JP2019529471A - ５−ｈｔ６拮抗薬の医薬組成物 - Google Patents

５−ｈｔ６拮抗薬の医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2019529471A
JP2019529471A JP2019516414A JP2019516414A JP2019529471A JP 2019529471 A JP2019529471 A JP 2019529471A JP 2019516414 A JP2019516414 A JP 2019516414A JP 2019516414 A JP2019516414 A JP 2019516414A JP 2019529471 A JP2019529471 A JP 2019529471A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
immediate release
pharmaceutical composition
bromophenyl
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019516414A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6669937B2 (ja
Inventor
ラーマクリシュナ・ニロギ
コテシュワラ・ムディゴンダ
ダハヌンジェイ・クマール・ドギパルティ
ヴェンカテスワール・ジャスティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suven Life Sciences Ltd
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of JP2019529471A publication Critical patent/JP2019529471A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6669937B2 publication Critical patent/JP6669937B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又は薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性(IR)医薬組成物に関連する。本発明はまた、上記医薬組成物を調製する方法にも関連する。

Description

本発明は、活性成分として、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性(IR)医薬組成物に関連し、上記組成物を調製する方法に関連する。
アルツハイマー病(AD)は、世界中で最も一般的な、認知症の原因である。過去における、且つ今後数十年にわたる未来の予測における、ADの事例数の指数関数的増加は、先進経済、同様に発展途上経済の社会システム及びヘルスケアシステムに大きな負荷をもたらすと予測される。ADはまた、患者の家族及び地域社会に多大な、感情的負担及び財政的負担も負わせる。
本発明の化合物は、密接に関連したセロトニン受容体亜型について高い親和性及び極めて高い選択性を有する、純粋な5-ヒドロキシトリプタミン6受容体(5-HT6R)拮抗薬であり、動物の学習及び記憶を改善する。5-HT6R拮抗薬、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩は、参照によって援用される米国特許第7875605号に記載されている。
以下の化学構造を有する、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物(以下、化合物1と称す)は、
Figure 2019529471
アルツハイマー病、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の対症療法向きの、有望な医薬活性剤である。より大きな規模で化合物1を調製する方法は、国際公開第2015083179A1号パンフレットに記載されている。
AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害を患う患者を治療するために、化合物1の好適な剤形を開発する必要がある。本発明において、(1)タブレット形成の優れた特性、(2)優れた、湿潤、崩壊、急速且つ完全な薬物放出の特性、(3)良好な純度プロファイル、及び(4)AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療に安定な配合を含む、化合物1のIR医薬組成物が開発された。
米国特許第7875605号 国際公開第2015083179A1号パンフレット
一態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物であって、その医薬組成物が、結合剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を含む、医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(d)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(e)結合剤0%〜約10%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物を調製する方法にも関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)結合剤0%〜約10%、
(d)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(e)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、用量範囲約5mg〜約200mgの即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットの全質量が、約100mg〜約600mgである、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物が、
i)クロロ不純物0.5%未満、
ii)未知の不純物0.5%未満、
iii)全不純物1%未満
を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の純度が約99.3%である、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物が、30分以内に約85%〜約100%放出される、即放性医薬組成物に関連する。
別段の指示がなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる、以下の用語は、以下に示された意味をもつ。
本明細書において、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、酸化防止剤、着色料、溶解剤、可塑剤、又は分散剤等を示す。本発明の医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来通りに配合されてもよい。
本発明の組成物で用いられる「結合剤」は、各成分をまとめ、必要な機械的強度を有する顆粒を形成することができる。結合剤の例には、限定されないが、ポリビニルピロリドン(ポビドン(PVPK30))、ポリエチレングリコール(PEG)、サッカリド、ゼラチン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びセルロースエーテルが挙げられる。
本発明の組成物で用いられる「希釈剤」は、所望の即放性医薬組成物を得るために、嵩高性をもたらすことができる。好ましい希釈剤は、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸二カルシウム二水和物等の無機リン酸塩、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、スクロース、デキストロース、エリトリトール、ラクチロール(lactilol)、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、又はマリトール(malitol)等の糖、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロース、Avicel、Avicel PH101、Avicel PH102、若しくはAvicel PH103、トウモロコシデンプン、Starcap-1500、Starlac、及びgalenIQ-721である。
本発明の組成物で用いられる「崩壊剤」は、水性媒体に接触させるとき、その組成物から調製された即放性医薬組成物の崩壊を促進することができる。好ましい崩壊剤は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、粉末化セルロース、若しくはクロスカルメロース、アンバーライト等のイオン交換樹脂、寒天、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカント等のゴム質、クロスポビドン(N-ビニル-2-ピロリドンの架橋ホモポリマー、すなわち架橋1-エテニル-2-ピロリドン)、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、又はデンプンである。
本発明の組成物で用いられる「潤滑剤」は、各成分が凝集するのを防ぎ、組成物が生成される装置に、各成分が付着するのを防ぐことができ、例えば、圧縮機の上パンチ(採取)又は下パンチ(付着)の面に粘着するのを防ぐことができる。好ましい潤滑剤は、脂肪酸又は脂肪酸誘導体、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、若しくは硬化植物油、ポリエチレングリコール(PEG)等のポリアルキレングリコール、又は安息香酸ナトリウム等である。
本発明の組成物で用いられる「流動促進剤」は、流動性を増すことができ、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil)、高級脂肪酸、金属塩、タルク、硬化植物油等、又はその混合物からなる群から選択されるものである。
本発明の組成物で用いられる「酸性化剤」は、酸性度を高めることができ、クエン酸、酒石酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、酢酸、硝酸等からなる群から選択されるものである。
本発明の組成物で用いられる「着色剤」(又は「着色料」)は、組成物に所望の色を付与する、1種又は複数の化合物であってもよい。着色剤の添加は、例えば、様々な効能のタブレットを容易に識別できるように、用いることができる。着色剤の例には、限定されないが、広く一般的に受け入れられる、βカロチン、インジゴカルミン、サンセットイエローFCF、タートラジン、ブリリアントブルーFCF、二酸化チタン、キノリンイエロー、アルラレッドAC、キニザリングリーンSS、及び酸化鉄が挙げられる。
本発明で定められる「活性成分」は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である。
本明細書において、用語「約」は、±10%までの、値の所定範囲を示す。例えば、約2%は1.8%〜2.2%を意味し、約5%は4.5%〜5.5%を意味し、約10%は9%〜11%を意味し、約40%は36%〜44%を意味する。
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、活性成分の塩を示し、本明細書に記載の化合物でみつかる、特定の置換基に応じて、適切な酸又は酸誘導体との反応によって調製される。薬学的に許容される塩には、限定されないが、ジメシレート一水和物塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩及び二塩酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩である。
本明細書において、用語「患者」は動物を示す。好ましくは、「患者」は哺乳動物を示す。用語哺乳動物には、ハツカネズミ、クマネズミ、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
用語「即放性組成物」は、急速に崩壊し、30分で85%より多く放出する、活性成分の組成物を示す。
本発明の即放性医薬組成物は、アルツハイマー病、及び注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療又は予防に用いることができる。本発明の即放性医薬組成物は、前述の障害を治療、又は予防するために、哺乳動物(とりわけ、ヒト)の被験者に、有効な量で経口投与することができる。
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物の有効な用量は、約5mg〜約200mgである。即放性医薬組成物は、患者の症状に基づいて、1日につき1〜3回投与することができる。本発明の即放性医薬組成物の全質量は、約100mg〜600mgである。
化合物1は、我々の実験結果に基づき、BCS分類により、類Iに属し、したがって、化合物1の粒径は、患者の治療において影響を及ぼさない。
一実施形態において、本発明は、以下を含む即放性医薬組成物に関連する。
Figure 2019529471
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2質量%〜約3質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約10質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約50質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約60質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約40質量%〜約80質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約70質量%〜約90質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、タブレット又はカプセルの形態の即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(f)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)ポビドン0%〜約10%、
(f)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(g)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約40質量%〜約80質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約70質量%〜約90質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約20質量%〜約40質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、クロスポビドン約2質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、クエン酸約1質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、ポビドン約4質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害の治療のために、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を使用する方法に関連する。
更に他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法に関連する。
即放性医薬組成物を調製する方法
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩を含む即放性医薬組成物を調製する方法に関連する。
即放性医薬組成物を調製する方法は、2種の方法、a)直接圧縮法、及びb)湿式造粒法を含む。
一実施形態において、直接圧縮法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
b)ふるいにかけた活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を混合する工程と、
c)潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
d)工程(c)で得られた混合物を工程(b)に加え、混合物を5〜20分間ブレンドして、均一な混合物を生成する工程と、
e)潤滑ブレンドを圧縮して所定の剤形を得る工程と
を含む。
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
他の実施形態において、湿式造粒法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を計量する工程と、
b)計量された材料をふるい番号40でふるいにかける工程と、
c)ふるいにかけた活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
d)結合剤を計量し、所定の量の精製水に溶解させる工程と、
e)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤をRMGへ移す工程と、
f)結合剤溶液をRMGへ滴下で添加して、凝集体(cohesive mass)を形成する工程と、
g)50℃の箱型乾燥機でブレンドを乾燥させる工程と、
h)ブレンドを18番メッシュに通過させて、顆粒を形成する工程と、
i)潤滑剤及び流動促進剤を計量し、ふるい番号40を通過させる工程と、
j)工程(h)で得られた混合物を工程(i)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
k)潤滑ブレンドを圧縮して、所定の剤形を得る工程と
を含む。
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
略称:
AUC:濃度曲線下面積
Cmax:最大血漿中濃度
HDPE:高密度ポリエチレン
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
kg:キログラム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
ng:ナノグラム
rpm:毎分回転数
RMG:高速混合造粒機
Tmax:最大血漿中濃度の時間
T1/2:半減期
℃:摂氏温度
%W/W:質量/質量パーセント
UV:超可視性(Ultra visible)
以下の実施例は、本発明の、好ましい実施形態を説明するためにもたらされるが、本発明の範囲を限定しようというものではない。
(実施例1)
化合物1IRタブレットの医薬組成物
以下に示した表の成分範囲(%w/w)、及び前述の調製する方法で説明された手順を用いることによって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のIRタブレットを調製する。
Figure 2019529471
(実施例2)
直接圧縮法を用いてIRタブレットを調製する方法
5mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を2.47%、Avicel PH102を96.03%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1及びAvicel PH102を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウム(1%)及びaerosil(0.5%)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ(round concave punch)及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
実施例3〜実施例52を、適切な量の、活性成分、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び酸性化剤含有/酸性化剤非含有を用いることによって、実施例2の調製する方法に従って調製する。
(実施例3〜実施例16)
25mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例17〜実施例38)
50mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例39〜実施例43)
75mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例44〜実施例50)
100mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例51〜実施例52)
150mg用量及び200mg用量のIRタブレットの組成物
Figure 2019529471
(実施例53)
湿式造粒法を用いたIRタブレットの調製
50mgIRタブレットの組成物
Figure 2019529471
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を24.67%、Avicel PH102を66.83%、及びクロスポビドンを3%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1、Avicel PH102、及びクロスポビドンを、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物をRMGに移し、ポビドン結合剤溶液(ポビドン(4%)を精製水中に溶解させた)をRMGへ滴下で添加して、凝集体を形成した。得られたブレンドを、50℃の箱型乾燥機で乾燥させた。乾燥させたブレンドを、18番メッシュに通過させて、顆粒を形成した。得られた顆粒を、ステアリン酸マグネシウム及びaerosilと混合し、その混合物を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
(実施例54〜実施例55)
以下の実施例は、実施例53の調製する方法に従って調製される。
50mgIRタブレットの組成物
Figure 2019529471
(実施例56)
IRタブレットの溶出研究
溶出研究は、本発明の即放性タブレットが、様々な時間間隔で、活性成分の放出%を示すように行った。
プロトコル:
溶出を、米国薬局方の一般的な手順に従って、溶出装置II(パドル法)を用いて実施した。IRタブレットを、パドルスピード50rpm/100rpmで、37℃で、900mLの、疑似胃液(pH1.2)、0.1N塩酸、又は水に入れ、溶解した活性成分の量を(とりわけ、255nmのUVを用いて、又はHPLC、波長220nmを用いて)15分及び30分で測定した。
結果:
IRタブレットの溶出研究のデータを、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
(実施例57)
IRタブレットの安定性研究
安定性研究は、様々な貯蔵条件の下、即放性タブレットの安定性、及び本発明の不純物プロファイルを調べるように行った。
安定性研究は、周囲温度、40℃/75%RH及び60℃のオーブンで6ヶ月間実施した。
プロトコル:
即放性タブレットを、様々な貯蔵条件で、乾燥剤を含むポリエチレンライナーでHDPEボトルに6ヶ月の間詰めた。試料を、純度について、HPLCを用いて分析した。
結果:
溶出:
加速貯蔵条件で、様々な時点の、実施例の溶出データを、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
結論:
加速貯蔵条件(すなわち、温度40±2℃、相対湿度(RH)75±5%)で6ヶ月間貯蔵した後、IRタブレットの溶出の有意な変化は観測されなかった。
純度:
1日でのIRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
様々な貯蔵条件の下、6ヶ月の終わりの、IRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
結論:
様々な貯蔵条件で、活性成分の純度の有意な変化は観測されなかった。上記安定性データからの証拠として、本発明の即放性タブレットの活性成分は、加速貯蔵条件で、少なくとも6ヶ月は安定である。
(実施例58)
IRタブレットのin-vivo薬物動態研究
イヌの薬物動態研究を行って、化合物1の溶出データを確かめる。
イヌの薬物動態研究の実験手順
オスのビーグル犬(10±2kg)を、実験用動物として用いた。それぞれのイヌを、個別のケージに保管した。動物を、経口投与(p.o)の前に一晩中絶食させ、投与後2時間に食物ペレットを与えた。2匹のビーグル犬に、実施例48に開示された医薬組成物で調製されたIRタブレットを経口投与した(約11mg/kg)。
それぞれの時点で、血液(0.5mL)を、橈側皮静脈を介して採取した。採取した血液を、抗凝血剤としてヘパリン10μLを含む、ラベル付けしたエッペンドルフチューブに移した。典型的には、血液試料を、以下の時点:投与前、投与(n=2)後、0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、5時間、7時間、12時間、24時間、30時間、及び48時間で採取した。血液を、4000rpmで10分間、遠心分離機にかけた。血漿を分離し、分析まで-20℃で貯蔵した。血漿中の活性成分濃度を、有効なLC-MS/MS法によって、好適な抽出技術を用いて、定量化した。活性成分を、較正範囲約0.2〜200ng/mLで定量化した。
薬物動態パラメーターCmax、Tmax、AUC0-t、及びT1/2は、標準の非コンパートメントモデルPhoenix WinNonlin6.2バージョンソフトウェア製品を用いて計算した。
この研究の結果を、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
本発明は、活性成分として、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性(IR)医薬組成物に関連し、上記組成物を調製する方法に関連する。
アルツハイマー病(AD)は、世界中で最も一般的な、認知症の原因である。過去における、且つ今後数十年にわたる未来の予測における、ADの事例数の指数関数的増加は、先進経済、同様に発展途上経済の社会システム及びヘルスケアシステムに大きな負荷をもたらすと予測される。ADはまた、患者の家族及び地域社会に多大な、感情的負担及び財政的負担も負わせる。
本発明の化合物は、密接に関連したセロトニン受容体亜型について高い親和性及び極めて高い選択性を有する、純粋な5-ヒドロキシトリプタミン6受容体(5-HT6R)拮抗薬であり、動物の学習及び記憶を改善する。5-HT6R拮抗薬、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩は、参照によって援用される米国特許第7875605号に記載されている。
以下の化学構造を有する、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物(以下、化合物1と称す)は、
Figure 2019529471
アルツハイマー病、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の対症療法向きの、有望な医薬活性剤である。より大きな規模で化合物1を調製する方法は、国際公開第2015083179A1号パンフレットに記載されている。
AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害を患う患者を治療するために、化合物1の好適な剤形を開発する必要がある。本発明において、(1)タブレット形成の優れた特性、(2)優れた、湿潤、崩壊、急速且つ完全な薬物放出の特性、(3)良好な純度プロファイル、及び(4)AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療に安定な配合を含む、化合物1のIR医薬組成物が開発された。
米国特許第7875605号 国際公開第2015083179A1号パンフレット
一態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物であって、その医薬組成物が、結合剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を含む、医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(d)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(e)結合剤0%〜約10%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物を調製する方法にも関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)結合剤0%〜約10%、
(d)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(e)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の態様において、本発明は、用量範囲約5mg〜約200mgの即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットの全質量が、約100mg〜約600mgである、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物が、
i)クロロ不純物0.5%未満、
ii)未知の不純物0.5%未満、
iii)全不純物1%未満
を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の純度が約99.3%である、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物が、30分以内に約85%〜約100%放出される、即放性医薬組成物に関連する。
別段の指示がなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる、以下の用語は、以下に示された意味をもつ。
本明細書において、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、酸化防止剤、着色料、溶解剤、可塑剤、又は分散剤等を示す。本発明の医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来通りに配合されてもよい。
本発明の組成物で用いられる「結合剤」は、各成分をまとめ、必要な機械的強度を有する顆粒を形成することができる。結合剤の例には、限定されないが、ポリビニルピロリドン(ポビドン(PVPK30))、ポリエチレングリコール(PEG)、サッカリド、ゼラチン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びセルロースエーテルが挙げられる。
本発明の組成物で用いられる「希釈剤」は、所望の即放性医薬組成物を得るために、嵩高性をもたらすことができる。好ましい希釈剤は、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸二カルシウム二水和物等の無機リン酸塩、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、スクロース、デキストロース、エリトリトール、ラクチロール(lactilol)、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、又はマリトール(malitol)等の糖、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロース、Avicel、Avicel PH101、Avicel PH102、若しくはAvicel PH103、トウモロコシデンプン、Starcap-1500、Starlac、及びイソマルトである。
本発明の組成物で用いられる「崩壊剤」は、水性媒体に接触させるとき、その組成物から調製された即放性医薬組成物の崩壊を促進することができる。好ましい崩壊剤は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、粉末化セルロース、若しくはクロスカルメロース、アンバーライト等のイオン交換樹脂、寒天、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカント等のゴム質、クロスポビドン(N-ビニル-2-ピロリドンの架橋ホモポリマー、すなわち架橋1-エテニル-2-ピロリドン)、デンプングリコール酸ナトリウム、又はデンプンである。
本発明の組成物で用いられる「潤滑剤」は、各成分が凝集するのを防ぎ、組成物が生成される装置に、各成分が付着するのを防ぐことができ、例えば、圧縮機の上パンチ(採取)又は下パンチ(付着)の面に粘着するのを防ぐことができる。好ましい潤滑剤は、脂肪酸又は脂肪酸誘導体、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、若しくは硬化植物油、ポリエチレングリコール(PEG)等のポリアルキレングリコール、又は安息香酸ナトリウム等である。
本発明の組成物で用いられる「流動促進剤」は、流動性を増すことができ、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil)、高級脂肪酸、金属塩、タルク等、又はその混合物からなる群から選択されるものである。
本発明の組成物で用いられる「酸性化剤」は、酸性度を高めることができ、クエン酸、酒石酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、酢酸、硝酸等からなる群から選択されるものである。
本発明の組成物で用いられる「着色剤」(又は「着色料」)は、組成物に所望の色を付与する、1種又は複数の化合物であってもよい。着色剤の添加は、例えば、様々な効能のタブレットを容易に識別できるように、用いることができる。着色剤の例には、限定されないが、広く一般的に受け入れられる、βカロチン、インジゴカルミン、サンセットイエローFCF、タートラジン、ブリリアントブルーFCF、二酸化チタン、キノリンイエロー、アルラレッドAC、キニザリングリーンSS、及び酸化鉄が挙げられる。
本発明で定められる「活性成分」は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である。
用語「約」は、当分野の一般的技術者によって決定される、特定の値の、許容誤差範囲内を意味し、その値が、どのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界にある程度依存することになる。本明細書において、用語「約」は、±10%までの、値の所定範囲を示す。例えば、約2%は1.8%〜2.2%を意味し、約5%は4.5%〜5.5%を意味し、約10%は9%〜11%を意味し、約40%は36%〜44%を意味する。
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、活性成分の塩を示し、本明細書に記載の化合物でみつかる、特定の置換基に応じて、適切な酸又は酸誘導体との反応によって調製される。薬学的に許容される塩には、限定されないが、ジメシレート一水和物塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩及び二塩酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩である。
本明細書において、用語「患者」は動物を示す。好ましくは、「患者」は哺乳動物を示す。用語哺乳動物には、ハツカネズミ、クマネズミ、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
用語「即放性組成物」は、急速に崩壊し、30分で85%より多く放出する、活性成分の組成物を示す。
本明細書において、用語「不純物」は、製剤原料として定められる化学物質ではない、製剤原料の任意の成分を示し、更に製剤製品について、配合成分ではない、任意の成分を示す。
本発明の即放性医薬組成物は、アルツハイマー病、及び注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療又は予防に用いることができる。本発明の即放性医薬組成物は、前述の障害を治療、又は予防するために、哺乳動物(とりわけ、ヒト)の被験者に、有効な量で経口投与することができる。
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物の有効な用量は、約5mg〜約200mgである。即放性医薬組成物は、患者の症状に基づいて、1日につき1〜3回投与することができる。本発明の即放性医薬組成物の全質量は、約100mg〜600mgである。
化合物1は、我々の実験結果に基づき、BCS分類により、類Iに属し、したがって、化合物1の粒径は、患者の治療において影響を及ぼさない。
一実施形態において、本発明は、以下を含む即放性医薬組成物に関連する。
Figure 2019529471
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2質量%〜約3質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約10質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約50質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約60質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約40質量%〜約80質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約70質量%〜約90質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、タブレット又はカプセルの形態の即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(f)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)ポビドン0%〜約10%、
(f)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(g)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約40質量%〜約80質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約70質量%〜約90質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約20質量%〜約40質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、クロスポビドン約2質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、クエン酸約1質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
更に他の実施形態において、本発明は、ポビドン約4質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害の治療のために、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を使用する方法に関連する。
更に他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法に関連する。
即放性医薬組成物を調製する方法
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩を含む即放性医薬組成物を調製する方法に関連する。
即放性医薬組成物を調製する方法は、2種の方法、a)直接圧縮法、及びb)湿式造粒法を含む。
一実施形態において、直接圧縮法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
b)ふるいにかけた活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を混合する工程と、
c)潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
d)工程(c)で得られた混合物を工程(b)に加え、混合物を5〜20分間ブレンドして、均一な混合物を生成する工程と、
e)潤滑ブレンドを圧縮して所定の剤形を得る工程と
を含む。
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
他の実施形態において、湿式造粒法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を計量する工程と、
b)計量された材料をふるい番号40でふるいにかける工程と、
c)ふるいにかけた活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
d)結合剤を計量し、所定の量の精製水に溶解させる工程と、
e)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤をRMGへ移す工程と、
f)結合剤溶液をRMGへ滴下で添加して、凝集体(cohesive mass)を形成する工程と、
g)50℃の箱型乾燥機でブレンドを乾燥させる工程と、
h)ブレンドを18番メッシュに通過させて、顆粒を形成する工程と、
i)潤滑剤及び流動促進剤を計量し、ふるい番号40を通過させる工程と、
j)工程(h)で得られた混合物を工程(i)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
k)潤滑ブレンドを圧縮して、所定の剤形を得る工程と
を含む。
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
略称:
AUC:濃度曲線下面積
Cmax:最大血漿中濃度
HDPE:高密度ポリエチレン
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
kg:キログラム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
ng:ナノグラム
N:正常
rpm:毎分回転数
RMG:高速ミキサー造粒機
Tmax:最大血漿中濃度の時間
T1/2:半減期
℃:摂氏温度
%W/W:質量/質量パーセント
UV:紫外線
以下の実施例は、本発明の、好ましい実施形態を説明するためにもたらされるが、本発明の範囲を限定しようというものではない。
(実施例1)
化合物1IRタブレットの医薬組成物
以下に示した表の成分範囲(%w/w)、及び前述の調製する方法で説明された手順を用いることによって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のIRタブレットを調製する。
Figure 2019529471
(実施例2)
直接圧縮法を用いてIRタブレットを調製する方法
5mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を2.47%、Avicel PH102を96.03%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1及びAvicel PH102を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウム(1%)及びaerosil(0.5%)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ(round concave punch)及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
実施例3〜実施例52を、適切な量の、活性成分、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び酸性化剤含有/酸性化剤非含有を用いることによって、実施例2の調製する方法に従って調製する。
(実施例3〜実施例16)
25mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例17〜実施例38)
50mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例39〜実施例43)
75mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例44〜実施例50)
100mg用量IRタブレットの組成物
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
Figure 2019529471
(実施例51〜実施例52)
150mg用量及び200mg用量のIRタブレットの組成物
Figure 2019529471
(実施例53)
湿式造粒法を用いたIRタブレットの調製
50mgIRタブレットの組成物
Figure 2019529471
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を24.67%、Avicel PH102を66.83%、及びクロスポビドンを3%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1、Avicel PH102、及びクロスポビドンを、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物をRMGに移し、ポビドン結合剤溶液(ポビドン(4%)を精製水中に溶解させた)をRMGへ滴下で添加して、凝集体を形成した。得られたブレンドを、50℃の箱型乾燥機で乾燥させた。乾燥させたブレンドを、18番メッシュに通過させて、顆粒を形成した。得られた顆粒を、ステアリン酸マグネシウム及びaerosilと混合し、その混合物を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
(実施例54〜実施例55)
以下の実施例は、実施例53の調製する方法に従って調製される。
50mgIRタブレットの組成物
Figure 2019529471
(実施例56)
IRタブレットの溶出研究
溶出研究は、本発明の即放性タブレットが、様々な時間間隔で、活性成分の放出%を示すように行った。
プロトコル:
溶出を、米国薬局方の一般的な手順に従って、溶出装置II(パドル法)を用いて実施した。IRタブレットを、パドルスピード50rpm/100rpmで、37℃で、900mLの、疑似胃液(pH1.2)、0.1N塩酸、又は水に入れ、溶解した活性成分の量を(とりわけ、255nmのUVを用いて、又はHPLC、波長220nmを用いて)15分及び30分で測定した。
結果:
IRタブレットの溶出研究のデータを、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
(実施例57)
IRタブレットの安定性研究
安定性研究は、様々な貯蔵条件の下、即放性タブレットの安定性、及び本発明の不純物プロファイルを調べるように行った。
安定性研究は、周囲温度、40℃/75%RH及び60℃のオーブンで6ヶ月間実施した。
プロトコル:
即放性タブレットを、様々な貯蔵条件で、乾燥剤を含むポリエチレンライナーでHDPEボトルに6ヶ月の間詰めた。試料を、純度について、HPLCを用いて分析した。
結果:
溶出:
加速貯蔵条件で、様々な時点の、実施例の溶出データを、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
結論:
加速貯蔵条件(すなわち、温度40±2℃、相対湿度(RH)75±5%)で6ヶ月間貯蔵した後、IRタブレットの溶出の有意な変化は観測されなかった。
純度:
1日でのIRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
様々な貯蔵条件の下、6ヶ月の終わりの、IRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471
結論:
様々な貯蔵条件で、活性成分の純度の有意な変化は観測されなかった。上記安定性データからの証拠として、本発明の即放性タブレットの活性成分は、加速貯蔵条件で、少なくとも6ヶ月は安定である。
(実施例58)
IRタブレットのin-vivo薬物動態研究
イヌの薬物動態研究を行って、化合物1の溶出データを確かめる。
イヌの薬物動態研究の実験手順
オスのビーグル犬(10±2kg)を、実験用動物として用いた。それぞれのイヌを、個別のケージに保管した。動物を、経口投与(p.o)の前に一晩中絶食させ、投与後2時間に食物ペレットを与えた。2匹のビーグル犬に、実施例48に開示された医薬組成物で調製されたIRタブレットを経口投与した(約11mg/kg)。
それぞれの時点で、血液(0.5mL)を、橈側皮静脈を介して採取した。採取した血液を、抗凝血剤としてヘパリン10μLを含む、ラベル付けしたエッペンドルフチューブに移した。典型的には、血液試料を、以下の時点:投与前、投与(n=2)後、0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、5時間、7時間、12時間、24時間、30時間、及び48時間で採取した。血液を、4000rpmで10分間、遠心分離機にかけた。血漿を分離し、分析まで-20℃で貯蔵した。血漿中の活性成分濃度を、有効なLC-MS/MS法によって、好適な抽出技術を用いて、定量化した。活性成分を、較正範囲約0.2〜200ng/mLで定量化した。
薬物動態パラメーターCmax、Tmax、AUC0-t、及びT1/2は、標準の非コンパートメントモデルPhoenix WinNonlin6.2バージョンソフトウェア製品を用いて計算した。
この研究の結果を、以下に表にまとめる。
Figure 2019529471

Claims (20)

  1. a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、
    b)希釈剤、
    c)潤滑剤、
    d)流動促進剤、
    e)場合により結合剤、
    f)場合により崩壊剤、及び
    g)場合により酸性化剤
    を含む、即放性医薬組成物。
  2. a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、
    b)希釈剤、
    c)潤滑剤、
    d)流動促進剤、
    e)場合により結合剤、
    f)場合により崩壊剤、及び
    g)場合により酸性化剤
    を含む、即放性医薬組成物。
  3. 前記組成物が、合わせて100質量%で、
    (a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
    (b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約36%〜約97%、
    (c)潤滑剤、約0.5%〜約2%
    (d)流動促進剤、約0.5%〜約1%、
    (e)結合剤、0%〜約10%、
    (f)崩壊剤、0%〜約5%、及び
    (g)酸性化剤、0%〜約2%
    を含む、請求項1又は2に記載の即放性医薬組成物。
  4. 前記組成物が、合わせて100質量%で、
    1)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約3%、(b)希釈剤、約95%〜約97%、(c)潤滑剤、約1%、及び(d)流動促進剤、約0.5%;
    2)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約11%〜約38%、(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約61%〜約87%、(c)潤滑剤、約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、(e)崩壊剤、約2%、及び(f)酸性化剤、約1%;
    3)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約24%〜約38%、(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約61%〜約72%、(c)潤滑剤、約1%〜約1.25%、(d)流動促進剤、約0.5%、及び(e)崩壊剤、約2%;
    4)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約37%〜約51%、(b)希釈剤、約45%〜約60%、(c)潤滑剤、約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、(e)崩壊剤、約2%、及び(f)酸性化剤、約1%;
    5)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約36%〜約60%、(b)希釈剤、約36%〜約62%、(c)潤滑剤、約0.5%〜約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、及び(e)崩壊剤、約2%;並びに
    6)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約11%〜約38%、(b)希釈剤、約61%〜約72%、(c)結合剤、約2%〜約5%、(d)潤滑剤、約1%、(e)流動促進剤、約0.5%、及び(f)崩壊剤、約2%〜約4%
    からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  5. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩の用量が、約5mg〜約200mgである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  6. 前記組成物が、タブレット又はカプセルの形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  7. 請求項1から5のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物を調製する方法であって、
    a)活性成分及び前記1種又は2種の希釈剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
    b)ふるいにかけた活性成分及び前記1種又は2種の希釈剤を混合する工程と、
    c)前記潤滑剤、前記流動促進剤、前記崩壊剤、及び前記酸性化剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
    d)工程(c)で得られた混合物を工程(b)に加え、混合物を5〜20分間ブレンドして、均一な混合物を生成する工程と、
    e)潤滑ブレンドを圧縮して前記即放性組成物を得る工程と、
    f)場合により、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆される工程と
    を含む、方法。
  8. 請求項1から5のいずれか一項に記載の、即放性医薬組成物を調製する方法であって、
    a)活性成分、前記希釈剤、及び超崩壊剤を計量する工程と、
    b)計量された材料をふるい番号40でふるいにかける工程と、
    c)ふるいにかけた活性成分、前記希釈剤、及び超崩壊剤を、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
    d)前記結合剤を計量し、所定の量の精製水に溶解させる工程と、
    e)活性成分、前記希釈剤、及び超崩壊剤をRMGへ移す工程と、
    f)結合剤溶液をRMGへ滴下で添加して、凝集体を形成する工程と、
    g)50℃の箱型乾燥機でブレンドを乾燥させる工程と、
    h)ブレンドを18番メッシュに通過させて、顆粒を形成する工程と、
    i)前記潤滑剤及び前記流動促進剤を計量し、ふるい番号40を通過させる工程と、
    j)工程(h)で得られた混合物を工程(i)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
    k)潤滑ブレンドを圧縮して前記即放性組成物を得る工程と、
    l)場合により、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆される工程と
    を含む、方法。
  9. 前記希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース無水物、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、エリトリトール、ラクチロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マリトール、デンプン、α化デンプン、及びgalenIQ-721からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  10. 前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  11. 前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素であり、前記結合剤が、ポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  12. 前記崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  13. 前記酸性化剤がクエン酸である、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  14. 前記組成物が、
    i)クロロ不純物、0.5%未満、
    ii)未知の不純物、0.5%未満、
    iii)全不純物、1%未満
    を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  15. 1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の純度が、約99.3%である、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  16. 前記組成物が、
    i)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約99.3%、
    ii)クロロ不純物、0.5%未満、
    iii)未知の不純物、0.5%未満、
    iv)全不純物、1%未満
    を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  17. 前記1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物が、30分以内に約85%〜約100%放出される、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
  18. (a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
    (b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約36%〜約97%、
    (c)潤滑剤、約0.5%〜約2%、
    (d)流動促進剤、約0.5%〜約1%、
    (e)結合剤、0%〜約10%、
    (f)崩壊剤、0%〜約5%、及び
    (g)酸性化剤、0%〜約2%
    を含む、即放性タブレット組成物。
  19. 前記組成物が、
    (a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
    (b)微結晶性セルロース、約36%〜約97%、
    (c)ステアリン酸マグネシウム、約0.5%〜約2%、
    (d)コロイド状二酸化ケイ素、約0.5%〜約1%、
    (e)ポビドン、0%〜約5%、
    (f)クロスポビドン、0%〜約4%、及び
    (g)クエン酸、0%〜約2%
    を含む、請求項18に記載の即放性タブレット組成物。
  20. 即放性タブレットの全質量が約100mg〜600mgである、請求項18又は請求項19に記載の即放性タブレット組成物。
JP2019516414A 2016-10-03 2017-09-29 ５−ｈｔ６拮抗薬の医薬組成物 Active JP6669937B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641033741 2016-10-03
IN201641033741 2016-10-03
PCT/IB2017/056009 WO2018065869A1 (en) 2016-10-03 2017-09-29 Pharmaceutical compositions of 5-ht6 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019529471A true JP2019529471A (ja) 2019-10-17
JP6669937B2 JP6669937B2 (ja) 2020-03-18

Family

ID=60245136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019516414A Active JP6669937B2 (ja) 2016-10-03 2017-09-29 ５−ｈｔ６拮抗薬の医薬組成物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20190336497A1 (ja)
EP (1) EP3518905B1 (ja)
JP (1) JP6669937B2 (ja)
KR (1) KR102083135B1 (ja)
CN (1) CN109789098A (ja)
AU (1) AU2017339755B2 (ja)
BR (1) BR112019006588A2 (ja)
CA (1) CA3038620C (ja)
CY (1) CY1124539T1 (ja)
DK (1) DK3518905T3 (ja)
EA (1) EA036235B1 (ja)
ES (1) ES2879675T3 (ja)
HR (1) HRP20211092T1 (ja)
HU (1) HUE055452T2 (ja)
IL (1) IL265662B (ja)
LT (1) LT3518905T (ja)
MA (1) MA46358B1 (ja)
MD (1) MD3518905T2 (ja)
MX (1) MX2019003815A (ja)
PL (1) PL3518905T3 (ja)
PT (1) PT3518905T (ja)
RS (1) RS62113B1 (ja)
SI (1) SI3518905T1 (ja)
WO (1) WO2018065869A1 (ja)
ZA (1) ZA201901734B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ761037A (en) * 2017-07-03 2022-10-28 Suven Life Sciences Ltd New uses of a pure 5-ht6 receptor antagonist

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ572186A (en) * 2002-11-28 2010-02-26 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
HUE036008T2 (hu) * 2013-12-02 2018-06-28 Suven Life Sciences Ltd Eljárás 1-[(2-brómfenil)szulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol-dimezilát-monohidrát nagyüzemi léptékben történõ elõállítására

Also Published As

Publication number Publication date
SI3518905T1 (sl) 2021-11-30
CA3038620C (en) 2020-05-26
BR112019006588A2 (pt) 2019-07-02
HRP20211092T1 (hr) 2021-10-15
NZ752060A (en) 2020-09-25
KR20190050858A (ko) 2019-05-13
WO2018065869A1 (en) 2018-04-12
CN109789098A (zh) 2019-05-21
PT3518905T (pt) 2021-07-14
LT3518905T (lt) 2021-08-10
EA201990827A1 (ru) 2019-07-31
MX2019003815A (es) 2019-08-12
AU2017339755A1 (en) 2019-04-18
MA46358B1 (fr) 2021-08-31
RS62113B1 (sr) 2021-08-31
MD3518905T2 (ro) 2021-09-30
EP3518905B1 (en) 2021-04-28
US20190336497A1 (en) 2019-11-07
ES2879675T3 (es) 2021-11-22
CY1124539T1 (el) 2022-07-22
AU2017339755B2 (en) 2019-11-07
JP6669937B2 (ja) 2020-03-18
CA3038620A1 (en) 2018-04-12
KR102083135B1 (ko) 2020-02-28
EA036235B1 (ru) 2020-10-16
IL265662A (en) 2019-05-30
HUE055452T2 (hu) 2021-11-29
DK3518905T3 (da) 2021-07-19
IL265662B (en) 2019-11-28
PL3518905T3 (pl) 2021-10-25
ZA201901734B (en) 2020-11-25
EP3518905A1 (en) 2019-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2974720B1 (en) Mosapride sustained-release preparation for providing pharmacological clinical effects with once-a-day administration
KR20090016611A (ko) 메만틴의 약학 조성물
US20050203097A1 (en) Pharmaceutical composition comprising pimobendan
JP6730978B2 (ja) 固形製剤
EP1818057A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of montelukast sodium
JP2017501201A (ja) Ａｚｄ９２９１を含む医薬組成物
US20070172521A1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
KR20100121483A (ko) 용출성이 개선된 정제
JP7116277B2 (ja) 顆粒剤、並びに錠剤及びその製造方法
US20140341993A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising an antibiotic from the quinolone family and method of production thereof
KR102467265B1 (ko) 분자량분포 특성을 조절한 모사프리드 함유 서방제제
KR101485421B1 (ko) 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
JP2018530566A (ja) ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたは薬学上許容できるその塩を含有する医薬組成物
KR102465629B1 (ko) 1일 1회 경구투여하는 모사프리드 함유 서방제제
JP6669937B2 (ja) ５−ｈｔ６拮抗薬の医薬組成物
JP7058104B2 (ja) アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤
JP6739289B2 (ja) ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法
US20210346374A1 (en) Pharmaceutical compositions of 5-ht6 receptor antagonist
JP2016539141A (ja) 医薬組成物
WO2018101681A1 (en) Oral composite tablet comprising ezetimibe and rosuvastatin
WO2022042646A1 (zh) 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法
TW202400141A (zh) ３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）四氫吖唉－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ］吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇酒石酸鹽之固體形式
NZ752060B2 (en) Pharmaceutical compositions of 5-ht6 antagonist
EP1686965A2 (de) Feste pharmazeutische zubereitungsform
US20160213658A1 (en) Pharmaceutical compositions of roflumilast and process for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20190524

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190524

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20190524

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20190807

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190819

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191007

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191219

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200203

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200227

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6669937

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150