JP2019528277A - カリオフィレンを用いた局所領域的神経作用療法 - Google Patents

Abstract

領域的神経作用療法を提供するために、ヒト患者の頸部後方にカリオフィレンを投与することによる局所脳幹求心性刺激療法を介してヒトの病状または状態を治療する方法を開示する。特定の実施形態では、薬物は薬学的に許容される局所用担体、例えばクリーム、ゲル、ローションまたはフォームに組み込まれる。

Description

本発明は、カリオフィレンを用いた局所領域的神経作用療法（「ＴＲＮＡ療法」）に関する。これは、頸部後方に有効量のこれらの薬剤を投与することによって達成される。

およそ２．５ポンドのヒトの脳は、人間に知られている最も複雑な材料で構成されている。神経系の主要な機能細胞であるニューロンは、特定の受容体での神経化学物質（神経伝達物質）：ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、および他の多くの物質の放出を引き起こす電気インパルスに基づいて作動する。平均的なヒトの脳には、８００〜１０００億（世界人口の１０倍）のニューロンがあると推定されている。これらのニューロンは、順番に、人体の複雑なタスクを達成するために、他のニューロンとの２０００億〜３，０００億のコードされた接続を作り出す。

脳幹は、脳と身体の残りの部分との間を連続的に流れる神経インパルスの中継および処理のための生命維持に必要な経路として機能する。それは親指程度の大きさで、人体の中で最も高密度で複雑なワイヤリングシステムを含んでいる。神経インパルスを運ぶ軸索と樹状突起（ワイヤー）に加えて、脳幹には発電機や中継地点として機能する重要な核も含まれている。いくつかの核は脳神経機能に関連しているが、他のものは疼痛知覚、自律神経系の「闘争または逃走」応答、覚醒および警戒、ならびに心肺機能および関連する自律神経機能の発生器およびインパルスセンターとして働く。

内在性カンナビノイド系（ＥＣＳ）は、食欲、疼痛および快感、免疫系、気分、および記憶を含む様々な生理学的過程の調節に関与している。脳内の内在性カンナビノイド受容体は、（内在性カンナビノイド（脳由来、例えば食品由来（オメガ−３およびオメガ６由来）；植物性カンナビノイド（植物由来、例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）などを含む芽、チンキ剤、抽出物由来）；および合成カンナビノイド（テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）など））を含む異なる供給源からのカンナビノイドと相互作用する。カンナビノイドは、細胞上のカンナビノイド受容体に作用し、脳内の神経伝達物質放出に影響を与える多様な種類の化合物である。これらの受容体タンパク質には、ヒトおよび動物において天然に産生される内在性カンナビノイド、大麻およびいくつかの他の植物中の植物性カンナビノイド、ならびに化学的に製造された合成カンナビノイドが含まれる。植物性カンナビノイドΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、大麻の主な精神賦活性化合物である。カンナビジオール（ＣＢＤ）は植物の別の主要成分であり、植物樹脂の最大４０％の抽出物を含む。大麻から単離された少なくとも８５種類の異なるカンナビノイドは様々な効果を示す。

大麻やマリファナの治療効力は何千年もの間認識されてきた。１８００年代から１９３０年代までのアメリカでは、医療用大麻が広く販売、使用され、伝統的な製薬会社によって売り込まれていた。１８９０年、Ｐａｒｋｅ−ＤａｖｉｓとＥｌｉ−Ｌｉｌｌｙは合弁して、インディアナ州グリーンフィールドでカンナビス・アメリカーナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ Ａｍｅｒｉｃａｎａ）を育種した。多様な状態を治療する利点にもかかわらず、精神賦活作用に対する大麻の可能性は、「ゲートウェイドラッグ」としての多くの誤った情報およびラベリングを生み出した。大麻ほど多くの論争と汚名を持つ化合物のクラスは存在しない。１９３７年に、米国の議会は、禁酒法が解除された直後に、大麻禁止を制定した。

医療用マリファナほど医学的治療における「両刃の剣」の例はない。多様な神経学的および精神医学的状態の症状を治療するための利点が何千年もの間古代文明によって知られ、実践されてきたが、マリファナの精神賦活作用はより中毒性の化合物に対する「ゲートウェイドラッグ」としての乱用およびラベリングにもつながった。大麻植物の活性成分であるカンナビノイドほど多くの論争と汚名を持つクラスの治療用化合物は存在しない。

米国政府は、マリファナに医療上の利点はないとし、ヘロインのような規制物質カテゴリー１に分類した。連邦法により、大麻およびその関連製品を所有または使用することは違法と見なされている。しかし、この立場に異議を申し立てる州がますます増え、使用のための様々な規制および条件により彼らの領域内で大麻を合法化した。それでも、個々の州、例えばコロラド州では、マリファナについての法律は郡によって大きく異なる。

米国連邦法の下では医学的用途がないと定義されているが、広範囲の疾患を治療するためのカンナビノイドの使用を対象とする米国特許第６，６３０，５０７号が、米国保健福祉省によって保持されている。当該特許は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患を有する対象に、ＮＭＤＡ受容体に実質的に結合しないカンナビノイド（例えば、カンナビジオール）の治療有効量を投与することを含む、酸化ストレスによって引き起こされる疾患を治療する方法に関する。

以前、譲受人は、カンナビジオール（ＣＢＤ）などのカンナビノイドを用いた局所領域的神経作用療法（「ＴＲＮＡ療法」）に関するその発明について特許保護を申請していた。これは、頸部後方に有効量のこれらの薬剤を投与することによって達成される。その技術は、例えば、２０１６年３月２日に出願された米国特許出願第１５／０５８，９４６号（表題「カンナビノイドを用いた局所領域的神経作用療法」）および２０１６年８月４日に出願された米国特許出願第１５／２２８，６９０号（表題「カンナビノイド併用製品を用いた局所領域的神経作用療法」）により包含され、当該特許は参照により本明細書に包含される。

カリオフィレンは、「医療用マリファナ」およびＣＢＤ（大麻の薬用成分）と同じカンナビノイド受容体に作用する。大麻やマリファナとは異なり、カリオフィレンは規制されておらず、すべての州において完全に合法である。

本発明の目的は、「医療用マリファナ」およびＣＢＤ（大麻の医療用成分）と同じカンナビノイド受容体に作用するが、（大麻またはマリファナとは異なり）米国において規制されていない、完全に合法である１または複数の薬剤を含む局所製剤を提供することである。

本発明の目的は、そのような療法により治療することができるそのような疾患または状態の治療に有用な１または複数のカリオフィレンの領域的投与を介した局所求心性神経活性化療法によるヒトおよび他の哺乳動物の治療方法を提供することである。

本発明の目的は、ヒトおよび他の哺乳動物において、発作；嗜眠、集中力／注意の問題、および認知の問題を含む脳症：痙縮；脱力感；神経根症および神経障害を含む疼痛；しびれ；不安および他の気分障害；高血圧；パーキンソン病；不眠症；ならびにカンナビノイドで治療することができる任意の他の疾患または状態の治療方法を提供することである。

本発明の目的は、ヒトおよび他の哺乳動物において、発作；てんかん；嗜眠、集中力／注意の問題、および認知の問題を含む脳症；痙縮；脱力感（例えば、筋肉の脱力感）；神経根症および神経障害、腰痛、および線維筋痛症を含む疼痛；しびれおよび／または刺痛；不安および他の気分障害；高血圧と自律神経障害；パーキンソン病および振戦；不眠症；ベル麻痺および顔面神経機能障害；緑内障、エイズ；癌；ＰＴＳＤ；三叉神経痛；片側顔面痙攣；自閉症／アスペルガー；注意欠陥障害および多動；社会的孤立；後頭神経痛；ＴＭＪ機能不全関連症状；記憶障害を含む認知問題；頭痛（片頭痛および緊張）；末梢神経障害；ならびに本明細書に記載の他の状態または疾患状態、またはカンナビノイドで治療することができる任意の他の疾患または状態の治療方法を提供することである。

本発明の目的は、ヒトおよび他の哺乳動物において、不安障害；注意欠陥障害／集中力の低下；社会的孤立／自閉症関連の症状；筋肉の緊張および痙攣；発作およびそれに伴う脳症；頭痛；末梢神経障害性疼痛およびその症状；耳鳴り／耳鳴り；副鼻腔鬱血；日光角化症などの皮膚の炎症状態；斜頸；ジストニア；関節炎関連の疼痛および可動域の減少；めまいおよび意識朦朧の治療方法を提供することである。

本発明の目的は、跛行および歩行問題；肘異形成不全；股関節形成不全；背中や後肢の問題；関節炎；発作；嗜眠、集中力／注意の問題、および認知の問題を含む脳症：痙縮；てんかん；癌；脱力感；疼痛；しびれ；不安および他の気分障害；高血圧；振戦；末梢神経障害；腸と膀胱の制御の問題；不活動；食欲不振；腫瘍（例えば下垂体腫瘍）；クッシング病；攻撃的な挙動；そう痒症；皮膚炎；嘔吐；無気力；ジストニア；性格の変化；ならびにカンナビノイドで治療することができる、ヒト以外の哺乳動物における任意の他の疾患または状態の治療方法を提供することである。

上記の目的および他の目的は、頸部後方領域、または頸部後方、例えば生え際（ＢＯＮＡＴＨ）にカリオフィレンを投与することによる局所領域的神経作用（ＴＲＮＡ）療法または領域的神経作用（ＲＮＡ）療法を介してヒト患者の病状または状態を治療する方法に部分的に関する本発明によって達成される。特定の実施形態では、この方法は、脳幹の上方の皮膚のエリアの近傍、およびその下または上の、頸部後方の生え際に第２の治療活性薬剤を投与して、ヒト患者に領域的神経作用療法を施すことをさらに含む。特定の好ましい実施形態では、カリオフィレンはベータ−カリオフィレンである。

特定の好ましい実施形態では、カリオフィレンは、（例えば、本明細書に記載の）第２の治療活性薬剤と共に薬学的に許容される局所製剤に組み込まれる。特定の好ましい実施形態では、局所医薬製剤中のカリオフィレンは、約０．３重量％から約２０重量％の濃度である。特定の実施形態では、局所投与製剤の単位用量は、約３ｍｇから約２００ｍｇのカリオフィレンを含む。特定の好ましい実施形態では、局所医薬製剤の単位用量は、約１０ｍｇから約５０ｍｇのカリオフィレン、最も好ましくは約１５ｍｇから約３０ｍｇのカリオフィレンを含む。

特定の好ましい実施形態では、薬学的に許容される局所製剤は、任意選択の透過促進剤と共に局所用水性担体を含む。

特定の好ましい実施形態では、本方法は、治療効果の発現が約３０分未満、または１５分未満で起こるように、十分量の局所医薬製剤をヒト患者の頸部後方領域に適用することをさらに含む。局所医薬製剤は、１日１回、または１日２回、１日３回、または１日４回投与（頸部後方領域に適用）することができる。

特定の実施形態では、患者は、不安障害；注意欠陥障害／集中力の低下；社会的孤立／自閉症関連の症状；筋肉の緊張および痙攣；発作およびそれに伴う脳症；頭痛；末梢神経障害性疼痛およびその症状；耳鳴り／耳鳴り；副鼻腔鬱血；日光角化症などの皮膚の炎症状態；斜頸；ジストニア；関節炎関連の疼痛および可動域の減少；めまいおよび意識朦朧から選択される状態または疾患について治療される。

特定の実施形態では、患者は、発作、脳症、痙縮、脱力感、疼痛、しびれ、不安、高血圧、パーキンソン病、多発性硬化症、および不眠症からなる群から選択される状態または病状について治療される。他の実施形態では、患者は、嗜眠、集中力／注意の問題、および認識の問題からなる群から選択される状態について治療される。他の実施形態では、患者は、神経根症および神経障害からなる群より選択される状態について治療される。さらに他の実施形態では、患者は、しびれ、または気分障害について治療される。

特定の実施形態では、患者は、ＡＤＤ；ＡＤＨＤ；不安障害；頸椎症；椎間板ヘルニア；筋痙攣；中枢性疼痛症候群；中枢性高血圧；急性疼痛；末梢神経障害性疼痛；慢性不安障害を伴うＲ．Ｎ．；ＰＴＳＤ；ＭＳ；発作；頭痛；脳症；嗜眠；自発性の低下；歩行障害；自閉症；集中力の低下；耳鳴り；重症筋無力症；斜頸；慢性または急性副鼻腔鬱血；耳管閉塞；線維筋痛症；パーキンソン病；片頭痛；頭部および顔面損傷；頸椎椎弓切除；胸椎椎弓切除；腰椎椎弓切除；自閉症；頸椎癒合；脳性麻痺；痙性四肢不全麻痺；椎骨動脈解離；後頭蓋窩脳卒中：片側不全麻痺；眼振；動揺視（ｏｐｓｉｌｌｏｐｓｉａ）；構音障害；腰椎術後疼痛症候群（ｆａｉｌｅｄ ｂａｃｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；新生児臍帯巻絡症候群；慢性気分障害；不眠症；遅発性ジスキネジア；頸部および／または胸部圧迫骨折；腰椎神経根症；衝動性；三叉神経痛；頸椎症；筋肉緊張性頭痛；虚血性脳血管疾患；目の痙攣；ループス脳炎；正常圧水頭症；双極性感情障害；鬱病および疲労からなる群から選択される状態または病状について治療される。

特定の実施形態では、本方法は、（１または複数の）カンナビノイド、抗てんかん薬、抗不安薬、神経弛緩薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗パーキンソン病／症候群薬、ジストニア治療薬、痙性状態の治療薬、良性本態性／家族性振戦の治療薬、ＭＳに関連した振戦の治療薬、慢性脳症（ｅｎｃｅｐａｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）の治療薬、先天性ＣＮＳ変性状態の治療薬／脳性麻痺、小脳変性症候群の治療薬、神経傷害性疼痛および／または神経因性疼痛の治療薬、食欲抑制薬、神経変性状態の治療薬、多発性硬化症の治療薬、不眠症の治療薬、疲労の治療薬、空間識失調、吐き気および／またはめまいの治療薬、書痙およびレストレスレッグ症候群の治療薬、患者の病状または状態の治療に関して相加的または相乗的な効果をもたらすために治療に有益に加えることができる他の薬剤、ならびに前述のいずれかの組合せからなる群から選択される追加の（１または複数の）薬物を、頸部後方領域（例えば、ＢＯＮＡＴＨ）に、一緒に、連続的にまたは同時であるが別々の製剤で局所投与することをさらに含む。特定の実施形態では、追加の（１または複数の）薬物は、アポモルヒネ、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ロチゴチン、エンタカポン、トカポン、セリギリン、ドーパミン、および前述のいずれかの混合物からなる群から選択されるドーパミン作動薬である。他の実施形態では、病状または状態はパーキンソン病および／または関連する症候群／疾患である。他の実施形態では、追加の（１または複数の）薬物は、ドーパミン作動薬、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、および前述のいずれかの混合物である薬物からなる群から選択される。他の実施形態では、追加の（１または複数の）薬物は、バルプロ酸、レベチラセタム（Ｌｅｖｉｔｅｒａｃｅｔｅｍ）、ラモトリギン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｅｎｅ）、トピラマート、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタールおよび他のバルビツラート、チアガビン、レチガビン、ラコサミド、ペラムパネル、および前述のいずれかの混合物からなる群から選択される抗てんかん薬であり；または追加の（１または複数の）薬物は、抗不安薬、神経弛緩薬および／または抗精神病薬であり；または追加の（１または複数の）薬物は、鎮痛薬および／または抗炎症剤であり；または追加の（１または複数の）薬物は、神経障害性疼痛および／または神経因性疼痛の治療に使用され；または追加の（１または複数の）薬物は多発性硬化症のためのものであり；または追加の（１または複数の）薬物は不眠症のためのものであり；または追加の（１または複数の）薬物は疲労のためのものであり；または追加の（１または複数の）薬物は空間識失調、吐き気および／またはめまいのためのものであり；または追加の（１または複数の）薬物は書痙およびレストレスレッグ症候群のためのものであり；または追加の（１または複数の）薬物は、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、四環系抗鬱薬、または非定型抗精神病薬である。

本発明はさらに、部分的には、頸部後方領域、場合により脊椎領域にも薬物を投与することによる局所領域的神経作用（ＴＲＮＡ）療法または領域的神経作用（ＲＮＡ）療法を介して哺乳動物における病状または状態を治療する方法に関する。薬物は、哺乳動物に領域的神経作用療法を提供するために、脳幹の上方の皮膚のエリアの近傍、およびその下または上の頸部後方領域、場合により脊椎領域にも投与される１または複数のカンナビノイドである。ある好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトではない。

本発明の他の実施形態では、この方法は部分的に、脊椎領域に（１または複数の）カンナビノイド薬を投与することによる局所領域的神経作用（ＴＲＮＡ）療法または領域的神経作用（ＲＮＡ）療法を介してヒト以外の哺乳動物の病状または状態を治療して、ヒトを含むが好ましくはヒト以外の哺乳動物に領域的神経作用療法を哺乳動物に提供することに関する。投与は、哺乳動物の病状または状態および／または損傷エリアの位置に応じて、脊椎の一部または全部に沿って行ってもよい。特定の好ましい実施形態では、薬学的に許容される局所製剤は、任意選択の透過促進剤と共に局所用水性担体を含む。特定の好ましい実施形態では、局所用水性担体は、ムース、ゲル、またはクリームであり、最も好ましくはムースである。特定の好ましい実施形態では、本方法は、治療効果の発現が約３０分未満、または１５分未満で起こるように、十分量の局所医薬製剤を頸部後方領域に（および任意選択で脊椎領域にも）適用することをさらに含む。局所医薬製剤は、１日１回、１日２回、またはさらに１日３回投与（頸部後方領域に適用）することができる。他の実施形態では、特に哺乳動物に局所医薬製剤を複数回投与し、カンナビノイド薬物療法から治療利益が得られた場合、投薬頻度を１日に１回未満、例えば２〜３日に１回、週に１回、週に２回または月に１回に減らすことが可能である。特定の例では、哺乳動物がもはや基礎疾患に罹患しておらず、本質的に「治癒」していると思われる場合、局所医薬製剤の投与は最初の治療過程の後にはもはや必要ではないと考えられる。ある好ましい実施形態では、哺乳動物はイヌである。他の好ましい実施形態では、哺乳動物はネコ科動物である。他の好ましい実施形態では、哺乳動物はウマまたは他のウマ科動物である。他の実施形態では、哺乳動物は、ヤギ、ヒツジ、ラム、ブタ、オオカミ、ウシなどである。さらに他の実施形態では、哺乳動物はサルまたはヒト上科類人猿である。特定の好ましい実施形態では、哺乳動物において治療されるべき疾患または状態としては、跛行および歩行問題；肘異形成不全；股関節形成不全；背中や後肢の問題；関節炎；発作；嗜眠、集中力／注意の問題、および認知の問題を含む脳症：痙縮；てんかん；癌；脱力感；疼痛；しびれ；不安および他の気分障害；高血圧；振戦；末梢神経障害；腸と膀胱の制御の問題；不活動；食欲不振；腫瘍（例えば下垂体腫瘍）；クッシング病；攻撃的な挙動；嗜眠；性格の変化；ならびにカンナビノイドで治療することができる、ヒト以外の哺乳動物における任意の他の疾患または状態が挙げられる。領域的神経作用療法は、頸部後方領域の近傍、およびその下または上、例えば脳幹の上の皮膚エリア、またはポール（ｐｏｌｅ）周囲から馨甲の周囲もしくはその下まで走るエリア（四肢哺乳類の場合）に（１または複数の）カンナビノイド薬を投与して、領域的神経作用療法を哺乳動物患者に提供することとして説明することができる。特定の好ましい実施形態では、（１または複数の）カンナビノイド薬はまた、哺乳動物の損傷エリアまたはその近傍で哺乳動物に投与される。例えば、四肢哺乳動物がその脚に損傷を有する場合、（１または複数の）カンナビノイド薬は脚または股関節に投与されてもよい。四肢哺乳動物がその股関節に損傷を有する場合、（１または複数の）カンナビノイド薬は股関節領域に直接投与されてもよい。特定の実施形態では、脳幹求心性刺激療法を開始するために、（１または複数の）カンナビノイド薬が哺乳動物の後頸部領域に適用される。最も好ましくは、局所製剤または局所治療システムは、頸部後方領域、好ましくは脳幹の上の皮膚領域の近く、または上のエリア、および／または脊椎（の一部または全部）に沿って適用される。

特定の好ましい実施形態において、薬物は薬学的に許容される即時放出型局所用担体で製剤化される。ある好ましい実施形態において、局所用担体は水性であり、クリームまたはゲルであり得る。

特定の好ましい実施形態では、この方法は、薬学的に許容される即時放出型の水性担体中にカリオフィレンを配合することをさらに含む。他の実施形態では、カリオフィレンはリポソームを含む局所医薬製剤で投与される。

カリオフィレンが局所医薬製剤として投与される特定の好ましい実施形態では、本方法は、臨床効果の発現が約３０分未満、好ましい実施形態では１５分未満で起こるように、十分量をヒト患者または哺乳動物の頸部後方領域、例えばＢＯＮＡＴＨに適用することをさらに含む。

特定の好ましい実施形態では、カリオフィレンは、ヒト患者または他の哺乳動物の皮膚を通して約１０ｍｇから約１０００ｍｇを２４時間にわたって送達でき、そのような量のカリオフィレンを約１〜約７日間送達することができる徐放性経皮送達システムに組み込まれる。

特定の実施形態では、カリオフィレンは、ＢＯＮＡＴＨへの埋め込みまたは注射を介して投与されるか、または注射用の即時放出型の薬学的に許容される担体中で注射を介して投与される。特定の実施形態では、カリオフィレンは、カリオフィレンの長期効果をもたらすために、制御放出担体中での注射または埋め込みを介して投与される。特定の実施形態では、カリオフィレンは、ＢＯＮＡＴＨの皮膚下にデポーを形成して投与される。

本発明の特定の実施形態は、薬学的に許容される水性担体、少なくとも１つの単位用量が約０．２５ｍｇ〜約８０ｍｇのカリオフィレンを含む前記担体に組み込まれたカリオフィレンを含む局所製剤に関する。好ましくは、ヒト患者または他の哺乳動物の頸部後方に単位用量で適用された場合、局所製剤は約３０分未満で臨床効果の発現を提供する。

本発明はまた、ヒト患者の脳幹の上の皮膚エリアの近傍、その下または上の、頸部後方の生え際への投与に適した製剤中にカリオフィレン含み、患者に領域的神経作用療法を提供する局所製剤にも関する。局所製剤は、即時放出、制御放出または徐放性製剤として調製することができる。

本発明において有用な薬物製剤は、局所製剤（例えば、クリーム、軟膏またはゲル）；経皮デバイス；または埋め込み型もしくは注射用の製剤から選択される形態であり得る。

本発明はまた、脳幹の上の皮膚エリアの近傍、その下または上の、頸部後方の生え際へ投与され、ヒト患者に領域的神経作用療法を提供するための医薬品の調製へのカリオフィレンの使用に関する。

特定の実施形態では、脳幹求心性刺激療法を開始するために、カリオフィレンがヒトの後頸部領域に適用される。最も好ましくは、局所製剤または局所治療システムは、頸部後方に、好ましくは脳幹の上の皮膚エリアの近接、またはその上に適用される。

他の実施形態では、カリオフィレンは、頸部後方、例えば頸部後方の生え際（ＢＯＮＡＴＨ）への埋め込みまたは注射によって投与される。そのような実施形態では、治療は、表皮下の自由神経終末における（１または複数の）薬物の利用可能性を介して達成される。そのような実施形態では、薬物は埋め込みデバイスに組み込まれてもよく、または部位におけるカリオフィレンの持続放出／効果をもたらすゲルまたはマトリックスなどの担体に組み込まれてもよい。担体は、親水性または疎水性材料、コロイド材料であり得、粘性液体から固体ポリマーインサートに及ぶ状態であり得る。

本発明の特定の実施形態は、頸部後方に適用されるクリーム／ゲルまたは徐放性パッチとしての適用による、あるいは埋め込み型または注射用の薬物の製剤またはデバイスによる、頸部後方の皮膚の下への投与を介した領域的神経作用療法を通してカリオフィレンを送達することを含む治療方法に関する。

特定の実施形態では、本方法はさらに、現在の注入方法の副作用および他の欠点のない、頸部後方に適用されるクリーム／ゲル中での（１または複数の）薬物（例えば、カリオフィレン）の適用、または徐放性パッチによる局所領域的神経作用（ＴＲＮＡ）療法を介した治療上有効な治療を提供する。

特定の好ましい実施形態では、カリオフィレンは、約３ｍｇ〜約２００ｍｇのカリオフィレンを含む用量で、特定の実施形態ではより好ましくは約１０〜約５０ｍｇのカリオフィレンを含む用量で、即時放出局所製剤で頸部後方（例えばＢＯＮＡＴＨ）に投与される。特定の他の実施形態では、即時放出局所製剤は、約１５ｍｇから約３０ｍｇのカリオフィレンを含む。

特定の好ましい実施形態では、カリオフィレンはβ−カリオフィレンを含むか、またはそれからなる。

特定の好ましい実施形態では、治療方法は、相加的または相乗的効果を提供し、さらに脳への求心性神経入力を調節して、症状の緩和のための遠心性流出に作用するために、頸部後方上または頸部後方へ投与することに加えて、カリオフィレンを脊椎の他のエリアおよび／または末梢神経に投与することを含む。

特定の好ましい実施形態では、本治療方法は、以下から選択され得る１または複数の追加の活性薬剤（「薬物」）を、頸部後方に一緒に、連続的にまたは同時であるが別々の製剤で局所投与することをさらに含む：（１または複数の）カンナビノイド、抗てんかん薬、抗不安薬、神経弛緩薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗パーキンソン病／症候群薬、ジストニア治療薬、痙性状態の治療薬、良性本態性／家族性振戦の治療薬、ＭＳに関連した振戦の治療薬、慢性脳症の治療薬、先天性ＣＮＳ変性状態／脳性麻痺の治療薬、小脳変性症候群の治療薬、神経傷害性疼痛および／または神経因性疼痛の治療薬、食欲抑制薬、神経変性状態の治療薬、多発性硬化症の治療薬、不眠症の治療薬、疲労の治療薬、空間識失調、吐き気および／またはめまいの治療薬、書痙およびレストレスレッグ症候群の治療薬、ならびに患者の病状または状態の治療に関して相加的または相乗的な効果をもたらすために治療に有益に加えることができる他の薬剤。例えば、特定の実施形態では、状態が不眠症であり、第２の治療活性薬物はメラトニンである；または状態がＡＤＤ／ＡＤＨＤであり、第２の治療活性薬物はフェンテルミンである；または状態がトゥレット病であり、第２の治療活性薬物がフェンテルミンである；または状態がＤＰＮであり、第２の治療活性薬物が４−ＡＰである；または状態が末梢神経障害状態であり、第２の治療活性薬物は４−ＡＰである；または状態が痙縮および／または痙攣であり、第２の治療活性薬物は４−ＡＰである；または状態が片頭痛および／または緊張性頭痛であり、第２の治療活性薬物はセロトニン作動薬である；または状態がパーキンソン病、振戦、および／またはジストニアであり、第２の治療活性薬剤はアポモルヒネである。特定の実施形態では、本方法は、骨格筋弛緩薬である第３の治療活性薬物を同じ部位に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、カリオフィレンに加えて、セロトニン作動薬（例えば、スマトリプタン）および骨格筋弛緩剤（例えば、チザニジン）が、頭痛、片頭痛、または緊張性頭痛などのために投与される。

特定の実施形態では、本方法は、例えば急性または慢性状態の場合、局所医薬製剤を１日に１〜約４回投与することを含む。病状または症状が慢性である他の実施形態では、本方法は、単位用量の局所医薬製剤を１日に１〜約４回投与することを含む。

本発明の目的のために、用語「頸部後方」または「頸部後方領域」は、ヒト患者または他の哺乳動物の一方の耳から他方の耳（後ろ側）まで、およびヒト患者または他の哺乳動物の頭部後方（すなわち首の上）から頸部後方の生え際の下まで延在するエリアまたは領域、すなわち、頭部後方の生え際（「ＢＯＮＡＴＨ」）から尾側に、ヒトの患者のＣ７後部棘突起（「第７頸椎」）に位置する頸胸接合部まで、頸部後方の後部範囲まで下方に幅広く延在するエリアまたは領域を包含することを意図している。

本発明の目的のために、「局所製剤」には、例えば、１または複数の薬物（例えば、（１または複数の）カンナビノイド薬物）を所定の速度で所定の期間にわたって所定の適用部位に放出する、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲルなどが含まれる。

本発明の目的のために、「注射用」製剤は、例えば注射用の溶液、懸濁液、ゲルなどを含み、即時放出形態であってもよく、または投与部位に薬物の制御放出もしくは徐放性を提供してもよい。

本発明の目的のために、用語「即時放出」は、カリオフィレンが適用部位（例えば、頸部後方）に投与され、そして適用部位における即時吸収に利用可能であることを意味する。言い換えれば、用語「即時放出」は、局所製剤に関して、適用部位における薬物の利用可能性を遅延または減速させるもの（例えば、徐放性担体）が製剤中に存在しない（例えば、経皮デバイスまたはパッチとは対照的に）という事実を伝えることを意味する。

本発明の目的のために、「埋め込み型」製剤は、例えば、注射を介しておよび／または外科的埋め込みを介してのいずれかで頸部後方（例えばＢＯＮＡＴＨ）に投与することができる固形、半固形または液体薬物製剤を含む。固形は、ミクロスフェア、マイクロカプセル、ペレット、ディスクなどを含み得る。本発明の埋め込み型製剤は、投与部位において薬物の制御放出または徐放性を提供し得る。

本発明の目的のために、「経皮治療システム」は、１または複数の薬物を所定の速度で所定の期間にわたって所定の適用部位に放出する、薬物含有デバイス（パッチ、ディスクなどを含む）として定義される。

本発明の目的のために、「経皮」送達は、皮膚を通過して血流内に薬物を通過させることによる送達（「伝統的な」経皮送達）であり、「経皮全身薬物送達（ＴＳＤ療法）」と呼ばれる。

本発明の目的のために、用語「局所神経作用療法」は、より正確に呼ばれる局所領域的神経作用療法（または「ＴＲＮＡ療法」）と同義である。この用語は、この送達方法：局所、領域的（脳幹および頸髄の近く）の重要な態様を説明するものであり、求心性神経系の自由神経終末に影響を及ぼし、それによって、連続適用パッチを通して薬物を血流に入れるために皮膚が使用される、経皮パッチを含む全身療法のように血中の薬物の存在を必要としない。そのような状況では、濃度勾配に反して薬物を血液中に進入させるためにイオン泳動電流発生器が必要とされ得る。

本発明の目的のために、「治療有効」量または「有効」量は、所望の治療効果を提供するために無毒であるが十分な量のカリオフィレンであることを意味する。

本発明の目的のために、本明細書で使用される「有効」量の浸透促進剤は、例えば、皮膚浸透性の所望の増加、および対応して、所望の透過の深さ、投与速度、および送達される薬物の量を提供する量を意味する。

本発明の目的のために、局所製剤または経皮治療システムに関して使用される用語「送達する」は、該製剤またはシステムが、製剤またはシステムから外への、または患者の皮膚を通した、薬物の平均相対放出の速度または流れを提供することを意味する。

「皮膚の所定のエリア」とは、無傷の損なわれていない生きている皮膚の定義された範囲を意味する。本発明の特定の実施形態では、所定のエリアは、約１ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲、好ましくは約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲、より好ましくは約２０ｃｍ２〜約６０ｃｍ２の範囲である。しかしながら、薬物が投与される皮膚のエリアは、製剤、用量、製剤の適用などに応じて大きく変動し得ることは、局所送達の当業者には理解されよう。

本発明の目的のための「透過促進」または「浸透促進」は、薬理学的活性薬剤に対する皮膚の浸透性の増加、すなわち薬物が皮膚を介して浸透し、血流に入る速度を増加させることに関する。そのような促進剤の使用によってもたらされる浸透の促進は、拡散セル装置を用いて動物またはヒトの皮膚を通る薬物の拡散速度を測定することによって観察することができる。

本発明の目的のために、「脳幹求心性刺激療法領域」は、頭部の皮膚領域および／または前頭側頭領域および／または上部後頸部エリアとして定義される。特定の好ましい実施形態では、治療エリアは脳幹の近傍の後頸部エリアである。好ましくは、この領域は患者の頭部および／または頸部の比較的無毛のエリアである。

本発明の目的のために、薬物は塩基の形態であってもよく、または薬学的に許容される塩（無機もしくは有機）もしくは複合体として提供されてもよい。それは、光学的に純粋な形態であっても、または立体異性体の混合物であってもよい。

本発明の製剤および方法で使用される治療活性薬剤は、（１または複数の）カリオフィレンを含む。カリオフィレンは、合法的またはその他の面で、大麻のマイナス面を伴わずにカンナビノイドの医学的利益を提供する手段を提供する。

カリオフィレンは公知の化合物である。カリオフィレン、または−β−カリオフィレンは天然の二環式セスキテルペンであり、多くのエッセンシャルオイル、特にクローブオイル、シジギウム・アロマティクム（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ ａｒｏｍａｔｉｃｕｍ）の茎および花由来のオイル、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）のエッセンシャルオイル、ローズマリー、およびホップの成分である。カリオフィレンは、クローブ、ラベンダー、シナモン、ローズマリー、バジル、オレガノ、ホップ、黒胡椒、およびカンナビス・サティバ（ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）を含むいくつかの他の植物および食品物質のエッセンシャルオイル抽出物の成分である。カリオフィレンは、黒胡椒の辛さの原因である。西アフリカの黒胡椒は最高濃度のカリオフィレン、６０％のエッセンシャルオイルを有する。それは通常、イソカリオフィレンと開環異性体であるα−フムレンとの混合物として見出される。カリオフィレンは、シクロブタン環、ならびに８員環中にトランス二重結合を有することで注目に値するが、どちらも天然では珍しい。ベータ−カリオフィレン（ベータ−カリオフィレン、トランス−（１Ｒ，９Ｓ）−８−メチレン−４，１１，１１−トリメチルビシクロ［７．２．０］ウンデカ−４−エン、または［１Ｒ−（１Ｒ，４Ｅ，９Ｓ）］−４，１１，１１−トリメチル−８−メチレン−ビシクロ［７．２．０］ウンデカ−４−エン）は天然の二環式セスキテルペン化合物である。

カリオフィレンは食品添加物としてＦＤＡに承認されており、食用カンナビノイドと見なされている。カンナビノイドは、大麻やマリファナも作用するヒトの内在性カンナビノイド系（ＥＣＳ）を活性化する物質である。大麻植物には約１００種類のカンナビノイドが含まれており、そのうちカンナビジオールまたはＣＢＤは医学的効果が最もよく知られている。ＴＨＣ（テトラヒドロカンナビノール）は、「高い」精神賦活作用を生じるカンナビノイドである。ヒトの内在性カンビノイド系に作用する、大麻由来ではない別の天然に存在する物質が存在する。これらは違法物質または規制物質とは見なされない。カリオフィレンは植物または薬草源由来のそのような物質である。一方、大麻は連邦およびいくつかの個々の州法により違法である。

カリオフィレンは特定の用途において有用であることが公知である。例えば、特許文献米国特許第３，９８７，００８号は、臭気および風味改良剤としてのセスキテルペン誘導体を開示しており；Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９２年７月；５５（７）：９９９〜１００３頁では、ベータ−カリオフィレンおよびアルファ−フムレンが潜在的な抗発癌剤として引用されており；特許出願国際公開では、コナジラミ種の防除において、アルファおよびベータ−フムレンおよび（−）−ベータ−カリオフィレンが引用されており；米国特許第５，３１４，６９３号では、アルファーフムレンがマツノザイセンチュウに対する忌避剤として引用されており；特許出願国際公開第０２０７８７１９号では、アルファおよびベータ−カリオフィレンが抗腫瘍組成物に含まれている。

本明細書で使用される「（１または複数の）カリオフィレン」という用語は、１または複数のカリオフィレン化合物（例えば、限定するものではないが、ベータ−カリオフィレンを含むＣ１５テルペン）、それらの塩、異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物（水和物を含む）および付加物を含む。本発明の目的のために、用語「ＢＣＰ」はベータ−カリオフィレンを意味する。天然に見出される場合、ＢＣＰ（ベータ−カリオフィレン）は、典型的には、アルファ−フムレンおよび誘導体、例えばＢＣＰオキシドなどの実質的に不活性なセスキテルペンと一緒に、２種の薬学的に活性な異性体Ｅ−ＢＣＰおよびＺ−ＢＣＰの混合物として現れる。典型的には、天然源は、Ｚ−ＢＣＰよりも高い割合のＥ−ＢＣＰを含む。本発明において有用なカリオフィレン化合物は、例えば、Ｅ−ＢＣＰ、Ｚ−ＢＣＰ、およびそれらの混合物を含み得る。

大麻植物では１００種類以上のテルペンが同定されており、各系統が特有のテルペンタイプおよび組成を示している。テルペンはカンナビノイドと相乗的に作用して治療効果をもたらす。植物抽出物は、１または複数のカンナビノイドに加えて、それら自体で、または１または複数のカンナビノイドと組み合わせてのいずれかで有益な効果をもたらし得る他の化学物質を含有するので好ましい。そのような他の化学物質には、例えば、揮発性油、例えば、テルペンまたはカロチンが豊富な揮発性物質が含まれる。ＣＭＢＥ中に存在する公知のテルペンとしては、Ｃ１０テルペン、例えば、ミセレンおよびピネン、ならびにＣ１５テルペン、例えばカリオフィレンが挙げられる。

大麻は、植物の花、つぼみ、葉、および茎に見出される腺毛状突起においてその活性成分（カンナビノイドおよびテルペノイド）の大部分を産生する。本発明の好ましい実施形態では、腺毛状突起を有する大麻植物材料（例えば、生または乾燥の花および葉）が機械的に処理され、これらの毛状突起の大部分が取り外され、濃縮される。好ましい方法は、毛状突起を適切なサイズのメッシュに通すことによって毛状突起を植物材料から分離して、毛状突起を通過させ、できるだけ多くの不要な植物材料を排除することを可能にする。メッシュは、任意の適切な材料、例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、ナイロンなどでできていてもよい。

特定の実施形態では、ベータ−カリオフィレンは、大麻、大麻、マリファナ（カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ））から得られる。他の実施形態では、ベータ−カリオフィレンは、コンミフォラ・ギレアデンシス（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ ｇｉｌｅａｄｅｎｓｉｓ）；ブラックキャラウェイ（Ｃａｒｕｍ ｎｉｇｒｕｍ）；クローブ（シジギウム・アロマティクム（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ ａｒｏｍａｔｉｃｕｍ））；ホップ（フムルス・ルプルス（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ））；バジル（オシムム種（Ｏｃｉｍｕｍ ｓｐｐ．））；オレガノ（オリガヌム・ヴルガレ（Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ））；黒胡椒（ピペル・ニグルム（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ））；西アフリカペッパー（ピペル・グイネンセ（Ｐｉｐｅｒ ｇｕｉｎｅｅｎｓｅ））；ローズマリー（ロスマリヌス・オフィシナリス（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ））；トゥルーシナモン（キンナモムム・ゼイラニクム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ ｚｅｙｌａｎｉｃｕｍ））；またはマラバトゥルム（Ｍａｌａｂａｔｈｒｕｍ）（キンナモムム・タマラ（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ ｔａｍａｌａ））から得られる。

内在性カンナビノイド系（「ＥＣＳ」）は、哺乳動物の脳内ならびに中枢神経系および末梢神経系全体に位置する一群の内因性カンナビノイド受容体からなる。これらは神経調節脂質およびそれらの関連受容体を伴う。体の「内在性」カンナビノイド系として、ＥＣＳは痛み、気分、記憶、ならびに動きおよび感覚を扱う神経機能を含む様々な生理学的プロセスに関与している。体の免疫機能と細胞の恒常性もＥＣＳによって維持されている。それは大麻（マリファナ）植物の精神賦活作用を仲介する。カンナビノイドは、マリファナに見られる特有な化合物の多くを含む多様な種類の化合物である。

カンナビノイドは、特定の膜結合型受容体との相互作用を介して生理的および行動的影響をもたらす。２種の主要な内在性カンナビノイド受容体：ＣＢ１およびＣＢ２が同定されている。ＣＢ１受容体は主に脳（特に、大脳基底核および海馬を含む辺縁系）および神経系、ならびに末梢臓器および組織に見い出される。これらは、内在性カンナビノイド結合分子アナンダミドによって作用される。ヒトの脳内のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のうち、カンナビノイド受容体が最も豊富である。ＣＢ１受容体は大麻の陶酔感および抗痙攣作用に関与している。末梢神経系にのみ見い出されるＣＢ２受容体は、疼痛緩和などの抗炎症作用に関与しているように思われる。他の１つの主な内在性カンナビノイドは、ＣＢ１およびＣＢ２の両方のカンナビノイド受容体において活性な２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。その模倣物の植物性カンナビノイドはカンナビジオール（ＣＢＤ）であり、一方アナンダミドのそれはＴＨＣであり、精神賦活作用に関与している。２−ＡＧおよびＣＢＤは食欲の調節、免疫系機能および疼痛管理に関与している。

カリオフィレンはＣＢ２受容体に作用する。これは、炎症、疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症および他の状態に対する治療有効性を示している。ＣＢ１受容体とは対照的に、ＣＢ２は精神賦活作用とは関連していない。ベータ−カリオフィレンは、中枢的に発現されるカンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）に結合しないため、向精神作用を発揮しない。

特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、カリオフィレンに加えて１または複数の「同伴化合物」を含む。本発明の目的のために、同伴化合物は、１または複数の受容体に結合する１または複数の天然リガンドの効果を増大させることができるが、その受容体に対してほとんど、または全く親和性を有さない化合物である。好ましいが非限定的な実施形態では、同伴化合物は、１または複数のカンナビノイド受容体に結合するが、カンナビノイド受容体に対してほとんど、または全く親和性を有さない天然リガンドの効果を増大させる。

特定の実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる同伴化合物は１または複数のカンナビノイド薬であり、例えば限定ではなく例としてカンナビジオール；カンナビノジオール；カンナビノール；デルタ８−テトラヒドロカンナビノール；デルタ９−テトラヒドロカンナビノール；カンナビゲロール；カンナビクロメン；カンナビトリオール；カンナビシクロロール；カンナビエルソイン；カンナビクロマノン；カンナビクマロノン；カンナビシトラン；１０−オキソ−デルタ６ａ１０ａ−テトラヒドロカンナビノール；カンナビグレンドール；デルタ７−イソテトラヒドロカンナビノール；ＣＢＬＶＡ；ＣＢＶ；ＣＢＥＶＡ−Ｂ；ＣＢＣＶＡ；デルタ９−ＴＨＣＶＡ；ＣＢＤＶＡ；ＣＢＧＶＡ；ジバリノリン酸；ケルセチン；ケンフェロール；ジヒドロケンフェロール；ジヒドロケルセチン；カンフラビンＢ；イソビテキシン；アピゲニン；ナリンゲニン；エリオディクチオール；ルテオリン；オリエンチン；シチソシド；ビテキシン；カニプレン；３，４’−ジヒドロキシ−５−メトキシビベンジル；ジヒドロレスベラトロール；３，４’−ジヒドロキシ−５，３’−ジメトキシ−５’−イソプレニル；カンナビスチルベン１；カンナビスチルベン１１ａ；カンナビスチルベン１１ｂ；カンニトレン１；カンニトレン２；カンナビスピロン；イソ−カンナビスピロン；カンナビスピレノン−Ａ；カンナビスピレノン−Ｂ；カンナビスピラジエノン；アルファ−カンナビスピラノール；ベータ−カンナビスピラノール；アセチル−カンナビスピロール；７−ヒドロキシ−５−メトキシインダン−１−スピロ−シクロヘキサン；５−ヒドロキシ−７−メトキシインダン−１−スピロシクロヘキサン；５，７−ジヒドロキシインダン−１−シクロヘキサン；カンナビスピラジエノン；３，４’−ジヒドロキシ−５−メトキシビベンジル；カニプレン；カンナビスピロン；カンニトレンＩ；カンニトレン２；アルファ−カンナビスピラノール；アセチル−カンナビスピロール；ボミフォリオール；ジヒドロボミフォリオール；ベータ−イオノン；ジヒドロアクチニジオリド；パルストリン；パルストリジン；プラス−カンナビサチビン；アンヒドロカンナビサチビン；ジヒドロペルフィリン；カンナビシン−Ａ；カンナビシン−Ｂ；カンナビシン−Ｃ；カンナビシン−Ｄ；グロサミド；カンナビシン−Ｅ；カンナビシン−Ｆ；カンナビシン−Ｇ；前述のいずれかの組合せなどである。

特定の実施形態では、（１または複数の）カンナビノイド薬は工業用大麻または非精神賦活性大麻製品である。

なおさらなる実施形態では、（１または複数の）カンナビノイド薬は、天然カンナビノイド化合物、合成カンナビノイド化合物、半合成カンナビノイド化合物、またはそれらの混合物を含む。そのような化合物の実例は、カンナビノール、カンナビジオール、デルタ９−テトラヒドロカンナビノール、デルタ８−テトラヒドロカンナビノール、ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、それらの天然または合成類似体、基本的なカンナビノイド構造を有する天然または合成分子、および前述のいずれかの混合物からなる群から選択されるカンナビノイドまたはカンナビノイド類似体である。

特定の実施形態では、本発明の治療および／または製剤に含まれる（１または複数種の）カンナビノイド薬は、ＣＢ_１またはＣＢ_２受容体に結合するリガンドを含む。

カンナビステルペノイド（例えば、リモネン、ミルセン、α−ピネン、リナロール、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドールおよびフィトール）は、植物性カンナビノイドと前駆体を共有し、すべてヒトの食品に共通の２１ｑｕａｌｅおよびフレグランス成分として一般に認められており、米国食品医薬品局およびその他の規制機関による安全基準合格証が受けている、ヒトの食品に共通な。テルペノイドは非常に強力であり、一桁台のｎｇ／Ｍｌ−１の血清レベルで周囲の空気から吸入された場合、動物、およびヒトであっても２１ｑｕａｌｅｎｅに影響を与える。それらは独特の治療効果を示し、大麻ベースの薬草抽出物の効果を引き出すことに有意義に寄与し得る。したがって、特定の実施形態では、本発明の製剤および治療は、（１または複数の）植物性カンナビノイドと（１または複数の）テルペノイドとの両方を含む活性薬物成分を含む。植物性カンナビノイド−テルペノイド相互作用は、疼痛、炎症、鬱病、不安、中毒、てんかん、癌、真菌および細菌感染症（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む）の治療に関して相乗効果を生み出し得る。

頸部後方への投与
本発明のカリオフィレン製剤は、好ましくはヒト患者の頸部後方領域に適用される。その最も広い意味では、用語「頸部後方」または「頸部後方領域」は、ヒト患者の一方の耳から他方の耳（後ろ側）まで、およびヒト患者の頭部後方（すなわち首の上）から頸部後方の生え際の下まで延在するエリアまたは領域、すなわち、頭部後方の生え際（「ＢＯＮＡＴＨ」）から尾側に、ヒトの患者のＣ７後部棘突起（「第７頸椎」）に位置する頸胸接合部まで、頸部後方の後部範囲まで下方に幅広く延在するエリアまたは領域を包含することを意図している。より好ましくは、カリオフィレンの投与は、カリオフィレンの投与が、三叉神経系、頸部交感神経、および迷走神経の求心性構成要素が位置する皮膚のエリア、またはその上のエリアにおけるものであるように、頸部後方において頸神経根Ｃ１〜Ｃ４（および任意選択でＣ５を含む）の上方エリアにより直接的に行われる。特定の好ましい実施形態では、頸部後方は、より具体的には、患者の生え際またはその周りの頸部後方であり、これはＣ１〜Ｃ４頸神経根のさらに真上のエリアである（本明細書ではこのエリアを「ＢＯＮＡＴＨ」と呼ぶ）。頸部後方での適用は厳密な技術ではなく、頸部後方の近傍（例えば、耳の後ろまたはＣ１〜Ｃ４頸神経根の真上よりも上方の皮膚（頭部後方に）またはそれより下方の皮膚（生え際の下、およびさらにＣ５エリアの下まで）に用量の一部または全部を適用することによっても治療上有効な用量を提供するであろうが、そのような位置は最適ではなく、そして治療効果の低下や治療効果の発現の遅延を引き起こし得ることは理解すべきである。そのような治療はすべて、本発明の目的のための「頸部後方」の定義内に入ると見なされる。

頸部後方へのカリオフィレンの投与は、カリオフィレンを送達するための新規な方法である。これは、自由神経終末に存在する神経化学受容体を介した皮膚求心性経路の活性化によって達成されると考えられている。この治療法の仮説は、上後頸部領域、頸部後方または「頂部」領域の皮膚表面（角質層）下の多数（数十万から数百万）の自由神経終末の存在に基づいている。この場所には、三叉神経系の求心性構成要素、頸部交感神経、および迷走神経への、頸神経根Ｃ１〜Ｃ４、および場合によってはＣ５を介した直接の接続が存在し、ＣＮＳへの有意な入力を提供する。この場所以外の人体上の他の場所では、皮膚神経終末を通してアクセス可能なこのような大きさの求心性神経入力は存在しない。求心性活性化に応答しての調節されたＣＮＳ遠心性神経流出は、ＭＳの臨床症状ならびに脳および脊髄障害の他の状態の改善として現れる。直接神経経路を使用し、血流を迂回し、「血液脳関門」の制限を回避することにより、治療時間の開始が大幅に短縮され、全身性の副作用が回避される。

本発明者は、治療効果の迅速な発現は、一般的には頸部後方でのカリオフィレンの投与の１０〜１５分未満であり、最大の利益が３０分以内に顕著に認められることを観察した。特定の実施形態では、状態および治療されている状態の重症度に応じて、長期の治療効果、例えば、約４〜約１２時間以上が認められている。

末梢神経系（ＰＮＳ）は、脊椎のすぐ外側に存在し、ＰＮＳとＣＮＳとの間の神経中継領域として作用する後根神経節を介して中枢神経系（ＣＮＳ、脳、脳幹、および脊髄からなる）と通信する。ヒトの皮膚は、脊髄後根神経節の末梢端構成要素である皮膚表面（角質層）の直下に自由神経終末を有する。皮膚およびＣＮＳは両方とも同じ胚組織の神経外胚葉に由来するので、神経伝達物質に対する受容体および神経通信に使用される他の物質は自由神経終末およびＣＮＳの両方に同様に表される。皮膚は外部刺激に関してＣＮＳと直接伝達する必要があるので、これは理にかなっている。事実、これらの受容体は皮膚自由神経終末の細胞表面上にあり、このことにより、これらの受容体が神経効果のための皮膚への複合薬物適用、「局所神経作用療法」に容易に利用可能となっている。局所投与されたカリオフィレンのこれらの受容体への結合は、電気的活動電位の発生およびＣＮＳへの伝播をもたらし、治療効果を発現させる。したがって、これらの同じ薬物化合物は、全身送達の場合のように、それらの活性部位に到達するために血流に入る必要はない。したがって、意図した以外の部位での全身性の副作用および薬物活性は存在しない。さらに、血流を介するよりも確立された神経経路を介して作用することにより、治療効果は急速であり、一般的には１５〜３０分以下である。疼痛などの末梢状態に全身的に使用されている現在の薬物の多くは、後根神経節に作用して脳への神経インパルスを調節することによって作用すると考えられている。局所神経作用療法では、自由神経終末が神経節の末梢部の拡張であるため、後根神経節に対する効果は直接的かつ即時的である。

脳幹関連障害に対するＣＮＳ薬物送達における「ＴＲＮＡ」または「ＲＮＡ」療法の利点の重要な態様は、この領域の解剖学的構造にある。神経化学物質であるドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリンなどの受容体を持つ自由神経終末は皮膚の表面直下にあり、適切な皮膚透過促進媒体に配合された薬物に容易に評価（ａｓｓｅｓｓａｂｌｅ）でき、皮膚に局所適用される。

脳幹に適用される「末梢神経求心性刺激療法」の概念、および頸部後方への局所的な薬物送達がどのように機能するかを理解するには、神経解剖学およびその領域の神経生理学の見直しが必要である。上記のように、神経系のこの領域は非常に複雑で、コンパクトで、そして非常に相互作用的であり、相互に関連している。

三叉神経系は、顔、頭、および頸部後方からの疼痛の入力を調整する脳幹の構成要素である。したがって、それは三叉神経複合体内の機能不全に起因する症候群に関連する他の症状の発生に密接に影響を与える。これらには、羞明、音声恐怖症、悪心、不安、異痛、および片頭痛発作を伴う可能性がある他の焦点感覚性症状が含まれる。同様に、三叉神経痛（有痛性チック（ｔｉｃ ｄｏｕｌｏｒｅｕｘ））のエピソードは、多くの場合有意な情動的（感情的）および本能的成分を含む。脳幹内の他の構造との近接性および関連性のために、体温調節、のどの渇き、警戒、および気分の異常が一般的である。これらの症状のいくつかは頭痛および顔面痛と同程度に無力にさせる可能性がある。

三叉神経系は、顔面、鼻および副鼻腔、歯、頭皮、前部および中部頭蓋窩の硬膜から疼痛および感覚（求心性）入力を受けることに加えて、後頸部の軟組織から同様の入力を受ける。頸部後方の自由神経終末は、皮膚の表面直下にあり、適切な皮膚透過促進配合媒体中で製剤化された局所送達薬物に容易にアクセス可能である。自由神経終末は、小さな無髄および有髄の「Ｃ線維」（疼痛線維）を介して、疼痛インパルスを三叉神経核尾部（ＴＮＣ）へと求心性感覚神経を介して運ぶ。ＴＮＣは、脳橋から脳幹の全範囲を介して上頸髄まで延びる疼痛処理センターである。視床でシナプス伝達した後、ＴＮＣからの疼痛インパルスは、痛みが知覚される体性感覚皮質に移動する。

重要な求心性入力を脳に提供すると同時に、三叉神経系は身体の他の部分からの求心性入力も受け取る。求心性入力は、身体から脳に戻ってくるあらゆる神経インパルスとして定義される。したがってそれは処理と判断：痛み、感覚、自律神経機能のために脳に情報を提供する。他方、遠心性出力は、機能：動き、反応、行動のために身体に流れる、中枢神経系（脳、脳幹、および脊髄）からのインパルスから構成される。

迷走神経は、遠心性線維と求心性線維の両方を含み、８〜１０個の小根を介して下部脳幹（延髄）に付属している。求心性線維は、頸静脈神経節および節状迷走神経節に生じる。体性求心性線維は、三叉神経脊髄路（ＴＮＣ）の核で終結する。頸静脈神経節と節状神経節の両方が、相互交通枝（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｎｇ ｒａｍｉ）を通じて上頸交感神経節（ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｇａｎｇｉｏｎ）とつながっている。上頸交感神経節は、第２、第３、第４の頸椎の横突起の腹側面で、内頸動脈と頸静脈の間に位置している。それは交感神経幹神経節のうち最大のものである。

神経節から生じる交感神経根は、第１および第２の頸神経と連結し、多くの場合第３、時として第４頸神経と連結する。上頸交感神経節から吻側に延びる神経線維に加えて、頭部の交感神経支配には総頸動脈および椎骨動脈（ｖｅｒｔｅｂｒｔａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ）上の神経叢を連結する線維が含まれる。椎骨動脈上のものは脳底動脈上の神経叢と連続している。内頸動脈神経叢に由来する枝は、外転および深錐体神経などの他の構造に加えて、三叉神経および海綿静脈洞神経叢に連結している。中頭蓋窩に位置する海綿静脈洞神経叢から、交感神経線維は、眼球運動、滑車神経、および眼の神経に連結する。神経叢からの線維もまた血管を伴って下垂体へ入る。翼口蓋窩に位置する蝶形骨口蓋神経節は、顔面から交感神経線維を受け取り、鼻孔、口、咽頭、およびいくつかの眼窩構造の粘膜に枝分れしている。

上記から、頸部神経機能は、迷走神経求心性神経、ならびに片頭痛および他の頭部および顔面の疼痛症候群に関連する顔面、頭部、ならびに頭蓋窩の硬膜からの求心性神経と密接に関連していることは明らかである。

頸部の迷走神経刺激（ＶＮＳ）がてんかん病巣からの異常放電を下方制御し、発作を治療することが長期にわたり報告されている。ＶＮＳは現在、難治性てんかんの特定の形態における医学療法の補助として承認されている。ＶＮＳはまた伝統的な薬物療法に対して耐性の重度の鬱病においても有益である。片頭痛、不安、および線維筋痛症におけるＶＮＳの研究は進行中であり、有望な利点の兆しが示されている。作用機序は、脳幹への抑制性入力の増加およびそれに伴う求心性系の刺激を介した連結による、過興奮性機能不全神経系の下方制御であるように思われる。ＴＮＣを介したフィードバックによる求心性刺激は、脳幹からの遠心性出力の減少を引き起こし、その結果、活動亢進性神経構造の下方制御を介して臨床症状が解消される。

同様に、ＶＮＳの電気刺激が脳幹へのその効果を達成し、脳幹およびその求心性入力に近接した後頸部領域への局所薬物療法は、上述の状態に効果をもたらすと理論づけられる。

中枢神経系（ＣＮＳ）活性薬物の局所薬物送達の本方法の利点は、薬物濃度勾配および血流因子が治療過程に関与していないという事実にあると仮定される。対照的に、提案された送達は、頸部後方、例えば生え際（ＢＯＮＡＴＨ）の皮膚末梢神経と脳幹構造との間の直接的な神経接続を通して機能する。頸部後方で皮膚に局所的に適用される適切な「皮膚透過促進」媒体に配合された活性薬物は、皮膚表面のすぐ下に位置する末梢神経の自由神経終末に効果を有する。ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、および神経伝達に関与する他の神経伝達物質／神経化学物質に対する受容体は、これらの自由神経終末に位置する。したがって、直接神経インパルスが関与しているので局所適用薬はほぼ即時の治療効果を有し、これが局所領域的神経作用（ＴＲＮＡ）療法による脳幹求心性刺激の概念である。ＣＮＳへの薬物送達のすべての先行技術および方法は、血流および治療薬の血中レベル濃度要件を含んでいた。本発明の方法は、そのような望ましくない全身性およびＣＮＳ副作用の原因となるものを必要としない。本薬物送達プロセスは電気コンデンサの原理に基づいて動作するが、従来はそれらの流体力学および蓄積原理に依存していた。

ＴＲＮＡ療法の成功を左右する要因には、検討中の薬物、配合物質（界面活性剤／皮膚透過促進剤）、疾患の進行、および適用場所などがある。頸部後方の皮膚の自由神経終末は、脳幹構造および他の中枢神経系の構成要素と通信している三叉神経系、迷走神経系、および交感神経系への接続が豊富な頸神経の重要な構成要素である。これらは、疼痛および神経化学物質の放出に関連した他の症状が処理され知覚される領域である。

頸部後方の上部、生え際の皮膚は、脳幹の三叉神経系の一部でもある（神経によって供給される）頸神経根Ｃ１〜３によって神経支配されている。これらの頸神経（ワイヤー）は、それらの細胞体（それらの発生器）を頸髄および脳幹の三叉神経の尾側核（脊髄核）内に有する。したがって、それらは脳幹処理領域との直接的な神経接続を有する。同時に、これらの神経の末梢神経受容体部位、すなわち自由神経終末は、頸部後方の皮膚表面の下に存在する。頸髄のＣ１、Ｃ２、およびＣ３セグメントを表す、頸部後方の軟部組織の神経は、脳幹および自律神経系の機能に直接影響を与える経路と密な接続を有するという点で独特である。頭部、顔面、副鼻腔、脳の硬膜の覆い、および頸部後方からの疼痛および他の感覚入力と解釈を提供する、脳幹の三叉神経系との直接接続が存在する。交感神経節を通じて迷走神経や交感神経系との接続も存在する。相互関係のある、またはヒトの皮膚の表面に非常に近接している他のどこにもないこれらの接続を通して、頸部後方（ＢＯＮＡＴＨ）の皮膚を通してＣＮＳ作用薬を送達する可能性が実現される。最後に、皮膚は発生学的に、脳の形成および他のＣＮＳの側面にも関与している神経外胚葉に由来する。したがって、ヒトの皮膚の神経はこれらの構造と特に直接的な関係を有する。このことが、ＴＲＮ／頸部後方療法で注目される有効性を提供する。同時に、全身的および他のＣＮＳの副作用が軽減または回避される。したがって、この領域の皮膚に局所的に適用された薬物は、血流中の薬物が標的部位に達することを必要とせずに、脳幹および他のＣＮＳ構造へ容易にアクセスする。

三叉神経系と直接的な関係を有する上頸神経に加えて、それらはまた直接的な接続を通して頸部交感神経節および迷走神経系に寄与する。これら後者の２つの系は、体の他の部分からの脳幹およびＣＮＳの他の部分への最も重要な求心性フィードバックのいくつかを提供する。これは頸部後方におけるＴＲＮＡ療法を通して追加の脳幹求心性刺激を可能にする。顔面および頭部の他の領域の皮膚は最終的に脳幹への神経フィードバックを有するが、求心性フィードバック系への密な接続は欠けている。

その場合、ＴＲＮＡ療法は前額部、顔面、または頭部の他の領域への薬物適用で作用するかという問題が生じる。その答えはおそらく、片頭痛や顔面痛などのいくつかの病状ではあり得るが、頸部後方や頸部後方の生え際（ＢＯＮＡＴＨ）ほど効果的ではない。自由神経終末はこれらの他の場所にも存在するが、関与する脳幹構造までの距離は大きく、後頸部領域に関連する三叉神経系、迷走神経系、および交感神経系との豊富な求心性神経接続の追加の利点はない。

頸部後方またはＢＯＮＡＴＨにおけるＴＲＮＡ療法の送達は、全身または脳の血流に依存しないという点で従来の療法（経口、注射、鼻腔内スプレー、吸入、または直腸）とは異なる。薬物の治療的血中レベルも必要ない。これらの後者の要因は、治療過程において影響を受けることを意図しない領域に薬物が送達されるので、全身性およびＣＮＳの副作用の原因となる。パッチによる経皮全身送達は、ＴＲＮＡ療法と同様に皮膚に適用されるが、全身毛細血管および静脈血への吸収について薬物濃度勾配に依存するという点で有意に異なる。ＴＲＮＡ療法は、皮膚血管または全身の血流による影響を受けない。それは単に皮神経の自由神経終末の機能および配合された薬物の適用点におけるそれらの接続に依存している。

パッチおよびＴＲＮＡによる「伝統的な」経皮薬物送達は、両方において薬物が最終的な臨床効果のために皮膚（表皮）を透過するという点で両方とも「経皮」である。違いは、「伝統的な」経皮パッチ療法では、薬物が濃度勾配を介して体循環に入り、治療的薬物血中レベルを確立するという事実にある。血中レベルの測定により、薬物が全身的に摂取または送達されていることを確実にし、服薬遵守のチェックを可能にするが、それはまた望ましくない副作用および薬物相互作用の原因である。必然的に、全身性経皮パッチ療法では、皮膚表面に適用された薬物は、薬物レベル測定用の全身静脈血中に最終的に存在するために、真皮の小血管を通して吸収されなければならない。ＴＲＮＡ療法では、カリオフィレンは表皮下の自由神経終末での利用可能性のみを必要とする。濃度勾配や全身血中レベルは必要としない。薬物送達は心拍出量または脳血流の要因による影響を受けない。重要なことに、パーキンソン病に罹患している人は、通常、付随する心血管疾患および脳血管疾患を有する高齢者である。

したがって、特定の実施形態では、本発明の方法および製剤は、経口投与されると治療量に満たない血漿レベルを提供するが、頸部後方またはＢＯＮＡＴＨにおいてＴＲＮＡ治療を介して投与されると治療的に有効な量のカリオフィレンをＴＲＮＡ治療で送達する。

本発明者は、ＴＲＮＡ療法が臨床効果の発現において急速である（例えば、約１０〜１５分未満）ことの主な理由は、それが「電気化学的」プロセスを通して作用するためであると仮定する。適切な皮膚透過促進媒体中に配合された活性薬物は、自由神経終末において作用し、神経シナプスでの受容体の神経化学を変化させ、アポモルヒネ（ドーパミンおよびノルエピネフリンの作動薬）、ドーパミンおよびノルエピネフリンレベルを高め、そして神経伝達を改善する。受容体刺激点の後、脊髄および脳幹に存在する神経細胞体に戻る神経（電気的）インパルス：「求心性フィードバック」が発生する。神経系は、「シナプス間隙」と呼ばれる神経受容体部位において、電気インパルスを生成するニューロンおよび神経化学物質／神経伝達物質（主なものとしてセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびアセチルコリン）の放出を通して機能する。したがって、ＴＲＮＡ治療におけるプロセスは、光スイッチをオンにするなどの機能を実行するために放電する電気コンデンサと類似していると見なすことができる。この観点から見ると、ＴＲＮＡ療法で観察される臨床効果の急速な発現は理にかなっている。

または、経皮全身パッチ送達は、化学勾配および流体力学の原理に基づいて動作する。これらのプロセスは変動性および固有の特異性を有し、１つは、血流のためのポンプとしての心機能が変動することである。したがって、測定可能な薬物レベルの利点にもかかわらず、臨床効果がより緩慢なより遠回りの経路が観察される。このため、全身性経皮パッチ送達は急性治療に不適切である。

治療応用
本発明に従って頸部後方に適用されるカリオフィレンの有望な臨床応用には、以下のものが含まれる：発作；てんかん；嗜眠、集中力／注意の問題、および認知の問題を含む脳症；痙縮；脱力感（例えば、筋肉の脱力感）；神経根症および神経障害、腰痛、および線維筋痛症を含む疼痛；神経障害性疼痛；しびれおよび／または刺痛；不安および他の気分障害；高血圧および自律神経障害；パーキンソン病および本態性振戦（Ｅｓｓｅｓｎｔｉａｌ Ｔｒｅｍｏｒ）を含む振戦；不眠症；ベル麻痺および顔面神経機能障害；緑内障（マリファナは眼圧を低下させることが知られている）；多発性硬化症（ＭＳ患者の疼痛および筋痙攣を緩和する抽出物はヨーロッパやカナダでは承認されているが、米国では承認されていない（ナビキシモルス（Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）、商品名Ｓａｔｉｖｅｘ、１：１の比率でＣＢＤとＴＨＣを含む経口投与用のエアロゾルミスト））、ＡＩＤＳ（マリファナ中に見出される物質のＦＤＡ承認合成バージョンの１つ、（−）−トランス−Δ^９−テトラシクロカンナビノール（ｔｅｔｒａｃｙｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ）（一般にドロナビノールと呼ばれる）は食欲を増進させ、そして疾患を有する患者の体重減少を治療するのを助ける）；癌（ドロナビノールは化学療法に伴う吐き気を治療するために米国でも販売されている；研究者らは、侵襲性トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌および他のタイプの癌の転移の原因となる遺伝子であるＩＤ１の活性を「停止」させるＣＢＤの能力について報告している；ＰＴＳＤ；三叉神経痛；片側顔面痙攣；自閉症／アスペルガー病；注意欠陥障害および多動；社会的孤立；頭部後方神経痛；ＴＭＪ機能障害関連症状；記憶障害を含む認知障害；頭痛（片頭痛および緊張）；末梢神経障害；ドラベ症候群（乳児重症ミオクロニー（Ｓｅｖｅｒｅ Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｏｆ Ｉｎｆａｎｃｙ）（ＳＭＥＩ）としても知られている難治性発作性障害−経口ＣＢＤ製剤はこの状態の治療として米国においてオーファンドラッグの指定を受けている）；無呼吸（中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、（中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸の要素を有する）混合型無呼吸を含む））；禁煙；関節リウマチを含む関節炎；鬱病；催吐；抗肥満；吐き気；嘔吐；アルコール使用障害；ジストニア；炎症性腸症候群；ヘルペス後神経痛に伴う神経因性疼痛；糖尿病性神経障害；帯状疱疹；やけど；日光角化症；口腔の痛みおよび潰瘍；会陰切開術後の疼痛；乾癬；そう痒症；接触性皮膚炎；湿疹；水疱性ヘルペス状皮膚炎（ｂｕｌｌｏｕｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ）；剥離性皮膚炎；菌状息肉腫；天疱瘡；重症多形紅斑；脂漏性湿疹；強直性脊椎炎；乾癬性関節炎；ライター症候群；痛風；軟骨石灰化症；関節痛；月経困難症；筋骨格痛；多発性筋炎（ｍｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ）；滑液包炎；上顆炎；骨関節炎；滑膜炎；膵炎；ならびに当業者に明らかな他の病状および状態。

特定の好ましい実施形態では、本発明の局所カリオフィレン求心性神経賦活化療法は、不安障害；注意欠陥障害／集中力の低下；社会的孤立／自閉症関連の症状；筋肉の緊張および痙攣；発作およびそれに伴う脳症；頭痛；末梢神経障害性疼痛およびその症状；耳鳴り／耳鳴り；副鼻腔鬱血；日光角化症などの皮膚の炎症状態；斜頸；ジストニア；関節炎関連の疼痛および可動域の減少；めまいおよび意識朦朧の治療に使用される。

特定の好ましい実施形態では、局所カリオフィレンは、製剤が、例えば、クリーム、ゲルまたは軟膏の形態でヒト患者の頸部後方に適用される場合、薬物が直ちに吸収性であり、頸部後方の皮膚表面下にある三叉神経系の自由神経終末に利用可能にするビヒクル中で製剤化される。他方、本発明の特定の実施形態では、局所用または埋め込み型カリオフィレン製剤は、頸部後方で持続放出をもたらす形態、例えば経皮パッチの形態で投与できることが企図される。人体の解剖学的構造のこの特定の領域の独自性が、この送達方法を機能可能にする。さらなる実施形態では、カリオフィレンは、（ｉ）治療有効用量のカリオフィレンをその部位（頸部後方）で即時に吸収可能な局所形態で、および（ｉｉ）さらなる（１または複数の）治療有効用量を、カリオフィレンが複数投薬間隔（例えば１〜７日）の期間にわたって治療有効量で頸部後方において吸収されるように、カリオフィレンが時間と共に放出される持続放出または徐放性製剤（例えば経皮パッチまたはリポソームに含まれる）で、適用される。

本発明に従って使用される（１または複数の）カリアオフィレン薬の（１または複数の）局所製剤の単位用量は、好ましくは約１０ｍｇから約２００ｍｇのカリオフィレンを含む。特定の好ましい実施形態では、局所カリオフィレン製剤の単位用量は、約３ｍｇから約２００ｍｇ、特定の実施形態では、より好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇまたは約１５ｍｇから約３０ｍｇのカリオフィレン用量を提供する。これは、例えば局所クリーム、軟膏、ゲルなどで投与することができる。代表的な局所製剤は、約０．３％から約２０％のカリオフィレン、より好ましくは約１％から約５％のカリオフィレンを含み得る。特定の好ましい実施形態では、カリオフィレンはβ−カリオフィレンを含むか、またはそれからなる。

特定の実施形態では、本発明の局所カリオフィレン製剤は、ヒト患者の頸部後方に投与され、治療効果は、好ましくは投与後から約４５分以内、好ましくは約３０分以内、または２５分以内、または２０分以内、または１５分以内、または１０分以内に提供される。特定の好ましい実施形態では、治療効果は投与（例えば、局所製剤の頸部後方への適用）後約１０〜約１５分以内に認められる。

特定の実施形態では、局所カリオフィレン製剤は基本的に「必要に応じて」投与される。他の実施形態では、局所カリオフィレン製剤は、１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回投与される。

治療は、治療される病状／状態に左右される。慢性の病状／状態（例えば、発作、神経障害、自閉症／脳症など）については、局所治療（例えば、本発明に従って頸部後方に適用される局所カリオフィレンの単位用量）は、１日１〜４回、好ましくは１日２〜３回の適用による長期投与であり得る。急性の病状／状態または亜急性の病状／状態（背中または頸部の傷害、片頭痛発作、パニック状態など）については、局所治療を必要に応じて、例えば症状のある期間にわたって１日１〜４回まで投与することができる。急性および亜急性の状態の症状の軽減は、部分的または完全な軽減を伴う１回の適用から部分的または完全な軽減を伴う数日までのどこかで達成され、そして再発によって繰り返され得る。

例えば、局所製剤は、約０．１％から約５％（またはそれ以上）のカリオフィレン濃度で、約０．５ｇから約１ｇの量で単位用量として投与することができる。

併用療法
本発明の特定の好ましい実施形態では、（１または複数の）カリオフィレンは、患者の病状や状態の治療に適切に、（例えば、同じ製剤中で）一緒に、または（１または複数の）追加の活性薬剤と同時に（しかし別々に）または逐次的に（「（１または複数の）薬物」）投与される。（１または複数の）追加の活性薬剤として適切であろう薬物のクラスには、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる。
１．抗てんかん薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、バルプロ酸（Ｄｅｐａｃｏｎ（登録商標）／Ｄｅｐａｋｏｔ（登録商標）ｅ）、レベチラセテム（Ｌｅｖｉｔｅｒａｃｅｔｅｍ）（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標））、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、フェノバルビタールおよび他のバルビツラート、チアガビン（Ｇａｂａｔｒｉｌ（登録商標））が挙げられ、Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ（商標）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ（登録商標）（Ｓｃｈｗａｒｚ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＰｅｒａｍｐａｎｅｌ（登録商標）（エーザイ）は、他の関連する神経学的、疼痛、および精神医学的状態のための抗てんかん薬および神経調節薬として開発中である。
２．抗不安薬：ベンゾジアゼピン系薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、クロルジアゼポキシド（Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標））、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））が挙げられる。
３．神経弛緩薬／抗精神病薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ（登録商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））およびクエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））が挙げられる。
４．鎮痛薬／抗炎症薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、プレドニゾン、ソルメドロール、および他のステロイド、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、ボルタレン、ケトプロフェン、イブプロフェン、他のＮＳＡＩＤが挙げられる。
５．パーキンソン病／類似または関連症候群（例えば、振戦、痙縮および痙攣、ジストニア）薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、アポモルヒネなどのドーパミン作動薬が挙げられる。
６．ジストニア（頸部およびその他）、これらは痙攣性斜頸および痙性状態と同時に起こることがある：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、アポモルヒネなどのドーパミン作動薬が挙げられる。
７．良性本態性／家族性振戦、ＭＳに関連した振戦、脳卒中または頭部外傷由来などの慢性脳症、先天性ＣＮＳ変性症状／脳性麻痺、小脳変性症候群、および上記からの痙攣状態：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、アポモルヒネなどのドーパミン作動薬を含む。
８．神経障害性／神経因性疼痛薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピラマート、ゾニサミド、フェニトイン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、プロプリプチリン、ペントキシフィリン、およびヒドロキシジンが挙げられる。
９．禁煙薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、バレニクリンなどの薬物が挙げられる。
１０．食欲抑制薬：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、シブトラミンなどの薬物が挙げられる。
１１．神経変性疾患：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、アリセプト／ドネペジル、エクセロン／リバスチグミン、レミニル／ラザジン／ガランタミン、ならびにナメンダ／メマンチンおよびそれらの天然に存在する対応物、ならびにＮＭＤＡアンタゴニストが挙げられる。
１２．多発性硬化症（ＭＳ）：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、４−アミノピリジンなどの薬物が挙げられる。
１３．不眠症：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、ゾルピデムまたはメラトニンなどの薬物が挙げられる。
１４．疲労：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、ペモリンおよびモダフィニルなどの薬物が挙げられる。
１５．空間失調症、吐き気および／またはめまい：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、メクリジン、ジメンヒドリナート、プロクロルペラジン、スコポラミンおよびジフェンヒドラミンなどの薬物が挙げられる。
１６．書痙およびレストレスレッグ症候群：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、アポモルヒネなどのドーパミン作動薬が挙げられる。
１７．片頭痛：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、スマトリプタンなどのセロトニン作動薬；エルゴタミンなどの麦角アルカロイド；チザニジンなどの骨格筋弛緩薬；および前述のいずれかの組合せが挙げられる。
１８．筋痙攣および痙縮：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、ノルエピネフリンアルファ−アドレナリン受容体作動薬として、チザニジンなどの骨格筋弛緩薬；ＣＮＳにおけるグルタマート、ドーパミン、セロトニン機能、ならびに神経伝導を改善し、痙縮を軽減し、多発性硬化症、ＭＳ、脳卒中ならびに脳および脊髄損傷における神経機能を改善するための他の神経伝達物質の機能に作用する神経化学受容体部位における作動薬およびアンタゴニスト活性を有する４−アミノピリジンが挙げられる。
１９．末梢適用された局所４−アミノピリジンは、糖尿病性末梢神経障害、ＤＰＮ、および他の末梢神経障害状態において有用であることが見出された。
２０．ＡＤＤ／ＡＤＨＤおよび／またはトゥレット症候群：（１または複数の）第２の治療剤の例は、フェンテルミンである。
２１．不安および／またはパニック発作および／または気分障害：（１または複数の）第２の治療剤の例としては、ミルナシプランである。

特定の実施形態では、（１または複数の）さらなる薬物としては、アポモルヒネ（Ａｐｏｋｙｎ（登録商標）、ＡＰＯ−ｇｏ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ（登録商標））、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、カベルゴリン（Ｃａｂａｓｅｒ（登録商標）、Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標）、Ｃｅｌａｎｃｅ（登録商標））ロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標））などのドーパミン作動薬、もしくは前述のいずれかの混合物、または当業者に公知の他のドーパミン作動薬が挙げられる。当業者は、アポモルヒネ以外のドーパミン作動薬を本発明の製剤および方法に使用することができ、そのような薬剤はすべて「ドーパミン作動薬」という用語に包含されることを意味することを理解されよう。例えば、そのような薬物としては、限定するものではないが、カルビドパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））、ドーパミン作動薬（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標）、Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ（登録商標）、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、ＣＯＭＴ阻害剤（Ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ（登録商標）、Ｔｏｃａｐｏｎｅ）、ラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））（ＭＡＯ阻害剤）およびＭＡＯ−Ｂ阻害剤（セレギリン（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標）））が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、局所単位用量に含まれるドーパミン作動薬の濃度は、アポモルヒネまたは本明細書に記載されるような治療上等価な量の他のドーパミン作動薬に基づいて約０．２５ｍｇから約４ｍｇである。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ニコモルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ペチジン（メペリジン）およびケトベミドンなどのフェニルピペリジン、アリルプロジン、プロジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メサドン、ジピパノン、レボメタジルアセタート（ＬＡＡＭ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、レフェタミン、メプタジノール、チリジン、トラマドール、タペンタドール、それらの混合物などが挙げられる。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、タルペンタドール（μ−オピオイド受容体アゴニズムとノルエピネフリン再取り込み阻害を組み合わせた２つの作用機序を有する中枢作用型経口鎮痛薬）である。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））、マジンドール（Ｍａｚａｎｏｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、ニソキセチン（ＬＹ−９４９３９）、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標）、Ｖｅｓｔｒａ（登録商標））、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などの選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、それらの混合物などである。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、クロルジアゼポキシド（Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標））、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ）などのベンゾジアゼピン、それらの混合物などである。他の実施形態では、薬物は、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ（登録商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））およびクエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅ（登録商標））などの神経弛緩薬または向精神薬である。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、鬱病および／または不安を治療する薬剤、例えば、フルオキセチン（プロザック）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、パロセチン（Ｐａｘｉｌ）、それらの混合物（トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）など）などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）であり、および／またはデスベンラファキシン（Ｐｒｉｓｔｉｑ（登録商標））、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン（Ｉｘｅｌ（登録商標）、Ｓａｖｅｌｌａ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、それらの混合物などのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、アミネプチン（Ｓｕｒｖｅｃｔｏｒ（登録商標））などのノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ｚｙｂａｎ（登録商標））などのアミノケトン抗鬱剤、デクスメチルフェニダート（フォカリン）、メチルフェニダート（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標））、ノミフェンシン（Ｍｅｒｉｔａｌ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））などのフェニルピペラジン抗鬱剤、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））などのピペラジノ−アゼピン抗鬱剤、それらの混合物などである。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり得る。フェンシクリジン、ケタミン、およびデキストロメトルファンはレクリエーシナルドラッグとして使用される。しかし、麻酔域下用量では、これらの薬物は軽度の刺激効果を有し、これらの薬剤は、外傷性脳損傷、脳卒中、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの神経変性疾患を含む、興奮毒性に関連する状態の治療に有望である。

さらに、（１または複数の）追加の薬物は、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピラマート、ゾニサミド、フェニトイン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、プロトリプチリン、ペントキシフィリン、およびヒドロキシジンなどの、神経障害性／神経因性疼痛（神経機能障害から生じ、傷害の結果ではない疼痛、例えば三叉神経痛）を治療する薬剤であり得る。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物はゾルピデム（Ａｍｂｉｅｎ（登録商標））などの不眠症を治療するものである。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は疲労を治療する。そのような薬物としては、ペモリン（Ｃｙｌｅｒｔ（登録商標））およびモダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（登録商標））などの中枢神経系刺激剤が挙げられる。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ（登録商標））、ジメンヒドリナート（３８ｑｕａｌｅｎｅ３８）、プロクロルペラジン（３８ｑｕａｌｅｎｅ３８（登録商標））、スコポラミン（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ（登録商標））およびジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））などの空間識失調、吐き気および／またはめまいを治療するものである。

さらに他の実施形態では、薬物は、デスベンラファキシン（Ｐｒｉｓｔｉｑ（登録商標））、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン（Ｉｘｅｌ（登録商標）、Ｓａｖｅｌｌａ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））などのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、それらの混合物などである。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ブトリプチリン（Ｅｖａｄｅｎｅ（登録商標）、Ｅｖａｄｙｎ（登録商標）ｅ）、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）、ペルトフラン）、ドスレピン（プロチアデン）、ドキセピン（アダプチン、シネカン）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ロフェプラミン（Ｆｅｐｒａｐａｘ（登録商標）、Ｇａｍａｎｉｌ（登録商標）、Ｌｏｍｏｎｔ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｎｏｒｔｒｉｌｅｎ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉ（登録商標）ｌ）、トリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標））、それらの混合物などの三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）である。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、マプロチリン（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（登録商標））、ミアンセリン（Ｔｏｌｖｏｎ（登録商標））、それらの混合物などの四環系抗鬱剤である。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標）、Ｚｅｌｄｏｘ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））などの非定型抗精神病薬である。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、抗痙攣薬または抗てんかん薬であり、例えば、アセタゾラミド（［Ａｃｅｔａｚｏｌｉｍｉｄｅ）（Ｄｉａｍｏｘ）（登録商標）などのアリールスルホンイミド類似体、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏ（登録商標））などの三環系イミノスチルベン誘導体、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、クロラゼプ酸二カリウム（Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、およびジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））などのベンゾジアゼピン、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標））およびジバルプロエクスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））などのカルボン酸誘導体、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ（登録商標））などのスクシンイミド誘導体、フェルバマート（ｆｅｌｂａｔｏｌ（登録商標））などの２−フェニル−１，３−プロパンジオールのカルバマートエステル、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））、フェニトインナトリウム（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））およびホスフェニトインナトリウム（Ｃｅｒｅｂｙｘ（登録商標））などのヒダントイン、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））およびプレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））などのＧＡＢＡの構造類似体、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））などのフェニルトリアジン、レべチラセタム（ｌｅｖｉｔｉｒａｃｅｔａｍ）（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標））などのピロリジン誘導体、３９ｑｕａｌｅｎｅ３９ｐｉｎｅ（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）などの三環式イミノスチルベン誘導体、フェノバルビタールなどのバルビツラート、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））などのデスオキシバルビツラート、塩酸チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標））などのニペコチン酸誘導体、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））などのスルファミン酸置換単糖類、トリメタジオン（Ｔｒｉｄｉｏｎｅ（登録商標））などのオキサゾリジンジオン誘導体、およびゾニサミド（Ｚｏｎｉｇｒａｎ（登録商標））などのメタンスルホンアミドである。Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ（登録商標）（Ｓｃｈｗａｒｚ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＰｅｒａｍｐａｎｅｌ（登録商標）（Ｅｉｓａｉ）などの追加の薬物は、他の関連する神経学的状態、疼痛および精神状態のための抗てんかん薬および神経調節薬として開発中であり、したがって本発明において潜在的に有用な薬物のさらなる例である。

さらに他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、アセトアミノフェンなどの鎮痛薬／抗炎症剤；プレドニゾン、ソルメドロール、および他のステロイド；ナプロキセン、アスピリン、ボルタレン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、および他のＮＳＡＩＤである。ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２または混合ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤であり得る。ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、オキシカム、メロキシカム、およびより選択的なセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブが挙げられる。コルチコステロイドのさらなる例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチコトロピンが挙げられる。

さらに、（１または複数の）追加の薬物は、例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピラマート、ゾニサミド、フェニトイン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、プロトリプチリン、ペントキシフィリン、およびヒドロキシジン、それらの混合物などの、神経障害性／神経因性疼痛（神経機能障害から生じ、傷害の結果ではない疼痛、例えば三叉神経痛）を治療する薬剤であり得る。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は、４−アミノピリジン（４−ＡＰ；Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ（登録商標）としても知られる）またはその薬学的に許容される治療上活性な誘導体である。この薬物は、損傷を受けた神経間の通信を改善する能力を有することが示されており、それは多発性硬化症（ＭＳ）などの状態の治療において神経機能の向上をもたらし得る。他のそのような薬物の例は、３，４ジアミノピリジンである。特定の好ましい実施形態では、４−ＡＰは、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約２〜約１０ｍｇ、および特定の実施形態では最も好ましくは約５ｍｇの量で製剤中に含まれる。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）／ドネペジル、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）／リバスチグミン、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）／Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）／ガランタミン、およびＮａｍｅｎｄａ（登録商標）／メマンチン、それらの天然に存在する対応物、およびそれらの混合物などは、痴呆／アルツハイマー病の治療に有用である。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物、例えば、限定するものではないが、スマトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、それらの薬学的に許容される塩、それらの混合物、およびそれらの誘導体などは、片頭痛の治療に有用なセロトニン作動薬である。好ましくは、セロトニン作動薬はスマトリプタン（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド）、その塩または誘導体の１つである。片頭痛での使用のために、（１または複数の）追加の薬物は、麦角アルカロイド、例えば、限定するものではないが、ブロモクリプチン、エルゴクリスチン、エルゴクリスチニン、エルゴタミン、エルゴタミニン、エルゴクリプチン、エルゴクリプチニン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴシン、エルゴシニン、エルゴノビン、エルゴメトリニン、ジヒドロエルゴタミン、リスリド、ｄ−リセルグ酸、ｄ−イソルセルグ酸、リゼルゴール、レルゴトリル、メテルゴリン、メチセルギド、メチルエルゴノビン、それらの薬学的に許容される塩、それらの混合物、およびそれらの誘導体などをさらに含んでよい。好ましくは、麦角アルカロイドは、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルギド、それらの塩、誘導体、活性代謝物またはプロドラッグ、例えば、ジヒドロエルゴタミンメシラートである。本明細書中で使用される場合、送達されるべき（１または複数の）薬剤の同定は、麦角アルカロイド自体だけでなく、その局所投与可能なプロドラッグ、活性代謝物および活性代謝物のプロドラッグも含む。

本発明の特定の実施形態では、セロトニン作動薬は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量であり、好ましくはセロトニン作動薬は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量である。特定の好ましい実施形態では、本発明の製剤は、スマトリプタン塩基またはその薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸スマトリプタン）を含有する。セロトニン作動薬がスマトリプタンまたはその薬学的に許容される塩である場合、スマトリプタンの量は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量、好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２５ｍｇの量、最も好ましくは１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの量である。特定のトリプタンの経口用量の比較は以下のとおりである：スマトリプタン、５０ｍｇ；リザトリプタン、１０ｍｇ；ナラトリプタン、２．５ｍｇ；ゾルミトリプタン、２．５ｍｇ；エレトリプタン、４０〜８０ｍｇ。したがって、当業者は、本発明において有用であり得る治療的に等価な用量のセロトニン作動薬を容易に決定することができる。

他の実施形態では、（１または複数の）追加の薬物は骨格筋弛緩薬である。有用な骨格筋弛緩薬としては、中枢作用性骨格筋弛緩薬、例えば、限定されるものではないが、アフロクロン、バクロフェン、ボツリヌス毒素、カリソプロドール、クロルメザノン、クロルフェネシンカルバマート、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、クロナゼパム、ジアゼパム、エペリゾン、イドロシラミド、イナペリゾン、メフェネシン、メフェノキサロン、メトカルバモール、メタキサロン、塩化ミバクリウム、オルフェナドリン、フェンプロバマート、プリジノールメシラート、キニーネ、テトラゼパム、チオコルチコシド、チザニジン、トルペリゾン、それらの薬学的に許容される塩、それらの活性代謝物、それらのプロドラッグおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、骨格筋弛緩薬は、チザニジン塩基、塩酸チザニジンまたは任意のそれらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグまたはそれらの混合物である。骨格筋弛緩薬がチザニジンである特定の好ましい実施形態では、製剤中に含まれるチザニジンの量は約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇである。当業者は、本発明において有用であり得る、本明細書に記載される他の骨格筋弛緩薬の治療的に等価な用量を容易に決定することができる。

特定の実施形態では、局所製剤は不眠症を治療するために使用され、治療有効量のカリオフィレンおよび治療有効量のメラトニンを含む。メラトニンの治療有効量は、例えば、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ、特定の好ましい実施形態では約５ｍｇであり得る。

特定の実施形態では、局所製剤はパーキンソン病、振戦および／またはジストニアを治療するために使用される。そのような実施形態では、局所製剤は、治療有効量のカリオフィレンおよび治療有効量のアポモルヒネを含む。アポモルヒネの治療有効量は、例えば、約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇ、特定の好ましい実施形態では約２ｍｇであり得る。

特定の実施形態では、局所製剤はＡＤＤ／ＡＤＨＤおよび／またはトゥレット症候群を治療するために使用される。そのような実施形態では、局所製剤は治療有効量のカリオフィレンおよび治療有効量のフェンテルミンを含む。フェンテルミンの治療有効量は、例えば、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、特定の好ましい実施形態では約１０ｍｇであり得る。

特定の実施形態では、局所製剤は、不安およびパニック発作、または気分障害を治療するために使用される。そのような実施形態では、局所製剤は、治療有効量のカリオフィレンおよび治療有効量の抗鬱剤（ミルナシプランまたは別のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）など）を含み得る。ミルナシプランの治療有効量は、例えば、約１２．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、特定の好ましい実施形態では約２５ｍｇであり得る。

特定の実施形態では、局所製剤は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）および他の末梢神経障害状態を治療するために使用される。そのような実施形態では、局所製剤は、治療有効量のカリオフィレン（ｃａｒｙｌｏｐｈｙｌｌｅｎｅ）および治療有効量の４−アミノピリジンまたはその治療活性誘導体を含み得る。４−アミノピリジンの治療有効量は、例えば、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、特定の好ましい実施形態では約１０ｍｇであり得る。

特定の実施形態では、局所製剤は、痙縮および／または痙攣を治療するために使用される。そのような実施形態では、局所製剤は治療有効量のカリオフィレンおよび治療有効量のドーパミン作動薬（例えばアポモルヒネ）を含み得る。ドーパミン作動薬の治療有効量は、例えば、約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇ、特定の好ましい実施形態では約２ｍｇであり得る。当業者は、本発明において有用であり得る、本明細書中に記載される他のドーパミン作動薬の治療的に等価な用量を容易に決定することができる。

特定の実施形態では、局所製剤は、片頭痛および／または緊張性頭痛を治療（ｇｒｅａｔ）するために使用される。そのような実施形態では、局所製剤は、治療有効量のカリオフィレンおよび治療有効量のスマトリプタンなどのドーパミン作動薬ならびに（任意で）骨格筋弛緩薬（例えば、チザニジン）を含み得る。骨格筋弛緩剤の治療有効量は、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、特定の好ましい実施形態では約５ｍｇであり得る。当業者は、本発明において有用であり得る、本明細書に記載される他の骨格筋弛緩薬の治療的に等価な用量を容易に決定することができる。

製剤
上記の状態に対して現在承認されている治療法はすべて、全身循環を通じて中枢神経系に到達する。脳幹構造への脳血流は、椎骨動脈および脳底動脈ならびにそれらの枝を介して後方循環を通る。脳へのこの形態の薬物送達に関連する望ましくない副作用を考慮すると、脳幹への標的化された領域的送達が求められていることは理にかなっている。そのような方法は、適切な「皮膚透過促進剤」に配合され、クリーム／ゲル形態で、または徐放性パッチとして後頸部領域（頸部後方）の生え際に適用される、現在使用されている薬物の局所送達である。Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）は、有効な市販の配合媒体の一例である。しかしながら、当業者は、個々の薬物の特定の化学的要件を満たす局所用担体を、局所送達における最大効率のために製剤化できることを認識するであろう。有効な市販の配合媒体の別の例は、ＬＥＴＣＯ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｃａｔｕｒ、ＡＬから市販されているリポソームベースなどのリポソームベースである。カリオフィレンが局所用フォームに組み込まれる実施形態では、市販の親油性フォームベース溶液を使用することができる。そのような製剤の例は、泡が泡活性化ディスペンサーによって生成されるＥｓｐｕｍｉｌ（商標）、親油性泡ベース溶液である。Ｅｓｐｕｍｉｌ（商標）の送達特性により、有毛皮膚や頭皮などの扱いにくい部分に、滴り落ちることなく親油性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）が確実に簡単に適用される。この製品には香料、染料、パラベン、鉱物油、ＳＬＳ、１，４−ジオキサンは含まれておらず、穏やかに保存される。その成分は、精製水、アルコール、保湿剤、酸性化剤、乳化剤、発泡剤、および酸化防止剤である。

本発明の製剤は、個々の患者における治療される状態および関連する症状群に応じて、（１または複数の）薬物がクリーム／ゲル／軟膏または徐放性局所パッチとして単回用量適用で急激に送達され得るように調製される。この場合もまた重要な点は、適用の場所：皮膚表面の下に自由神経終末を有する後頸部求心性神経へのアクセスのための頸部後方の生え際である。これにより、迷走神経および三叉神経の求心性神経系とのフィードバック接続を介して、脳幹構造に対する最終的な効果がもたらされる。

本明細書中に記載の治療方法により、治療されるべき病状／状態は、そのような先行技術の投与様式よりもはるかに速く、より効果的に治療され得る。

本発明の特定の実施形態では、ヒト患者を治療する方法は、局所投与に適した薬物を含む局所製剤を適用することを含み、これは本明細書に記載の局所脳幹求心性刺激（求心路遮断）薬療法によって治療可能な病状または状態の治療に有用である。

本発明の方法はまた、所望であれば、適用された薬物に対する皮膚の浸透性を高めるために促進剤を用いて皮膚を前処理することを含み得る。本発明の方法は、皮膚の毛穴を開かせる物質を用いて皮膚領域を前処理または「準備」することを含み得る。さらに、本発明の方法は、所望であれば、アルコール綿棒などで皮膚の前処理または「準備」をして、薬物の適用前に汚れ、メークアップ、油などの領域を取り除くことを含み得る。

特定の実施形態では、本発明の局所製剤は、表面下に自由神経終末を有する後頸部求心性神経へのアクセスのために、頸部後方の生え際に局所投与した場合に治療有効となる量の薬物を含むが、経口投与された場合は治療量以下の血漿濃度を提供する。

特定の実施形態では、皮膚の表面下に自由神経終末を有する後頸部求心性神経にアクセスするために、頸部後方の生え際に薬物の用量を含む本発明の製剤を適用することによって、ヒト患者の胴体または四肢に適用した場合よりも低用量の薬物の使用または頭痛のより迅速な軽減を可能にし、低用量から生じるより低い血漿中薬物レベルは、それによって薬物の望ましくない副作用を低減し得る。

本発明の局所製剤（例えば、軟膏、ゲル、クリーム、ムース（ｍｏｕｓｅ）など）は、薬物の局所投与に適していなければならず、すなわち、皮膚組織への適用に適合する薬学的に許容される賦形剤を含まなければならず、後述するように、必要に応じて十分な量の促進組成物を含有することができる。

特定の実施形態では、本発明の局所製剤および／または経皮治療システムは、薬物（例えば、カリオフィレン）に加えて、透過促進剤、酸化防止剤、安定剤、担体、またはビヒクルなどの少なくとも１つのアジュバントを含み得る。追加的または代替的に、本発明は、（１または複数の）薬物の浸透を促進するための電流の印加（イオン導入）を含み得る。

本発明の配合物に有用な好適な透過促進剤としては、限定するものではないが、イソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、モノラウリン酸グリセリル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、およびテルペンが挙げられる。

特定の実施形態では、軟膏、ゲル、クリームなどの中に薬物を含む局所製剤は、典型的には約０．００１から約８０重量％、好ましくは０．０１重量％〜５０重量％ほどの薬物（すなわち、カリオフィレン）＋本明細書に記載の任意選択の追加の薬物、ならびに約０重量％〜約５０．０重量％、好ましくは約１重量％〜約３０重量％の浸透促進組成物を含有し、組成物の残りは担体またはビヒクルを含む。特定の好ましい実施形態において、薬物は、クリームまたはゲルまたは軟膏に、例えば１ｍｇ薬物／ｍｌ担体（例えば、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ）の濃度で含まれる。しかしながら、当業者であれば、担体の量を増やしたり担体を変えたりして、ＴＲＮＡ療法のための局所製剤の有効性を維持または改善できることを理解すべきである。特定の好ましい実施形態では、薬物は、ヒト患者にとって有益なカリオフィレンによる急性治療のために、即時放出形態（例えば、クリーム、軟膏またはゲル）で頸部後方またはＢＯＮＡＴＨに単位用量として適用される。そのような場合、単位用量に含まれるカリオフィレンの濃度は、約３ｍｇ〜約２００ｍｇであることが好ましい。

特定の実施形態では、軟膏、ゲル、クリームなどの中に追加の薬物（本明細書では総称して「（１または複数の）薬物」と呼ぶ）と一緒に、または追加の薬物は含まずにカリオフィレンを含む局所製剤は、典型的には約０．００１から約８０重量％、好ましくは０．０１重量％〜５０重量％ほどの（１または複数の）薬物、または約０．５重量％〜約５重量％の（１または複数の）薬物、ならびに約０重量％〜約５０．０重量％、好ましくは約１重量％〜約３０重量％の浸透促進組成物を含有し、組成物の残りは担体またはビヒクルを含む。特定の好ましい実施形態において、薬物はカリオフィレンを含み、例えば１ｍｇ薬物／ｍｌ担体（例えば、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ）の濃度でクリームまたはゲルまたは軟膏に含まれる。しかしながら、当業者であれば、担体の量を増やしたり担体を変えたりして、ＴＲＮＡ療法のための局所製剤の有効性を維持または改善できることを理解すべきである。

適切な（任意選択の）浸透促進剤もまた製剤に含まれてもよい。そのような促進剤としては、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウラート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ＰＧＭＬ、グリセロールモノラウラート（ＧＭＬ）、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（Ｗｈｉｔｂｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａから商標Ａｚｏｎｅ（登録商標）で入手可能）、アルコールなどが挙げられる。浸透促進剤はまた、Ｓｈａｒｍａの米国特許第５，２２９，１３０号に記載されているような植物油であってもよい。そのような油には、例えば、ベニバナ油、綿実油およびコーン油が含まれる。

本発明と組み合わせて使用するためのさらなる任意選択の促進剤は、式［ＲＣＯＯ］ｎ Ｒ’（式中、ｎは１または２であり、Ｒは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ’は水素または１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１６アルキルである）を有する親油性化合物である。この群の中で、化合物の第一のサブセットは式［ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯ］ｎＲ’（式中、ｍは８〜１６の範囲の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒ’は非置換であるか、または１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されている低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）残基である）で表される。この群の中の好ましい促進剤としては、「ＰＧＭＬ」などの低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）ラウラート（すなわち、ｍは１０であり、ｎは１である）であるエステルが挙げられる。「ＰＧＭＬ」として販売されている市販の材料は、必ずしもそうとは限らないが、典型的には、プロピレングリコールモノラウラートそれ自体、プロピレングリコールジラウラート、およびプロピレングリコールとメチルラウラートのいずれか、またはその両方の混合物である。したがって、本明細書で使用される「ＰＧＭＬ」または「プロピレングリコールモノラウラート」という用語は、純粋な化合物と一般に市販されている混合物との両方を包含することを意図している。またこの群の中には、化合物の第２のサブセット、すなわち、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＲ１ Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３））であり、ｍは上記のとおりである）で表される脂肪アルコールのエステルがある。この群内の特に好ましい促進剤はラウリルラクタートおよびミリスチルラクタートである。さらに、この群内の化合物の第３のサブセットは類似の脂肪酸、すなわち構造式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍ ＣＯＯＨ（式中、ｍは上記のとおりである）を有する酸である。特に好ましい酸はラウリン酸である。

他の任意選択の促進組成物は、今述べた親油性化合物、特にＰＧＭＬが親水性化合物、例えばＣ２−Ｃ６アルカンジオールと組み合わされているものである。この群内の１つの好ましい親水性促進剤は１，３−ブタンジオールである。そのような促進組成物は、参照により本明細書に組み入れられる、１９９５年２月２３日に公開されたＰＣＴ公開番号国際公開第９５／０５１３７号に詳細に記載されている。これらの組成物に含まれてもよい別の親水性促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルからなる群より選択されるエーテルである。そのような促進組成物は、Ｃｈｉａｎｇらの米国特許第５，０５３，２２７号および第５，０５９，４２６号に詳細に記載されており、これらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

他の任意選択の促進組成物は、前述の促進剤のいずれかの混合物または組合せなどを含み得る。

１つの好ましい局所製剤は、油中のカリオフィレンを、適量の透過促進剤、ジメチルスルホキシドおよび基剤と一緒に含む。例えば、そのような製剤は、３０ｇの基剤中にカリオフィレン油、および約３ｍｌのジメチルスルホキシドを含み得る。

特定の好ましい実施形態では、カリオフィレンは、例えば局所製剤の約０．５％から約５％、好ましくは約１．５％から約４％、特定の実施形態では最も好ましくは約２％から約３％の濃度で組み込むことができる。そのような局所製剤の単位用量は、例えば、ヒト患者の頸部後方に局所的に適用される約０．５ｇ〜約１ｇであろう。

参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００８０１１２８９５号は、ｐＨ約５−１に緩衝化された、半水溶液中に有効量のカンナビノイドを含む室温で安定な水性カンナビノイド製剤を記載しており、この溶液は、水および製剤の物理的安定性を維持するための有効量の有機共溶媒を含み、これは薬学的に許容される担体に組み込まれていてもよい。

特定の実施形態では、局所製剤は少なくとも１種の水不溶性の、薬理学的に承認された、アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースなどを含み得る。本発明で使用するためのアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、およびエチルヒドロキシエチルセルロースを、単独でまたは組み合わせて含む。さらに、可塑剤または架橋剤を使用してポリマーの特性を変えることができる。例えば、ジブチルまたはジエチルフタラートなどのエステル、ジエチルジフェニル尿素のようなアミド、植物油、脂肪酸およびアルコール、例えばオレイン酸およびミリスチル酸などをセルロース誘導体と組み合わせて使用することができる。

特定の実施形態では、局所製剤は、流動パラフィン、ｑｕａｌｅｎｅ、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素；セチルアルコール、ヘキサデシル、アルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級脂肪族アルコール；蜜蝋などの高級アルコールと高級アルコールとのエステル；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどの高級脂肪酸と低級アルコールとのエステル；植物油、変性植物油、含水ラノリンおよびその誘導体、スクアレン、５０ｑｕａｌｅｎｅ；パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸などをさらに含み得る。

特定の実施形態では、局所製剤は、例えばアニオン性、カチオン性および非イオン性界面活性剤を含む乳化剤および分散剤をさらに含み得る。非イオン性界面活性剤は、それらの皮膚に対する刺激レベルが低いので好ましい。非イオン性界面活性剤の典型は、モノステアリン酸グリセリンなどの脂肪酸モノグリセリド；ソルビタンモノラウラートなどのソルビタン脂肪酸エステル；スクロース脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンステアラートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ならびにポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテルである。

特定の好ましい実施形態では、局所ＴＲＮＡ製剤は水性ベースである。

本発明の特定の実施形態では、局所製剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマーなどのゲル化剤を含み得る。薬物を適用するためのビヒクルとして水性ゲル組成物に頼る医薬組成物の例は、米国特許第４，８８３，６６０号、第４，７６７，６１９号、第４，５１１，５６３号、第４，８６１，７６０号、および第５，３１８，７８０号であり、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。

局所製剤は、１または複数の防腐剤、安定剤、または酸化防止剤をさらに含み得る。

本発明による製剤に使用することができる防腐剤の例としては、限定するものではないが、静菌性化合物、ならびに様々なアルコール、ソルビン酸ならびにその塩および誘導体、エチレンジアミン、モノチオグリセロール、およびチメロサールを含む局所投与に適した他の防腐剤が挙げられる。

本発明による製剤中に存在し得る安定剤の例としては、局所投与に適したｐＨ緩衝剤、錯化剤、キレート剤などが挙げられる。

本発明による製剤に使用することができる酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸およびその誘導体、例えばパルミチン酸アスコルビル、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

薬物製剤中に含まれ得る他のアジュバントとしては、担体、粘着付与剤、顔料、染料、および製剤の機械的性質または接着性に悪影響を及ぼさない他の添加剤が挙げられる。

本明細書で使用される「担体」または「ビヒクル」は、経皮薬物投与に適した担体材料を指し、当技術分野で公知の任意のそのような材料、例えば、任意の液体、ゲル、エマルジョン、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤などが挙げられ、これらは非毒性であり、有害な方法で組成物の他の成分と相互作用しない。本明細書で使用される「担体」または「ビヒクル」という用語はまた、安定剤、結晶化抑制剤、分散剤または経皮薬物送達を容易にするために有用な他の種類の添加剤を指すこともある。当然のことながら、「ビヒクル」または「担体」として分類される化合物は時には浸透促進剤として作用することができ、逆もまた同様であり、したがって、これら２つのクラスの化合物または組成物は時に重複し得る。

本発明の組成物への使用に適した担体材料には、軟膏、ローション、軟膏、エアロゾル、坐剤などの基剤として化粧品および医療分野で使用が周知なものが含まれる。適切な担体としては、例えば、水、液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、液体エステル、液体アミド、液体タンパク質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、液体ラノリンおよびラノリン誘導体、ならびに化粧用組成物および医薬組成物に通常用いられる材料が挙げられる。本明細書における他の適切な担体としては、例えば、一価および多価アルコールの両方を含むアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、ソルビトール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトール、およびプロピレングリコール；ジエチルエーテルまたはジプロピルエーテルなどのエーテル；ポリエチレングリコールおよびメトキシポリオキシエチレン（２００〜２０，０００の範囲の分子量を有するカルボワックス）；ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンソルビトール、ステアロイルジアセチンなどが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、担体は水性であり、カンナビジオールクリームは担体としてＬｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）を使用して製造される。Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）／ＬＩＰは、無臭の白っぽいクリームである市販の配合剤（ＰＣＣＡ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａによる）であり、以下の成分を有する：エトキシジグリコール、水（アクア）、グリセリン、Ｃ_{１２−１５}アルキルベンゾアート、ステアリン酸グリセリン、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエベラ（アロエ・バルバデンシス（Ａｌｏｅ Ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ））、トコフェリルアセタート（酢酸ビタミンＥ）プルヌス・アミグダリス・アマラ（Ｐｒｕｎｕｓ Ａｍｙｇａｄａｌｕｓ Ａｍａｒａ）（ビターアーモンド）核油、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ Ｖｉｎｉｆｅｒａ）（ブドウ）種子エキス、トリチカム・ヴルガレ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ Ｖｕｌｇａｒｅ）（コムギ）胚芽油、パルミチン酸レチニル（パルミチン酸ビタミンＡ）、パルミチン酸アスコルビル（パルミチン酸ビタミンＣ）、プロリポ多層エマルジョンリポソーム系、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、およびヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム。

本発明の特定の実施形態では、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１５／０３０２１４８号に記載のカリオフィレンの用量の一部または全部をリポソーム内にカプセル化することができる。例えば、カリオフィレンの速効型リポソーム製剤およびミセル製剤は、（ａ）カリオフィレンをエタノールに溶解してエタノールカリオフィレン溶液を得ること；（ｂ）前記エタノール−カリオフィレン溶液にリン脂質を添加して、エタノール−リン脂質カンナビノイド溶液を得ること；（ｃ）前記エタノール−リン脂質カリオフィレン溶液を蒸留水に注入して、リポソームカリオフィレン懸濁液を得ること；（ｄ）前記リポソームカリオフィレン懸濁液からエタノールを除去し、それによって安定なリポソーム懸濁液を生成することによって調製することができる。特定の実施形態では、この方法は、アルギン酸ナトリウムを前記リポソーム懸濁液に添加して、最終アルギン酸塩濃度２％ｗ／ｖのアルギン酸塩リポソームカリオフィレン懸濁液を得た後、塩化カルシウムを前記アルギン酸塩リポソームカンナビノイド懸濁液に添加して、アルギン酸カルシウムにカプセル化されたリポソームカリオフィレン懸濁液を得る工程をさらに含む。次に、この懸濁液をコールドプレスし、風乾して水を除去し、乾燥カリオフィレン粉末を得る。乾燥カリオフィレン粉末をクエン酸緩衝液に再懸濁して、カリオフィレン水溶液を得ることができる。水溶液中のカリオフィレンの量は、例えば４０％を超えてもよい。

薬物を慢性投与することが望ましい本発明の特定の好ましい実施形態では、本発明の製剤は、経皮パッチ、経皮プラスター、経皮ディスク、イオン導入経皮デバイスなどの経皮送達システム（本明細書では経皮治療システムとも呼ばれる）として製剤化することができる。そのような製剤は、長期間（例えば、１〜７日間）にわたって持続的に薬物の放出および患者の皮膚への吸収をもたらすものとして当業者に認識されている。本発明のそのような実施形態では、経皮送達システムは、例えば、リザーバまたはマトリックス中に含有されたカリオフィレン、および一緒に含有されても、含有されなくてもよい本明細書に記載の追加の治療上有効な（１または複数の）活性薬剤（薬物）、ならびに経皮パッチを皮膚に接着させ、経皮パッチから活性薬剤が患者の皮膚を通過可能にする接着剤を含む。好ましい実施形態では、経皮パッチは、本明細書に記載されるような局所領域的神経作用療法（「ＴＲＮＡ療法」）を達成するように頸部後方に局所的に適用される。薬物が経皮パッチに含有される実施形態では、薬物はより緩慢に吸収され、経皮パッチは、例えば、薬物の即時放出およびＴＲＮＡ療法の急速な発現が意図されるクリームまたは軟膏と比べて、徐放性および長期治療効果をもたらすことが企図される。そのような実施形態では、カリオフィレンの用量は、例えば約１、２、３、４、５、６または７日の過程にわたって頸部後方への治療有効用量（例えば、非全身用量）を提供するのに十分な用量であり得る。特定の実施形態では、経皮送達システムに含有されるカリオフィレンの用量は、約１２０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。皮膚上には限られた数の受容体しか存在しないので、これらの受容体がひとたび結合すると、（例えば、局所用）製剤に含有される残りの活性薬物は不要となる。したがって、「過剰投与」の可能性はなく、過剰の薬物が皮膚表面を刺激する可能性だけがある。したがって、好ましい実施形態では、本発明の方法および製剤は、同じ薬物の全身投与と比較して副作用が少ない。

特定の実施形態では、局所カンナビノイド製剤は「必要に応じて」投与される。他の実施形態では、局所カンナビノイド製剤は、１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回投与される。他の実施形態では、特に哺乳動物に局所医薬製剤を複数回投与し、カンナビノイド薬物療法から治療利益が得られた場合、投薬頻度を１日に１回未満、例えば２〜３日に１回、週に１回、週に２回または月に１回に減らすことが可能である。特定の例では、哺乳動物がもはや基礎疾患に罹患しておらず、本質的に「治癒」していると思われる、またはもはや慢性治療が不要である場合、局所医薬製剤の投与は最初の治療過程の後にはもはや必要ではないと考えられる。

特定の実施形態では、本発明による経皮送達デバイス、ならびに他の経皮送達システムは、テープ、パッチ、シート、包帯などの物品の形態、または当業者に公知の任意の他の形態で作製され得る。一般に、デバイスは皮膚を通して単位用量のセロトニン作動薬を送達するのに適したサイズのパッチの形態であると思われる。薬物は、様々な形態（固体、溶液中、分散液中）で経皮治療系に導入することができ、マイクロカプセル化することもできる。

特定の実施形態では、本発明は、経口投与されると治療量以下の血漿レベルを提供する量であるが、頸部後方で経皮送達を介して投与された場合に治療上有効である量のカリオフィレンを含む経皮治療系を提供する。

本発明に従って使用するための経皮送達システムはまた、局所製剤に関して上記した促進組成物および他の成分を用いて構築することができる。好ましくは、経皮送達システムは、カリオフィレンの長期送達用に製剤化される。カリオフィレンの送達のための目標とされる皮膚流動（ｓｋｉｎ ｆｌｕｘ）は、ビヒクル組成物およびビヒクル装填量を調節することによって、ならびに組成物が皮膚に投与される表面積を調節することによって達成することができる。

特定の好ましい実施形態では、経皮送達システム（例えば、パッチ）は、患者の皮膚を通して２４時間毎に約１ｍｇから約２００ｍｇのカリオフィレンを送達するように製剤化される。経皮送達システムが頸部後方の皮膚に複数日間適用されることが意図される実施形態では、経皮送達システム（例えばパッチ）は、システムが取り除かれて新しいシステムと交換されるまで、同様の量（例えば、平均用量）が毎日送達されるように、システムの有効寿命にわたって流動速度（ｆｌｕｘ ｒａｔｅ）を提供するように製剤化される。

本発明で使用される経皮送達システムは、例えば、米国特許第５，０６９，９０９号、第４，８０６，３４１号、第５，０２６，５５６号、第４，５８８，５８０号、第５，０１６，６５２号、第３，５９８，１２２号、第４，１４４，３１７号、第４，２０１，２１１号、第４，２６２，００３号、および第４，３７９，４５４号に従って調製することができ、それらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。

さらに、本発明で使用される経皮送達システムは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６８９，３７９号に従ってもよく、そのシステムは、少なくとも１種の医薬活性薬剤およびポリアクリラートポリマーを含む感圧接着剤を含むマトリックスまたはリザーバシステムであり、前記ポリアクリラートポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、およびアクリル酸またはメタクリル酸のエステル誘導体からなる群から選択されるモノマー単位を含むポリアクリラート主鎖を有し、前記モノマー単位は、前記ポリアクリラートポリマーの平均ポリマー質量に対して少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を含み、非エステル化アクリル酸および非エステル化メタクリル酸からなる群から選択されるモノマーの総量は、前記ポリアクリラートポリマーの平均ポリマー質量に対して０．５〜１０．０％（ｗ／ｗ）であり、前記非エステル化アクリル酸モノマーおよびメタクリル酸モノマーのカルボキシル基は、アルカリ塩またはアルカリ土類塩の形で化学量論的に５〜１００％で存在し、前記塩は、アルカリ水酸化物またはアルカリ土類水酸化物のアルコール溶液と前記（１または複数の）アクリラートポリマーとの中和反応、またはアルカリアルコラートまたはアルカリ土類アルコラートと前記（１または複数の）アクリラートポリマーとの中和反応の反応生成物である。

特定の実施形態では、剤形は、薬物（例えば、（１または複数の）カンナビノイド薬）を経皮的に個体に投与するための積層複合体を含む経皮パッチであって、（ａ）実質的にカリオフィレンに対して不浸透性であるポリマー裏打ち層；および（ｂ）水性アクリラート感圧接着剤、１〜１２重量％のセロトニン作動薬、および２〜２５重量％の、プロピレングリコールモノラウラートをカプリン酸またはオレイン酸と組み合わせて含む浸透促進剤を含むリザーバ層を含み、複合体の皮膚接触面積が１０〜１００ｃｍ２である経皮パッチである。

剤形は、（ａ）Ｃ３−Ｃ４ジオール、Ｃ３−Ｃ６トリオール、およびそれらの混合物からなる群から選択される極性溶媒材料；ならびに（ｂ）脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される極性脂質材料を含み、前記極性溶媒材料と前記極性脂質材料が、溶媒材料：脂質材料の重量比が約６０：４０から約９９：１で存在する経皮パッチであり得る。

特定の実施形態では、剤形はまた、（１）０．５〜４．９ミクロンの厚さ、実質的に直角に交差する２つの方向にそれぞれ８〜８５ｇ／ｍｍの強度、実質的に直角に交差する２つの方向に３０〜１５０％の伸長、ならびにＡおよびＢが直角に交差する２方向のデータを表し、ＡはＢより大きく、Ａ：Ｂの伸長比が１．０：５．０のポリエステルフィルムを含み、前記ポリエステルフィルムが、前記ポリエステルフィルムの全重量に基づいて、０．０１〜１．０重量％の、（ａ）平均粒径が０．００１〜３．０ミクロンであり、（ｂ）平均粒径が前記ポリエステルフィルムの厚さの実質的に１．５倍以下である固体微粒子を含むフィルム層、ならびに（２）前記セロトニン作動薬を含有する接着剤からなり、さらに前記フィルム層上の表面全体に２〜６０ミクロンの厚さで積層されている接着剤層（ａ）を含む経皮プラスターを含む。

特定の実施形態では、剤形は、（ａ）カリオフィレンに対して実質的に不浸透性である裏打ち層；および（ｂ）前記裏打ち層に接着され、前記セロトニン作動薬を微分散させたポリマーマトリックスディスク層を含み、前記ポリマーが生物学的に許容され、前記セロトニン作動薬を経皮吸収のために送り、カリオフィレンが前記ポリマーマトリックス中で安定な経皮ディスクであり得る。

特定の実施形態では、局所製剤または経皮治療システムは、（例えば、本明細書で前述したように）第１の薬物と組み合わせて他の活性成分をさらに含んでもよい。

本発明は、局所投与による局所脳幹求心性刺激（求心路遮断）療法を介したヒトの病状または状態の治療に有用な薬物を投与するような、カリオフィレンを含むすべての経皮製剤、例えば上述の技術を包含することが企図される。したがって、例えば薬物の選択および／または量による本発明の修正は、本開示の明らかな変形形態であり、添付の特許請求の範囲内にあると見なされる。

本発明はまた、表皮下の自由神経終末への直接的な脳幹求心性刺激に影響を与えるために、皮膚の真下に（１または複数の）カンナビノイド薬を投与することも企図する。そのような投与は、即時放出もしくは徐放形態の薬物の注射（例えば、皮下注射）または埋め込みとして達成することができる。当業者であれば、徐放形態で薬物を提供し、それを皮膚の下に適切な形態で投与することが、投与頻度の低下（例えば、慢性治療）を含む利益をもたらし得ることを理解されよう。

本発明の特定の実施形態では、カリオフィレンを、微粒子または埋め込み型挿入物の形態、または注射後にゲルもしくはコロイドもしくは半固体を形成する液体の形態（それによって薬物をカプセル化し、それを所望の部位で長期間制御された方法で放出させることを可能にする）であり得る、生体適合性および埋め込み型ポリマーに組み込むことにより、頸部後方において制御送達または徐放送達のために製剤化することができる。慢性状態（例えば、パーキンソン病）または所望の持続効果のために、頸部後方の皮膚の下に薬物デポーまたはリザーバを作り出すことができ、それが次に所望の神経終末の近傍に薬物の徐放を提供し、投与間隔の終わりに補充または交換できることが企図される。そのような薬物の投与は、少なくとも約３日間、好ましくは少なくとも約７日間またはそれ以上の長期の治療効果をもたらし得ることが企図される。そのような製剤は、特定の実施形態では、例えば皮下デポー剤として投与することができる。

インプラントは、皮膚を切開してインプラントを皮膚と筋肉の間に押し込むことによって皮下に配置される。それらの使用の終わりに、もし溶解しなければ、これらのインプラントは外科的に除去される。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，２４４，９４９号は、ポリテトラフルオロエチレン樹脂などの不活性プラスチックの外部マトリックスを有するインプラントを記載している。この種の埋め込み型治療システムの例は、Ｐｒｏｇｅｓｔａｓｅｒｔ ＩＵＤおよびＯｃｕｓｅｒｔシステムである。そのようなシステムは、本発明と併せて使用するために当業者によって適切に改変され得ることが企図される。市販品としてはＮｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）であり、これは、活性物質としてレボノルゲストレルを含有するコアを有し、そのコアがポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）のシリコーンエラストマーの膜で囲まれているインプラントである。この種の別の調製物はＪａｄｅｌｌｅ（登録商標）であり、コアがポリ（ジメチルシロキサン）系マトリックスであり、その中にレボノルゲストレルが分散されている。この膜は、ＰＤＭＳとシリカ充填剤とから作られたエラストマーであり、膜に必要な強度特性を与えることに加えて、膜を通る活性薬剤の浸透も遅らせる。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８５４，４８０号は、薬物送達デバイス、例えば、長期間にわたって制御された速度で薬剤を放出するためのインプラントを記載している。このデバイスは、薬物が分散しているマトリックスのコアを有する。コアは体液に不溶の膜で囲まれている。コアマトリックスならびに膜は、拡散により薬物に対して浸透性である。コアおよび膜の材料は、薬物がコアマトリックスを通るよりも遅い速度で膜を通って拡散するように選択される。したがって、膜は薬物の放出速度を制御する。コアマトリックスに適したポリマーとしてはポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）が挙げられ、そして膜に適したポリマーとしてはポリエチレンおよびエチレンと酢酸ビニルとのコポリマー（ＥＶＡ）が挙げられる。上記の系は、本発明に従ってカリオフィレンを送達するために当業者が適合させ得ることが企図される。

当業者によって本発明での使用に適合され得る１つのデバイスは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９６８，５４２号（Ｔｉｐｔｏｎ）に記載されており、これは、（ｉ）３７℃で少なくとも５，０００Ｃｐの粘度を有し、周囲条件下または生理学的条件下できれいに結晶化しない、非ポリマー性非水溶性液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）；ならびに任意選択で（ｉｉ）送達されるべき物質を含む、医療用または外科用デバイスとしての高粘度液体制御送達システムを記載している。

本発明による注射使用に適した医薬組成物としては、滅菌水溶液もしくは分散液および滅菌注射液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末もしくは凍結乾燥物が挙げられる。剤形は無菌でなければならず、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。注射用製剤のための担体は典型的には水であるが、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの混合物、および植物油も挙げることができる。

本発明で使用される注射用製剤は、活性化合物が、１または複数の天然もしくは合成の生分解性もしくは生体分散性のポリマー、例えば、デンプン、ガムおよびエーテル化またはエステル化セルロース誘導体を含む炭水化物、ポリエーテル、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ゼラチンまたはアルギン酸塩と組み合わされた注射用持続放出製剤として製剤化することもできる。そのような投薬製剤は、例えば、生物活性物質の持続放出を提供する「デポー型」薬物送達システムとしての機能に関して当技術分野において周知であるミクロスフェア懸濁液、ゲル、または成形ポリマーマトリックスインプラントの形態で調製することができる。そのような組成物は、当技術分野で認識されている製剤技術を使用して調製することができ、任意の多種多様な薬物放出プロファイルのために設計することができる。

長期間の作用を提供するために本発明の方法において使用することができる有用な製剤の一例は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第７，３３２，５０３号（Ｗｉｋｓｔｒｏｍら）に記載されている。その中に、アポモルヒネ誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩、ならびに長期間の作用を提供するそれらの製剤が記載されている。アポモルヒネプロドラッグは、薬学的に許容されるデポーオイル（例えば、ビスコレオ、ゴマ油またはオリーブ油））に懸濁させることができ（純粋なオイルとして、または結晶として、または適切な薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノール、ＤＭＳＯ、ｉ−ＰｒＯＨまたはベンジルベンゾアート）に溶解する）、注射器または「ペン型注射器」で皮下または筋肉内注射することができる。または、これらの薬物は、適切な組成物中で、および適切なビヒクル（透過促進剤）と共に、経皮投与用のパッチに適用することができる。組成物は、特に筋肉内注射における注射の痛みを回避するために局所麻酔薬（例えばリドカイン）も含み得る。一実施形態では、組成物は、経皮投与用のパッチまたは軟膏の形態である。パッチまたは軟膏は、活性成分の皮膚への通過を容易にするために、安定化剤、可溶化剤および浸透活性剤も含むことが好ましい。別の好ましい実施形態では、組成物は、油中に溶解または懸濁したカリオフィレンを含む、皮下または筋肉内投与用のデポー調製物の形態である。特定の実施形態では、製剤はアポモルヒネ誘導体に加えて、局所麻酔薬をさらに含む。’５０３号特許に記載されている製剤は、頸部後方、例えばＢＯＮＡＴＨに使用するための本明細書に記載の他の活性薬物を含むように、当業者によって理解されるように改変することができる。

注射用デポー製剤は、一般に投与後２〜４週間（例えば、ゴマ油中で）治療活性を有することが意図された剤形である。有効な薬物血漿レベルを維持するためには、この剤形は所望の投薬間隔の間に多かれ少なかれ一定の速度で薬物を放出すべきである。そのような先行技術のデポーと本発明で使用されるデポーとの間の違いは、本発明によれば、薬物が体循環に吸収される必要がないことである。

デポー調製物の適切な形態は、親油性薬物の油性溶液および／または油性懸濁液の皮下または筋肉内投与である。これは、油−生物流体界面を越える緩慢な輸送および生物相における緩慢な溶解をもたらす。したがって、薬物が水性生物流体と非混和性である極性溶媒（例えば油）に溶解されるとき、薬物は油／水界面を越えて輸送されなければならない。油／水分配係数が高い場合、輸送は緩慢になる。非常に親油性の薬物では、油相からの放出は数週間続くことがある。本明細書に記載されているようなデポー調製物の使用は、本明細書に記載の薬物を頸部後方、例えばＢＯＮＡＴＨに送達するために使用することができる。

筋肉内または皮下に注射される油性溶液／懸濁液の最大量は、２〜４Ｍｌである。これは、本発明のカンナビノイド薬物製剤の調製に適している。例えば、カリオフィレンを１Ｍｌの油（ゴマ油、ビスコレオまたは別の承認された油）に溶解または分散させ、混合物を試験管振盪機内で穏やかに加熱し（最大５０℃）振盪し、混合物が均質な溶液または懸濁液になるまで短時間（数分）超音波処理する。必要であれば、カリオフィレンを最初に５０〜３００μｌのＤＭＳＯ、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＰＥＧ、安息香酸ベンジル、または別の適切な承認された溶媒またはそれらの混合物に溶解した後、総体積１Ｍｌまで油を加える。

当業者によって本発明での使用に適合させることができるポリマー性薬物送達システムの別の例は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，６０１，８３５号に記載されており、当該特許は、中枢神経系に任意の物質を送達するためのポリマー性薬物送達システムを記載している。送達システムは、好ましくは薬物を中枢神経系に直接送達するために中枢神経系に埋め込まれる。これらの埋め込み型デバイスは、例えば、血液脳関門を通過することができないドーパミンを長期間にわたって直接脳内に連続的に送達するために使用することができる。埋め込み型デバイスは、制御された「ゼロ次」放出動態、デバイスが水溶性、低分子量化合物を含む場合でも最低数週間または数ヶ月の寿命、生体適合性、および相対的な非侵襲性を示す。ポリマーデバイスは、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、てんかん、外傷、脳卒中、鬱病および他の種類の神経学的および精神医学的な病気を含む様々な中枢神経系障害の治療に適用可能であると言われており、当業者は、本明細書で企図される薬物を頸部後方、例えばＢＯＮＡＴＨに送達する薬物送達システムを適合させることができる。

本発明での使用に適合させることができるシステムのさらに別の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６０１，８３５号（Ｓａｂｅｌら）に記載されており、当該特許において活性化合物はポリマーデバイスを形成するためのポリマー内にカプセル化され、このデバイスは、エチレンビニルアセタート、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリルアミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される塑性変形可能な生体適合性ポリマーから形成され、その上に１または複数の開口部を有し、水吸着性が限られ、小さい水溶性分子の通過に対する浸透性がわずかな非多孔質ポリマーコーティングを有し、化合物が中枢神経系に直接放出される中枢神経系内の特定部位において患者に埋め込まれた場合、前記化合物は、所定のレベルおよび速度で、少なくとも６５日の持続期間にわたって前記ポリマーデバイスから直線的に放出され（例えば、ゼロ次放出）、デバイスは放出期間を通して本質的に無傷のままである。送達デバイスは、送達されるべき生物学的活性物質およびマトリックスの形成のための適切なポリマーの選択に続いて、ブレンド、混合またはそれらの均等物などの標準的な技術を使用して製造される二相系である。ＳｉｅｇｅｌおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １、２〜１０頁（１９８４年）によって開示されている溶媒キャスティングの一般的方法は、薬物がデバイス内に分散して、所望の速度で薬物を放出するために表面へのチャネルおよびポアを形成するように改変されている。適切な場合、薬物不浸透性コーティングを薬物含有ポリマーマトリックスの一部にわたって配置して、放出速度をさらに調節する。当業者は、本明細書で企図される薬物を頸部後方、例えばＢＯＮＡＴＨに送達するためにその薬物送達システムを適合させることができる。

本発明に記載の薬物を頸部後方、例えばＢＯＮＡＴＨに送達するために使用され得るさらに別の製剤は、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第７，３１４，６３６号（Ｃａｓｅｒｅｓら）に記載されており、グリコール酸および乳酸のポリマーを含有する生体適合性／生体吸収性ポリマー粒子を含む注射用インプラントが記載されている。粒子は、針を通して注射するために十分小さいが、マクロファージによる貪食を回避するためには十分大きい。本発明の注射剤は、予備活性化された固体形態または活性化形態（例えば、注射用懸濁液またはエマルジョン）であり得る。

参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，５８６，００６号（Ｒｏｓｅｒら）に記載されているシステムは、薬物を頸部後方、例えばＢＯＮＡＴＨにおいて送達するための、本発明における使用のために当業者によって適合させることができる。当該特許には、生物活性物質の皮下および皮内、筋肉内、静脈内組織への送達に適した送達システムが記載されており、この送達システムは表皮を透過するための大きさおよび形状である。送達システムは、ゲスト物質を装填し、ゲスト物質をその場で様々な制御速度で放出することができるガラス質ビヒクルを含む。皮下埋め込み型治療システムも、数ヶ月または数年などの長期間にわたる特定の医薬品の徐放用に製剤化されてきた。周知の例はステロイドホルモン送達ためのＮｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）である。

膜透過型制御薬物送達では、薬物は律速ポリマー膜によって囲まれた区画内にカプセル化されている。薬物リザーバは、薬物粒子または液体もしくはマトリックスタイプの分散媒中の固形薬物の分散液（または溶液）のいずれかを含み得る。ポリマー膜は、均質もしくは不均質の非多孔質ポリマー材料または微孔質もしくは半透膜から製造することができる。ポリマー膜の内側への薬物リザーバのカプセル化は、成形、カプセル化、マイクロカプセル化、または他の技術によって達成することができる。インプラントは、内側コア内での薬物の溶解および外側マトリックスを横切る緩慢な拡散によって薬物を放出する。この種類の埋め込み型治療システムからの薬物放出は、比較的一定であるべきであり、ポリマー膜中の薬物の溶解速度または微多孔質膜もしくは半透膜を横切る拡散速度に大きく依存する。内側コアは、実質的に経時的に溶解し得るが、現在使用されているデバイスでは、外側マトリックスは溶解しない。

他の埋め込み型治療システムはマトリックス拡散型制御薬物送達を含む。薬物リザーバは、親油性または親水性ポリマーマトリックス全体に薬物粒子を均一に分散させることによって形成される。ポリマーマトリックス中への薬物粒子の分散は、室温で薬物を粘性液体ポリマーまたは半固体ポリマーとブレンドし、続いてポリマーを架橋することによって、または薬物粒子を溶融ポリマーと高温において混合することによって達成できる。それはまた、薬物粒子および／またはポリマーを有機溶媒に溶解し、続いて高温または真空下において型の中で溶媒を混合および蒸発させることによっても製造することができる。この種類の送達デバイスからの薬物放出速度は一定ではない。この種の埋め込み型治療システムの例は、避妊用膣リングおよびＣｏｍｐｕｄｏｓｅインプラントである。ＰＣＴ／ＧＢ９０／００４９７は、埋め込み型デバイスを形成するための徐放性ガラスシステムを記載している。記載されているインプラントは生体吸収性であり、外科的に除去する必要はない。当業者は、本明細書で企図される薬物を頸部後方、例えばＢＯＮＡＴＨに送達するためにこれらの薬物送達システムを適合させることができる。

マイクロリザーバ溶解−制御薬物送達では、水混和性ポリマーの水溶液中の薬物粒子の懸濁液である薬物リザーバは、ポリマーマトリックス中に多数の別々の浸出不能な微視的薬物リザーバの均一分散液を形成する。微粒分散は、高エネルギー分散技術を使用することによって生成され得る。この種類の薬物送達デバイスからの薬物の放出は、界面分配またはマトリックス拡散制御過程のいずれかに従う。この種の薬物送達デバイスの例は、Ｓｙｎｃｒｏ−Ｍａｔｅ−Ｃインプラントである。

当業者によって本発明での使用に適合させることができる別の製剤は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第６，５７６，２６３号（Ｔｒｕｏｎｇら）に記載されており、当該特許は、目的の活性薬剤を送達するための、架橋タンパク質を含む予備成形物、ならびに製造および使用の方法を記載している。

当業者によって本発明での使用に適合させることができるさらに別の製剤は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第６，２８７，５８８号（Ｓｈｉｈら）に記載されており、当該特許は、生体活性薬剤または薬物を生物学的環境内で制御された方法で放出する組成物および方法を記載している。組成物は、連続生体適合性ゲル相と、規定された微粒子および送達されるべき薬剤を含む不連続粒子相とを含む二相ポリマー性薬剤送達組成物である。生理活性薬剤を含有する微粒子は、生体適合性ポリマーゲルマトリックス内に放出可能に充填される。生理活性薬剤の放出は、微粒子相に単独で含まれていても、微粒子とゲルマトリックスの両方に含まれていてもよい。薬剤の放出はある期間にわたって持続され、送達は調節および／または制御され得る。さらに、第２の薬剤は、微粒子および／またはゲルマトリックスの一部に充填されてもよい。

当業者によって本発明での使用に適合させることができるさらに別の製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３６４，５６８号に記載されており、当該特許は、有効成分の製剤を保持するリザーバと、針の第１の端部から針の第２の端部まで針の長さに沿って延びる穴を有する針とを含む経皮輸送デバイスを記載している。第２の端部は、デバイスが体表面に配置されたときに、生体の体表面に平行な平面と実質的に一直線になる。デバイスはまた、身体の標的領域とリザーバとの間の針の穴を介して製剤をポンピングするアクチュエータを含む。

本発明のさらに他の実施形態では、（１または複数の）カンナビノイド薬は、インスリンポンプなどの他の薬物の注入に有用であることが公知の技術を使用して、頸部後方において患者に注入される。参照により本明細書に組み込まれる、そのようなシステムの１つである米国特許第７，３５４，４２０号（Ｓｔｅｉｌら）は、流体が使用者の身体に注入される速度を制御する閉ループ注入システムを記載している。閉ループ注入システムは、センサシステム、コントローラ、および送達システムを含む。センサシステムは、使用者の状態を監視するためのセンサを含む。センサはセンサ信号を生成し、それは使用者の状態を表す。センサ信号は、コントローラ入力を生成するために使用される。コントローラは、コントローラ入力を使用して送達システムを動作させるためのコマンドを生成する。送達システムは、コントローラからのコマンドによって指示された速度で液体を使用者に注入する。好ましくは、センサシステムは使用者の体内のグルコース濃度を監視し、送達システムによって使用者の体内に注入される液体はインスリンを含む。

本発明は、局所脳幹求心性刺激（求心路遮断）療法を介したヒトの病状または状態の治療に有用な薬物を投与するような、（１または複数の）薬物（例えば、（１または複数の）カンナビノイド薬）を含むすべての埋め込み型または注射用の製剤、例えば上述の技術を包含することが企図される。したがって、例えば薬物の選択および／または量による本発明の修正は、本開示の明らかな変形形態であり、添付の特許請求の範囲内にあると見なされる。

好ましい実施形態の詳細な説明
本発明を、ここで添付の例を参照してより十分に説明する。しかしながら、以下の説明は例示的なものにすぎず、決して上述の本発明の一般性に対する制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。

例１
局所製剤
水性カリオフィレンクリームは、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）を担体として用いて製造する。Ｌｉｐｏｄｅｒｍ（登録商標）／ＬＩＰは、市販の配合剤（ＰＣＣＡ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａによる）であり、以下の成分を有する：エトキシジグリコール、水（アクア）、グリセリン、Ｃ_{１２−１５}アルキルベンゾアート、ステアリン酸グリセリン、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、アロエベラ（アロエ・バルバデンシス（Ａｌｏｅ Ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ））、トコフェリルアセタート（酢酸ビタミンＥ）プルヌス・アミグダリス・アマラ（Ｐｒｕｎｕｓ Ａｍｙｇａｄａｌｕｓ Ａｍａｒａ）（ビターアーモンド）核油、ヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ Ｖｉｎｉｆｅｒａ）（ブドウ）種子エキス、トリチカム・ヴルガレ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ Ｖｕｌｇａｒｅ）（コムギ）胚芽油、パルミチン酸レチニル（パルミチン酸ビタミンＡ）、パルミチン酸アスコルビル（パルミチン酸ビタミンＣ）、プロリポ多層エマルジョンリポソーム系、ＥＤＴＡ四ナトリウム、フェノキシエタノール、およびヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム。濃度は、Ｌｉｐｏｄｅｒｍ１ｇ中カリオフィレン３０ｍｇである。Ｌｉｐｏｄｅｒｍは無臭の白っぽいクリームである。

例２
カリオフィレンの６０ｇの局所製剤を、１．８ｇのカリオフィレン、２０ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ ２０％、４０ｇのＣａｒｂｏｍｅｒヒドロアルコールゲルおよび１ｍｌのエチルアルコールを混合することによって調製し、３％濃度のカリオフィレンを有するカリオフィレン局所製剤を得た。

例３
局所製剤は、１．８ｇのカリオフィレン、３ｍｌのグリセリンおよび十分量のリポソームベース（ＬＥＴＣＯ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｃａｔｕｒ、ＡＬから市販されている）を総量６０グラムに組み込むことによって調製する。カリオフィレンは製剤中に３％の濃度で存在し、１ｇの量で局所投与することができる。最初の適用後、局所カリオフィレン製剤は、治療される状態およびその重症度に応じて、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回、ヒト患者の頸部後方に適用することができる。

例４
カリオフィレンの局所フォーム製剤は、１．８ｇのカリオフィレンおよび残部１００ｍｌまでＥｓｐｕｍｉｌ（商標）（フォームがフォーム活性化ディスペンサーによって生成される親油性フォームベース溶液）を用いて調製される。

例５
以下の患者を、以下の表１においてより具体的に記載されるように、ヒト患者の頸部後方に投与される局所カリオフィレン製剤（表１で「Ｃａｒｉ−Ｄｅｒｍ」と呼ばれる局所３％カリオフィレン製剤）を用いて治療した。３％Ｃａｒｉ−Ｄｅｒｍ製剤は、単位用量（１グラム）中に約３０ｍｇのカリオフィレンを含有していた。

例６
カリオフィレンと従来の化合物とのいくつかの併用が局所療法用に製剤化されている。例３に記載されているように、２％または３％いずれかのカリオフィレンを使用したこれらの併用について以下に概説する。

上記の２％および３％のカリオフィレン製品を、伝統的に使用されている医薬化合物と併用し、以下を製造する：

不眠症のために、２〜３％のカリオフィレン＋５ｍｇのメラトニン。

パーキンソン病、振戦、ジストニアのために、２〜３％のカリオフィレン＋アポモルヒネ２ｍｇ。

ＡＤＤ／ＡＤＨＤおよびトゥレット病のために、２〜３％カリオフィレン＋１０ｍｇフェンテルミン。

不安およびパニック発作、気分障害のために、２〜３％カリオフィレン＋２５ｍｇミルナシプラン（Ｓａｖｅｌｌａ（登録商標））。

ＤＰＮおよびその他の末梢神経障害性疾患のために、２〜３％カリオフィレン＋５ｍｇの４−ＡＰ（４−アミノピリジン）。

痙縮および痙攣のために、２〜３％のカリオフィレン＋５ｍｇの４−ＡＰ＋２ｍｇのアポモルヒネ。

片頭痛、緊張性頭痛のために、２〜３％のカリオフィレン＋２５ｍｇのスマトリプタン＋±５ｍｇのチザニジン（任意選択の有効成分）。

不眠症のために、２〜３％のカリオフィレンおよび５ｍｇのメラトニン。

痙縮、筋痙攣、振戦およびパーキンソン病のために、２〜３％のカリオフィレンおよび２ｍｇのアポモルヒネ。

脳卒中、ＭＳ、脱髄性疾患、および末梢神経障害のために、２〜３％のカリオフィレンおよび５ｍｇの４−アミノピリジン。

片頭痛発作のための、２〜３％のカリオフィレンおよび２５ｍｇのスマトリプタン。

不安による発作およびパニック発作のために、２〜３％のカリオフィレンおよび２５ｍｇのミナシプラン。

ＡＤＤ／ＡＤＨＤのために、２〜３％のカリオフィレンおよび１０ｍｇのフェンテルミン。

上記の投薬レベルは一例にすぎない。当業者は、追加の薬剤について、例えば少なくとも他の投与経路について承認されているこれらの薬剤のレベルの範囲内で投薬レベルが変動し得ることを理解するであろう。さらに、カリオフィレンの濃度は、約１グラムの局所医薬製剤の想定単位用量に基づく。より高いまたはより低い濃度を使用することができ、最終結果は、単位用量に含有されるカリオフィレンの用量が約３ｍｇから約２００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約４０ｍｇの範囲であり、特定の実施形態では最も好ましくは約１５ｍｇから約３０ｍｇであることが企図される。

結論
上記に提供された例は、排他的であることを意味しない。本発明の多くの他の変形は当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが企図される。

活性薬剤は治療的に等価な量で局所製剤に組み込むことができる。活性薬剤の実際の用量（相対効力）は、本明細書に記載の活性薬剤の治療有効用量に対する比較用量に基づいて決定することができる。しかしながら、経口用量の差が、セロトニン作動薬の経皮送達を介して治療上有効である用量の差に直接対応しないことがあり得ることに留意されたい。セロトニン作動薬の代謝、とりわけ皮膚を通過する薬物の能力などの要因は、治療効果を提供するのに必要なセロトニン作動薬の量に影響を及ぼし得る。当業者はこのことを容易に理解し、このことを調整すると思われる。

本明細書を通して提供される本発明者の仮説は、候補の説明目的のためだけのものであり、決して限定することを意味するものではない。

Claims (20)

1. カリオフィレンを用いて哺乳動物の病状または状態を治療する方法であって、前記病状または状態を治療するための治療有効量でカリオフィレンをヒト患者の頸部後方領域に投与して、領域的神経作用療法をヒト患者に提供することを含む方法。
2. 前記頸部後方領域が、前記ヒト患者の一方の耳から他方の耳（後ろ側）まで、および前記ヒト患者の頭部後方から頸部後方の生え際の下まで延在するエリアまたは領域を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記カリオフィレンが、三叉神経系の求心性成分、頸部交感神経、および迷走神経が位置する皮膚または皮膚の上のエリアで吸収されるように投与される、請求項１に記載の方法。
4. 前記カリオフィレンが、治療有効量のカリオフィレンを含有する単位用量で、クリーム、ゲルまたはフォームの形態である局所医薬製剤において投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記カリオフィレンが、ヒト患者の頸部後方の生え際に局所医薬製剤で投与される、請求項１に記載の方法。
6. カリオフィレンの投与が、局所投与、埋め込み、経皮投与、または注射からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
7. 前記カリオフィレンがβ−カリオフィレンである、請求項１に記載の方法。
8. 前記カリオフィレンが、約３ｍｇ〜約５０ｍｇのカリオフィレンを含む単位用量で投与される、請求項１に記載の方法。
9. 前記カリオフィレンが、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇのカリオフィレンを含む単位用量で投与される、請求項１に記載の方法。
10. 前記病状または状態が急性であり、部分的または完全な軽減が達成されるまで、１日当たり１〜約４回の単位用量の局所医薬製剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記治療が、抗てんかん薬、抗不安薬、神経弛緩薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗パーキンソン病／症候群薬、ジストニア治療薬、痙性状態の治療薬、良性本態性／家族性振戦の治療薬、ＭＳに関連した振戦の治療薬、慢性脳症（ｅｎｃｅｐａｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）の治療薬、先天性ＣＮＳ変性状態の治療薬／脳性麻痺、小脳変性症候群の治療薬、神経傷害性疼痛および／または神経因性疼痛の治療薬、食欲抑制薬、神経変性状態の治療薬、多発性硬化症の治療薬、不眠症の治療薬、疲労の治療薬、空間識失調、吐き気および／またはめまいの治療薬、書痙およびレストレスレッグ症候群の治療薬、患者の病状または状態の治療に関して相加的または相乗的な効果をもたらすために治療に有益に加えることができる他の薬剤、ならびに前述のいずれかの組合せからなる群から選択される追加の（１または複数の）薬物を、一緒に同時に、または連続的に頸部後方に投与することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
12. 前記治療が、不安障害；注意欠陥障害／集中力の低下；社会的孤立／自閉症関連の症状；筋肉の緊張および痙攣；発作およびそれに伴う脳症；頭痛；末梢神経障害性疼痛およびその症状；耳鳴り／耳鳴り；副鼻腔鬱血；日光角化症などの皮膚の炎症状態；斜頸；ジストニア；関節炎関連の疼痛および可動域の減少；めまいおよび意識朦朧からなる群から選択される状態または病状のための（１または複数の）追加の薬物を一緒に同時に、または連続的に頸部後方領域に投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記患者が、ＡＤＤ；ＡＤＨＤ；不安障害；頸椎症；椎間板ヘルニア；筋痙攣；中枢性疼痛症候群；中枢性高血圧；急性疼痛；末梢神経障害性疼痛；慢性不安障害を伴うＲ．Ｎ．；ＰＴＳＤ；ＭＳ；発作；頭痛；脳症；嗜眠；自発性の低下；歩行障害；自閉症；集中力の低下；耳鳴り；重症筋無力症；斜頸；慢性または急性副鼻腔鬱血；耳管閉塞；線維筋痛症；パーキンソン病；片頭痛；頭部および顔面損傷；頸椎椎弓切除；胸椎椎弓切除；腰椎椎弓切除；自閉症；頸椎癒合；脳性麻痺；痙性四肢不全麻痺；椎骨動脈解離；後頭蓋窩脳卒中：片側不全麻痺；眼振；動揺視（ｏｐｓｉｌｌｏｐｓｉａ）；構音障害；腰椎術後疼痛症候群（ｆａｉｌｅｄ ｂａｃｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；新生児臍帯巻絡症候群；慢性気分障害；不眠症；遅発性ジスキネジア；頸部および／または胸部圧迫骨折；腰椎神経根症；衝動性；三叉神経痛；頸椎症；筋肉緊張性頭痛；虚血性脳血管疾患；目の痙攣；ループス脳炎；正常圧水頭症；双極性感情障害；鬱病および疲労からなる群から選択される状態または病状について治療される、請求項１１または１２に記載の方法。
14. ヒトの病状または状態を治療する方法であって、約３ｍｇ〜約５０ｍｇのカリオフィレンと、前記病状または状態を治療するための第２の治療活性薬物とを含む単位用量をヒト患者の頸部後方領域に投与して、領域的神経作用療法を前記ヒト患者に提供することを含む上記方法。
15. 前記頸部後方領域が、前記ヒト患者の一方の耳から他方の耳（後ろ側）まで、および前記ヒト患者の頭部後方から頸部後方の生え際の下まで延在するエリアまたは領域を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記カリオフィレンおよび前記第２の治療活性薬物が、三叉神経系の求心性成分、頸部交感神経、および迷走神経が位置する皮膚または皮膚の上のエリアで吸収されるように投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 前記第２の治療活性薬物が、トリプタン、メラトニン、フェンテルミン、鎮痛薬、４−ＡＰ、アポモルヒネ、カンナビノイド、麦角アルカロイド、骨格筋弛緩剤、および前述のいずれかの混合物から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. カリオフィレンを用いてヒト以外の哺乳動物の病状または状態を治療する方法であって、前記病状または状態を治療するための治療有効量でカリオフィレンを頸部後方領域に投与して、領域的神経作用療法を提供することを含む上記方法。
19. 前記投与が局所的であり、前記哺乳動物の一方の耳から他方の耳（後ろ側）まで、および頭部後方から頸部の下まで延在するエリア中の１または複数の領域の上である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記カリオフィレンが、前記哺乳動物の脊椎に沿ったエリアにさらに投与される、請求項１９に記載の方法。