JP2019535797A - Prlr陽性乳癌の治療方法 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Description
本開示は、(a)細胞毒性剤にコンジュゲートされた抗PRLR抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート、及び(b)フルベストラントを使用する、PRLR陽性乳癌の治療方法に関する。
配列表の正式な写しは、2016年11月29日の作成日で約144KBのサイズの「10314P1-US_SeqListing.txt」というファイル名を有するASCIIフォーマットの配列表としてEFS-Webを介して本明細書と同時に電気的に提出される。このASCIIフォーマットの書類に含有される該配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書中に取り込まれている。
プロラクチンは、プロラクチン受容体(PRLR)と相互作用することによってその活性を発揮するポリペプチド成長ホルモンである。PRLRは、クラス1サイトカイン受容体スーパーファミリーに属する1回膜貫通受容体である。PRLRへのプロラクチンの結合は、受容体二量体化及び細胞内シグナル伝達を引き起こす。PRLRを介するシグナル伝達は、乳腺の発達、泌乳、生殖、及び免疫調節などの様々な過程と関連している。さらに、高レベルのPRLR発現は、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、及び他の腫瘍型で検出されている。
本明細書において提供されるのは、細胞毒性剤にコンジュゲートされた完全なヒトモノクローナル抗PRLR抗体、及びその抗原結合断片を含む、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である。該ADCは、PRLR陽性乳癌の治療に有用であることができ、フルベストラントを用いる併用療法として使用される場合に特に有用である。
本発明の組成物及び方法を説明する前に、そのような方法、組成物及び条件は変わり得るので、本開示は特定の組成物及び方法、並びに記載された実験条件に限定されないことを理解すべきである。また、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施態様を説明するためのものでしかなく、限定を意図するものではないことを理解すべきである。
本明細書で使用される、プロラクチン受容体、「PRLR」などの表現は、配列番号404に規定されるアミノ酸配列を含むヒトプロラクチン受容体を指す。「PRLR」という表現は、単量体PRLR分子と多量体PRLR分子の両方を含む。本明細書で使用されるように、「単量体ヒトPRLR」という表現は、多量体化ドメインを含有することも保有することもなく、通常の条件下で、別のPRLR分子と直接物理的に接続することなく、単一のPRLR分子として存在する、PRLRタンパク質又はその部分を意味する。例示的な単量体PRLR分子は、配列番号401のアミノ酸配列を含む、本明細書において「hPRLR.mmh」と呼ばれる分子である(例えば、本明細書の実施例3を参照されたい)。本明細書で使用されるように、「二量体ヒトPRLR」という表現は、リンカー、共有結合、非共有結合を介して、又は多量体化ドメイン、例えば、抗体のFcドメインを介して互いに接続された2つのPRLR分子を含む構築物を意味する。例示的な二量体PRLR分子は、配列番号402のアミノ酸配列を含む、本明細書において「hPRLR.mFc」と呼ばれる分子である(例えば、本明細書の実施例3を参照されたい)。
本明細書において提供されるのは、pH依存的結合特徴を有する抗PRLR抗体である。例えば、本明細書に記載される抗PRLR抗体は、中性pHと比較したとき酸性pHでPRLRへの結合の低減を示し得る。或いは、抗PRLR抗体は、中性pHと比較したとき酸性pHでPRLRへの結合の増強を示し得る。「酸性pH」という表現は、約6.2未満、例えば、約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0、又はそれ未満のpH値を含む。本明細書で使用されるように、「中性pH」という表現は、約7.0〜約7.4のpHを意味する。「中性pH」という表現は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、及び7.4のpH値を含む。
本開示のある実施態様によれば、例えば、中性pHと比較したときの酸性pHでの、FcRn受容体への抗体結合を増強又は低減させる1以上の突然変異を含むFcドメインを含む抗PRLR抗体が提供される。例えば、本明細書において有用な抗体は、FcドメインのCH2又はCH3領域中に突然変異を含む抗PRLR抗体であり、ここで、該突然変異(複数可)は、酸性環境での(例えば、pHが約5.5〜約6.0の範囲であるエンドソームでの)FcRnに対するFcドメインの親和性を増大させる。そのような突然変異は、動物に投与したときの、抗体の血清半減期の増大をもたらし得る。そのようなFc修飾の非限定的な例としては、例えば、位置250(例えば、EもしくはQ); 250及び428(例えば、LもしくはF); 252(例えば、L/Y/F/WもしくはT)、254(例えば、SもしくはT)、及び256(例えば、S/R/Q/E/DもしくはT)での修飾;或いは位置428及び/又は433(例えば、H/L/R/S/P/QもしくはK)及び/又は434(例えば、H/FもしくはY)での修飾;或いは位置250及び/又は428での修飾;或いは位置307又は308(例えば、308F、V308F)、及び434での修飾が挙げられる。一実施態様において、該修飾は、428L(例えば、M428L)及び434S(例えば、N434S)修飾; 428L、259I(例えば、V259I)、及び308F(例えば、V308F)修飾; 433K(例えば、H433K)及び434(例えば、434Y)修飾; 252、254、及び256(例えば、252Y、254T、及び256E)修飾; 250Q及び428L修飾(例えば、T250Q及びM428L);並びに307及び/又は308修飾(例えば、308Fもしくは308P)を含む。
本明細書において提供される方法に有用なのは、高い親和性で単量体ヒトPRLRに結合する抗体及びその抗原結合断片を含むADCである。例えば、これらの抗体は、例えば本明細書の実施例3で規定されるアッセイ形式を用いて又は実質的に類似したアッセイによって、25℃もしくは37℃での表面プラズモン共鳴により測定したとき、約4.0nM未満のKDで単量体ヒトPRLR(例えば、hPRLR.mmh)に結合する抗PRLR抗体を含む。ある実施態様によれば、例えば、本明細書の実施例3で規定されるアッセイ形式を用いて、又は実質的に類似したアッセイによって、表面プラズモン共鳴により測定したとき、37℃で、約4nM未満、約3nM未満、約2nM未満、約1nM未満、約900pM未満、約800pM未満、約700pM未満、約600pM未満、約500pM未満、約400pM未満、又は約300pM未満のKDで単量体ヒトPRLRに結合する抗PRLR抗体が提供される。
本明細書において提供される方法に関して有用なのは、細胞毒性剤、化学療法薬、又は放射性同位体などの治療部分にコンジュゲートされた抗PRLR抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である。
ある実施態様によれば、抗PRLR抗体にコンジュゲートされる細胞毒性剤はメイタンシノイドである。
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである。)
(式中:A3aはアミノ酸、2〜20個のアミノ酸を有するペプチド、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CR5R6-, -O-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-(CHx)p1-,-C(=O)-O-(CHx)p1-, -(CHx)p1-C(=O)-, -(CHx)p1-C(=O)-O-, -(O-(CH2)p2-)p3-,-((CH2)p2-O-)p3-, -C(=S)-, -C(=S)-S-, -C(=S)-NH-, -S-C(=S)-, -S-C(=S)-S-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4-,-N(R4)-C(=O)-N(R8)-, -N(R4)-C(=O)O-, -N(R4)-C(=O)-, -C(=O)-N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-C(=O)-,又は-O-C(=O)-NR4-であり、ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロシクリルは任意に置換されている;及び
p1, p2 及びp3は、各々独立して0、又は1〜100の整数であり;
xは0、1又は2であり;
R4, R5, R6 及びR8 は、各々独立してH、又は置換されたもしくは置換されていない:アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;及び
R4a は、置換されている又は置換されていない:アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。)
同様に本明細書において提供されるのは、1以上の放射性核種、例えば、キレート部分にコンジュゲートされた抗PRLR抗体を含む抗体-放射性核種コンジュゲート(ARC)である。本開示のこの態様との関連で使用することができる例示的な放射性核種としては、例えば、225Ac、212Bi、213Bi、131I、186Re、227Th、222Rn、223Ra、224Ra、及び90Yが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、本明細書において有用なADCは、リンカー分子を介して細胞毒性剤(例えば、上で開示されている細胞毒性剤のいずれか)にコンジュゲートされた抗PRLRを含む。本明細書で使用する場合、「リンカー」という語句は、抗体、又はその抗原結合断片を、本明細書において規定するペイロード化合物(例えば、細胞毒性剤)と連結、接続又は結合する任意の二価の基又は部分を指す。一般に、本明細書において記載される抗体コンジュゲートのために好適なリンカーは、抗体の循環半減期を活用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートが抗原媒介性内在化された後にそのペイロードを放出することができるものである。リンカーは、切断可能であることもでき、切断不可能であることもできる。切断可能なリンカーは、内在化後に細胞内代謝、例えば、加水分解、還元、又は酵素反応を介する切断によって切断されるリンカーである。切断不可能なリンカーは、内在化後に抗体のライソソームによる分解を介して、付着したペイロードを放出するリンカーである。
驚くべきことに、細胞毒性剤にコンジュゲートされた抗PRLR抗体を含むADCが、比較的低レベルの細胞表面PRLRを発現する細胞を特異的に標的化し、殺傷することができることが本発明者らにより発見された。例えば、本明細書の実施例7において、DM1にコンジュゲートされた抗PRLR抗体H1H6953Nを含むADCがT47D細胞(バックグラウンドのわずか12倍のPRLRを発現する)の成長を1.3nMのIC50で阻害することができ、78%の殺傷を示したことが示されている。対照的に、ErbB2などの他の腫瘍関連抗原に対するADCは、典型的に、同程度の殺傷効力に、はるかに高い発現レベルの細胞上の標的抗原を必要とする。例えば、ナノモル濃度未満のIC50範囲での細胞殺傷は、バックグラウンドの約200倍〜約400倍超のレベルでErbB2を発現する細胞を用いた場合にのみ、抗ErbB2-DM1 ADCで得られた(例えば、本明細書の表14〜17を参照されたい)。比較的低レベルのPRLRなどの腫瘍関連抗原を発現する腫瘍細胞を殺傷する能力は、本開示の抗PRLR ADCが、ErbB2などの他の腫瘍抗原を標的化するADCに必要とされるよりも少ない用量及び/又は低頻度の投薬で顕著な治療的利益をもたらすことができることを意味する。
PRLRは、クラスIサイトカイン受容体ファミリーに属する。上で説明したように、及び本明細書の作業実施例で実証されるように、抗PRLR抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、低レベルのPRLRを発現する細胞を効果的に標的化し、殺傷できることが予想外に発見された(本明細書の実施例7を参照されたい)。さらに、他のクラスIサイトカイン受容体(IL-4及びIL-6R)に対するADCが、比較的低レベルの標的抗原を発現する細胞株を強力に殺傷することができることも示された(本明細書の実施例9を参照されたい)。この性質は、効果的な細胞殺傷に高い標的発現を必要とする、ErbB2などの他の細胞表面発現タンパク質に対するADCとは対照的である。さらに、驚くべきことに、抗PRLR抗体が腫瘍細胞(例えば、T47D腫瘍細胞)上の抗Her2抗体よりも実質的に速く内在化されること、並びにこの性質が、細胞表面Her2と比較してより速い細胞表面PRLRの内在化及び分解と相関することも発見された。
本開示の抗体が結合するエピトープは、PRLRタンパク質の3個以上(例えば、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、又はそれより多く)のアミノ酸の単一の連続配列からなっていてもよい。或いは、該エピトープは、PRLRの複数の非連続アミノ酸(又はアミノ酸配列)からなっていてもよい。いくつかの実施態様において、該エピトープは、PRLRのプロラクチン結合ドメイン上又はその近くに位置する。他の実施態様において、該エピトープは、PRLRのプロラクチン結合ドメインの外側、例えば、抗体が、そのようなエピトープに結合したときに、PRLRへのプロラクチン結合を妨害しないPRLRの表面上の場所に位置する。
本開示の抗PRLR抗体は、完全ヒト抗体であることができる。完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成する方法は、当技術分野で公知である。任意のそのような公知の方法を本開示との関連で用いて、ヒトPRLRに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本明細書において記載される抗PRLR抗体及び抗体断片は、記載された抗体のものとは異なるが、ヒトPRLRに結合する能力を保持する、アミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのような変異体抗体及び抗体断片は、親配列と比較したときに、アミノ酸の1以上の付加、欠失、又は置換を含むが、記載された抗体のものと本質的に同等である生物活性を呈する。同様に、本開示の抗PRLR抗体をコードするDNA配列は、開示された配列と比較したときに、ヌクレオチドの1以上の付加、欠失、又は置換を含むが、本開示の抗PRLR抗体又は抗体断片と本質的に生物学的に同等である抗PRLR抗体又は抗体断片をコードする、配列を包含する。そのような変異体アミノ酸及びDNA配列の例は、上で論じられている。
本明細書において提供される方法は、ある実施態様によれば、ヒトPRLRに結合するが、他の種由来のPRLRには結合しない抗PRLR抗体を利用する。本開示は、ヒトPRLRに結合し、かつ1以上の非ヒト種由来のPRLRに結合する抗PRLR抗体も含む。例えば、本開示の抗PRLR抗体は、ヒトPRLRに結合してもよく、かつ場合により、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、スナネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル、マーモセット、アカゲザル、もしくはチンパンジーのPRLRのうちの1つもしくは複数に結合することができてもよく、又はこれらに結合することができなくてもよい。本開示のある例示的な実施態様によれば、ヒトPRLR及びカニクイザル(例えば、カニクイザル(Macaca fascicularis))のPRLRに特異的に結合する抗PRLR抗体が提供される。本開示の他の抗PRLR抗体は、ヒトPRLRに結合するが、カニクイザルPRLRには結合しないか、又は弱くしか結合しない。
本開示の方法において有用な抗体は、単一特異性又は多重特異性(例えば、二重特異性)であってもよい。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよく、又は複数の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有していてもよい。例えば、Tuttらの文献、1991, J. Immunol. 147:60-69; Kuferらの文献、2004, Trends Biotechnol. 22:238-244を参照されたい。本開示の抗PRLR抗体は、別の機能性分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質に連結させるか、又はこれらと共発現させることができる。例えば、抗体又はその断片を、1以上の他の分子実体、例えば、別の抗体又は抗体断片に(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合、又はその他によって)機能的に連結させて、第2の結合特異性を有する二重特異性又は多重特異性抗体を生産することができる。
本開示は、本開示において有用な抗PRLR抗体-薬物コンジュゲート又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、及び改善された転移、送達、忍容性などをもたらす他の薬剤とともに製剤化される。多くの適当な製剤は、全ての薬剤師に知られている処方集:レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、Mack Publishing Company, Easton, PAに見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性又はアニオン性)を含有する小胞(例えばLIPOFECTIN(商標)、Life Technologies, Carlsbad, CA)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、並びにカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powellらの文献、「非経口製剤用の賦形剤の概要(Compendium of excipients for parenteral formulations)」、PDA(1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照されたい。
本開示は、それを必要としている対象に、抗PRLR抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(例えば、本明細書の表1に規定されるHCVR/LCVR又はCDR配列のいずれかを含むADC)を含む治療組成物を投与すること、及び同じ対象にフルベストラントを共投与することを含む、方法を含む。該治療組成物は、本明細書に開示される抗PRLR抗体-薬物コンジュゲート、又はその抗原結合断片、又はADCのいずれか、及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含むことができる。
本開示は、本明細書において提供される方法において有用な組成物及び治療製剤、ここで、該組成物及び治療製剤は本明細書に記載の抗PRLR抗体-薬物コンジュゲートのいずれかを1以上の追加の治療活性成分との組合せで含む組成物及び治療製剤、並びにそれを必要としている対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法を含む。
本明細書において使用される「共投与」は、フルベストラントとの組み合わせでのPRLR 抗体-薬物コンジュゲートの投与を指す。本開示のある実施態様によれば、抗PRLR抗体-薬物コンジュゲート(又は抗PRLR抗体-薬物の組合せを含む医薬組成物)及びフルベストラントは、対象に、同時に又は異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、定義された時間経過にわたる、数時間、数日、数週間、又は数カ月)を空けた異なる日に、投与してもよい。本開示のこの態様による方法は、単一用量又は複数用量の本開示の抗PRLR抗体-薬物コンジュゲート、及び単一用量又は複数用量のフルベストラントを、対象に順次投与することを含む。さらに、抗PRLR抗体-薬物コンジュゲートは、フルベストラントの投与前又は投与後に投与することもできる。
以下の実施例は、当業者に、本明細書において提供される方法及び組成物をどのように作製及び使用するかについての完全な開示及び説明を提供するために記載されており、本発明者らが本発明者らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数(例えば、量、温度など)に関しては、正確さを確保するように努めたが、ある程度の実験的な誤差及び偏差が考慮されるべきである。別途指示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はその付近である。
抗PRLR抗体を、VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリン重鎖及びカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む改変マウス)をヒトPRLRの可溶性二量体細胞外ドメインを含む免疫原で免疫することにより得た。抗体免疫応答をPRLR特異的免疫アッセイによりモニタリングした。所望の免疫応答が達成されたら、脾細胞を採取し、マウス骨髄腫細胞と融合させて、その生存を保持し、ハイブリドーマ細胞株を形成させた。ハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、PRLR特異的抗体を産生する細胞株を同定した。この技術を用いて、いくつかの抗PRLRキメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメイン及びマウス定常ドメインを保有する抗体)を得た。さらに、いくつかの完全ヒト抗PRLR抗体を、US 2007/0280945A1号に記載のとおりに、骨髄腫細胞への融合なしで、抗原陽性B細胞から直接単離した。
表1は、選択された本明細書において記載される抗PRLR抗体の重鎖及び軽鎖可変領域並びにCDRのアミノ酸配列識別子を規定している。対応する核酸配列識別子を表2に規定している。
表1:アミノ酸配列識別子
比較目的で、対照構築物を以下の実験に含めた:対照I: WO2008/02295A2号に規定されている「he.06.642-2」の対応するドメインのアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変ドメインを有するヒト抗PRLR抗体;並びに対照II: Carterらの文献、1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285-4289に規定されている「4D5v8」の対応するドメインのアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変ドメインを有するヒト抗ErbB2抗体。
ヒトモノクローナル抗PRLR抗体の結合親和性及び動力学定数を25℃及び37℃での表面プラズモン共鳴によって決定した。ヒトIgG1 Fc(すなわち、「H1H」という表記)と表される抗体を抗ヒトFcセンサー表面(mAb-捕捉フォーマット)上で捕捉し、可溶性単量体PRLRタンパク質(hPRLR.mmh;配列番号401、もしくはカニクイザル(mf)PRLR.mmh;配列番号403)又は二量体PRLRタンパク質(hPRLR.mFc;配列番号402)をセンサー表面の全体にわたって注入した。測定は、T200 Biacore装置で実施した。動力学的会合速度定数(ka)及び解離速度定数(kd)は、Scrubber 2.0曲線適合ソフトウェアを用いて、データを処理し、それを1:1結合モデルに適合させることによって決定した。結合解離平衡定数(KD)及び解離半減期(t1/2)は、以下のような動力学的速度定数: KD(M)=kd/ka;及びt1/2(分)=(In2/(60*kd)から算出した。結果を表3及び4にまとめる。
表3: 25℃でのヒトFc mAbのBiacore結合親和性
表4: 37℃でのヒトFc mAbのBiacore結合親和性
次に、PRLR発現細胞株に選択的に結合する抗PRLR抗体の能力を決定した。HAタグを有するヒト、サル(カニクイザル)、及びマウスPRLR構築物を、Lipofectamine 2000媒介トランスフェクション法により、HEK293細胞に安定に導入した。トランスフェクト体(HEK293/hPRLR、HEK293/mfPRLR、及びHEK293/mPRLR)を完全成長培地+G418中で少なくとも2週間選択した。
表5:抗PRLR抗体のFACS細胞表面結合
この実施例では、PRLR発現細胞(T47D)による抗PRLR抗体の内在化を評価した。簡潔に述べると、20,000個のT47D細胞をコラーゲンコートされた96ウェルプレートに播種した。翌日、細胞を抗ヒトPRLR抗体(10μg/ml)とともに氷上で30分間インキュベートし、その後、PBSで2回洗浄した。その後、細胞をalexa488コンジュゲート抗hFc Fab二次抗体とともに氷上で30分間インキュベートし、その後、PBSでさらに2回洗浄した。抗体を、内在化バッファー(PBS+2%FBS)中、37℃で1時間内在化させるか、又は4℃で放置した。細胞を4%ホルムアルデヒド中で固定し、核をDRAQ5(Cell signaling)で染色し、ImageXpress micro XL(Molecular Devices)で画像を取得した。37℃での全細胞alexa488強度(結合)及び37℃での細胞内小胞内のalexa488強度(内在化)をColumbus画像解析ソフトウェア(PerkinElmer)により決定した。強度を、最も強い内在化抗体であるH1H6975Nのパーセンテージとして表し、表6にまとめる。
表6
プロラクチン(PRL)媒介性受容体活性化を遮断する抗PRLR抗体の能力をルシフェラーゼに基づくレポーターアッセイで調べた。内分泌ホルモンPRLは、その同族受容体PRLRの細胞外ドメインに結合し、速やかなホモ二量体化を誘発し、いくつかの下流シグナル伝達カスケードを活性化する。
表7:抗PRLR抗体によるPRL媒介性シグナル伝達のIC50及びパーセント遮断
選択された抗PRLR抗体を、参照によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる米国特許第5,208,020号及び米国特許出願公開第2010/0129314号に記載されているものと同様の方法を用いて、SMCCリンカーを介してメイタンシノイドDM1にコンジュゲートした。該コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィーにより精製し、滅菌濾過した。別途注記しない限り、出発材料及び溶媒は全て、市販のものを購入し、精製することなく使用した。
表8:抗PRLR非コンジュゲート抗体のタンパク質濃度
類似の抗ErbB2 ADCと比較した抗PRLR ADCの相対的な細胞殺傷効力を決定するために、細胞殺傷アッセイを、PRLRか、ErbB2か、又は両方の受容体の組合せかのいずれかを発現する複数の細胞株に対して実施した。
表10:ヒトPRLR細胞表面発現(改変株及び内在性株)
表11:抗PRLR-DM1抗体-薬物コンジュゲートの細胞殺傷効力
表12:抗PRLR-DM1抗体-薬物コンジュゲートの細胞殺傷効力(続き)
表13: PRLRリガンド(PRL)の存在下での抗PRLR-DM1抗体-薬物コンジュゲートの細胞殺傷効力
表14:抗PRLR-DM1及び抗ErbB2-DM1抗体-薬物コンジュゲートの細胞殺傷効力
表15:抗PRLR-DM1及び抗ErbB2-DM1抗体-薬物コンジュゲートの細胞殺傷効力(続き)
表16:抗PRLR-DM1及び抗ErbB2-DM1抗体-薬物コンジュゲートの細胞殺傷効力(続き)
表17:抗PRLR-DM1及び抗ErbB2-DM1抗体-薬物コンジュゲートの細胞殺傷効力(続き)
表18:抗PRLR ADC細胞殺傷効力
表19:抗PRLR抗体薬物コンジュゲート−細胞殺傷特性(293及びT47D細胞株)
抗PRLR-DM1抗体-薬物コンジュゲートのインビボ有効性を決定するために、PRLR+乳癌異種移植片を担持する免疫不全マウスで研究を行った。
表21:抗PRLR抗体-薬物コンジュゲート及び対照の複数用量投与後の腫瘍サイズ及び腫瘍成長阻害−MCF7/PRLR腫瘍(試験#1)
[NCrヌードマウス−52日目に収集したデータ]
[NCrヌードマウス−63日目に収集したデータ]
[SCIDマウス−63日目に収集したデータ]
[SCIDマウス−55日目に収集したデータ]
[SCIDマウス−66日目に収集したデータ]
[55日目に収集したデータ]
この実施例では、DM1にコンジュゲートされた5つの例示的な抗PRLR抗体を、MCF7/PRLR及びPC3/PRLR腫瘍体積を低減させる能力について、複数用量研究で最初に評価した。第1の複数用量試験(表21)において、H1H6958N2-DM1、H1H6953N-DM1、及びH1H6975N-DM1抗体は、5mg/kg用量と15mg/kg用量の両方でMCF7/PRLR腫瘍成長を強く阻害した。最大用量では、3つ全てのDM1コンジュゲート抗体が腫瘍を検出不可能なレベルにまで低減させ、腫瘍体積の低減率は約133〜135%であった。この知見は、H1H6958N2-DM1を、DM1にコンジュゲートされた2つの追加の例示的な抗PRLR抗体: H1H6782P及びH1H6765Pとともに試験したとき、第2の複数用量試験(表22)で再現された。この第2の試験では、腫瘍成長も、15mg/kgの最大用量で検出不可能なレベルにまで低減し、腫瘍体積の低減率は136〜137%であった。コンジュゲートされていない抗PRLR抗体による処理は、ビヒクル群と比較して腫瘍体積の中等度の低減(17〜79%)をもたらしたが、腫瘍サイズの最大の阻害は、抗体-薬物コンジュゲートで処理されたコホートで観察された。
本明細書の別所で論じられているように、PRLRに対する抗体-薬物コンジュゲートは、PRLR発現細胞株を効果的に殺傷し、比較的低レベルの標的抗原を発現するものでさえも効果的に殺傷する。先に記載されているように、PRLRは、IL-4R及びIL-6Rを含むクラスIサイトカイン受容体ファミリーに属する。PRLRと同様、IL-4R及びIL-6Rは、1回膜貫通受容体であり; IL-4Rは、IL-4及びIL-13シグナル伝達を媒介し、一方、IL-6Rは、gp130受容体との共複合体を介してIL-6シグナル伝達を媒介する。クラスIサイトカイン受容体に対するADCを用いて、低レベルの標的抗原を発現する細胞を含めた細胞を効果的に殺傷することができるという一般概念をさらに裏付けるために、IL-4R及びIL-6Rに対するADCの細胞殺傷能力を評価した。
表27: IL-4R及びIL-6Rを内在性に又は組換えにより発現する細胞株での相対的なIL-4R及びIL-6R細胞表面発現
表28: IL4R及びIL-6R発現細胞株に対する抗IL4R及び抗IL6R抗体薬物コンジュゲートの細胞殺傷特性
H1H6958N2が相互作用するPRLRのアミノ酸残基を決定するために実験を行った。この目的のために、水素/重水素(H/D)交換エピトープマッピングを実施した。H/D交換法の一般的な説明は、例えば、Ehringの文献(1999)、Analytical Biochemistry 267(2):252-259;及びEngenとSmithの文献(2001)、Anal. Chem. 73:256A-265Aに規定されている。
表29:hPRLR-mmHに対するH1H6958N2結合
ヒト乳癌におけるPRLRの発現を評価するために、乳癌腫瘍の試料を、RNAscope In Situ Hybridization技術(Advanced Cell Diagnostics)を使用して評価した。FFPE包埋試料は、Indivumedから入手したBreast Tumor Micro-Arrays(TMAs)由来であった。腫瘍切片を、特異的RNA Scopeプローブを使用してPRLR RNA発現について評価し、標準的プロトコールに従ってジアミノベンジジン色原性染色を使用して発色させた。画像は、40倍でAperio XT Scan スコープ(Leica Systems)上でスキャンし、PRLR発現を試料中で定性的に評価した。
ELISAベースの遮断アッセイを、H1H6958N2及びH1H6958N2-DM1の、ヒト及びカニクイザルPRLRの固定化ヒトPRLへの結合を遮断する能力を決定するために開発した。ヒト又はカニクイザル(Macaca fascicularis)PRLRの二量体形態、及び単量体ヒトPRLをこのアッセイにおいて使用した。当初の用量応答曲線を生成するために、ヒト又はサルのPRLRを、3.38pM〜200nMの範囲の濃度で、1μg/mL PRL中で予めコーティングしたプレートに添加した。1時間のインキュベーション後、捕捉されたPRLRを、HRPコンジュゲート化ヤギ抗Fcγ抗体を用いて検出し、450nmでの吸光度を測定することによりTMB発色基質を用いて可視化した。H1H6958N2又はH1H6958N2-DM1によるPRLR結合の阻害を決定するために、10nMのヒト又はサルPRLRを、520pM〜30nMの範囲のmAb又はADCと混合し、室温で1時間インキュベートした。混合物を、次に1μg/mL PRLでコーティングしたプレートに添加し、捕捉されたPRLRを、上記で説明したように検出した。データは、GraphPad Prism ソフトウェアで11点応答曲線に対する4パラメータロジスティック方程式を使用して解析し、IC50値を算出した。
内在性及びトランスフェクトされたPRLRの両方を発現するいくつかの乳房腫瘍異種移植片モデルにおけるH1H6958N2-DM1の全体的な抗腫瘍活性を評価するために、さらなる実験を実施した。
T47Dv11モデルを使用して、有意なレベルの内在性PRLRを有するモデルにおけるH1H6958N2-DM1の活性を評価した。親のT47D細胞は腫瘍原性が低いので、インビボでの継代を利用して、一貫した腫瘍原性を有する変異体を発生させた。最初に、10×106個の親T47D細胞をC.B.-17 SCID雌マウスの左側腹に皮下(SC)移植した(Taconic, Hudson NY)。腫瘍には、90日放出の1.7mgエストロゲンペレット(Innovative Research America)を補充した。T47D腫瘍が観察された場合、それらを切除して3mm断片に切り、その後、別個のC.B.-17 SCID雌マウスの左側腹に移植した。その後の継代を、大きい腫瘍が単一細胞懸濁液に脱凝集されるまで実施した。この腫瘍由来の細胞(T47Dv11と名付けた)を、次にインビトロで培養し、拡大させた。フローサイトメトリーにより、T47DvII細胞の生成が親細胞に対してPRLR発現を変更しなかったことを確認した(データは示さず)。効力の研究のために、マウスに、7.5×106個のT47Dv11細胞を、90日放出の0.72mg/ペレットのエストロゲンペレットを補充したC.B.-17 SCID雌マウスの左側腹に移植した。MCF7及びMCF7/PRLR腫瘍異種移植片については、2×107個のMCF7/PRLR細胞を、90日放出の0.72mg/ペレットのエストロゲンペレットを補充した雌NCrヌードマウス(7〜8週齢)の左乳腺脂肪体(mammary fat pad)に皮下移植した。腫瘍は、各研究の期間中、週に2回カリパスで測定した。腫瘍体積は、式TV=(長さ×幅2)/2を使用して算出した。
表30:抗PRLR抗体-薬物コンジュゲート及びフルベストラントで処理されたSCIDマウスにおける70日目のT47DvII腫瘍成長の阻害
皮下腫瘍については、平均腫瘍サイズ並びにビヒクル処理群に対する腫瘍成長阻害を、各群について算出した。腫瘍は、ビヒクル処理群の平均サイズが1200mm3に到達するまで週2回カリパスで測定した。腫瘍サイズは、式(長さ×幅2)/2を用いて算出した。全ての研究について、腫瘍成長阻害は、以下の式:(1-((Tfinal-Tinitial)/(Cfinal-Cinitial)))*100(式中、T(処理群)及びC(対照群)はビヒクル群が1000mm3に到達した日の平均腫瘍質量を表す)に従って算出した。
微小管活性に対するDM1の活性を確認するために、インビボでのH1H6958N2-DM1を用いるT47DvII腫瘍の処理後の有糸分裂停止の誘導を、ホスホヒストン(phospho-histone)-H3(pHH3) IHCによって評価した。マウスにT47DvII細胞を移植し、腫瘍を15日間成長させ、そこでマウスを腫瘍体積に基づいて無作為に分け、ビヒクル、5又は15mg/kgのH1H6958N2-DM1、又は15mg/kgの対照ADCのいずれかを静脈内に与えた(N=4〜5)。処理の24、48又は72時間後に、マウスを安楽死させ、腫瘍を、IHC解析のためにFFPE試料として加工した。腫瘍切片を、次に有糸分裂細胞の尺度として抗ホスホヒストンH3(pHH3)抗体(クローン: Ser10、Cell Signaling Technology # 9701)を用いて染色した。画像を40倍でAperio XT Scanスコープ(Leica Systems)上でスキャンした。PHH3陽性核シグナルは、Halo CytoNuclear Countアルゴリズム(Halo, Indica Labs)を用いて画像化し、定量した。各腫瘍の陽性細胞のパーセントを各群について定量し、各処理条件について平均を算出した。
H1H6958N2-DM1の効力を、患者における応答をよりよく表し得る乳癌の患者由来異種移植片(PDX)モデルにおいても評価した。TM00107 PDX 乳癌腫瘍の腫瘍断片を担持するNOD SCID gamma (NSG)マウスは、Jackson Laboratoriesから供給を受けた。該TM00107 PDXモデルは、ER+/-/PR-/HER2-転移性乳房腺癌から由来した。PRLR発現は、Jackson Laboratoryから提供された腫瘍試料スライドのマイクロアレイ解析及び免疫組織化学により確認した(データは示さず)。腫瘍が平均体積〜400-600mm3(移植後21日)のとき、マウスを無作為に処理群に分け(n=7マウス/群)、H1H6958N2-DM1、対照ADC、又はビヒクル対照を週1回、全4週間にわたって静脈注射により投与した。別個の処理群には、4日ごとに静脈注射によりパクリタキセルを全4用量で投与した。
Claims (57)
- PRLR陽性乳癌の治療方法であって、患者に治療有効量の:
(a)メイタンシノイドにコンジュゲートされた抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、該抗体又はその抗原結合断片はヒトプロラクチン受容体(PRLR)に結合する、前記ADC、及び
(b)フルベストラント
を共投与することを含む方法。 - 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約1.3nM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約1.2nM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約1.0nM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約900pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約800pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約600pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約400pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約200pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約100pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約80pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約60pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、PRLRを発現する細胞においてプロラクチン媒介性シグナル伝達を約40pM未満のIC50で遮断する、請求項1記載の方法。
- プロラクチン受容体(PRLR)と結合する前記抗体又はその抗原結合断片が、水素/重水素交換により決定されるように、PRLRの細胞外ドメインの第1のフィブロネクチン様III型ドメイン(配列番号404のアミノ酸27〜128)内に含有される1以上のアミノ酸と相互作用する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、水素/重水素交換により決定されるように、配列番号405内に含有される1以上のアミノ酸と相互作用する、請求項14記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、(a)配列番号404のアミノ酸72〜94;(b)配列番号404のアミノ酸72〜95;(c)配列番号404のアミノ酸96〜101;及び(d)配列番号404のアミノ酸96〜102からなる群から選択されるアミノ酸配列と相互作用する、請求項14記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号405内に含有される少なくとも10個のアミノ酸と相互作用する、請求項15記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号405内に含有される少なくとも20個のアミノ酸と相互作用する、請求項15記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号405のアミノ酸配列と相互作用する、請求項14記載の方法。
- 前記メイタンシノイドがDM4である、請求項1記載の方法。
- 前記メイタンシノイドがDM1である、請求項1記載の方法。
- 前記メイタンシノイドが、切断可能なリンカーを介して前記抗体にコンジュゲートされている、請求項1記載の方法。
- 前記メイタンシノイドが、切断不可能なリンカーを介して前記抗体にコンジュゲートされている、請求項1記載の方法。
- 前記メイタンシノイドが、4-[-マレイミドメチル]シクロヘキサン-1-カルボキシレート)、SPDB、mc-val-cit、及びmc-val-cit-PABからなる群から選択されるリンカーを介して前記抗体にコンジュゲートされている、請求項1記載の方法。
- 前記メイタンシノイドが、リンカーを介して前記抗体にコンジュゲートされており、ここで、該リンカーは4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(MCC)である、請求項1記載の方法。
- 前記ADCがプロラクチン媒介性STAT5活性を阻害する、請求項1記載の方法。
- 前記ADCがPRLRを発現する細胞において有糸分裂停止を誘導する、請求項1記載の方法。
- 前記ADCがPRLRを発現する細胞の成長を阻害する、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、以前、エストロゲン受容体阻害剤を用いて治療されていた、請求項1記載の方法。
- 前記有効量が、癌の進行を遅延させる又は阻害するのに十分である、請求項1記載の方法。
- 前記ADCが、静脈経路で投与される、請求項1記載の方法。
- 前記乳癌におけるPRLRの発現が、治療後に実質的に低減されない、請求項1記載の方法。
- 前記ADCが、バックグラウンドの30倍未満の発現レベルでPRLRを発現する細胞を殺傷する、請求項1記載の方法。
- 前記ADCが、バックグラウンドの20倍未満の発現レベルでPRLRを発現する細胞を殺傷する、請求項1記載の方法。
- 前記ADCが、バックグラウンドの12倍を超えるがバックグラウンドの30倍未満の発現レベルでPRLRを発現する細胞を殺傷する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号18/26;66/74;274/282;290/298;及び370/378からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列対を含む、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号20を含む重鎖相補性決定領域(HCDR)-1;配列番号22を含むHCDR2;配列番号24を含むHCDR3;配列番号28を含む軽鎖相補性決定領域(LCDR)-1;配列番号30を含むLCDR2;及び配列番号32を含むLCDR3を含む、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号18を含むHCVR、及び配列番号26を含むLCVRを含む、請求項37記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号68を含むHCDR1;配列番号70を含むHCDR2;配列番号72を含むHCDR3;配列番号76を含むLCDR1;配列番号78を含むLCDR2;及び配列番号80を含むLCDR3を含む、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号66を含むHCVR、及び配列番号74を含むLCVRを含む、請求項39記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号276を含むHCDR1;配列番号278を含むHCDR2;配列番号280を含むHCDR3;配列番号284を含むLCDR1;配列番号286を含むLCDR2;及び配列番号288を含むLCDR3を含む、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号274を含むHCVR、及び配列番号282を含むLCVRを含む、請求項41記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号292を含むHCDR1;配列番号294を含むHCDR2;配列番号296を含むHCDR3;配列番号300を含むLCDR1;配列番号302を含むLCDR2;及び配列番号304を含むLCDR3を含む、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号290を含むHCVR、及び配列番号298を含むLCVRを含む、請求項43記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号372を含むHCDR1;配列番号374を含むHCDR2;配列番号376を含むHCDR3;配列番号380を含むLCDR1;配列番号382を含むLCDR2;及び配列番号384を含むLCDR3を含む、請求項1記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号370を含むHCVR、及び配列番号378を含むLCVRを含む、請求項45記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号18/26;66/74;274/282;290/298;及び370/378からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と、PRLRへの結合に関して競合する、請求項1記載の方法。
- 患者のPRLR陽性乳癌の治療方法であって、患者に治療有効量の:
(a)MCCリンカーを介してDM1にコンジュゲートされた抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、該抗体又はその抗原結合断片はヒトプロラクチン受容体(PRLR)に結合する、前記ADC、及び
(b)フルベストラント
を共投与することを含む方法。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号292を含むHCDR1;配列番号294を含むHCDR2;配列番号296を含むHCDR3;配列番号300を含むLCDR1;配列番号302を含むLCDR2;及び配列番号304を含むLCDR3を含む、請求項48記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号290/298のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項49記載の方法。
- 低レベルのPRLRを発現する腫瘍細胞を殺傷する方法であって、該細胞を:
(a)メイタンシノイドにコンジュゲートされた抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、該抗体又はその抗原結合断片はヒトプロラクチン受容体(PRLR)に結合する、前記ADC、及び
(b)フルベストラント
と接触させることを含む方法。 - 前記腫瘍細胞が、細胞当たり100万コピー未満のPRLRを発現する、請求項51記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、細胞当たり3000〜500,000コピーのPRLRを発現する、請求項52記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号292を含むHCDR1;配列番号294を含むHCDR2;配列番号296を含むHCDR3;配列番号300を含むLCDR1;配列番号302を含むLCDR2;及び配列番号304を含むLCDR3を含む、請求項51記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号290/298のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項54記載の方法。
- 前記メイタンシノイドがDM1である、請求項51記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介してDM1にコンジュゲートされており、ここで、該リンカーが4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(MCC)である、請求項56記載の方法。
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