JP2019528046A - 抗−il−22r抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、サイトカイン受容体IL-22R、特にヒトIL-22Rに結合する、抗体及びそれらの抗原結合断片に関する。本発明のIL-22R抗体及び抗原結合断片は、先行技術において説明されたIL-22R抗体と比べ、明確な特性を、特に明確な特性の組合せを発揮する。
IL-22R(IL-22R1及びIL-22RAとしても公知)は、皮膚細胞及び上皮細胞上で選択的に発現される、II型サイトカイン受容体である。この受容体は、3種のサイトカイン:インターロイキン22(IL-22)、インターロイキン20(IL-20)及びインターロイキン24(IL-24)を介したシグナリングを媒介する。IL-22Rを介したサイトカインシグナリングは、細胞表面でのヘテロ二量体複合体の形成を必要とする。図1に示したように、IL-22は、IL-22R及びIL-10Rβ(IL-10R2としても公知)からなる複合体に結合し、且つこれを介してシグナル伝達するのに対し、IL-20及びIL-24は、IL-22R及びIL-20Rβ(IL-20R2としても公知)からなるヘテロ二量体性複合体に結合し、且つこれを介してシグナル伝達する。
本発明は、サイトカイン受容体IL-22Rに結合し、且つ先行技術に説明されたIL-22R抗体とは異なる特性を発揮する抗体又はそれらの抗原結合断片を提供することにより、当該技術分野の状態を改善する。これらの抗体又はそれらの抗原結合断片は典型的には、先行技術のIL-22R抗体の、特にWO2011/061119において説明されたヒト化IL-22R抗体の特性とは異なる、及び特定の場合においてはよりすぐれた特性の組合せを示す。これらの抗体の特性は、ヒト療法における使用に関して、特に乾癬、乾癬性関節炎及びアトピー性皮膚炎などの状態の治療について特に利点がある。
(i)IL-22Rタンパク質のD2ドメインの少なくとも一部に配置されたヒトIL-22Rのエピトープに結合する能力;
(ii)高親和性で、ヒトIL-22Rに結合する能力;
(iii)IL-22のヒトIL-22Rへの結合をブロックする能力;
(iv)IL-22RのIL-22依存型活性化を阻害する能力;
(v)IL-22RのIL-20依存型活性化を阻害する能力;
(vi)IL-22RのIL-22及びIL-20依存型活性化を阻害する能力;並びに
(vii)マウスのIL-22Rとの交差反応性の欠如。
ここで配列バリアントは、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
ここで配列バリアントは、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
ここで配列バリアントは、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
ここで配列バリアントは、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
ここで配列バリアントは、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
ここで配列バリアントは、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
(i)配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:36を含むHCDR2;配列番号:34を含むHCDR1;
(ii)配列番号:43を含むHCDR3;配列番号:41を含むHCDR2;配列番号:9を含むHCDR1;
(iii)配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:4を含むHCDR2;配列番号:2を含むHCDR1;並びに、
(iv)配列番号:13を含むHCDR3;配列番号:11を含むHCDR2;配列番号:9を含むHCDR1。
(i)配列番号:54を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;配列番号:16を含むLCDR1;
(ii)配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:59を含むLCDR2;配列番号:57を含むLCDR1;
(iii)配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;配列番号:16を含むLCDR1;
(iv)配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:18を含むLCDR2;配列番号:16を含むLCDR1;並びに、
(v)配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:25を含むLCDR2;配列番号:23を含むLCDR1。
(i)配列番号:29又は31のアミノ酸配列を含む又はからなるVH;
(ii)配列番号:29又は31のアミノ酸配列を含む又はからなるVHの親和性バリアント又はヒト生殖細胞系列化バリアント;或いは、
(iii)配列番号:29又は31のアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなるVH。
(i)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列を含む又はからなるVL;
(ii)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列を含む又はからなるVHの親和性バリアント又はヒト生殖細胞系列化バリアント;或いは、
(iii)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなるVL。
特定の実施態様において、IL-22Rに特異的に結合する、単離された抗体、又はそれらの抗原結合断片が提供され、該抗体又は抗原結合断片は、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
可変重鎖CDR3配列は、
可変重鎖CDR2配列は、
可変重鎖CDR1配列は、
ここで、この配列バリアントは、列挙された配列において、1、2又は3つのアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
可変軽鎖CDR3配列は、
可変軽鎖CDR2配列は、
可変軽鎖CDR1配列は、
ここで、この配列バリアントは、列挙された配列において、1、2又は3つのアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
可変重鎖CDR3配列は、
可変重鎖CDR2配列は、
可変重鎖CDR1配列は、
可変軽鎖CDR3配列は、
可変軽鎖CDR2配列は、
可変軽鎖CDR1配列は、
可変重鎖CDR3配列は、
可変重鎖CDR2配列は、
可変重鎖CDR1配列は、
可変軽鎖CDR3配列は、
可変軽鎖CDR2配列は、
可変軽鎖CDR1配列は、
特定の実施態様において、IL-22Rに特異的に結合する、単離された抗体、又はその抗原結合断片が提供され、該抗体又は抗原結合断片は、重鎖可変ドメインを含み、ここで:
可変重鎖CDR3配列は、
可変重鎖CDR2配列は、
可変重鎖CDR1配列は、
ここで、この配列バリアントは、列挙された配列において、1、2又は3つのアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
可変軽鎖CDR3配列は、
可変軽鎖CDR2配列は、
可変軽鎖CDR1配列は、
ここで、この配列バリアントは、列挙された配列において、1、2又は3つのアミノ酸置換(例えば、保存的置換、ヒト化置換又は親和性バリアント)を含む。
可変重鎖CDR3配列は、
可変重鎖CDR2配列は、
可変重鎖CDR1配列は、
可変軽鎖CDR3配列は、
可変軽鎖CDR2配列は、
可変軽鎖CDR1配列は、
可変重鎖CDR3配列は、
可変重鎖CDR2配列は、
可変重鎖CDR1配列は、
可変軽鎖CDR3配列は、
可変軽鎖CDR2配列は、
可変軽鎖CDR1配列は、
−抗体又は抗原結合断片は、Tyr60を含まないヒトIL-22Rタンパク質内のエピトープに結合する;
−抗体又は抗原結合断片は、ヒトIL-22Rタンパク質のD2ドメインにおける少なくとも一部に配置されたエピトープに結合し、ここでD2ドメインは、配列番号:71のアミノ酸残基125〜228である;
−抗体又は抗原結合断片は、高親和性でヒトIL-22Rに結合する;
−抗体又は抗原結合断片は、IL-22のIL-22Rへの結合をブロックする;
−抗体又は抗原結合断片は、IL-22RのIL-22-依存型活性化を阻害する;
−抗体又は抗原結合断片は、IL-22RのIL-20-依存型活性化を阻害する;
−抗体又は抗原結合断片は、IL-22RのIL-22-依存型活性化及びIL-22RのIL-20-依存型活性化を阻害する;
抗体又は抗原結合断片は、マウスのIL-22Rと交差反応しない。
−抗体又は抗原結合断片は、Tyr60を含まないヒトIL-22Rタンパク質内のエピトープに結合する;
−抗体又は抗原結合断片は、高親和性でヒトIL-22Rに結合する;
−抗体又は抗原結合断片は、IL-22RのIL-22-依存型活性化及びIL-22RのIL-20-依存型活性化を阻害する。
(A. 定義)
「抗体」又は「免疫グロブリン」−本明細書で使用する用語「免疫グロブリン」は、何らかの関連のある特異的な免疫反応性を有するかどうかに関わらず、2本の重鎖及び2本の軽鎖の組合せを有するポリペプチドを含む。「抗体」とは、関心対象の抗原(例えばサイトカイン受容体IL-22R)に対し有意な既知の特異的免疫反応活性を有するそのような集成体をいう。用語「IL-22R抗体」は、ヒトIL-22R及び場合によってはそれらの種ホモログを含む、IL-22Rタンパク質に関して免疫学的特異性を示す抗体を意味するように本明細書において使用される。抗体及び免疫グロブリンは、軽鎖と重鎖の間の鎖内共有結合を伴う又は伴わずに、軽鎖及び重鎖で構成される。脊椎動物系の基本的免疫グロブリン構造は、かなり良く理解されている。
2 残基の番号付けは、Chothiaらの文献、前掲の命名法に従う
3 残基の番号付けは、MacCallumらの文献、前掲の命名法に従う
1.残基の数により決定された、最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスと、同一の長さ、
2.対応するヒトH1及びH2のカノニカル構造クラスに関して説明された重要なアミノ酸残基との、少なくとも33%の同一性、好ましくは少なくとも50%の同一性。
(前述の解析を目的として、H1及びH2ループは、個別に処理され、且つ各々その最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスに対し比較されることに留意されたい)。
1.残基の数により決定された、最も近いマッチングのヒトの構造クラスと、同一の長さ、
2.Vλ又はVκレパトアのいずれかからの、対応するヒトL1又はL2のカノニカル構造クラスに関して説明された重要なアミノ酸残基との、少なくとも33%の同一性、好ましくは少なくとも50%の同一性。
(前述の解析を目的として、L1及びL2ループは、個別に処理され、且つ各々その最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスに対し比較されることに留意されたい)。
本発明は、ヒトIL-22Rに特異的に結合する抗体及びそれらの抗原結合断片に関する。本明細書記載のIL-22R抗体及び抗体断片は、先行技術のIL-22R抗体とは異なり且つ場合によってはより優れている、特性、特に特性の組合せを有する。これらの特性及び特徴を、ここで更に詳細に説明する。
本発明のIL-22R抗体及び抗原結合断片は、アミノ酸残基チロシン60(Tyr60又はY60)を含まないヒトIL-22Rタンパク質内のエピトープに結合し、ここでこのアミノ酸位置は、図2に示されたIL-22Rの配列(配列番号:71)を参照し規定される。このIL-22Rの表面に露出された残基は、リガンド結合に重要なものとして先に規定され、且つ本明細書に報告されたように(特に実施例8参照)、先行技術のIL-22R抗体280.346.TSY(WO2011/061119に記載)は、この残基を含むエピトープに結合する。本発明のIL-22R抗体及び抗原結合断片は、驚くべきことに、この重要な残基を含まないエピトープに結合し、且つ更に特定の実施態様において、IL-22結合をブロックし並びに/又はIL-22Rを介したIL-22及び/もしくはIL-20媒介性シグナル伝達を阻害することが可能である。
特定の実施態様において、本発明の抗体及び抗原結合断片は、高親和性でヒトIL-22Rに結合する。
特定の実施態様において、本発明の抗体及び抗原結合断片は、ヒトIL-22Rに結合し、且つこの受容体へのリガンド結合を阻害する。本明細書記載の抗体は、Tyr60を含まないエピトープに結合することから、これは特に驚くべきことである。先に説明したように、Tyr60は、リガンド結合に重要な残基として同定されており、従って本発明のIL-22R抗体及び抗原結合断片は、リガンド結合を阻害するそれらの能力、及び特定の実施態様において、IL-22Rの下流のシグナリングを阻害するそれらの能力において驚くべきものである。
特定の実施態様において、ヒトIL-22Rに結合する本明細書記載の抗体又は抗原結合断片は、IL-22Rの1種以上の種ホモログ、例えば霊長類起源のIL-22Rホモログと交差反応することができる。
本発明の特定の実施態様において、本明細書記載の抗体又はその抗原結合断片は、ラクダ科ファミリーの種のVHドメイン又はVLドメインから得られる、少なくとも1つの超可変ループ又は相補性決定領域を含むことができる。特に該抗体又は抗原結合断片は、IL-22R抗原またはその断片による、非近交系ラクダ科動物、例えばラマの能動免疫により得られた、VH及び/又はVLドメイン、又はそれらのCDRを含み得る。
本発明の好ましいIL-22R抗体及びそれらの抗原結合断片は、本明細書記載のラクダ科動物-由来の抗体のヒト化バリアント及び生殖細胞系列化バリアントである。ヒト化バリアント及び生殖細胞系列化バリアントは、高いヒト相同性を示し、好ましくはヒトIgG分子に対し、より好ましくはIgG1に対し、高い相同性を示す。特定の実施態様において、本発明の好ましいIL-22R抗体及び抗原結合断片は、本明細書において別所記載のヒト又はヒト-様カノニカルフォールドを有する、超可変ループ又はCDRを含む。
(i)Tyr60を含まないIL-22Rタンパク質内のエピトープに結合する;
(ii)IL-22Rタンパク質のD2ドメイン内の少なくとも一部に配置されたエピトープへの結合;
(iii)ヒトIL-22Rへの高い結合親和性;
(iv)IL-22RのIL-22-依存型活性化及びIL-22RのIL-20-依存型活性化の阻害;
(v)マウスのIL-22Rと交差反応なし;並びに
(vi)アカゲザル及び/又はカニクイザルIL-22Rとの交差反応性。
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
本発明はまた、本明細書に開示された抗体又は抗原結合断片と「交差競合する」(モノクローナル)抗体又はそれらの抗原結合断片も含む。
(i)配列番号:43を含むHCDR3;配列番号:41を含むHCDR2;配列番号:9を含むHCDR1;配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:59を含むLCDR2;配列番号:57を含むLCDR1;並びに
(ii)配列番号:13を含むHCDR3;配列番号:11を含むHCDR2;配列番号:9を含むHCDR1;配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:25を含むLCDR2;配列番号:23を含むLCDR1。
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
−アミノ酸配列
本発明はまた、本発明のIL-22R抗体又はそれらの断片をコードしているポリヌクレオチド分子、同じく宿主細胞又は無細胞発現システムにおいてこの抗体又はその断片の発現を可能にする調節配列に機能的に連結された本発明の該ヌクレオチド配列を含む発現ベクター、並びにこの発現ベクターを含む宿主細胞又は無細胞発現システムも提供する。
(i)配列番号:52を含む可変重鎖ドメインをコードしている第一のポリヌクレオチド、及び配列番号:73を含む可変軽鎖ドメインをコードしている第二のポリヌクレオチド;
(ii)配列番号:74を含む可変重鎖ドメインをコードしている第一のポリヌクレオチド、及び配列番号:75を含む可変軽鎖ドメインをコードしている第二のポリヌクレオチド;
(iii)配列番号:76を含む可変重鎖ドメインをコードしている第一のポリヌクレオチド、及び配列番号:77を含む可変軽鎖ドメインをコードしている第二のポリヌクレオチド;
(iv)配列番号:78を含む可変重鎖ドメインをコードしている第一のポリヌクレオチド、及び配列番号:79を含む可変軽鎖ドメインをコードしている第二のポリヌクレオチド;又は
(v)配列番号:80を含む可変重鎖ドメインをコードしている第一のポリヌクレオチド、及び配列番号:81を含む可変軽鎖ドメインをコードしている第二のポリヌクレオチド。
重要な態様において、本発明はまた、本発明の抗体の発現が可能である条件下で、その抗体をコードしているポリヌクレオチド(例えば発現ベクター)を含む宿主細胞(又は無細胞発現システム)を培養すること、及び発現された抗体を回収することを含む、本発明の抗体を産生する方法を提供する。この組換え発現プロセスは、ヒト治療上の使用が意図されたモノクローナル抗体を含む、本発明のIL-22R抗体を含む抗体の大規模製造において使用することができる。インビボ治療上の使用に適した組換え抗体の大規模製造に好適なベクター、細胞株及び製造プロセスは、一般に、当該技術分野において入手可能であり、且つ当業者には周知であろう。
本明細書に提供されるIL-22R抗体は、医薬品として使用する、特に、その病理が細胞表面IL-22R複合体を介した調節不全のシグナリングに起因する障害の治療又は予防において使用することができる。そのような調節不全のシグナリングは、サイトカインIL-22、IL-20及び/又はIL-24のいずれか一つの過剰発現又は過剰生産に結びつけられることがある。
本発明の範囲は、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と共に製剤化された、本発明のIL-22R抗体、又はそれらの抗原結合断片の1つ又は組合せを含有する医薬組成物を含む。そのような組成物は、IL-22R抗体の1つ又は組合せ(例えば、2以上の異なるもの)を含むことができる。ヒト治療上の使用のためのモノクローナル抗体の製剤技術は、当該技術分野において周知であり、且つ例えば、Wangらの文献、Journal of Pharmaceutical Sciences, 第96巻、1-26頁、2007年において検証されており、その文献の内容は全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
様々な刊行物が、前述の説明において及び以下の実施例を通じて引用されており、その各々は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照し、更に理解されるであろう。
2頭のラマを、下記表5に示した免疫化スケジュールに従い、組換えヒトIL22Rタンパク質(R&D systems)及びヒトFn14-Fcの混合物により免疫化した。組換えタンパク質の注射後6週間で、血液を採取し、免疫化したラマの血清を使用し、免疫化前後の免疫化した抗原に対する抗体の存在を検出することにより、IL22Rに対する体液性免疫応答を測定した。両方のラマは、IL22Rに対する有意且つ特異的免疫応答を生じた。
免疫化後、PBMCを収集し、且つRNAを抽出した。ランダムプライミングcDNA合成を実行し、且つラマVHCH1、VλCλ及びVκCκ遺伝子セグメントを、PCR増幅した。2つのアプローチを使用し、軽鎖をPCR増幅した。第一のアプローチは、制限部位リンカーを伴わないプライマーによる、プライマリーPCR増幅、引き続き制限部位(ApaLI及びAscI)でタグ付けしたプライマーによるPCR増幅を使用した。第二のアプローチに関しては、タグ付けしたプライマーを使用し、cDNAを直接増幅した。VHCH1ライブラリーを、タグ付けしないプライマーによる25サイクル、引き続きこれらのプライマーのタグ付け型(SfiI及びNotI制限部位を含む)を用い10サイクルを行う、2段階PCRを用いて構築した(WO2010/001251参照)。
巧くいったファージディスプレイ選択後に、ペリプラズム中に存在するFabを、IL-22のIL22Rへの結合をブロックするそれらの能力について試験した。加えて、マウスIL22R1に結合するクローンを同定するために、スクリーニングを行った。新規アプローチは、1回のスクリーニングで、リガンド競合、ヒト及びマウスの交差反応性への親和性の両方を試験することが可能である、表面プラズモン共鳴(SPR)を基に開発した。
1. なし(ブランク)、
2. Fabの競合活性を試験するためのIL-22(3000RU)(IL22Rは同時注射される)、
3. 標的への結合を試験するための、ヒトIL22R(3000RU)、
4. 交差反応性を試験するための、マウスIL22R(2500RU)。
・競合的又は非競合的
・交差反応性及び非交差反応性
・競合的及び交差反応性
・非競合的及び交差反応性。
その後様々なクローンをシークエンシングに送った。
Biacore分析により同定されたクローン(例えば、リガンド競合、最大結合、低いオフレート又はマウスとの交差反応性)を、配列決定した。その後クローンをそれらのCDR3同一性を基に群別し、VHファミリーを形成した。
最良のオフレートを有するクローンを、pCB4へ再クローニングし、発現させ、且つIMAC(ClonentechからのTalon)により精製した。これらのクローンを、Biacoreを用いて、再度試験した。更なるFab特徴決定の結果を、下記表10に示している。
前記のように、各VHファミリーの選択的クローンを、IgG1として作製した。ヒト定常ドメインを含む個別のpUPE発現ベクターへのHC及びLC可変領域の再クローニング後、HEK293Eを、一方は全重鎖をコードし且つ第二のものは軽鎖をコードしている、2つのプラスミドにより一過性にトランスフェクションした。トランスフェクションした細胞を、6日間の細胞培養期間中に、抗体を発現させた。プロテインAビーズを使用する細胞培養上清からの抗体精製の後、精製された抗体を、以下に説明したような様々な細胞株を用い、ヒト及びマウスIL22Rシグナリングを中和するそれらの能力について試験した。
−Baf3-mIL22R細胞株:これは、Baf3細胞株に由来し、且つマウスIL22Rの安定した発現を有し、IL22-依存型増殖を生じる。mIL22Rを中和する抗体は、抗体濃度依存様式で増殖をブロックするであろう。
−Baf3-hIL22R/IL20Rb細胞株:これは、Baf3細胞株に由来するが、hIL20RβとhIL22Rを共発現し、この細胞がIL20の存在下で増殖することを可能にする。hIL22Rを中和する抗体は、IL20により刺激された細胞の増殖をブロックするであろう。
IL22R mAbは、マウスIL-22R及び非ヒト霊長類IL-22Rに対する種交差反応性について試験した。
2つの方法を利用し、IL22R mAbにより結合したエピトープを同定及び比較した:競合的ELISA及びFACS。
本抗体により認識されたエピトープを、競合的ELISAにより、互いに比較した。各VHファミリーの代表的な少なくとも1つのmAbを、Maxisorpプレートにコーティングした。引き続き、ビオチン化ヒトIL22Rを、大過剰量の試験されるmAbの存在下で添加した。ビオチン化IL22Rのコーティングされた抗体への結合は、HRP-複合ストレプトアビジンを用いて検出した。可溶性mAbは、コーティングされたmAbへの結合を妨害したことを意味する、ビオチン化IL22Rが検出されない場合は、両方のmAbは、同じエピトープへ結合するか、又は重複するエピトープを有することが決定された。このエピトープマッピングは、これらのmAbの代わりにFabを用いることにより、更に精緻化した。小型Fab断片は、非常に近いエピトープのいくらかの識別を可能にした。
Jonesらの文献(Structure 16(9): 1333-1344 (2008))は、IL22R1の細胞外ドメインに結合したIL-22の構造を報告している。この文献において、著者らは、D1及びD2と称される2つのIL22Rドメインは、各々、サイト1A及びサイト1Bで、IL-22リガンドと相互作用することを示している(図7参照)。IL22のサイト1Aとの直接相互作用に関与したIL22R-D1における2つの重要な残基は、リジン58(K58)及びチロシン60(Y60)である。IL22R-D2のトリプトファン208(W208)は、IL22のサイト1Bとの相互作用に直接関与している(図7参照)。
IL22R抗体を、IL22R及びIL20Rbを共発現している細胞において、IL-20及びIL-24依存型シグナリングをブロックするそれらの能力について試験した。機構上の(mechanistic)差異が、IL-22、IL-20及びIL-24依存型受容体活性化の間に存在する。IL-22は、IL22Rへの最初の結合、共-受容体IL10R2動員の駆動、及びこの三量体複合体の活性化により、シグナリングを誘導すると考えられている。IL-20に関して、このサイトカインは、最初に共-受容体(IL20R2)に結合し、その後IL22Rを動員し、且つ三量体複合体を活性化すると考えられている。最後にIL-24に関して、どのように受容体複合体が動員され且つ活性化されるかは明らかではなく、IL-24が結合する場所も明らかではない。
いくつかの細胞株を使用し、IL-24依存型シグナリング、Baf3-hIL22R/20R2又はBaf3-mIL22R/20R2を試験した。IL-24はこれらの細胞株の増殖を誘導し、Baf3-hIL22R/20Rb細胞に関してOD 0.17〜1.5の範囲で、及びBaf3-mIL22R/20Rb細胞に関して0.15〜0.8の範囲で、ヘキソサミニダーゼレベル(細胞をカウントするために使用した読み取り)により測定された特定のウインドウを伴った。試験した抗体は、IL-24誘導した増殖に対する作用を有さなかった。これらの結果は、IL-24は、IL22及びIL-20の非常に異なる部位への結合により、IL22R活性化の完全に異なる様式を有すること、又はIL22Rは、試験した細胞株におけるIL-24シグナリングに関与していないこと(及びこのアッセイは、中和活性を予測しない)のいずれかを示唆している。
Baf3-hIL22R/IL20Rb細胞株は、Baf3細胞株に由来するが、hIL20Rβと共にhIL22Rを共発現し、この細胞のIL-20の存在下での増殖が可能である。hIL22Rを中和する抗体は、IL-20により刺激された細胞の増殖をブロックするであろう。280.346.TSY及びAMR22ベンチマーク抗体と並行してラマ抗体を試験して生じた結果を、図8に示す。
最も興味深い抗体の親和性(IL22シグナリングの中和)を、軽鎖シャッフリングにより更に改善した。軽鎖シャッフリング時に、選択された抗体のVHCH1を、それからVHCHが認められたラマと同じラマ由来の軽鎖のライブラリーと一緒にした。次に数ラウンドのオフレート(off-rate)ファージディスプレイ選択を行い、最良の親和性を有するVHCH:VLCL対を同定した。抗体166G8の場合、改善された結合動態を伴う数種のクローンが認められ、これは198A1を含むが、残念なことにこのクローンは、そのアカゲザル交差反応性のほとんどを喪失しており、従って依然166G8が、開発のためのファミリー#5の最も魅力的な候補であった。157A2(ファミリー#4由来)の場合、157A2と比べ改善された親和性を伴う数種のFab(例えば218A7)が、同定された。以下の抗体は、更なる開発の見込みがある。これらの抗体は、効能、種交差反応性及びエピトープ又は作用様式を基に選択された。
・218A7(157A2、ファミリー#4の改善されたバリアント)−この抗体は、IL-22及びIL-20に対し非常に良い効能(nM以下)を有し、非-ヒト霊長類IL22Rと交差反応するが、マウスIL22Rとは交差反応しないことがわかった。157A2は、280.346.TSYベンチマーク抗体と異なるが重複するIL22R上のエピトープを有する事がわかった。
・166G8(ファミリー#5)−この抗体は、高い効能を有する(低pM)ことがわかり、且ついくらかの種交差反応性を有し、その理由はこれは、アカゲザルIL22Rには結合する(しかしカニクイザルにもマウスのIL22Rにも結合しない)からである。
生殖細胞系列化は、その内容が全体で本明細書中に組み込まれている、国際特許出願WO2011/080350に記載されているように、実行した。CDRは、同一対を持つ同じVH及びVLファミリー由来の抗体において変動することがわかった、特定の別の位置との可能性のある翻訳後修飾を除くために、変異させた。ラマ抗体218A7及び166G8から作製された生殖細胞系列化抗体のVHドメイン及びVLドメインを、それらのヒト配列との同一性について評価した。ベンチマーク抗体280.346.TSYとの比較も行った。結果を、下記表16に示している。
(12.1 生殖細胞系列化mAbの結合親和性)
230C9及び223G5抗体の親和性を、SPR(Biacore 300)を用いて測定した。簡単に述べると、ヒトIL22R(Biotechne, 2770-LR)の250RUを、標準方法(酢酸緩衝液pH4.5中濃度2μg/mlでのIL22RのEDCカップリング)を用い、CM5チップ上にコーティングした。次に様々な濃度の抗体を、HBSEP+緩衝液(pH7.4)へ2分間かけて注入した。この結合を、10分間の洗浄(HBSEP+)期間中、モニタリングした。
抗体218A7(生殖細胞系列化ではない)、及び230C9(生殖細胞系列化された同等物)を、他の生殖細胞系列化抗体と共に、IL-22R1を介したIL-22及びIL-20-媒介性シグナリングを中和するそれらの能力について試験した。試験は、実施例6及び実施例9において説明した細胞-ベース増殖アッセイを用いて行った。
生殖細胞系列化された抗体230C9及び223G5に関する確認のエピトープマッピングを、実施例8.2に説明されたように、FACS分析を用いて実行した。抗体230C9は、IL-22R1との結合に関して、ベンチマーク抗体280.346.TSY及び同じく223G5と、競合することがわかった。抗体223G5は、ベンチマーク抗体280.346.TSYと、IL-22R1への結合に関して競合しなかった。
抗体230C9は、ヒトIL-22Rに結合するが、マウス、ラット及びウサギ由来のIL-22Rとは交差反応性を示さない。これは、ベンチマーク抗体280.346.TSYと比べて、別のエピトープを有する230C9と一致している−先の12.3参照。
生殖細胞系列化抗体の免疫原性を、予測ツールを用いて評価した。特に、可変ドメイン中の可能性のある免疫原性ペプチドの存在は、「HLAクラスII-コーカシアンv3.0設定(HLA class II-Caucasian v3.0” settings)」を使用する、Lonza社のEpibase(商標)プラットフォーム(DRB-1スコア)を用いて評価した。このプラットフォームは、VH及びVL配列から誘導された全ての10-merペプチドのHLA結合特異性を分析する。プロファイリングは、アロタイプレベルで、15のDRB1、6のDRB3/4/5、12のDQ及び7のDPで、すなわち合計40のHLAクラスII受容体で行った。DRB1、DRB3/4/5の強力及び中等度のバインダーが同定され、並びにDQ及びDPエピトープの強力なバインダーも同定された。エピトープのカウントは、強力及び中等度の親和性DRB1バインダーについて個別に行った。同じ群の複数のアロタイプに結合するペプチドは、1としてカウントした。最悪の場合の免疫原性リスクを表している見込みスコアは、以下のように計算した:スコア=Σ(エピトープカウント×アロタイプ頻度)。別の言い方をすると、特定のHLAアロタイプに影響を及ぼすエピトープの数を、影響を受けたアロタイプのアレル頻度で積算する。所定の配列に関して、これらの積(products)は、コーカシアン集団の2%以上に存在する本試験で使用した全てのDRB1アロタイプについて合計した。
抗体クローン230C9の薬物動態分析を、実施した。2匹のカニクイザルに、単回10mg/kg投与量の抗体を、2時間かけて、静脈内注射した。試料を、様々な時点で採取し、ELISAにより、mAbの血漿濃度について試験した。具体的には、マイクロタイタープレート(Maxisorb Nunc)を、PBS中2μg/mlの組換えhIL22R(Biotechne;カタログ番号2770-LR)により、4℃で一晩コーティングした。プレートを、PBS-Tweenにより3回洗浄し、且つ250μlのPBS-1%カゼインにより、2時間ブロックした。PBS-Tweenにより3回洗浄した後、試料に適用した。全ての希釈物を、1%プールした血漿(これは3匹のナイーブカニクイザル由来のプールである)中に作製した。これらの試料を、RTで2時間結合させた。次にプレートを、PBS-Tweenにより5回洗浄し、且つHRPにカップリングしたヤギビオチン化した抗-ヒトIgG重鎖及び軽鎖サル吸着したポリクローナル抗体を、50,000倍希釈で適用し(Bethyl、カタログ番号:A80-319P)、且つRTで1時間結合させた。次にプレートを、PBS-Tweenにより5回洗浄し、且つs(HS)TMB weakener (SDT, #sTMB-W)を添加した。染色を10分間進行させ、次に1N H2SOにより停止し、その後光学濃度を450nmで測定した。試料は、3回分析し、且つ230C9-N297Q(動物へ注射したものと同じバッチに由来)を、標準曲線に使用した。
抗体230C9 N297Q(ARGX-112)の薬力学作用を、異なる投与量(0.3、1、3、10、30mg/kg)の230C9のIV注射により、サルに投与することにより、カニクイザルにおいて分析した。同じくサルの皮膚切片を、イミキモド(IMQ)により処理し、230C9 N297Qの皮膚炎症に対する作用を評価した。IMQは、マウスにおいて皮膚炎症を誘導することが報告されており(Van Belleらの文献、2012, J Immunol. Jan 1;188(1):462-9)、且つまた一つの報告は、非-ヒト霊長類における(Poirierらの文献、2016, Exp Dermatol. Mar;25(3):233-4;Poirierらの文献、2016, J Immunol. Jan 1;196(1):274-83)、及びヒトにおける(Vinterらの文献、2015, Br J Dermatol. Feb;172(2):345-53)、同様の効果も明らかにしている。
皮膚標的の接触状態(engagement)を、抗体230C9 N297Qの単回15分間の静脈内注入(5ml/kg)を投与したカニクイザルにおいて調べた。雌サルを、試験1日目に、未処置又は1、5もしくは30mg/kgの230C9への曝露のいずれかに配置した(1群につき3匹の動物)。血液を、様々な時点で、全ての投与した動物から収集し(3×150μL)、最終試料は7日目に採取した。血清試料(1%v/v)を、ELISAにより230C9 N297Q曝露レベルについて試験した。
健常なヒトドナーから新たに供給された腹部皮膚を使用し、抗体230C9 N297QのrhIL-22誘導したDEFB4 mRNAレベルを阻害する能力を評価した。
このアッセイは、初代ヒトケラチノサイトでの機能アッセイにおけるIL-22R抗体の効能を試験するためにデザインした。これらの細胞は、IL-4、IL-13、IL-22(全て10ng/mL)及びIFN-γ、1ng/mLのサイトカイン混合物により48時間刺激し、その後培養上清中のCCL2のレベルを、MSDプラットフォームを用いて調べた。
Claims (59)
- ヒトIL-22Rタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、該抗体又はその抗原結合断片が、Tyr60を含まないIL-22Rタンパク質内のエピトープに結合する、前記抗体又は抗原結合断片。
- 前記IL-22Rタンパク質のD2ドメイン由来のアミノ酸を含むこのタンパク質内のエピトープに結合する抗体又は抗原結合断片であって、ここでD2ドメインが、配列番号:71のアミノ酸125からアミノ酸228である、請求項1記載の抗体又は抗原結合断片。
- ヒトIL-22Rに高親和性で結合する、請求項1又は請求項2記載の抗体又は抗原結合断片。
- 少なくとも1つの重鎖可変ドメイン(VH)及び少なくとも1つの軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗体又は抗原結合断片であって、ここで該VHドメイン及びVLドメインが、mAbとして試験される場合、2×10-3 s-1未満のヒトIL-22Rに関するオフレート(koff)を示す、請求項3記載の抗体又は抗原結合断片。
- 少なくとも1つの重鎖可変ドメイン(VH)及び少なくとも1つの軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗体又は抗原結合断片であって、ここで該VHドメイン及びVLドメインが、mAbとして試験される場合、1×10-6 s-1〜2×10-3 s-1の範囲のヒトIL-22Rに関するオフレート(koff)を示す、請求項3記載の抗体又は抗原結合断片。
- IL-22のヒトIL-22Rへの結合をブロックする、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- IL-22RのIL-22-依存型活性化又はIL-22RのIL-20-依存型活性化を阻害する、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- IL-22RのIL-22-依存型活性化及びIL-22RのIL-20-依存型活性化を阻害する、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 少なくとも1つの重鎖可変ドメイン(VH)及び少なくとも1つの軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗体又は抗原結合断片であって、ここで該VHドメイン及びVLドメインが、mAbとして試験される場合、500pM未満のIL-22-依存型活性化のIC50及び/又は500pM未満のIL-20-依存型活性化のIC50を示す、請求項7又は請求項8記載の抗体又は抗原結合断片。
- マウスのIL-22Rと交差反応しない、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 高いヒト相同性を有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗体又は抗原結合断片であって、ここで該VH及びVLドメイン、又はそれらの1以上のCDRが、ラクダ科動物-由来である、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VHドメイン及び/又はVLドメインが、ラクダ科動物-由来のVH又はVLドメインのヒト化された又は生殖細胞系列化されたバリアントである、請求項11又は請求項12記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:36を含むHCDR2;及び、配列番号:34を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:54を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;及び、配列番号:16を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:43を含むHCDR3;配列番号:41を含むHCDR2;及び、配列番号:9を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:59を含むLCDR2;及び、配列番号:57を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:4を含むHCDR2;及び、配列番号:2を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;及び、配列番号:16を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:4を含むHCDR2;及び、配列番号:2を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:18を含むLCDR2;及び、配列番号:16を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:13を含むHCDR3;配列番号:11を含むHCDR2;及び、配列番号:9を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:25を含むLCDR2;及び、配列番号:23を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が:
(i)配列番号:29又は31のアミノ酸配列を含む又はからなるVH;
(ii)配列番号:29又は31のアミノ酸配列を含む又はからなるVHの親和性バリアント又はヒト生殖細胞系列化バリアント;もしくは、
(iii)配列番号:29又は31のアミノ酸配列と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなるVH:
から選択される重鎖可変ドメイン(VH)を含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が:
(i)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列を含む又はからなるVL;
(ii)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列を含む又はからなるVHの親和性バリアント又はヒト生殖細胞系列化バリアント;もしくは、
(iii)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなるVL:
から選択される軽鎖可変ドメイン(VL)を更に含む、請求項19記載の抗体又は抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が:
(i)配列番号:63のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号:64のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVL;
(ii)配列番号:65のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号:66のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVL:
から選択される重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。 - (i)配列番号:67のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号:68のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(ii)配列番号:69のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号:70のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖:
から選択された少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体。 - IL-22Rに結合する抗体又はその抗原結合断片であって、ここで該抗体又は抗原結合断片が、配列番号:2、4、6、9、11、13、34、36、41、43又はそれらの配列バリアントから選択された少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変ドメインを含み、ここで該配列バリアントが、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号: 16、18、20、23、25、27、47、54、57、59又はそれらの配列バリアントから選択された少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変ドメインを含み、ここで該配列バリアントが、列挙された配列において1、2又は3のアミノ酸置換を含む、請求項23〜26のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 可変重鎖CDR3(HCDR3)、可変重鎖CDR2(HCDR2)、及び可変重鎖CDR1(HCDR1)の組合せを含む、請求項23記載の抗体又はその抗原結合断片であって、ここで該組合せが:
(i)配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:36を含むHCDR2;配列番号:34を含むHCDR1;
(ii)配列番号:43を含むHCDR3;配列番号:41を含むHCDR2;配列番号:9を含むHCDR1;
(iii)配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:4を含むHCDR2;配列番号:2を含むHCDR1;並びに
(iv)配列番号:13を含むHCDR3;配列番号:11を含むHCDR2;配列番号:9を含むHCDR1:
からなる群から選択される、前記抗体又は抗原結合断片。 - (i)配列番号:54を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;配列番号:16を含むLCDR1;
(ii)配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:59を含むLCDR2;配列番号:57を含むLCDR1;
(iii)配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;配列番号:16を含むLCDR1;
(iv)配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:18を含むLCDR2;配列番号:16を含むLCDR1;並びに
(v)配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:25を含むLCDR2;配列番号:23を含むLCDR1:
からなる群から選択される可変軽鎖CDR3(LCDR3)、可変軽鎖CDR2(LCDR2)及び可変軽鎖CDR1(LCDR1)の組合せを含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項31記載の抗体又は抗原結合断片。 - 配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:36を含むHCDR2;及び、配列番号:34を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:54を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;及び、配列番号:16を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せ:を含む、請求項32記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:43を含むHCDR3;配列番号:41を含むHCDR2;及び、配列番号:9を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:59を含むLCDR2;及び、配列番号:57を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項32記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:4を含むHCDR2;及び、配列番号:2を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:47を含むLCDR2;及び、配列番号:16を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項32記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:6を含むHCDR3;配列番号:4を含むHCDR2;及び、配列番号:2を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:20を含むLCDR3;配列番号:18を含むLCDR2;及び、配列番号:16を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項32記載の抗体又は抗原結合断片。
- 配列番号:13を含むHCDR3;配列番号:11を含むHCDR2;及び、配列番号:9を含むHCDR1:の可変重鎖CDR配列の組合せ、並びに配列番号:27を含むLCDR3;配列番号:25を含むLCDR2;及び、配列番号:23を含むLCDR1:の可変軽鎖CDR配列の組合せを含む、請求項32記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が:
(i)配列番号:29又は31のアミノ酸配列を含む又はからなるVH;
(ii)配列番号:29又は31のアミノ酸配列を含む又はからなるVHの親和性バリアント又はヒト生殖細胞系列化バリアント;もしくは
(iii)配列番号:29又は31のアミノ酸配列と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなるVH:
から選択される重鎖可変ドメイン(VH)を含む、請求項23記載の抗体又は抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が:
(i)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列を含む又はからなるVL;
(ii)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列を含む又はからなるVHの親和性バリアント又はヒト生殖細胞系列化バリアント;もしくは
(iii)配列番号:30、32又は62のアミノ酸配列と少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む又はからなるVL:
から選択される軽鎖可変ドメイン(VL)を更に含む、請求項38記載の抗体又は抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が:
配列番号:63のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号:64のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVL:
から選択される重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含む、請求項23又は請求項33記載の抗体又は抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が:
配列番号:65のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号:66のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含むVL:
から選択される重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)の組合せを含む、請求項23又は請求項34記載の抗体又は抗原結合断片。 - 配列番号:67のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号:68のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖:
から選択される少なくとも一つの重鎖及び少なくとも一つの軽鎖を含む、請求項23又は請求項33記載の抗体。 - 配列番号:69のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号:70のアミノ酸配列又はそれと少なくとも90%、95%、97%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖:
から選択される少なくとも一つの重鎖及び少なくとも一つの軽鎖を含む、請求項23又は請求項34記載の抗体。 - 請求項1〜43のいずれか一項記載の抗体と同じエピトープに結合する、抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が:
(i)Tyr60を含まないIL-22Rタンパク質内のエピトープに結合する;
(ii)高親和性でヒトIL-22Rに結合する;
(iii)IL-22のIL-22Rへの結合をブロックする;
(iv)IL-22RのIL-22-依存型活性化及び/又はIL-22RのIL-20-依存型活性化を阻害する;
(v)マウスのIL-22Rと交差反応しない:
という特性の少なくとも1以上を示す、請求項23〜44のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。 - ヒトIgGのヒンジ領域、CH2ドメイン及び/又はCH3ドメインを含む、請求項23〜45のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- ヒトIgG、好ましくはIgG1と高い相同性を示す、請求項23〜46のいずれか一項記載の抗体。
- 前記VHドメイン及び/又はVLドメイン又は1以上のCDRが、ラクダ科の動物-由来である、請求項23〜47のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記動物が、ラマである、請求項48記載の抗体又は抗原結合断片。
- 請求項1〜49のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片をコードしている、単離されたポリヌクレオチド。
- 抗体又は抗原結合断片の可変重鎖ドメインをコードしている単離されたポリヌクレオチドであって、ここでこの抗体又は抗原結合断片が、ヒトIL-22Rタンパク質に結合し、且つこの単離されたポリヌクレオチドが、配列番号:52、74、76、78又は80のいずれかにより表される配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- 抗体又は抗原結合断片の可変軽鎖ドメインをコードしている単離されたポリヌクレオチドであって、ここでこの抗体又は抗原結合断片が、ヒトIL-22Rタンパク質に結合し、且つこの単離されたポリヌクレオチドが、配列番号:73、75、77、79又は81のいずれかにより表される配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- 宿主細胞又は無細胞発現システムにおける抗体、抗原結合断片、可変重鎖ドメインもしくは可変軽鎖ドメインの発現を可能にする調節配列に機能的に連結された、請求項50〜52のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項53記載の発現ベクターを含む、宿主細胞又は無細胞発現システム。
- 請求項54記載の宿主細胞又は無細胞発現システムを、該抗体又は抗原結合断片の発現を可能にする条件下で培養すること、並びに発現された抗体又は抗原結合断片を回収することを含む、組換え抗体又はその抗原結合断片の製造方法。
- 請求項1〜49のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合断片、及び少なくとも1種の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜49のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合断片の治療的有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ヒト対象における乾癬、乾癬性関節炎又はアトピー性皮膚炎を治療する方法。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜49のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原結合断片、又は請求項56記載の医薬組成物。
- 乾癬、乾癬性関節炎又はアトピー性皮膚炎の治療又は予防において使用するための、請求項1〜49のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原結合断片、又は請求項56記載の医薬組成物。
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