に記載の方法。
- ADAが、IgG4抗体のようなIgG分子である、請求項3に記載の方法。
- 前記ADAが、IgG1のようなIgG分子薬物に対するものである、請求項3または4に記載の方法。
- 前記内因的に形成された抗体が、リウマチ因子(RF)である、請求項1に記載の方法。
- 内因的に形成された抗体に結合し得る前記分子が、IgG分子である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内因的に形成された抗体に結合し得る前記分子が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記リンカーが、有機分子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質またはタンパク質由来分子、単糖、オリゴ糖または多糖である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーが、内因的に形成された抗体に結合し得る前記分子を、セルロースなどの天然ポリマーを含む固相から延びる分子に共有結合させることにより形成される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 内因的に形成された抗体に結合し得る前記分子が、既知の特異性を有する抗体であり、前記リンカーが、その標的リガンドである、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 内因的に形成された抗体に結合し得る前記分子が、ビオチンで標識されており、前記リンカーが、ストレプトアビジンである、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 内因的に形成された抗体に結合し得る前記分子が、リガンド結合分子とIgG分子のFc領域との少なくとも1つの融合タンパク質であり、前記リンカーが、その標的リガンドである、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内因的に形成された抗体に結合し得る前記標識アイソタイプ特異的試薬が、IgGのようなモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液が、生物学的試料である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 治療用抗体に対する患者の抗体反応をモニターするための、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法の使用。
- 薬物開発における請求項1から15のいずれか一項に記載の方法の使用。
- 患者試料中のRFの存在を分析するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法の使用。
- 免疫吸着アッセイなどの固相イムノアッセイにおいて、ADAまたはRFのような内因的に形成された抗体を検出するためのキットであって、固相および標識アイソタイプ特異的試薬に付着した少なくとも1つのIgG分子ならびにその使用指示書を含み、前記IgG分子は、リンカーを介して前記固相に付着しており、前記試薬は前記内因的に形成された抗体に特異的であるキット。
- 薬物IgG分子がリンカーを介して付着した固相を含む、免疫センサー装置。
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