JP2019526272A - 治療用組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 - Google Patents
治療用組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019526272A JP2019526272A JP2019515786A JP2019515786A JP2019526272A JP 2019526272 A JP2019526272 A JP 2019526272A JP 2019515786 A JP2019515786 A JP 2019515786A JP 2019515786 A JP2019515786 A JP 2019515786A JP 2019526272 A JP2019526272 A JP 2019526272A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- klotho
- seq
- disease
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108050004036 Klotho Proteins 0.000 title claims abstract description 345
- 102000015834 Klotho Human genes 0.000 title claims abstract description 331
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 149
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 79
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 62
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 349
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 334
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 88
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 80
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 70
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 101001139093 Homo sapiens Klotho Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102100020686 Klotho Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 316
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 146
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 102
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 75
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 59
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 59
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 53
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 48
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 48
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 46
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 43
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 43
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 claims description 42
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 claims description 42
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 claims description 38
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 claims description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 36
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 35
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 31
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 24
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 24
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 22
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 22
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 claims description 22
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 21
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 21
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 20
- SXTAYKAGBXMACB-UHFFFAOYSA-N methionine S-imide-S-oxide Natural products CS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O SXTAYKAGBXMACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 antibodies Substances 0.000 claims description 19
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 19
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 19
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 16
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 claims description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 15
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 15
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 claims description 15
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 claims description 14
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 14
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000001890 transfection Methods 0.000 claims description 14
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 13
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 12
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 12
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims description 11
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 102200162376 rs9536314 Human genes 0.000 claims description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 8
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 7
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 6
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 claims description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 5
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 5
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 5
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 claims description 5
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 5
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 5
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 231100000876 cognitive deterioration Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000637 nephrotoxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 3
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 3
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims description 3
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 3
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 3
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 claims description 3
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims description 2
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 claims description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940011598 alendronate / cholecalciferol Drugs 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000001948 Farber Lipogranulomatosis Diseases 0.000 claims 4
- 208000033149 Farber disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims 4
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 claims 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims 2
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 claims 2
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 claims 2
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 claims 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 claims 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims 2
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 claims 2
- 208000027906 leg weakness Diseases 0.000 claims 2
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 claims 2
- 230000007388 microgliosis Effects 0.000 claims 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 claims 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000017376 neurovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 2
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 230000010094 cellular senescence Effects 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 claims 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims 1
- 230000023729 regulation of ion homeostasis Effects 0.000 claims 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 abstract description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 36
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 26
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 19
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 13
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 11
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 11
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 11
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 9
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 description 8
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 8
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 8
- 102100031455 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 7
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 7
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 7
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 7
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 7
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 6
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 6
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 6
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 5
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 5
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 5
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 5
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 5
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 5
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 4
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 4
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 235000020934 caloric restriction Nutrition 0.000 description 4
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 208000034311 hand osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 4
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 3
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 3
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 3
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000008449 language Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N methylhexaneamine Chemical compound CCC(C)CC(C)N YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 2
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 2
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 2
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 2
- 101710195187 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000878182 Mus musculus Fibroblast growth factor 15 Proteins 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N NMN zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)([O-])=O)O2)O)=C1 DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026214 Skeletal muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 2
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000025185 skeletal muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940035447 tanzeum Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009184 walking Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOTUUBRFJHZQG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropan-1-ol;8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(C)(N)CO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 ATOTUUBRFJHZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZVIBYSCCHVFXMP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(=O)(=O)CCN1CCOCC1 ZVIBYSCCHVFXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 5'-Adenosine monophosphate Natural products COc1cc(O)c(C(=O)C)c(OC2OC(COC3OC(C)C(O)C(O)C3O)C(O)C(O)C2O)c1 UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149790 64 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100571 AMPK stimulant Drugs 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100020683 Beta-klotho Human genes 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical compound C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010082548 Chemokine CCL11 Proteins 0.000 description 1
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 1
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 1
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100020802 D(1A) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 102000000476 Fatty Acid Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010055870 Fatty Acid Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 description 1
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 108020000311 Glutamate Synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 101000636168 Grapevine leafroll-associated virus 3 (isolate United States/NY1) Movement protein p5 Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001139095 Homo sapiens Beta-klotho Proteins 0.000 description 1
- 101000713078 Homo sapiens C-C motif chemokine 24 Proteins 0.000 description 1
- 101000931925 Homo sapiens D(1A) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 1
- 101000645296 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000886179 Homo sapiens Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102300035594 Klotho isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 102300035595 Klotho isoform 2 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013519 Lipocalin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010051335 Lipocalin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100390675 Mus musculus Fgf15 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O N-ribosylnicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126902 Phlorizin Drugs 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102100039685 Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 Human genes 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003570 TRPV5 Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150034091 Trpv5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000007172 age related pathology Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 108700021678 aglycotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 208000037868 anemia in chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020538 atrophic muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011244 combinatorial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000002892 effect on hypertension Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011062 flow through chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000047000 human FGF19 Human genes 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004079 mineral homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 238000010844 nanoflow liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020956 nicotinamide riboside Nutrition 0.000 description 1
- 239000011618 nicotinamide riboside Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229940041024 other aminoglycosides in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003357 pamabrom Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021237 paraquat poisoning Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-UHFFFAOYSA-N phloridzosid Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-GHRYLNIYSA-N phlorizin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-GHRYLNIYSA-N 0.000 description 1
- 235000019139 phlorizin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010490 psychological well-being Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009327 senolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229950004172 somavaratan Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N trans-body Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)[C@H](C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C1)CC)N2C1=CC=C(F)C=C1 SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0681—Cells of the genital tract; Non-germinal cells from gonads
- C12N5/0682—Cells of the female genital tract, e.g. endometrium; Non-germinal cells from ovaries, e.g. ovarian follicle cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0012—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7)
- C12N9/0026—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7) acting on CH-NH groups of donors (1.5)
- C12N9/0028—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7) acting on CH-NH groups of donors (1.5) with NAD or NADP as acceptor (1.5.1)
- C12N9/003—Dihydrofolate reductase [DHFR] (1.5.1.3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/93—Ligases (6)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
- C12Y302/01031—Beta-glucuronidase (3.2.1.31)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/70—Enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y105/00—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5)
- C12Y105/01—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.5.1)
- C12Y105/01003—Dihydrofolate reductase (1.5.1.3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y603/00—Ligases forming carbon-nitrogen bonds (6.3)
- C12Y603/01—Acid-ammonia (or amine)ligases (amide synthases)(6.3.1)
- C12Y603/01002—Glutamate-ammonia ligase (6.3.1.2)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質、タンパク質断片、および/もしくはタンパク質多様体と、
組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質の医薬品(または治療用組成物−例えば製剤)と、
組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質および少なくとも1つの追加の(活性)成分の組成物と、
組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質をコードする核酸構築物もしくはベクターと、
(i)組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質をコードする核酸構築物もしくはベクター、を含有し、および/もしくは(ii)組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質を発現する、細胞株と、
(i)組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質をコードする核酸構築物もしくはベクター、を含有し、および/もしくは(ii)組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質を発現する、細胞の細胞懸濁培養物と、
組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質の製造する方法、および任意選択的に精製する方法と、
組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質の医薬品(または治療用組成物、すなわち製剤)を製造する方法と、
組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質を(ヒトまたは非ヒト動物)被験体に投与する方法と、
被験体におけるクロトータンパク質欠損を測定するための診断方法と、
被験体におけるクロトータンパク質欠損を診断する方法と、
投与により組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質を投与される必要があると被験体を診断する方法と、
それを必要とする被験体へのタンパク質の有効性を評価する方法、および/もしくは有効投薬量を測定する方法と、
特定の病状または他の病態の治療に使用するための組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質と、ならびに/または
特定の病状または他の病態の治療のための医薬品の製造への組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質の使用と、を含み得る。
いくつかの実施形態は、医薬組成物であって、薬学的有効量の組換え可溶性クロトータンパク質であって、タンパク質の少なくとも一部分が、ヒトアルファクロトーアイソフォーム1の1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、もしくは131〜549のアミノ酸残基の少なくともサブセット、または配列番号2〜配列番号70のうちの1つの少なくとも一部分と、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、組換え可溶性クロトータンパク質と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を含み得る。
加齢に関係するまたは他の病態、疾患、または障害を治療する例示的な方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、ヒトアルファクロトーアイソフォーム1のアミノ酸残基1〜981の少なくともサブセットと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、可溶性組換えクロトータンパク質を投与することを含む、方法。
システム、方法、および/または生成物を含む本開示の様々な態様は、本質的に例示的な1つ以上の実施形態を参照して例示され得る。本明細書で使用される場合、用語「実施形態」は、「例、事例、または例示としての役割を果たす」ことを意味し、本明細書に開示の他の態様よりも好ましいまたは有利であると必ずしも解釈されるべきではない。加えて、本開示または本発明の「実施形態」への言及は、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定することなく、例示的な例を提供することを意図している。
前述の範囲および内容ならびに以下記載の説明および特許請求の範囲の理解を助けるために、選択されたいくつかの用語を以下に定義する。
本開示の実施形態は、1つ以上の治療用および/または組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質、タンパク質断片、および/またはタンパク質変異体を含み得る。
いくつかの実施形態は、核酸または核酸構築物を含み得る。例えば、実施形態は、発現ベクターまたは核酸構築物を含み得る。核酸は、本明細書に記載のように、組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質、タンパク質断片、またはタンパク質多様体をコードし得る。少なくとも1つの実施形態では、核酸は、本明細書に記載のように、クロトータンパク質配列、任意選択的な(天然または非天然の)シグナリング配列(例えば、クロトータンパク質配列の複数のN末端または単数のN末端の)、任意選択的なリンカー配列(例えば、GSリンカー)、および/またはアミノ酸タグ(例えば、IgG1−FcまたはTEV−twinstrep)をコードし得る。
細胞株および製造方法
本開示の一実施形態は、細胞株を含み得る。細胞系は、CHO細胞、HEK細胞、HL−60細胞、または当該技術分野で既知の他の細胞株などの任意の好適な細胞型を含み得る。例示的に、細胞株は、CHO細胞(例えば、複数のCHO細胞)を含み得る。いくつかの実施形態では、CHO細胞は、(1コピー以上の)外因性核酸を(各々)含有し得る。核酸は、配列番号1〜配列番号75のうちの1つ、またはその2つ以上の組み合わせ、好ましくは配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくともおよび/または約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードし得る。
CHO細胞株を製造する方法は、好ましくはトランスフェクションまたは当該技術分野で既知の他の技術を介して、外因性核酸をCHO細胞に導入することを含み得る。少なくとも1つの実施形態では、CHO細胞株の無血清増殖最適化細胞懸濁液を、プロモーター、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードするヒトアルファS−クロトー導入遺伝子、および選択可能な(酵素)マーカーを含有する核酸(プラスミド)の挿入のための宿主細胞株として使用した。導入遺伝子はそれぞれ、ヒトアルファ可溶性クロトーのアミノ酸1〜981、29〜981、または34〜981をコードする。特定の実施形態では、導入遺伝子は、配列番号76〜配列番号96のうちの1つに対応する配列を有した(または配列番号76〜配列番号96のうちの1つと少なくとも85%の核酸配列同一性を有した)。DHFR欠損CHO細胞株(CHO−S細胞株など)では、選択可能な(酵素)マーカーは外因性DHFRであった。他のCHO細胞株では、選択可能な(酵素)マーカーは外因性GSであった。
いくつかの実施形態は、固体培地で、および/または液体培地中(例えば、懸濁細胞培養物中)、好ましくは無血清および/または動物(または動物由来の)タンパク質(成分)を含まない培地中で、細胞(例えば、トランスフェクトされた細胞および/またはCHO細胞)を増殖させることを含み得る。例えば、細胞は、ある期間の間、固体増殖培地上にプレートされ得る。細胞はまた、またはあるいは、懸濁培養物中で、および/または液体培地中で増殖され得る。液体培地は、好ましくは、炭素源、窒素源、および1つ以上のビタミン、ミネラル、塩、アミノ酸、補充剤、もしくは添加剤を含む。いくつかの実施形態では、培地はまた、ヒポキサンチンおよびチミジン(HT)、グルタミンなどを欠き得る。
任意選択的な細胞サブクローニング前に増幅された高産生S−クロトー細胞株(例えば、DHFR/MTXまたはGS/MSX系によって産生された)については、スケールアップ中および最終的なバイオリアクターの運転まで、細胞株産生に投与される濃縮培地原料を慎重に使用して、無血清および動物性タンパク質成分を含まない基礎培地中で行った。
ある特定の実施形態は、哺乳動物(例えば、CHO)細胞におけるクロトータンパク質の治療量の産生のために、強力なプロモーター配列および/または高コピー数のプラスミドを利用する組換えDNA方策を採用し得る。少なくとも1つの実施形態では、例えば、DHFR欠損CHO細胞におけるジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)遺伝子増幅は、メトトレキサート(MTX)を提供すること、および/または(連続的にレベルを増加しながらの)MTXの使用を含み得る。同様に、外因性グルタミン合成酵素(GS)遺伝子含有CHO細胞は、メチオニンスルホキシミン(MSX)で処理され得る。
ヒトS−クロトータンパク質の半減期を延長し、溶解度を増加させるための方法および組成物が開示される。また、これらの結果を達成するためにそのように産生されたタンパク質構築物の精製および特徴評価も、本開示の主題である。クロトー遺伝子または核酸構築物の配列(配列番号76〜96参照)においてなされた核酸変化、および/またはクロトータンパク質のアミノ酸配列(配列番号1〜70参照)における変化または化学的変質、および/またはクロトータンパク質のアミノ酸配列に対する化学基、ペプチド、またはタンパク質の付加または除去に関する関連情報は、天然クロトー分子のものよりも増加した生物学的半減期または生物学的マトリックス(血液、脳脊髄液、尿、または様々なヒト組織など)への増大した溶解度を有する、得られるヒトクロトー多様体タンパク質(新規組成物)を得るために本開示に教示されている。これらの新規組成物は、S−クロトータンパク質の修飾のために本明細書に記載の方法を通して作製され得る。
融合タンパク質構築物は、S−クロトータンパク質をヒト血清アルブミン(HSA)と組み合わせることによって産生した。
融合タンパク質は、S−クロトータンパク質をXTEN(登録商標)などの独自の組換えポリペプチドと組み合わせることによって産生した。
前述および他の半減期延長法を利用して、S−クロトータンパク質の性能を以下のようないくつかの方法:
S−クロトーの投薬間隔を長くすることで、患者に優れた利便性および有望な服用コンプライアンスを提供すること、
投薬頻度を低減することにより、薬剤の総使用量を少なくし、商品費用が削減されること、
親タンパク質と同じ投薬間隔で薬剤量を少なくすること、
投薬処方を簡素化し、皮下処方を可能にすること、
親タンパク質と同じ投薬および投薬間隔を使用する、より高い薬剤レベルにより、より長い薬剤曝露および潜在的により良好な有効性を生じること、
S−クロトーの免疫原性を減少させること、で改善した。
抗体Fcドメインおよびヒト血清アルブミン(HSA)における半減期を延長し、ヒトS−クロトータンパク質の溶解度を増加させる有効性について試験した。Fc融合物は、ペプチド、タンパク質または受容体エキソドメインの抗体のFc部分への融合を含む。Fc融合体とアルブミンの両方は、ペプチド薬剤のサイズの増大によって半減期の延長を達成するのみならず、両者はまた、新生児Fc受容体であるFcRnへの伸長タンパク質の結合を通して、身体の自然循環機構も利用する。FcRn受容体への伸長タンパク質の結合後、細胞のエンドソームにおける融合タンパク質の分解が防止される。Fcまたはアルブミンの添加に基づく融合は、典型的なPEG化または脂質化ペプチドについて報告されているものよりもはるかに長く、3〜16日の範囲の生物学的半減期を生じ得る。Fc融合タンパク質、ヒト血清アルブミンへの融合、カルボキシ末端ペプチドへの融合、およびより望ましい薬物動態学的プロファイルを有するバイオベター薬剤を作製するための他のポリペプチド融合アプローチなどのタンパク質融合技術の使用について記載している論評については、その全体が特定の参照により本明細書に援用される、Strohl WRFusion Proteins for Half−Life Extension of Biologics as a Strategy to Make Biobetters.Biodrugs.2015;29(4):215−239を参照されたい。
ヒトIgGと同様の66.5kDaのタンパク質HSAは、19日の範囲で長い平均半減期を有する。約50mg/mL(約600μM)の濃度で、HSAはヒト血漿中で最も豊富に存在するタンパク質であり、血漿pH、代謝産物および脂肪酸輸送の維持、ならびに血圧維持の役割を含むいくつかの機能を有する。タンパク質の腎臓による糸球体濾過のためのサイズの上限であるHSAもまた、強いアニオン性であり、腎臓を介した濾過をさらに遅らせるのに役立つ。IgGと同様に、HSAもまた、IgG結合とは異なる部位で、かつIgG結合のものとは別個の機構を介したとしても、pH依存的方式でFcRnに結合し、IgGと同様にリサイクルされ、その半減期の延長が生じる。HSAはまた、腫瘍および炎症を起こした組織にも蓄積する傾向があり、アルブミンへの融合または結合は、タンパク質またはペプチドをそれらの部位に標的化するのに役立値ウル可能性があることを示唆している。
トランスフェリンは、非常に豊富な血清糖タンパク質であり、血清中に3〜4mg/mLで見出され、これは強く可逆的に鉄を結合し、鉄を組織に運ぶように機能する。トランスフェリンは、679個のアミノ酸残基を有し、約80kDaの大きさであり、2つの高親和性Fe3+結合部位を有し、一方はN末端ドメインに、他方はC末端ドメインにある。ヒトトランスフェリンは、7〜10日、または10〜12日であると報告されている半減期を有する。総トランスフェリンプールの約2〜8%を占めるヒトトランスフェリンのアグリコシル化形態は、14〜17日間とわずかにより長い半減期を有する。ヒト血清中のトランスフェリンの長期持続性は、(受容体結合トランスフェリンを循環中に戻して再利用する)クラスリン依存性トランスフェリン受容体が介在する機構によるものである。
XTEN(登録商標)は、治療用ペイロードのインビボ半減期を延長する、独占所有権下にある組換えポリペプチドである。XTENは、天然の親水性アミノ酸からなり、生分解性である。タンパク質、ペプチド、および合成化合物などの医薬品は、化学的接合または遺伝子融合を介してXTEN化され得る。XTENタンパク質は、二次および三次構造を欠き、その溶液挙動は、非常に大きな流体力学的半径を有する化学的に調製されたポリマーに似ている。サイズ排除クロマトグラフィーによって、XTENタンパク質ポリマーは、同様の分子量の典型的な球状タンパク質よりもはるかに大きく見える。XTENのバルキング効果は、結合した分子の腎クリアランスを大幅に低減し、したがってインビボ半減期を大幅に増大する。本発明では、クロトータンパク質に結合されるXTENポリマーの長さは、薬剤動態、ならびに結合されるクロトータンパク質ペイロードの体内分布を最適化するように仕様されるであろう。
クロトータンパク質は、CHO細胞の(例えば、CHO細胞株の)細胞懸濁培養物から抽出され得る。CHO細胞は、クロトータンパク質を産生し、任意選択的に(例えば、液体培地中に)分泌し得る。細胞消費培地への、最高200〜500mg/LのS−クロトーの分泌もまた、観察された。
タンパク質純度は、SDS−PAGEまたは他のアッセイまたは当該技術分野で既知の手段によって実証され得る。例えば、少なくとも1つの実施形態では、クロトータンパク質サンプル(50μg)をプレキャストSDS−PAGEゲル(4〜15%、10ウェル;カタログ番号456−1083;BioRad社)で分画し、クマシーブルー色素で染色した。サンプル間の混入を避けるために、全てのサンプルを、空のレーンを間に置くか、または別々のゲル上に置いた。クマシーブルー色素およびデンシトメトリーの透写によって、または銀染色の視覚化によって、またはHPLCもしくはRP−HPLCによって測定されたように、98%を超えるS−クロトーがCHO S条件培地から単離されたことが示された。配列情報を得るために、タンパク質化学の既知の方法に従って、タンパク質(還元およびS−カルボキシメチル化後)を臭化シアン、トリプシン、および/またはプロテイナーゼKで切断し、HPLCによってペプチドを分離し得る。次いで、このように調整されたサンプルを、コンセントに接続した、オンライン自動HPLC PTHアミノ酸分析器(Applied Biosystems社モデル120、ABI下記参照)を含む自動気相ミクロ配列決定装置(Applied Biosystems社モデル470A、ABI、米国カリフォルニア州フォスターシティ)で、配列決定した。
本開示のいくつかの実施形態は、治療用組成物などの医薬組成物を含み得る。本開示の医薬組成物は、一般に、治療有効量の組換え可溶性アルファクロトータンパク質と、1つ以上の追加の成分で構成されるビヒクルまたは担体との混和物を含み得る。成分は、1つ以上の凝集阻害剤、緩衝液、等張化剤、および追加の賦形剤を含み得る。担体中の主溶媒は、本質的に水性または非水性のいずれであってもよい。組成物は、本開示の精製クロトータンパク質を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって調製され得る。
(事前に)ヒト組換えアルファ可溶性クロトーの有効性を評価および/または有効投薬量(年齢に関係する障害または代謝障害を呈する患者、被験体、または個体に対する)を測定するための方法としては、(例えば、哺乳類(例えば、マウス、ラット、霊長類、または他の何らかの非ヒト)、または他の動物(例えば、アフリカツメガエル、ゼブラフィッシュ、またはハエ(例えばキイロショウジョウバエ)または線虫(例えば、カエノラブディティスエレガンス)などの)生物に基づいたアッセイを実施することが挙げられる。クロトータンパク質は、生物に1回、またはレジメン(規則的または不規則的)通りに投与され得る。例えば、タンパク質は、所与の期間(例えば、毎月、半月毎、毎週、半週毎、毎日など)に好適な回数(例えば、1回、2回など)投与され得る。次いで、生物パラメータ(例えば、年齢に関連するパラメータ)が評価され得る。対象のクロトータンパク質は、参照(例えば、対照生物のパラメータ)と比較して、パラメータの変更を実施するか、または生じる。他のパラメータ(例えば、毒性、クリアランス、および薬剤動態に関係する)もまた、評価され得る。
本開示は、(例えば、正常および/または(例えば、慢性的病態のない)若年(例えば、18〜30歳)の範囲内のS−クロトーの血清濃度を増加および/または維持するためのS−クロトー製剤、臨床投薬量および投与に関する。
本開示の例示的な実施形態は、(例えば、ヒトまたは非ヒト動物の)年齢に関係する虚弱を治療するための外因性クロトータンパク質の投与に関する。S−クロトーは、ヒト疾患の動物モデルにおいて、筋原性幹細胞を救済し、筋肉修復を改善し、および/または線維症を抑制し得る。したがって、S−クロトーは、虚弱の徴候を示している高齢なヒト被験体における、筋肉退化に対抗する有望な治療薬であり得る。
ヒトにおける筋肉萎縮の治療(減少)のための外因性S−クロトーの投与
本開示の例示的な実施形態は、骨格筋組織質量および上記のタンパク質と分子指標との併用によって測定される、ヒトにおける筋肉萎縮を治療する(例えば、(速度を)低下させる)ための外因性クロトータンパク質の投与に関し、筋肉萎縮に対抗するクロトーの投与の効果についてのガイダンスを提供する。
本開示の例示的な実施形態は、(加齢に関係する)認知機能低下の改善および/または抑制するための外因性クロトータンパク質の投与に関する。本開示の時点で、外因性クロトータンパク質の投与が、ヒトの認知力低下を抑制し得るかは不明であった。しかしながら、クロトーの全身の過剰発現を有する遺伝子導入マウスは、学習力および記憶力の複数の試験において対照よりも良好な成績であった。マウスのクロトー上昇はまた、シナプス可塑性の形態で、長期的な増強を向上し、学習力と記憶力に重要な機能を有するN−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDAR)サブユニットであるシナプスGluN2Bを高めた。GluN2Bの遮断により、クロトーが介在する効果が失われた。
本開示の例示的な実施形態は、実年齢(例えば、出生からの年齢が一致)および性別が一致するヒト被験体に外因性クロトータンパク質を投与して、平均寿命を改善することに関する。クロトー投与(ヒト被験体の実験グループ)で得られた平均寿命の結果は、クロトー外因性投与を受けていない個体(対照グループ)および/または十分に大きな人口に対する統計情報(例えば、数理表から)と確実に比較され得る。
本開示の例示的な実施形態は、任意の年齢に関連するか、または年齢に関連しない病態を治療するための外因性S−クロトーの投与に関し、病態としては、これらに限定されないが、ヒトの虚弱(の増加)、長寿(の減少)、細胞老化(の減少)、筋力(の低下)、骨量の喪失または密度(の減少)、認知力(の減少)、筋量(の低下)、体力(の低下)、握力(の低下)、脚力(の低下)などが挙げられる。本開示はまた、(例えば、男性ではなく女性の)骨ミネラル密度(BMD)の増加、閉経後に低減される(例えば、高齢女性の)BMDの増加、(退化した)骨格筋を再生するかまたはその退化の低減、歩行の改善、空間学習力および記憶、動作、動作自由、生活の質評価、駆出率の改善(または低下の低減)、運動の変化、運動の改善などのための、S−クロトーの投与に関する。本開示はさらに、認知力劣化または健忘症の減少、認知能力の増大、認知機能およびシナプス可塑性の改善、学習力、学習能力またはIQの低下の減少、学習力、学習能力、またはIQなどの改善のためのS−クロトーの投与に関する。
本開示の例示的な実施形態は、既知のヒトの遺伝的欠陥を治療(例えば、補正)するための外因性S−クロトーの投与に関する。例えば、家族性腫瘍性石灰化症およびクロトー変異体を有する13歳の少女が報告されている。家族性腫瘍性石灰化症は、FGF23またはGALNT3の不活性化変異による、異所性石灰化および高リン酸血症を特徴とする常染色体劣性代謝疾患である。FGF23は、リン酸の腎排泄に必要なホルモンであり、一方、GALNTは、FGF23の成熟および分泌に寄与する酵素である。クロトー(KLOTHO)遺伝子のホモ接合性変異が、13歳の少女に同定されている。クロトーは、FGF23がその受容体に向かって放出するシグナルの伝達に必要な分泌タンパク質をコードする。外因性ヒト組換えS−クロトーの投与は、家族性腫瘍性石灰化症に関連する機能不全および症状に対処するために高度に標的化された、有効な治療法を構成する。
以前は急性腎不全(ARF)と呼ばれていた急性腎臓傷害(AKI)は、多くの場合、軽度の機能低下から機能不全までの範囲にわたる腎機能障害の突然の発症として定義される。AKIは、毎年入院患者のおよそ4%〜7%に発生する一般的な臨床的合併症であり、予後は良好ではない場合がある。AKIに関連する死亡率は、20%〜35%の範囲である。腎クロトーの発現は、AKIに続いて抑制されることが示されている。クロトーのアデノウイルス遺伝子導入は、AKIでは細胞保護的であり得る。
1つ以上のアミノグリコシド(例えば、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシンなど);
1つ以上の抗真菌剤(例えば、アンホテリシンB、フルシトシンなど);
1つ以上の造影剤(例えば、(ヨウ素化)放射造影剤、約1.5:1のヨウ素対分子比を有する高浸透圧造影剤(HOCM)、約3:1のヨウ素対分子比を有する低浸透圧の非イオン性造影剤(LOCM)、約6:1のヨウ素対分子比を有する等張性(等浸透圧性)造影剤(IOCM))など);
1つ以上の抗レトロウイルス剤(例えば、アデホビル、シドホビル、テノホビル、ホスカネットなど);
1つ以上の癌(または化学)治療薬(例えば、シトプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アルキル化剤(ベンダムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、テモゾロミド、メルファランなど)、抗腫瘍抗生物質(マイトマイシンC、ブレオマイシン、アントラサイクリンおよび関係する薬剤など)、代謝拮抗剤(カペシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビンなど)、ビンカアルカロイド、トポテカン、エトポシド、タキサン、イリノテカン、レナリドマイド、エリブリン、三酸化ヒ素、イキサゾミブなど);
1つ以上のビスホスホネートまたはその誘導体(例えば、ゾレドロネート/ゾレドロン酸、イバンドロネート、アレンドロネート、アレンドロネート/コレカルシフェロール、エチドロネート、リセドロネート(任意選択的に、炭酸カルシウムを含む)、パミドロネート、チルドロン酸など);および/または
コカイン、ヘロインなどの1つ以上の麻薬(例えば、オピオイド))であり得るか、またはそれらを含み得る;
本開示の実施形態は、治療用組換え(アルファ可溶性)クロトータンパク質(例えば、ヒトアルファクロトーアイソフォーム1のアミノ酸残基1〜981またはそのサブセットと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する)を投与する方法を含み得る。方法は、AKIまたはAKIに関連する1つ以上の病態を(予防的に)治療または防止するために、ヒトまたは非ヒト被験体に治療用クロトータンパク質を投与することを含み得る。方法は、被験体における血清可溶性クロトーレベルのレベルを測定することと、被験体における血清可溶性クロトーレベルを所定のレベルもしくは正常レベルのパーセントまで上昇させるのに十分な第1の投薬量のタンパク質を計算することと、ボーラスまたは段階的投与などによって、被験体にタンパク質の第1の投薬量を投与することと、第1の投薬量の投与に続いてなど血清中の可溶性クロトー低下速度を測定することと、次の投薬時間および量を計算することと、および/または次のタンパク質の投与量を被験体に投与することと、を含み得る。
その全体が参照により本明細書に援用される、NeyraおよびHu、Potential application of klotho in human chronic kidney disease, Bone (2017)に記載のように、循環中の可溶性クロトーは、慢性腎臓疾患(CKD)ステージ2では早期に低下し始め、尿クロトーはおそらくCKDステージ1のさらに早期に低下し始める。したがって、可溶性クロトーは、腎臓機能低下の早期的および高感度のマーカーとして機能し得る。さらに、前臨床動物データは、クロトー欠損が、単にバイオマーカーであるだけではなく、CKD進行、および心血管疾患、および鉱質代謝妨害を含む腎外CKD合併症の病因であることを裏付けている。クロトー低下の防止、内因性クロトー生成の再活性化または外因性クロトーの補充は全て、動物モデルにおける、腎線維症の減弱、CKD進行の遅延、鉱質代謝の改善、心筋症の改善、およびCKDによる血管石灰化の緩和に関連する。
他の成分と組み合わせたS−クロトーを含む組成物および治療
クロトーはまた、ヒトの健康と福利の1つ以上の側面に影響する、他の化合物および/または成分との相加的または相乗的な物質中で作用し得る。例えば、治療用ヒト組換え可溶性アルファクロトー(S−クロトー)タンパク質を1つ以上の追加の活性成分と組み合わせておよび/または並行して用いることを含む治療は、ヒト患者に有益であり得る。かかる治療は、クロトータンパク質および/または他の成分が治療効果を有し得る任意のヒトの病態に予防的または応答性であり得る。かかる病態としては、例えば、年齢に関係する病態、代謝的病態、慢性または急性の病態などが挙げられ得る。特定の条件の特定の非限定的な例が、本明細書に開示されている。
いくつかの実施形態では、S−クロトーは、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミドおよび/またはトピラマートなどの炭酸脱水酵素阻害剤と共投与され得る。かかるコンビナトリアル投与は、強直性脊椎炎(AS)、関節リウマチ(RA)、および種々の他の病態の治療に有用であり得る。様々な調査により、骨吸収の増加はASおよびRAの特徴であり、炭酸脱水酵素阻害剤は骨吸収を阻害することによって抗関節炎の役割を果たすことが示されている。骨レベルでは、近年同定された破骨細胞機能調節因子であるTRPV5への作用による異なるメカニズムを通じ、S−クロトーは、骨吸収およびリン酸放出を刺激する。S−クロトー投与によって引き起こされる1,25(OH)+D3のレベルの上昇はまた、破骨細胞分化および骨吸収を刺激し、それによりリン酸を放出する。したがって、S−クロトーと炭酸脱水酵素阻害剤との共投与は、特にASおよびRAにおける、特に骨の健康促進において、相加的または相乗的効果を有し得る。
シクロスポリンはクロトーmRNAおよびタンパク質を減少させ、シクロスポリンによって誘発される腎傷害(CsA)につながる酸化ストレスを増加させるため、S−クロトーはシクロスポリンと組み合わせて投与され得る。関連するクロトーmRNAおよびタンパク質の減少および酸化ストレスの増加は、S−クロトーの外因性共投与によって対抗され得る。
S−クロトーは、1つ以上の血圧医薬品、カルシウム調節剤、または慢性腎臓疾患(CKD)の治療もしくは防止と組み合わせて投与され得る。例えば、軟組織石灰化はCKDの顕著な特色であり、クロトーは、リン酸塩尿の向上、糸球体濾過量の維持、および血管平滑筋によるリン酸取り込みの直接阻害によって、血管石灰化を改善し得る。
様々な長さの治療用S−クロトータンパク質(例えば、S−クロトー1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、131〜549など)は、様々な方法で修飾されて、種々の有益な効果および/または天然クロトータンパク質が呈さない結果を達成し得る。例示的には、QuickChangeXL部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene)を使用して、様々なS−クロトー構築物の核酸配列を変化させ得る。当該技術分野で既知の他の突然変異誘発方法およびキットもまた、使用され得る。例えば、様々なサブクローニング方法およびキットが当該技術分野で既知であり、市販されている。
ヒトでは、クロトー遺伝子は染色体13q12上に位置する。KL−VSとして知られる多様体は、白人のおよそ15%に存在する。この多様体は、6つの一塩基多型(SNP)で構成され、そのうちの2つはアミノ酸置換を引き起こす(すなわち、F352VおよびC370S−フェニルアラニン352はバリンに変化し、システイン370はセリンに変化した)。インビトロトランスフェクションアッセイは、クロトーの分泌レベルがV352多様体では6倍低減され、一方でS370形態ではほぼ3倍増加されたことを示した。しかしながら、ヒトクロトー遺伝子におけるこれらの2つの多様体は、共に分離し、クロトー分泌を1.6倍の範囲で増加させるKL−VSハプロタイプを形成する。例えば、地理的および/または民族的に別個のコホートから採取された300人を超える個体のスクリーニングでは、V352多様体またはS370多様体のうちの1つのみを保有する個体は1人も見出されていないことが報告されている。
罹患しているヒト個体では、HFTCは、S−クロトー−rs121908423のアミノ酸(AA)193位でのヒスチジン(H)からアルギニン(R)への変異によって引き起こされる。いかなる理論にも拘束されるものではないが、HFTC個体におけるH193R変異は、KL依存性FGF23シグナリングを損なわせるFGF23およびFGFR1cとの三成分複合体を形成するS−クロトーの能力を損なわせる、と考えられている。結果として、罹患している被験体は、皮膚および皮下組織に高リン酸血症および大量のカルシウム沈着が現れる重度の代謝障害を示す。一部の患者では、骨膜反応および皮質性骨増殖症および皮膚への浸潤の欠如の放射線学的所見に関連する、再発する一過性の長骨の痛みのある腫脹が現れる。
末期腎疾患(ESRD)を有するおよそ35万人の患者が、常習的な血液透析のその最初の年に非常に高い死亡率に苦しんでいる。ビタミンDおよび線維芽細胞増殖因子(FGF)−23レベルの両方は、これらの患者の生存と相関する。いかなる理論にも拘束されるものではないが、クロトーは、ビタミンD/FGF−23シグナリング経路中のタンパク質であり、動物モデルにおける加速した加齢および若年死亡と関連している。クロトー遺伝子の遺伝的変異は、ESRDを有する被験体の生存と関連し得るとの仮説が立てられている。研究者らは、血液透析の最初の1年間に、クロトー遺伝子の12の一塩基多型(SNP)とESRD患者コホート(n=1307人、白人およびアジア人)の死亡率との間の関連性を試験した。1つのタグSNP、rs577912のCC遺伝子型(イントロン1に位置するクロトー遺伝子配列内のマイナー対立遺伝子頻度[MAF]>0.05を有する一般的なHapMapの変異体)と、1年死亡率のリスク増加(RR、1.76;95%CI、1.19〜2.59;p=0.003)との間の顕著な関連性が発見された。活性型ビタミンD補充剤(HR、2.51;95%CI、1.18〜5.34;p=0.005)を用いて治療されなかった患者のうち、CC遺伝子型を有する個体におけるこの効果はさらにより顕著であった。HapMap被験体由来のリンパ芽球様細胞株では、CC遺伝子型は、AAまたはAC遺伝子型と比較して、16〜21%低いクロトー発現と関連していた。しかしながら、上述のrs577912 SNPヌクレオチド変化のいずれも、クロトータンパク質のアミノ酸変化を生じない。したがって、この機能性SNP(rs577912)は、mRNAレベルでのクロトー遺伝子発現に定量的に影響し得る。
変形性関節症(OA)は、強い遺伝性の要素を有する一般的な複雑な疾患である。研究者らは、白人女性の大きな集団では、クロトー遺伝子の4つの推定上の機能性遺伝子多様体と、手の変形性関節症OAとの間の関連性を研究した。研究者らは、SNP G−395Aと、レントゲン写真による手のOAおよび骨棘形成の有無との間に顕著な関連性を見出した。対立遺伝子Gは、それぞれ、1.44(P=0.008、95%信頼区間(CI)1.09〜1.91)および1.36(P=0.006、95%CI 1.09〜1.70)のオッズ比(OR)を有するレントゲン写真による手のOAおよび骨棘のリスクを顕著に増加させた。ロジスティック回帰モデリングから、遺伝子型GGは、遺伝子型AAと比較したとき、レントゲン写真による手のOA(OR=3.10、95%CI 1.10〜8.76)および骨棘(OR=3.10、95%CI 1.10〜8.75)の両方のリスクが3倍を超えて増加したことを示した。年齢調整後、遺伝子型GGのORは、レントゲン写真による手のOAでは4.39(P=0.006、95%CI 1.51〜12.74)、骨棘では4.47(P=0.005、95%CI 1.56〜12.77)にさらに増加した。研究者らはまた、クロトー遺伝子の1つの多様体(SNP G−395A)が手のOAの感受性と関連し、軟骨損傷よりもむしろ骨棘形成を通して作用するようであることを示唆した。
腹部肥満、高血糖、脂質異常、および高血圧を含む心血管代謝性危険因子の集団であるメタボリック症候群(MetS)のリスクおよび/または発生率は年齢と共に増加する。高齢の成人では、MetSは心血管疾患および2型糖尿病のリスクを高めるだけでなく、認知力低下および身体障害にも関連している。現在の根拠によると、MetSは、部分的に遺伝性であり、遺伝因子はMetSの発生率に対する環境因子よりもより大きな役割を果たすことが示唆されている。研究者は、中国の90歳代および100歳代の人口間で、G−395A多型とメタボリック症候群(MetS)との間の関連性を発見した。被験体は、都江堰市(PLAD)の長寿および加齢のプロジェクトからであった。クロトー遺伝子のプロモーター領域におけるG−395A(rs1207568)の遺伝子型決定を、TaqMan対立遺伝子識別アッセイを使用して実施した。MetSは、国際糖尿病連合の基準に従って診断された。93.5±3.2歳の695人の被験体が含まれた。GおよびAの対立遺伝子頻度は、それぞれ0.852および0.148であった。人口全体では、MetSの頻度は、GGおよびGA+AA遺伝子型群でそれぞれ、10.8%および5.9%であった(p=0.004)。−395A対立遺伝子キャリアは、人口全体では(オッズ比[OR]0.50、95%信頼区間[CI]0.25〜0.98)、および女性では(OR0.51、95%CI 0.24〜0.97)の顕著に低いMetSのリスクを有したが、男性では(OR0.42、95%CI 0.05〜3.85)であった。人口全体および女性では、クロトーG−395A SNPとMetSとの間の関係は、高血圧(それぞれOR0.48、95%CI 0.34〜0.67;OR0.47、95%CI0.31〜0.71)、および高トリグリセリド血症(それぞれOR0.66、95%CI 0.39〜0.95;OR0.54、95%CI0.31〜0.98)へのその影響による可能性があった。男性では、この関係は、高血圧(OR0.47、95%CI 0.25〜0.90)および低HDL−C(OR0.69、95%CI 0.27〜0.93)へのその影響による可能性があった。研究者らは、クロトー遺伝子の−395A対立遺伝子キャリアが、中国の特に女性の90歳代および100歳代の間のMetSの低いリスクと相関していると結論付けた。
S−クロトーは、基礎Wntシグナリング活性を阻害し、それによって結腸直腸癌(CRC)の腫瘍抑制因子として機能すると考えられている。加えて、寿命差に関連するクロトー遺伝子多様体は、酪酸塩が介在するWntの過剰活性化を抑制し、したがってCRCのリスクを増加させ得る。このような方式で、存在するクロトー多様体のタイプおよびその相対的発現は、食事に由来する酪酸塩のレベルと相互作用し、CRCリスクを改変し得るという仮説が立てられている。さらに、mTORシグナリングはまた、ヒトの加齢に関連しており、かつWntとmTORシグナリング間のクロストークは、結腸腫瘍化に影響し得る。
研究者らは、クロトーと、入院した高齢患者の臨床病態の指標として一般に受け入れられている生物学的パラメータとの間の関連性を発見した。研究者らは、入院した高齢患者(65〜99歳)594人のKL遺伝子座で一塩基多型(SNPs)rs9536314、rs1207568、およびrs564481を遺伝子型決定し、連続して老人病棟に通い、共分散的かつ遺伝的リスクスコアモデルの分析を使用して、これらの生物学的量的形質を有するKL多様体との関連性を試験した。rs9536314と血清レベルのヘモグロビン、アルブミン、および高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)との顕著な関連性、ならびにrs564481と血清レベルのヘモグロビン、空腹時インスリンおよび空腹時グルコースとの顕著な関連性が観察された。性別分析により、これらの関連性が確認され、KL遺伝子型とHDL−C、空腹時グルコース、および空腹時インスリンレベルとの関連性が、女性の性別によって支配され得る一方で、血清レベルのヘモグロビンとの関連性は、男性の性別によって支配され得ることを示唆している。KL遺伝子型とクレアチンレベルとの関連性は女性に見出された一方で、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)とリンパ球数(LC)との関連性は男性に見出された。遺伝的リスクスコア(GRS)モデルにより、KL SNPとヘモグロビン、総コレステロール、およびHDL−Cとの間の顕著な関連性をさらに確認した。GRSタグ付きアプローチを用いた性別分析では、女性ではHDL−C、空腹時グルコースレベル、および空腹時インスリンレベルとの、男性ではヘモグロビンおよびLCとの関連性を確認した。この知見は、KL遺伝子座が、入院した高齢患者の血清レベルの脂質、空腹時グルコース、アルブミン、およびヘモグロビンなどの定量的形質に影響し得、クレアチン、IGF−1レベル、およびLCではいくらかの性差が示唆され、したがって遺伝的要因のうちの1つが年齢に関係する疾患および寿命に寄与する可能性があることを示唆している。
前述に加えて、本開示の実施形態は、治療用または治療有効量のS−クロトータンパク質を、予防目的および/またはある特定の健康属性の維持のためにそれを必要とする個体または被験体に投与することを含み得る。例えば、ある特定のS−クロトータンパク質の投与は、診断された加齢に関係する病態に未だ苦しんでいない任意選択的な加齢患者の若さの維持に役立ち得る。したがって、本開示のある特定の実施形態は、患者の病態の治療に関係し得る、および/または治療を含み得るが、他の実施形態は、1つ以上の病態の防止、発症の阻害、および/または予防的対処に関係し得る、および/またはこれらを含み得る。例えば、S−クロトーは、1つ以上のクロトー遺伝子に変異を有する遺伝性障害を有する人に投与され得る。
表1は、HEKおよび/またはCHO細胞株における列挙されたクロトー多様体の発現および精製の結果を示す。以下の表1に提供された結果では、以下の簡略化されたプロトコルに従った。
以下の例は、開示の本発明の範囲を定義する例示的な一連の特許請求の範囲を含む。しかしながら、本明細書で提供されるように、本発明の範囲は、以下の実施例または前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
3.当該CHO細胞が、プロモーター、好ましくは強力なプロモーターをコードする外因性核酸と、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドと、任意選択的に、機能性ジヒドロ葉酸還元(DHFR)酵素、または機能性グルタミン合成(GS)酵素と、を含有し、当該組換えクロトータンパク質を産生することが、当該核酸によってコードされた当該ポリペプチドを発現することを含む、請求項1または2に記載の方法。
11.当該CHO細胞を増殖させることが、少なくとも10リットル、好ましくは少なくとも25リットル、より好ましくは少なくとも50リットル、さらにより好ましくは少なくとも100リットル、なおより好ましくは少なくとも250リットル、なおより好ましくは少なくとも500リットル、なおより好ましくは少なくとも1,000リットル、なおより好ましくは少なくとも2,000リットル、なおより好ましくは少なくとも2,500リットル、なおより好ましくは少なくとも5,000リットル、なおより好ましくは少なくとも10,000リットルの容積または作業容積を有するバイオリアクター内で、当該CHO細胞を培養することを含む、請求項4に記載の方法。
21.当該液体培地が、有効量のメトトレキサート(MTX)および/またはメチオニンスルホキシミン(MSX)を、好ましくは約1nM〜1μMの濃度で、より好ましくは約10nM〜100nMの濃度でさらに含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の懸濁細胞培養物。
24.当該タンパク質が、IGF−1および/もしくはWntシグナリング経路を調節する、β−グルクロニダーゼおよび/もしくはシアリダーゼ活性を呈する、p53/p21シグナリング経路を抑制する、ならびに/または好ましくは、当該p53/p21シグナリング経路の抑制を通して、H2O2によって誘発される細胞老化およびアポトーシスを低減する、請求項23に記載の組み換えタンパク質。
33.当該所定のレベルが、血清1ミリリットル当たり、約50、100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000 20,000、25,000、30,000 40,000、50,000、75,000、もしくは100,000ピコグラム以上、もしくはその間の可溶性クロトータンパク質であり、および/または、血清中の可溶性クロトータンパク質の典型的な健康レベルより約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、1200%、1500%、2000%、2500%、3000%、4000%、もしくは5000%以上、もしくはその間高い、請求項31に記載の方法。
36.好ましくはトランスフェクションを介して外因性核酸をチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に導入することであって、当該核酸が好ましくは導入遺伝子またはcDNAを含む、導入することであって、当該核酸が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードし、当該核酸が、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、なおより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%の配列番号76〜配列番号96のうちの1つと核酸配列同一性を有する、導入することと、当該CHO細胞を、液体培地中、好ましくは無血清および/または動物性タンパク質成分を含まない液体培地中で増殖させることであって、当該液体培地が、好ましくは炭素源、窒素源、および1つ以上のビタミン、ミネラル、塩、アミノ酸、補充剤、または添加剤を含み、より好ましくは、当該液体培地が、ヒポキサンチン、チミジン、および/またはグルタミンを欠き、当該CHO細胞が、好ましくは、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)欠損CHO細胞、より好ましくはCHO−S細胞中、またはグルタミン合成酵素(GS)欠損CHO細胞、より好ましくはGS−/−CHO細胞中である、増殖させることと、有効量のメトトレキサート(MTX)および/またはメチオニンスルホキシミン(MSX)を、好ましくは約1nM〜1μMの濃度まで、より好ましくは約10〜100nMの濃度まで当該液体培地に導入することと、当該液体培地中で増殖する生存CHO細胞の懸濁培養物を細胞選択プロセスを通して選択することであって、当該選択された懸濁培養物の当該培地中の当該タンパク質の濃度が、当該タンパク質を濃縮することなく、少なくとも200mg/L、好ましくは少なくとも500mg/L、より好ましくは少なくとも1000mg/L、さらにより好ましくは少なくとも2000mg/L、なおより好ましくは少なくとも5000mg/Lである、選択することと、当該CHO細胞中で当該組換え可溶性クロトータンパク質を産生することであって、当該タンパク質が、好ましくは当該CHO細胞から当該液体培地中に、液体培地1リットル当たり、好ましくは200〜500mgのタンパク質濃度まで、より好ましくは500〜2000mgのタンパク質濃度、なおより好ましくは2000〜5000mgのタンパク質濃度まで分泌される、産生することと、当該CHO細胞、液体培地、またはそれらの両方から組換え可溶性クロトータンパク質含有抽出物を精製することであって、当該抽出物が、好ましくは、乾燥重量で少なくとも約98%の当該組換え型可溶性クロトータンパク質、および/または約1〜100ppm未満のCHO宿主細胞タンパク質(HCP)を含み、当該抽出物を精製することが、好ましくは当該タンパク質のグリコシル化を維持し、当該タンパク質がそれに結合した1つ以上のグリカンを有する、精製することと、のうちの1つ以上をさらに含む、請求項31に記載の方法。
39.当該所定の期間が、約6ヶ月、9ヶ月、または1年以上である、請求項31に記載の方法。
41.当該タンパク質が、薬学的に許容可能な担体中にまたは薬学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項30〜40のいずれか1項に記載の方法。
45.当該1つ以上の追加の活性成分が、薬剤、抗体、ホルモン、造影剤、医薬品、天然化合物、合成化合物、または医薬組成物からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
47.薬学的有効量の組換え可溶性クロトータンパク質であって、当該タンパク質の少なくとも一部分が、ヒトアルファクロトーアイソフォーム1の1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、もしくは131〜549のアミノ酸残基の少なくともサブセット、または配列番号2〜配列番号70のうちの1つの少なくとも一部分と、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、当該タンパク質と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
50.虚弱、骨密度低下、骨ミネラル密度低下、体重低下、筋肉萎縮、筋肉退化、筋量低下、筋力低下、握力低下、脚力低下、体力の低下、動作低下、動作自由の低下、生活の質評価低下、駆出率低下、運動能力の低下、学習力低下、学習能力低下、記憶力低下、知能指数低下、認知力劣化、健忘症、認知能力低下、認知機能低下、シナプス可塑性低下、シナプス機能低下、細胞老化、慢性腎臓病(CKD)、多嚢胞腎臓疾患(PKD)、常染色体優性多嚢胞腎臓(ADPKD)、急性腎臓傷害(AKI)、急性尿細管壊死(ATN)、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎、腎臓疾患、腎不全、非乏尿性腎不全、アルコール依存症、高リン酸血症、筋ジストロフィー(MS)、1型糖尿病、2型糖尿病、心血管疾患(CVD)、心血管石灰化、脳血管不全、血管石灰化、虚血性心疾患、血圧異常、食塩感受性高血圧、組織石灰化、石灰化アテローム硬化性プラーク負荷、石灰化症、家族性腫瘍性石灰化症、癌、1つ以上の腫瘍、ミエリンに関係する疾患、脱髄疾患、神経変性疾患、神経血管疾患、進行性核上麻痺(PSP)、ポンペ病、ニーマンピック病、微小膠症、ファーバー病(FD)、骨量疾患、骨粗鬆症、骨減少症、骨減少症(特に皮質骨のBMDの喪失)、肺気腫、肺線維症、皮膚萎縮、胸腺萎縮、腎間質マトリックスの蓄積、糸球体硬化、貧血、アルブミン尿症、タンパク尿症、不妊症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、心房細動、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、線維筋痛症、成人発症糖尿病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、緑内障、白内障、黄斑変性、多発性硬化症(MS)、狼瘡、潰瘍性大腸炎、悪液質、肥満、ビタミンDに関係する病態、骨疾患、骨再形成を通じた骨疾患、幹細胞枯渇、船酔い、宇宙不適応症候群(SAS)、吐き気、およびめまい、のうちの1つ以上を含む、加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害の治療に使用されるための、請求項46〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
52.急性腎臓傷害(AKI)または他の病態を治療または防止する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の組換え可溶性クロトータンパク質を投与することを含み、当該タンパク質の少なくとも一部分が、ヒトアルファクロトーアイソフォーム1の1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、もしくは131〜549のアミノ酸残基の少なくともサブセット、または配列番号2〜配列番号70のうちの1つの少なくとも一部分と、少なくとも85%、86%、88%、90%、92%、95%、98%、99%、もしくは好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、方法。
54.当該タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、組み合わせ生成物または組成物に配合される、請求項53に記載の方法。
56.当該タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、混合される、請求項53に記載の方法。
59.当該症状が、急性尿細管壊死(ATN)、腎炎、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎および/もしくは腎毒性、または腎臓移植もしくは他の外科手術、急性尿細管壊死(ATN)、腎炎、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎、腎毒性、もしくは低血圧から少なくとも部分的に生じるAKIを含む、請求項52または53に記載の方法。
61.当該薬剤性腎毒性が、抗菌剤によって誘発される腎毒性を含む、請求項60に記載の方法。
63.当該投与するステップが、当該被験体における血清可溶性クロトーレベルを測定するステップと、当該被験体における当該血清可溶性クロトーレベルを所定のレベルまたは正常レベルのパーセントまで上昇させるのに十分な第1の投薬量のタンパク質を計算するステップと、好ましくはボーラスまたは段階的投与によって、より好ましくは注射によって、当該被験体に当該タンパク質の第1の投与量を投与するステップと、好ましくは当該第1の投薬量の投与に続いて当該被験体の当該血清中の可溶性クロトー低下速度を測定するステップと、当該タンパク質の次の投薬量時間および/または量を計算するステップと、ならびに計算された時間および/または量に従って当該被験体に当該タンパク質の次の投薬量を投与するステップと、からなる群から選択される1つ以上のステップを含む、請求項52または53に記載の方法。
68.当該腎毒素が、好ましくは、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシンおよびネオマイシンからなる群から選択される1つ以上のアミノグリコシド;好ましくはアンホテリシンBおよびフルシトシンからなる群から選択される1つ以上の抗真菌剤;好ましくは、約1.5:1のヨウ素対分子比を有する高浸透圧調節媒体(HOCM)、約3:1のヨウ素対分子比を有する低浸透圧の非イオン性造影剤(LOCM)、および約6:1のヨウ素対分子比を有する等張性(等浸透圧性)造影剤(IOCM))からなる群から選択される、1つ以上の造影剤;好ましくは、アデホビル、シドホビル、テノホビル、およびホスカネットからなる群から選択される1つ以上の抗レトロウイルス剤;好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アルキル化剤、ベンダムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、テモゾロミド、メルファラン、抗腫瘍抗生物質、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、ビンカアルカロイド、トポテカン、エトポシド、タキサン、イリノテカン、レナリドミド、エリブリン、三酸化ヒ素、もしくはイキサゾミブからなる群から選択される1つ以上の癌(または化学)治療薬;好ましくは、ゾレドロネート/ゾレドロン酸、イバンドロネート、アレンドロネート、アレンドロネート/コレカルシフェロール、エチドロネート、リセドロネート、炭酸カルシウムリセドロネート、パミドロネート、およびチルドロネートからなる群から選択される1つ以上のビスホスホネートもしくはその誘導体;および/または好ましくはコカインおよびヘロインからなる群から選択される1つ以上の麻酔薬またはオピオイド)を含む、請求項67に記載の方法。
72.当該治療薬濃縮物を投与する当該ステップが、当該遺伝子の当該発現レベルに依存する、請求項71に記載の方法。
前述の詳細な説明は、特定の例示的な実施形態を参照しているが、本開示は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、記載の実施形態は、全ての点において、例示的なものであって限定的なものではないとみなされるべきである。例えば、関連する当業者および本開示の所有者に考えられ得る、本明細書に記載および/または例示された本発明の特色の様々な置換、変化および/または改変、ならびに本明細書に記載および/または例示された原理の追加の適用は、添付の特許請求によって規定される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、記載されたおよび/または例示された実施形態になされ得る。かかる置換、変化および/または改変は、本開示の範囲内であるとみなされるものである。
Claims (72)
- 組換えクロトータンパク質を製造する方法であって、
組換えクロトータンパク質を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中、
好ましくはジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)欠損CHO細胞中、より好ましくはCHO−S細胞中、または
好ましくはグルタミン合成酵素(GS)欠損CHO細胞中、より好ましくはGS−/−CHO細胞中で産生することを含み、
前記タンパク質が、好ましくは、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、方法。 - 前記タンパク質が、それに結合した1つ以上のグリカンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記CHO細胞が、
プロモーター、好ましくは強力なプロモーターと、
配列番号2〜配列番号70のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドと、
任意選択的に、機能性ジヒドロ葉酸還元(DHFR)酵素、または機能性グルタミン合成(GS)酵素と、をコードする外因性核酸を含有し、
前記組換えクロトータンパク質を産生することが、前記核酸によってコードされた前記ポリペプチドを発現させることを含む、請求項1または2に記載の方法。 - 好ましくはトランスフェクションを介して前記外因性核酸を前記CHO細胞に導入するステップ、ならびに
液体培地、好ましくは無血清および/または動物タンパク質成分を含まない培地中で前記CHO細胞を増殖させるステップであって、前記液体培地が、好ましくは炭素源、窒素源、および1つ以上のビタミン、ミネラル、塩、アミノ酸、補充剤、または添加剤を含み、より好ましくは、前記液体培地が、ヒポキサンチン、チミジン、および/またはグルタミンを欠く、増殖させるステップ、から選択される1つ以上のステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。 - 前記タンパク質が、前記タンパク質を濃縮することなく、液体培地1リットル当たり、好ましくは200〜500mgのタンパク質の濃度まで、より好ましくは500〜2000mgのタンパク質の濃度まで、なおより好ましくは2000〜5000mgのタンパク質の濃度まで、前記CHO細胞から前記液体培地に分泌される、請求項4に記載の方法。
- 有効量のメトトレキサート(MTX)および/またはメチオニンスルホキシミン(MSX)を、好ましくは約1nM〜1μMの濃度まで、より好ましくは約10〜100nMの濃度まで前記液体培地に導入することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記液体培地中で増殖する生存CHO細胞の懸濁培養物を選択することをさらに含み、前記選択された懸濁培養物の前記培地中の前記タンパク質濃度が、前記タンパク質を濃縮することなく、少なくとも200mg/L、好ましくは少なくとも500mg/L、より好ましくは少なくとも1000mg/L、さらにより好ましくは少なくとも2000mg/L、なおより好ましくは少なくとも5000mg/Lである、請求項4に記載の方法。
- 前記選択された懸濁培養物の前記生存CHO細胞が、細胞当たり、少なくとも約2〜10コピー、好ましくは少なくとも約10〜20コピー、より好ましくは少なくとも約20〜30コピー、さらにより好ましくは少なくとも約30〜50コピーの前記外因性核酸を含有する、請求項7に記載の方法。
- 前記CHO細胞、液体培地、またはそれらの両方からの組換えクロトータンパク質含有抽出物を精製することをさらに含み、前記抽出物が、好ましくは、
乾燥重量で少なくとも約98%の前記タンパク質、および/または
約1〜100ppm未満のCHO宿主細胞タンパク質(HCP)を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記抽出物を精製することが、前記タンパク質のグリコシル化を維持する、請求項9に記載の方法。
- 前記CHO細胞を増殖させることが、少なくとも10リットル、好ましくは少なくとも25リットル、より好ましくは少なくとも50リットル、さらにより好ましくは少なくとも100リットル、なおより好ましくは少なくとも250リットル、なおより好ましくは少なくとも500リットル、なおより好ましくは少なくとも1,000リットル、なおより好ましくは少なくとも2,000リットル、なおより好ましくは少なくとも2,500リットル、なおより好ましくは少なくとも5,000リットル、なおより好ましくは少なくとも10,000リットルの容積または作業容積を有するバイオリアクター内で、前記CHO細胞を培養することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記核酸が、配列番号76〜配列番号96のうちの1つと、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、なおより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%の核酸配列同一性を有する導入遺伝子またはcDNAを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも98%、さらにより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 好ましくはジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)欠損CHO細胞中、より好ましくはCHO−S細胞中、または
好ましくはグルタミン合成酵素(GS)欠損CHO細胞中、より好ましくはGS−/−CHO細胞中の、複数のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を含む、細胞株であって、
外因性核酸を含有する前記CHO細胞が、プロモーター、好ましくは強力なプロモーターを含み、かつ
ポリペプチドであって、前記ポリペプチドの少なくとも一部分が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、ポリペプチドと、
任意選択的に、機能性ジヒドロ葉酸還元(DHFR)酵素、または機能性グルタミン合成(GS)酵素と、をコードする、細胞株。 - 前記CHO細胞が、細胞当たり、少なくとも約2〜10コピー、好ましくは少なくとも約10〜20コピー、より好ましくは少なくとも約20〜30コピー、さらにより好ましくは少なくとも約30〜50コピーの前記外因性核酸を含有するか、または含有するように選択される、請求項14に記載の細胞株。
- 前記核酸が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも98%、さらにより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項14に記載の細胞株。
- 前記核酸が、配列番号76〜配列番号96のうちの1つと、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、なおより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%の核酸配列同一性を有する導入遺伝子またはcDNAを含む、請求項14に記載の細胞株。
- 液体培地、好ましくは無血清および/または動物タンパク質成分を含まない液体培地であって、前記液体培地が、好ましくは炭素源、窒素源、および1つ以上のビタミン、ミネラル、塩、アミノ酸、補充剤、または添加剤を含み、より好ましくは、前記液体培地が、ヒポキサンチン、チミジン、および/またはグルタミンを欠く、液体培地と、
前記CHO細胞が前記核酸によってコードされた前記ポリペプチドを発現するよう前記液体培地中で増殖する請求項14〜17のいずれか1項に記載の細胞株と、を含み、前記ポリペプチドが、組換えクロトータンパク質を含む、懸濁細胞培養物。 - 前記CHO細胞が、前記タンパク質を濃縮することなく、液体培地1リットル当たり、好ましくは200〜500mgのタンパク質の濃度まで、より好ましくは500〜2000mgのタンパク質の濃度まで、なおより好ましくは2000〜5000mgのタンパク質の濃度まで前記タンパク質を前記液体培地中に分泌し、および/または前記タンパク質が、前記タンパク質を濃縮せずに、液体培地1リットル当たり、200〜500mgのタンパク質の濃度で、より好ましくは500〜2000mgのタンパク質の濃度まで、なおより好ましくは2000〜5000mgのタンパク質の濃度まで、前記液体培地中に存在する、請求項18に記載の懸濁細胞培養物。
- 前記タンパク質が、それに結合した1つ以上のグリカンを含む、請求項18または19に記載の懸濁細胞培養物。
- 前記液体培地が、有効量のメトトレキサート(MTX)および/またはメチオニンスルホキシミン(MSX)を、好ましくは約1nM〜1μMの濃度で、より好ましくは約10nM〜100nMの濃度でさらに含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の懸濁細胞培養物。
- 前記タンパク質が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項18〜21のいずれか1項に記載の懸濁細胞培養物。
- 前記タンパク質の少なくとも一部分が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、組換えクロトータンパク質。
- 前記タンパク質が、
IGF−1および/もしくはWntシグナリング経路を調節する、
β−グルクロニダーゼ活性および/もしくはシアリダーゼ活性を呈する、
p53/p21シグナリング経路を抑制する、ならびに/または
好ましくは前記p53/p21シグナリング経路の抑制を通して、H2O2によって誘発される細胞老化およびアポトーシスを低減する、請求項23に記載の組換えクロトータンパク質。 - 前記タンパク質が、好ましくは酸化ストレス、増殖因子シグナリング、イオン恒常性の調節、ならびに/または前記細胞表面、好ましくは1つ以上のイオンチャネルタンパク質および/もしくは増殖因子受容体、好ましくはインスリン/インスリン様増殖因子−1受容体上で1つ以上の糖タンパク質の活性の調節において、好ましくは多面発現活性を呈する体液性因子として機能する、請求項23または24に記載の組換えクロトータンパク質。
- 前記タンパク質の少なくとも一部分が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項23〜25のいずれか1項に記載の組換えクロトータンパク質。
- 加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の請求項23〜26のいずれか1項に記載の組換えクロトータンパク質を投与することを含む、方法。
- 加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、ヒトアルファクロトーアイソフォーム1のアミノ酸残基1〜981の少なくともサブセットと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、可溶性組換えクロトータンパク質を投与することを含む、方法。
- 加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する可溶性組換えクロトータンパク質の薬学的有効量を投与することを含む、方法。
- 前記タンパク質が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的有効量が、
前記被験体の前記血清可溶性クロトータンパク質濃度を所定のレベルまで上昇させることと、
好ましくは、所定の期間の間、所定の閾値以上で前記被験体の前記血清可溶性クロトータンパク質濃度を維持することと、に十分である、請求項30に記載の方法。 - 前記所定のレベルが、血清1ミリリットル当たり、約1000ピコグラム以上の可溶性クロトータンパク質である、請求項31に記載の方法。
- 前記所定のレベルが、
血清1ミリリットル当たりの可溶性クロトータンパク質が、約50、100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000 20,000、25,000、30,000 40,000、50,000、75,000、もしくは100,000ピコグラム以上、もしくはその間、および/または
血清中の可溶性クロトータンパク質の典型的な健康的レベルを約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、1200%、1500%、2000%、2500%、3000%、4000%、もしくは5000%超える、請求項31に記載の方法。 - 前記被験体の血清可溶性クロトータンパク質濃度を測定することと、
前記被験体の前記血清可溶性クロトータンパク質濃度を第1の所定レベルまで上昇させるのに十分な前記タンパク質の薬学的有効量を計算することであって、前記第1の所定レベルが、好ましくは、血清1ミリリットル当たり約1000ピコグラム以上の可溶性クロトータンパク質である、計算することと、
前記被験体の前記血清中の可溶性クロトータンパク質の低下速度および/または代謝速度を測定することと、
前記被験体の前記血清可溶性クロトータンパク質濃度が、前記測定された速度に基づいて第2の所定のレベル以下になる次の投薬時間を計算することと、
前記被験体の前記血清可溶性クロトータンパク質濃度を、前記第2の所定のレベルから前記第1の所定のレベルまで上昇させるのに十分な前記タンパク質の次の投薬量を計算することと、のうちの1つ以上をさらに含む、請求項31に記載の方法。 - 前記タンパク質の前記次の投薬量を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 好ましくはトランスフェクションを介して、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に外因性核酸を導入することであって、前記核酸が、好ましくは導入遺伝子またはcDNAを含み、前記核酸が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードし、前記核酸が、配列番号76〜配列番号96のうちの1つと、少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、なおより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%の核酸配列同一性を好ましくは有する、導入することと、
液体培地、好ましくは無血清および/または動物タンパク質成分を含まない液体培地中で前記CHO細胞を増殖させることであって、前記液体培地が、好ましくは炭素源、窒素源、および1つ以上のビタミン、ミネラル、塩、アミノ酸、補充剤、または添加剤を含み、より好ましくは、前記液体培地が、ヒポキサンチン、チミジン、および/またはグルタミンを欠き、
前記CHO細胞が、好ましくは、
ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)欠損CHO細胞、より好ましくはCHO−S細胞中、または
グルタミン合成酵素(GS)欠損CHO細胞、より好ましくはGS−/−CHO細胞中にある、増殖させることと、
有効量のメトトレキサート(MTX)および/またはメチオニンスルホキシミン(MSX)を、好ましくは約1nM〜1μMの濃度まで、より好ましくは約10〜100nMの濃度まで前記液体培地に導入することと、
前記液体培地中で増殖する生存CHO細胞の懸濁培養物を、細胞選択プロセスを通して選択することであって、前記選択された懸濁培養物の前記培地中の前記タンパク質濃度が、前記タンパク質を濃縮することなく、少なくとも200mg/L、好ましくは少なくとも500mg/L、より好ましくは少なくとも1000mg/L、さらにより好ましくは少なくとも2000mg/L、なおより好ましくは少なくとも5000mg/Lである、選択することと、
前記CHO細胞中に前記組換え可溶性クロトータンパク質を産生することであって、前記タンパク質が、前記タンパク質を濃縮することなく、液体培地1リットル当たり、好ましくはタンパク質200〜500mgの濃度まで、より好ましくはタンパク質500〜2000mgの濃度まで、さらにより好ましくはタンパク質2000〜5000mgの濃度まで、好ましくは前記CHO細胞から前記液体培地に分泌される、産生することと、
前記CHO細胞、液体培地、またはそれらの両方から組換え可溶性クロトータンパク質含有抽出物を精製することであって、前記抽出物が好ましくは、
乾燥重量で少なくとも約98%の前記組換え可溶性クロトータンパク質、および/または
約1〜100ppm未満のCHO宿主細胞タンパク質(HCP)を含み、
前記抽出物を精製することが、好ましくは前記タンパク質のグリコシル化を維持し、前記タンパク質が、それに結合した1つ以上のグリカンを有する、精製することと、のうちの1つ以上をさらに含む、請求項31に記載の方法。 - 前記所定の期間が、少なくとも約6時間、好ましくは少なくとも約12時間、より好ましくは少なくとも約18時間、さらにより好ましくは少なくとも約24時間、なおより好ましくは少なくとも約30時間、なおより好ましくは少なくとも約36時間、なおより好ましくは少なくとも約42時間、なおより好ましくは少なくとも約48時間、なおより好ましくは少なくとも約54時間、なおより好ましくは少なくとも約60時間、なおより好ましくは少なくとも約66時間、なおより好ましくは少なくとも約72時間である、請求項31に記載の方法。
- 前記所定の期間が、約1〜120日以上である、請求項31に記載の方法。
- 前記所定の期間が、約6ヶ月、9ヶ月、または1年以上である、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒト、非ヒト動物、または非ヒト哺乳動物である、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、薬学的に許容可能な担体中にまたは薬学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項30〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害が、
虚弱、
骨密度低下、
骨ミネラル密度低下、
体重低下、
筋肉萎縮、
筋肉退化、
筋量低下、
筋力低下、
握力低下、
脚力低下、
体力低下、
動作低下、
動作の自由の低下、
生活の質評価低下、
駆出率低下、
運動能力低下、
学習力低下、
学習能力低下、
記憶力低下、
知能指数低下、
認知機能劣化、
健忘症、
認知能力低下、
認知機能低下、
シナプス可塑性低下、
シナプス機能低下、および
細胞老化からなる群から選択される、請求項30〜41のいずれか1項に記載の方法。 - 前記加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害が、
慢性腎臓疾患(CKD)、
多嚢胞腎臓疾患(PKD)、
常染色体優性多発性嚢胞腎臓(ADPKD)、
急性腎臓傷害(AKI)、
急性尿細管壊死(ATN)、
急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、
糸球体腎炎、
腎臓疾患、
腎不全、
非乏尿性腎不全、
アルコール依存症、
高リン酸血症、
筋ジストロフィー(MS)、
1型糖尿病、
2型糖尿病、
心血管疾患(CVD)、
心血管石灰化、
脳血管不全、
血管石灰化、
虚血性心疾患、
血圧異常、
食塩感受性高血圧、
組織石灰化、
石灰化アテローム硬化性プラーク負荷、
石灰化症、
家族性腫瘍性石灰化症、
癌、
1つ以上の腫瘍、
ミエリンに関係する疾患、
脱髄疾患、
神経変性疾患、
神経血管疾患、
進行性核上性麻痺(PSP)、
ポンペ病、
ニーマン−ピック病、
微小膠症、
ファーバー病(FD)、
骨量疾患、
骨粗鬆症、
骨減少症、
骨減少症(特に皮質骨のBMDの低下)、
肺気腫、
肺線維症、
皮膚萎縮、
胸腺萎縮、
腎間質マトリックスの蓄積、
糸球体硬化、
貧血、
アルブミン尿症、
タンパク尿症、
不妊症、
アルツハイマー病、
パーキンソン病、
認知症、
血管性認知症、
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、
運動ニューロン疾患(MND)、
心房細動、
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、
線維筋痛症、
成人発症糖尿病、
関節炎、
関節リウマチ、
変形性関節症、
緑内障、
白内障、
黄斑変性、
多発性硬化症(MS)、
狼瘡、
潰瘍性大腸炎、
悪液質、
肥満、
ビタミンDに関係する病態、
骨疾患、
骨再形成を通じた骨疾患、
幹細胞枯渇、
船酔い、
宇宙不適応症候群(SAS)、
吐き気、および
めまい、からなる群から選択される、請求項30〜41のいずれか1項に記載の方法。 - 1つ以上の追加の活性成分を投与または共投与することをさらに含む、請求項30〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の活性成分が、薬剤、抗体、ホルモン、造影剤、医薬品、天然化合物、合成化合物、または医薬組成物からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 請求項23〜25のいずれか1項に記載の組換えクロトータンパク質の薬学的有効量と、
薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。 - 薬学的有効量の組換え可溶性クロトータンパク質であって、前記タンパク質の少なくとも一部分が、
ヒトアルファクロトーアイソフォーム1のアミノ酸残基1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、もしくは131〜549の少なくともサブセット、または
配列番号2〜配列番号70のうちの1つの少なくとも一部分と、少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有する、組換え可溶性クロトータンパク質と、
薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。 - 前記タンパク質の少なくとも一部分が、配列番号2〜配列番号70のうちの1つの少なくとも一部分と、少なくとも85%、好ましくは少なくとも88%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも92%、なおより好ましくは少なくとも95%、なおより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項46または47に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の追加の活性成分をさらに含む、請求項46〜48のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 虚弱、
骨密度低下、
骨ミネラル密度低下、
体重低下、
筋肉萎縮、
筋肉退化、
筋量低下、
筋力低下、
握力低下、
脚力低下、
体力低下、
動作低下、
動作の自由の低下、
生活の質評価低下、
駆出率低下、
運動能力低下、
学習力低下、
学習能力低下、
記憶力低下、
知能指数低下、
認知機能劣化、
健忘症、
認知能力低下、
認知機能低下、
シナプス可塑性低下、
シナプス機能の低下、
細胞老化、
慢性腎臓疾患(CKD)、
多嚢胞腎臓疾患(PKD)、
常染色体優性多発性嚢胞腎臓(ADPKD)、
急性腎臓傷害(AKI)、
急性尿細管壊死(ATN)、
急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、
糸球体腎炎、
腎臓疾患、
腎不全、
非乏尿性腎不全、
アルコール依存症、
高リン酸血症、
筋ジストロフィー(MS)、
1型糖尿病、
2型糖尿病、
心血管疾患(CVD)、
心血管石灰化、
脳血管不全、
血管石灰化、
虚血性心疾患、
血圧異常、
食塩感受性高血圧、
組織石灰化、
石灰化アテローム硬化性プラーク負荷、
石灰化症、
家族性腫瘍性石灰化症、
癌、
1つ以上の腫瘍、
ミエリンに関係する疾患、
脱髄疾患、
神経変性疾患、
神経血管疾患、
進行性核上性麻痺(PSP)、
ポンペ病、
ニーマン−ピック病、
微小膠症、
ファーバー病(FD)、
骨量疾患、
骨粗鬆症、
骨減少症、
骨減少症(特に皮質骨のBMDの低下)、
肺気腫、
肺線維症、
皮膚萎縮、
胸腺萎縮、
腎間質マトリックスの蓄積、
糸球体硬化、
貧血、
アルブミン尿症、
タンパク尿症、
不妊症、
アルツハイマー病、
パーキンソン病、
認知症、
血管性認知症、
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、
運動ニューロン疾患(MND)、
心房細動、
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、
線維筋痛症、
成人発症糖尿病、
関節炎、
関節リウマチ、
変形性関節症、
緑内障、
白内障、
黄斑変性、
多発性硬化症(MS)、
狼瘡、
潰瘍性大腸炎、
悪液質、
肥満、
ビタミンDに関係する病態、
骨疾患、
骨再形成を通じた骨疾患、
幹細胞枯渇、
船酔い、
宇宙不適応症候群(SAS)、
吐き気、および
めまい、からなる群から選択される、加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害の治療に使用するための、請求項46〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 急性腎臓傷害(AKI)の治療または防止に使用するための、請求項46〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 急性腎臓傷害(AKI)または他の病態を治療または防止する方法であって、
薬学的有効量の組換えクロトータンパク質を、それを必要とする被験体に投与することであって、前記タンパク質の少なくとも一部分が、
ヒトアルファクロトーアイソフォーム1のアミノ酸残基1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549もしくは131〜549の少なくともサブセット、または
配列番号2〜配列番号70のうちの1つの少なくとも一部分と、少なくとも85%、86%、88%、90%、92%、95%、98%、99%、もしくは好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、投与することを含む、方法。 - 前記薬学的有効量の組換え可溶性クロトータンパク質と共に、1つ以上の追加の活性成分を共投与することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 前記タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、組み合わせ生成物または組成物に配合される、請求項53に記載の方法。
- 前記タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、別個の組成物である、請求項53に記載の方法。
- 前記タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、混合される、請求項53に記載の方法。
- 前記タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、共投与のために構成され、共投与が、
同時投与、または
好ましくはある期間によって隔てられた別個の投与を含む、請求項53に記載の方法。 - 前記1つ以上の追加の活性成分が、薬剤、抗体、ホルモン、造影剤、医薬品、または組成物からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記病態が、
急性尿細管壊死(ATN)、腎炎、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎、および/もしくは腎毒性、または
腎臓移植もしくは他の外科手術、急性尿細管壊死(ATN)、腎炎、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎、腎毒性、もしくは低血圧から少なくとも部分的に生じるAKIを含む、請求項52または53に記載の方法。 - 前記腎毒性が、薬剤性腎毒性を含む、請求項52または53に記載の方法。
- 前記薬剤性腎毒性が、抗菌剤によって誘発される腎毒性を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記薬剤性腎毒性が、アミノグリコシドによって誘発される腎毒性を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記投与するステップが、
前記被験体における血清可溶性クロトーレベルを測定することと、
前記被験体における前記血清可溶性クロトーレベルを所定のレベルまたは正常レベルのパーセントまで上昇させるのに十分な前記タンパク質の第1の投薬量を計算するステップと、
好ましくはボーラス投与または段階的投与によって、より好ましくは注射によって、前記被験体にタンパク質の前記第1の投薬量を投与するステップと、
好ましくは前記第1の投薬量の投与に続いて、前記被験体の前記血清中の可溶性クロトー低下の速度を測定するステップと、
前記タンパク質の次の投薬の時間および/または量を計算するステップと、
前記計算された時間および/または量に従って、前記タンパク質の次の投薬量を前記被験体に投与するステップと、からなる群から選択される1つ以上のステップを含む、請求項52または53に記載の方法。 - 前記投与するステップが、所定のレベルまたは閾値以上に、任意選択的に所定の期間の間、前記被験体の血清可溶性クロトータンパク質濃度を上昇および/または維持するのに十分である、請求項52または53に記載の方法。
- 前記所定のレベルまたは閾値が、
血清1ミリリットル当たり、約50、100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、 20,000、25,000、30,000 40,000、50,000、75,000、もしくは100,000ピコグラム以上、および/もしくはその間の可溶性クロトータンパク質、または
血清の可溶性クロトータンパク質の典型的な健康的レベルを約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、1200%、1500%、2000%、2500%、3000%、4000%、もしくは5000%超える、請求項64に記載の方法。 - 前記所定の期間が、約6時間、12時間、18時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、12日、14日、21日、30日、45日、60日、90日、120日、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年、または5年以上である、請求項64に記載の方法。
- 腎臓移植または腎毒素の投与の前に予防的に、および/または
腎臓移植または腎毒素の投与に続いて、前記タンパク質が投与される、請求項52または53に記載の方法。 - 前記腎毒素が、
好ましくは、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシンおよびネオマイシンからなる群から選択される1つ以上のアミノグリコシドと、
好ましくは、アンホテリシンBおよびフルシトシンからなる群から選択される1つ以上の抗真菌剤と、
好ましくは、ヨウ素化放射造影剤、約1.5:1のヨウ素対分子比を有する高浸透圧造影剤(HOCM)、約3:1のヨウ素対分子比を有する低浸透圧の非イオン性造影剤(LOCM)、および約6:1のヨウ素対分子比を有する等張性(等浸透圧性)造影剤(IOCM))からなる群から選択される、1つ以上の造影剤と、
好ましくは、アデホビル、シドホビル、テノホビル、およびホスカネットからなる群から選択される1つ以上の抗レトロウイルス剤と、
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アルキル化剤、ベンダムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、テモゾロミド、メルファラン、抗腫瘍抗生物質、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、ビンカアルカロイド、トポテカン、エトポシド、タキサン、イリノテカン、レナリドミド、エリブリン、三酸化ヒ素、もしくはイキサゾミブからなる群から選択される1つ以上の癌(または化学)治療薬と、
好ましくは、ゾレドロネート/ゾレドロン酸、イバンドロネート、アレンドロネート、アレンドロネート/コレカルシフェロール、エチドロネート、リセドロネート、炭酸カルシウムリセドロネート、パミドロネート、およびチルドロネートからなる群から選択される1つ以上のビスホスホネートもしくはその誘導体と、ならびに/または
好ましくはコカインおよびヘロインからなる群から選択される1つ以上の麻酔薬またはオピオイド)を含む、請求項67に記載の方法。 - 前記タンパク質が、
好ましくはF352Vを含まない、より好ましくはF352を含むC370S、および/または
H193もしくはH193R多様体以外を含む、請求項52または53に記載の方法。 - 高齢な個体を治療する方法であって、前記高齢な個体が、クロトータンパク質をコードする遺伝子においてホモ接合またはヘテロ接合変異を有し、
配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、治療濃度のポリペプチドを投与することを含む、方法。 - 前記遺伝子の発現レベルを測定することをさらに含む、請求項70に記載の方法。
- 前記治療薬濃縮物を投与する前記ステップが、前記遺伝子の前記発現レベルに依存する、請求項71に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023096236A JP2023123565A (ja) | 2016-06-02 | 2023-06-12 | 治療用組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 |
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662344743P | 2016-06-02 | 2016-06-02 | |
US62/344,743 | 2016-06-02 | ||
US201662375046P | 2016-08-15 | 2016-08-15 | |
US62/375,046 | 2016-08-15 | ||
US201662401600P | 2016-09-29 | 2016-09-29 | |
US62/401,600 | 2016-09-29 | ||
US201662425237P | 2016-11-22 | 2016-11-22 | |
US62/425,237 | 2016-11-22 | ||
US201762456318P | 2017-02-08 | 2017-02-08 | |
US62/456,318 | 2017-02-08 | ||
PCT/US2017/035755 WO2017210607A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Therapeutic recombinant klotho proteins and compositions and methods involving the same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023096236A Division JP2023123565A (ja) | 2016-06-02 | 2023-06-12 | 治療用組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019526272A true JP2019526272A (ja) | 2019-09-19 |
JP2019526272A5 JP2019526272A5 (ja) | 2020-07-09 |
Family
ID=60477890
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019515786A Pending JP2019526272A (ja) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | 治療用組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 |
JP2023096236A Pending JP2023123565A (ja) | 2016-06-02 | 2023-06-12 | 治療用組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023096236A Pending JP2023123565A (ja) | 2016-06-02 | 2023-06-12 | 治療用組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3464608A4 (ja) |
JP (2) | JP2019526272A (ja) |
KR (2) | KR102570250B1 (ja) |
CN (2) | CN116478907A (ja) |
AU (1) | AU2017272349B2 (ja) |
BR (1) | BR112018073909A2 (ja) |
CA (1) | CA3025461A1 (ja) |
MX (2) | MX2018014753A (ja) |
WO (1) | WO2017210607A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230093531A (ko) | 2016-11-22 | 2023-06-27 | 클로토 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 신규한 재조합 클로토 단백질 및 이를 수반하는 조성물 및 방법 |
CN108333355B (zh) * | 2018-02-01 | 2020-05-26 | 黄曙 | Klotho蛋白在制备诊断胃肠道间质瘤危险度的试剂中的用途 |
CN108384747A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-08-10 | 安徽省农业科学院园艺研究所 | 表达狂犬抗体的cho细胞无血清悬浮培养方法 |
CN109251896A (zh) * | 2018-08-13 | 2019-01-22 | 中山大学 | 一株高表达hKLs-his蛋白的细胞株及其制备方法和应用 |
WO2020160617A1 (en) * | 2019-02-05 | 2020-08-13 | Helium 3 Biotech Pty Ltd | A membrane protein expression and distribution modulating composition and method of use thereof |
RU2712770C1 (ru) * | 2019-05-21 | 2020-01-31 | Всеволод Викторович Мелехин | Способ ингибирования роста опухолевых клеток |
IT201900007446A1 (it) | 2019-05-29 | 2020-11-29 | Giuseppe Castellano | Composizione comprendente citrato e carnitina in grado di attivare la produzione della proteina klotho |
US11891615B2 (en) | 2020-06-10 | 2024-02-06 | Gail Marion Humble | Process to produce Klotho protein in vitro |
CN112195165A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-08 | 广东药科大学 | 一种抗衰老分泌型Klotho蛋白及其编码基因、重组表达载体与应用 |
CN114487218B (zh) * | 2020-10-23 | 2023-11-14 | 北京红惠新医药科技有限公司 | β-烟酰胺单核苷酸的分析方法 |
CN112915193B (zh) * | 2021-03-05 | 2022-09-13 | 南方医科大学南方医院 | Kp-1在制备治疗慢性肺病的药物中的用途 |
CN113444730A (zh) * | 2021-03-17 | 2021-09-28 | 昆明市延安医院 | 一种原发性肝细胞klotho基因转导干细胞筛选构建方法 |
CN113215199A (zh) * | 2021-04-29 | 2021-08-06 | 广州博识生物科技有限公司 | 一种Klotho+/-基因缺失斑马鱼 |
CN117529331A (zh) * | 2021-05-21 | 2024-02-06 | 巴塞罗那自治大学 | 用于治疗骨病症的Klotho分泌型剪接变体 |
CN113409306A (zh) * | 2021-07-15 | 2021-09-17 | 推想医疗科技股份有限公司 | 一种检测装置、训练方法、训练装置、设备和介质 |
WO2023172444A2 (en) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Senotherapeutic agents and alpha-klotho polypeptides |
WO2023218445A1 (en) * | 2022-05-08 | 2023-11-16 | Ichilov Tech Ltd. | Klotho derivatives with modified structure |
WO2024115728A1 (en) * | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Universitat Autònoma De Barcelona | Secreted splicing variant of klotho for treating muscle disorders |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000027885A1 (fr) * | 1998-11-05 | 2000-05-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nouveau popypeptide chimerique |
WO2015158868A2 (en) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods, kits and apparatus for expanding a population of cells |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100402660C (zh) * | 2002-12-23 | 2008-07-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 用于蛋白质生产的哺乳动物细胞培养方法中产物质量提高 |
TW200936156A (en) * | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Novartis Ag | Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides |
CN102861343A (zh) * | 2012-10-17 | 2013-01-09 | 南方医科大学 | 分泌型Klotho在制备治疗慢性肾脏病的药物中的应用 |
-
2017
- 2017-06-02 CN CN202310383190.9A patent/CN116478907A/zh active Pending
- 2017-06-02 CA CA3025461A patent/CA3025461A1/en active Pending
- 2017-06-02 MX MX2018014753A patent/MX2018014753A/es unknown
- 2017-06-02 EP EP17807601.4A patent/EP3464608A4/en active Pending
- 2017-06-02 KR KR1020187034860A patent/KR102570250B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-02 CN CN201780034374.7A patent/CN109219663A/zh active Pending
- 2017-06-02 KR KR1020237028237A patent/KR20230125857A/ko active Application Filing
- 2017-06-02 BR BR112018073909-0A patent/BR112018073909A2/pt unknown
- 2017-06-02 WO PCT/US2017/035755 patent/WO2017210607A1/en unknown
- 2017-06-02 AU AU2017272349A patent/AU2017272349B2/en active Active
- 2017-06-02 JP JP2019515786A patent/JP2019526272A/ja active Pending
-
2018
- 2018-11-29 MX MX2023008626A patent/MX2023008626A/es unknown
-
2023
- 2023-06-12 JP JP2023096236A patent/JP2023123565A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000027885A1 (fr) * | 1998-11-05 | 2000-05-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nouveau popypeptide chimerique |
WO2015158868A2 (en) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods, kits and apparatus for expanding a population of cells |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
"Generation of high expressing CHO cell lines for the production of recombinant antibodies using opti", VON DER FAKULTAT FUR LEBENSWISSENSCHAFTEN DER TECHNISCHEN UNIVERSITAT CAROLO-WILHELMIA ZU BRAUSCHWEI, JPN6022052353, 2012, pages 68 - 71, ISSN: 0005123780 * |
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 242, JPN6021024160, 1998, pages 626 - 630, ISSN: 0005123777 * |
PROTEIN EXPRESSION AND PURIFICATION, vol. 75, JPN6022052354, 2011, pages 75 - 82, ISSN: 0005123781 * |
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTY, vol. 288, no. 51, JPN6022013764, 2013, pages 36302 - 36311, ISSN: 0005123778 * |
構造生物, vol. 3, no. 1, JPN6022013763, 1997, ISSN: 0005123779 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20190015711A (ko) | 2019-02-14 |
BR112018073909A2 (pt) | 2019-02-26 |
EP3464608A1 (en) | 2019-04-10 |
MX2018014753A (es) | 2019-06-17 |
CN116478907A (zh) | 2023-07-25 |
CN109219663A (zh) | 2019-01-15 |
MX2023008626A (es) | 2023-08-08 |
AU2017272349A1 (en) | 2018-11-22 |
CA3025461A1 (en) | 2017-12-07 |
AU2017272349B2 (en) | 2022-12-01 |
JP2023123565A (ja) | 2023-09-05 |
KR102570250B1 (ko) | 2023-08-29 |
WO2017210607A1 (en) | 2017-12-07 |
KR20230125857A (ko) | 2023-08-29 |
EP3464608A4 (en) | 2020-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017272349B2 (en) | Therapeutic recombinant klotho proteins and compositions and methods involving the same | |
JP7244923B2 (ja) | 新規な組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物 | |
van der Wijst et al. | Learning physiology from inherited kidney disorders | |
JP7290340B2 (ja) | クロトータンパク質レベルを評価および改善するための製品および方法 | |
EP3967755B1 (en) | Soluble npp1 for use in a method for treating pseudoxanthoma elasticum | |
US20230107235A1 (en) | NOTCH3 Agonist Compositions and Methods for Treating Small Vessel Diseases | |
US20220243280A1 (en) | Ntrk fusion molecules and uses thereof | |
US20190270797A1 (en) | Crebbp related cancer therapy | |
US20210371839A1 (en) | Products and Methods for Assessing and Increasing Klotho Protein Levels | |
Devuyst et al. | Inherited Disorders of Sodium and Potassium Handling | |
WO2015103026A2 (en) | Treatment of neurological disorders | |
WO2018088464A1 (ja) | 脳梗塞の治療薬 | |
CN118001272A (zh) | 吲唑类化合物在治疗炎症小体激活介导的疾病中的应用 | |
JP2023517943A (ja) | 腎障害の処置のためのフェチュインa | |
de Baaij | The distal convoluted tubule: the art of magnesium transport | |
EA045409B1 (ru) | Рекомбинантная человеческая кислая альфа-глюкозидаза | |
Fuster et al. | Traditional and emerging roles for the SLC9 Na/H exchangers | |
Groenestege et al. | Downregulation of renal TRPM6 leads to hypermagnesuria in TRPV5 knockout mice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200601 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210622 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210915 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220412 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220907 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221011 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230309 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230412 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230808 |