JP2019526268A5 - - Google Patents
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全般に、以下の特許請求の範囲において、使用された用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示されている特定の実施形態への特許請求の範囲に限定するものと解釈されるべきではないが、そのような特許請求の範囲が権利を与える等価物の完全な範囲とともに全ての可能な実施形態を含むものと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒトプログラム細胞死1(PD−1)遺伝子の標的部位を切断するホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含む、ポリペプチド。
(項目2)
前記HEバリアントが、LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)バリアントである、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3)
前記ポリペプチドが、前記HEバリアントの生物学的に活性な断片を含む、項目1または項目2に記載のポリペプチド。
(項目4)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、5、6、7、または8個のN末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目5)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、4個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、8個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目7)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、または5個のC末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目8)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、C末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目9)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、2個のC末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目10)
前記HEバリアントが、I−AabMI、I−AaeMI、I−AniI、I−ApaMI、I−CapIII、I−CapIV、I−CkaMI、I−CpaMI、I−CpaMII、I−CpaMIII、I−CpaMIV、I−CpaMV、I−CpaV、I−CraMI、I−EjeMI、I−GpeMI、I−GpiI、I−GzeMI、I−GzeMII、I−GzeMIII、I−HjeMI、I−LtrII、I−LtrI、I−LtrWI、I−MpeMI、I−MveMI、I−NcrII、I−Ncrl、I−NcrMI、I−OheMI、I−OnuI、I−OsoMI、I−OsoMII、I−OsoMIII、I−OsoMIV、I−PanMI、I−PanMII、I−PanMIII、I−PnoMI、I−ScuMI、I−SmaMI、I−SscMI、およびI−Vdi141Iからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目11)
前記HEバリアントが、I−CpaMI、I−HjeMI、I−OnuI、I−PanMI、およびSmaMIからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目12)
前記HEバリアントが、I−OnuI LHEバリアントである、項目1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目13)
前記HEバリアントが、配列番号1〜5のI−OnuI LHEアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置のDNA認識界面中に1つ以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目14)
前記HEバリアントが、配列番号1〜5のI−OnuI LHEアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置のDNA認識界面中に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の26、28、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、78、80、138、143、159、168、178、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、197、199、201、203、207、223、224、225、227、229、232、236、および238位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40K、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、S72R、N75S、A76Y、S78K、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、S201M、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目17)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40K、E42R、G44R、Q46E、T48D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、S78K、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目18)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72R、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目19)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目20)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、K225R、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目21)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201M、T203G、Y223R、K225R、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目22)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、68、70、72、75、76、78、80、100、132、138、143、155、159、178、180、184、186、189、190、191、192、193、195、201、203、207、223、225、227、232、236、238、および240位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目23)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、Q46T、T48V、T48M、V68I、V68S、A70T、A70Y、A70L、S72D、S72N、N75R、N75H、A76Y、S78R、S78T、K80R、K80C、K80E、K80V、T82F、T82Y、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目24)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目25)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80C、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目26)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68I、A70T、S72N、N75H、A76Y、S78T、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目27)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70Y、S72N、N75H、A76Y、K80E、T82F、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目28)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70L、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目29)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70T、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目30)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、41、42、44、46、48、68、70、72、74、75、76、78、80、82、116、138、143、159、168、178、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、199、203、207、225、227、229、232、236、および238位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目31)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片のS24C、L26Q、R28Y、R28H、R30S、N32V、N32L、K34N、K34R、S35N、S35T、S36R、V37S、V37T、G38R、G38K、S40R、T41A、E42R、G44S、G44R、Q46E、Q46A、T48E、V68I、A70N、S72I、D74N、N75T、N75R、A76S、A76R、S78R、K80S、T82G、T82R、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203A、T203S、K207R、K225N、K225T、K227W、K227S、K229A、K229P、F232R、W234A、W234D、D236E、およびV238R位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目32)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28Y、R30S、N32V、K34N、S35N、S36R、V37S、G38R、S40R、T41A、E42R、G44R、Q46A、T48E、A70N、S72I、N75T、A76S、S78R、K80S、T82G、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203A、K207R、K225N、K227W、K229A、F232R、W234A、D236E、およびV238Rのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目33)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、S24C、R28H、N32L、K34R、S35T、V37T、G38K、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48E、V68I、A70N、S72I、D74N、N75R、A76R、S78R、K80S、T82R、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203S、K207R、K225T、K227S、K229P、F232R、W234D、D236E、およびV238Rのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目34)
前記HEバリアントが、配列番号6〜14および60〜63のいずれか1つのアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、もしくはさらにより好ましくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1〜33のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目35)
前記HEバリアントが、配列番号6に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目36)
前記HEバリアントが、配列番号7に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目37)
前記HEバリアントが、配列番号8に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目38)
前記HEバリアントが、配列番号9に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目39)
前記HEバリアントが、配列番号10に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目40)
前記HEバリアントが、配列番号11に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目41)
前記HEバリアントが、配列番号12に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目42)
前記HEバリアントが、配列番号13に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目43)
前記HEバリアントが、配列番号14に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目44)
前記HEバリアントが、配列番号60に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目45)
前記HEバリアントが、配列番号61に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目46)
前記HEバリアントが、配列番号62に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目47)
前記HEバリアントが、配列番号63に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目48)
前記ポリペプチドが、配列番号25に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1〜21および30〜39のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目49)
前記ポリペプチドが、配列番号30に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1〜14、22〜29、40〜41、および44〜47のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目50)
前記ポリペプチドが、配列番号35に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1〜14、30〜33および42〜43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目51)
DNA結合ドメインをさらに含む、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目52)
前記DNA結合ドメインが、TALE DNA結合ドメインおよびジンクフィンガーDNA結合ドメインからなる群から選択される、項目51に記載のポリペプチド。
(項目53)
前記TALE DNA結合ドメインが、約9.5個のTALE反復単位〜約15.5個のTALE反復単位を含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目54)
前記TALE DNA結合ドメインが、PD−1遺伝子内のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52または項目53に記載のポリペプチド。
(項目55)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号26に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52〜54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目56)
前記ポリペプチドが、配列番号27に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する項目55に記載のポリペプチド。
(項目57)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号31に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52〜54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目58)
前記ポリペプチドが、配列番号32に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、項目57に記載のポリペプチド。
(項目59)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号36に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52〜54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目60)
前記ポリペプチドが、配列番号37に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、項目59に記載のポリペプチド。
(項目61)
前記ジンクフィンガーDNA結合ドメインが、2、3、4、5、6、7、または8個のジンクフィンガーモチーフを含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目62)
ペプチドリンカー、およびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1〜61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目63)
ウイルス性自己切断型2Aペプチド、およびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1〜61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目64)
前記エンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片が、5’−3’エキソヌクレアーゼ、5’−3’アルカリエキソヌクレアーゼ、3’−5’エキソヌクレアーゼ、5’フラップエンドヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、またはテンプレート非依存性DNAポリメラーゼ活性を有する、項目62または項目63に記載のポリペプチド。
(項目65)
前記エンドプロセシング酵素が、Trex2またはその生物学的に活性な断片を含む、項目62〜64のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目66)
前記ポリペプチドが、配列番号15〜23、および64のいずれか1つに記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜65のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目67)
前記ポリペプチドが、配列番号15に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目68)
前記ポリペプチドが、配列番号16に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目69)
前記ポリペプチドが、配列番号17に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目70)
前記ポリペプチドが、配列番号18に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目71)
前記ポリペプチドが、配列番号19に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目72)
前記ポリペプチドが、配列番号20に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目73)
前記ポリペプチドが、配列番号21に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目74)
前記ポリペプチドが、配列番号22に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目75)
前記ポリペプチドが、配列番号23に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目76)
前記ポリペプチドが、配列番号64に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目77)
前記ポリペプチドが、配列番号25、27、30、32、35、または37に記載のポリヌクレオチド配列で、ヒトPD−1遺伝子を切断する、項目1〜61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目78)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
(項目79)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、mRNA。
(項目80)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、cDNA。
(項目81)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目82)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、細胞。
(項目83)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、細胞。
(項目84)
項目81に記載のベクターを含む、細胞。
(項目85)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドにより導入される1つ以上のゲノム編集を含む、細胞。
(項目86)
前記細胞が、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、項目82〜85のいずれか一項に記載の細胞。
(項目87)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目86に記載の細胞。
(項目88)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CAG)プロモーター、β−アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目87に記載の細胞。
(項目89)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、その間で分散され、および/または隣接する1つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目86〜88のいずれか一項に記載の細胞。
(項目90)
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、2Aペプチドである、項目89に記載の細胞。
(項目91)
前記ポリヌクレオチドが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目86〜90のいずれか一項に記載の細胞。
(項目92)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目93)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目92に記載の細胞。
(項目94)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインであって、任意に、抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子、膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達できない修飾細胞内ドメインと、を含む、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目95)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、優性ネガティブTGFβRII受容体である、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目96)
前記免疫力エンハンサーは、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目97)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそのバリアントからなる群から選択される、項目96に記載の細胞。
(項目98)
前記サイトカインが、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択される、項目97に記載の細胞。
(項目99)
前記サイトカインが、内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結された、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択される、項目97に記載の細胞。
(項目100)
前記サイトカインがIL−7であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目101)
前記サイトカインがIL−12であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目102)
前記サイトカインがIL−15であり、内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目103)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、フレーム内でPD−1膜貫通ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目104)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目105)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目106)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目107)
前記遺伝子操作された受容体が、PD−1遺伝子に統合されない、項目106に記載の細胞。
(項目108)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記PD−1遺伝子に統合される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目109)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートが、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入されるDNA2本鎖切断部位で前記PD−1遺伝子に統合される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目110)
前記細胞が、造血細胞である、項目82〜109のいずれか一項に記載の細胞。
(項目111)
前記細胞が、T細胞である、項目82〜110のいずれか一項に記載の細胞。
(項目112)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目82〜111のいずれか一項に記載の細胞。
(項目113)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目82〜112のいずれか一項に記載の細胞。
(項目114)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目82〜113のいずれか一項に記載の細胞。
(項目115)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目82〜113のいずれか一項に記載の細胞。
(項目116)
前記細胞の源が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題(issue)、感染部位由来組織、復水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目82〜115のいずれか一項に記載の細胞。
(項目117)
前記細胞が、1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子を含む、項目82〜116のいずれか一項に記載の細胞。
(項目118)
前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子が、機能不全であるか、または実質的に低減されたPD−1機能および/もしくは細胞内シグナル伝達を有する、項目117に記載の細胞。
(項目119)
前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子に導入される免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする核酸を含む、項目82〜118のいずれか一項に記載の細胞。
(項目120)
前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子に導入される免疫力エンハンサーまたは免疫抑制シグナルダンパーをコードする核酸を含み、前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子に導入されていない遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、項目82〜118のいずれか一項に記載の細胞。
(項目121)
項目82〜120のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、複数の細胞。
(項目122)
項目82〜121のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、組成物。
(項目123)
項目82〜121のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞と、生理学的に許容される担体と、を含む、組成物。
(項目124)
細胞内のヒトPD−1遺伝子を編集する方法であって、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD−1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出す、方法。
(項目125)
細胞内のヒトPD−1遺伝子を編集する方法であって、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD−1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出し、前記切断が非相同末端結合(NHEJ)によって修復される、方法。
(項目126)
細胞内のヒトPD−1遺伝子を編集する方法であって、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、ドナー修復テンプレートとを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD−1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出し、前記ドナー修復テンプレートが、前記2本鎖切断(DSB)の前記部位での相同組換え修復(HDR)によって前記ヒトPD−1遺伝子に組込まれる、方法。
(項目127)
前記細胞が、造血細胞である、項目124〜126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記細胞が、T細胞である、項目124〜127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目124〜128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目124〜129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目124〜130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目124〜130のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記細胞の源が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題(issue)、感染部位由来組織、復水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目124〜132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、mRNAである、項目124〜133のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
3’−5’エキソヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドが、前記細胞に導入される、項目124〜134のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
Trex2またはその生物学的に活性な断片をコードするポリヌクレオチドが、前記細胞に導入される、項目124〜134のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
前記ドナー修復テンプレートが、野生型PD−1遺伝子と比較して、1つ以上の変異を含むPD−1遺伝子またはその部分をコードする、項目124〜136のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
前記ドナー修復テンプレートが、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする、項目124〜136のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−1 (PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CAG)プロモーター、β−アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、その間で分散され、および/または隣接する1つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目138〜140のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、2Aペプチドである、項目141に記載の方法。
(項目143)
前記ドナー修復テンプレートが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目138〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインであって、任意に、抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子、膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達できない修飾細胞内ドメインと、を含む、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、優性ネガティブTGFβRII受容体である、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記免疫力エンハンサーは、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそのバリアントからなる群から選択される、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記サイトカインが、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択される、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記サイトカインが、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択され、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目152)
前記サイトカインがIL−7であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目153)
前記サイトカインがIL−12であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目154)
前記サイトカインがIL−15であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目155)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD−1膜貫通ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目156)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目157)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目158)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記ドナー修復テンプレートが、前記DSBのヒトPD−1遺伝子配列5´に相同な5´相同アームと、前記DSBのヒトPD−1遺伝子配列3´に相同な3´相同アームとを含む、項目138〜158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
前記5´および3´相同アームの長さが、約100bp〜約2500bpから独立して選択される、項目159に記載の方法。
(項目161)
前記5´および3´相同アームの前記長さが、約600bp〜約1500bpから独立して選択される、項目159または項目160に記載の方法。
(項目162)
前記5´相同アームが約1500bpであり、前記3´相同アームが約1000bpである、項目159〜161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記5´相同アームが約600bpであり、前記3´相同アームが約600bpである、項目159〜162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
ウイルス性ベクターが、前記ドナー修復テンプレートを前記細胞に導入するために使用される、項目159〜163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記ウイルスベクターが、組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)またはレトロウイルスである、項目164に記載の方法。
(項目166)
前記rAAVが、AAV2由来の1つ以上のITRを有する、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記rAAVが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、およびAAV10からなる群から選択される血清型を有する、項目165または項目166に記載の方法。
(項目168)
前記rAAVが、AAV2またはAAV6の血清型を有する、項目165〜167のいずれか一項に記載の方法。
(項目169)
前記レトロウイルスが、レンチウイルスである、項目165に記載の方法。
(項目170)
前記レンチウイルスが、インテグラーゼ欠損レンチウイルス(IDLV)である、項目169に記載の方法。
(項目171)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を対象に投与することを含む、癌、感染疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも1つの症状を治療、予防、または改善する方法。
(項目172)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、固形癌を治療する方法。
(項目173)
前記固形癌が、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、脳癌、肉腫、頭頸部癌、骨癌、甲状腺癌、腎臓癌、または皮膚癌を含む、項目172に記載の方法。
(項目174)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、血液系腫瘍を治療する方法。
(項目175)
前記血液系腫瘍が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目174に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒトプログラム細胞死1(PD−1)遺伝子の標的部位を切断するホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含む、ポリペプチド。
(項目2)
前記HEバリアントが、LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)バリアントである、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3)
前記ポリペプチドが、前記HEバリアントの生物学的に活性な断片を含む、項目1または項目2に記載のポリペプチド。
(項目4)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、5、6、7、または8個のN末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目5)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、4個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、8個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目7)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、または5個のC末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目8)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、C末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目9)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、2個のC末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目10)
前記HEバリアントが、I−AabMI、I−AaeMI、I−AniI、I−ApaMI、I−CapIII、I−CapIV、I−CkaMI、I−CpaMI、I−CpaMII、I−CpaMIII、I−CpaMIV、I−CpaMV、I−CpaV、I−CraMI、I−EjeMI、I−GpeMI、I−GpiI、I−GzeMI、I−GzeMII、I−GzeMIII、I−HjeMI、I−LtrII、I−LtrI、I−LtrWI、I−MpeMI、I−MveMI、I−NcrII、I−Ncrl、I−NcrMI、I−OheMI、I−OnuI、I−OsoMI、I−OsoMII、I−OsoMIII、I−OsoMIV、I−PanMI、I−PanMII、I−PanMIII、I−PnoMI、I−ScuMI、I−SmaMI、I−SscMI、およびI−Vdi141Iからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目11)
前記HEバリアントが、I−CpaMI、I−HjeMI、I−OnuI、I−PanMI、およびSmaMIからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目12)
前記HEバリアントが、I−OnuI LHEバリアントである、項目1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目13)
前記HEバリアントが、配列番号1〜5のI−OnuI LHEアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置のDNA認識界面中に1つ以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目14)
前記HEバリアントが、配列番号1〜5のI−OnuI LHEアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置のDNA認識界面中に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の26、28、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、78、80、138、143、159、168、178、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、197、199、201、203、207、223、224、225、227、229、232、236、および238位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40K、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、S72R、N75S、A76Y、S78K、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、S201M、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目17)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40K、E42R、G44R、Q46E、T48D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、S78K、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目18)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72R、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目19)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目20)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、K225R、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目21)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201M、T203G、Y223R、K225R、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目22)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、68、70、72、75、76、78、80、100、132、138、143、155、159、178、180、184、186、189、190、191、192、193、195、201、203、207、223、225、227、232、236、238、および240位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目23)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、Q46T、T48V、T48M、V68I、V68S、A70T、A70Y、A70L、S72D、S72N、N75R、N75H、A76Y、S78R、S78T、K80R、K80C、K80E、K80V、T82F、T82Y、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目24)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目25)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80C、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目26)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68I、A70T、S72N、N75H、A76Y、S78T、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目27)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70Y、S72N、N75H、A76Y、K80E、T82F、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目28)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70L、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目29)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70T、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目30)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、41、42、44、46、48、68、70、72、74、75、76、78、80、82、116、138、143、159、168、178、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、199、203、207、225、227、229、232、236、および238位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目31)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片のS24C、L26Q、R28Y、R28H、R30S、N32V、N32L、K34N、K34R、S35N、S35T、S36R、V37S、V37T、G38R、G38K、S40R、T41A、E42R、G44S、G44R、Q46E、Q46A、T48E、V68I、A70N、S72I、D74N、N75T、N75R、A76S、A76R、S78R、K80S、T82G、T82R、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203A、T203S、K207R、K225N、K225T、K227W、K227S、K229A、K229P、F232R、W234A、W234D、D236E、およびV238R位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目32)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28Y、R30S、N32V、K34N、S35N、S36R、V37S、G38R、S40R、T41A、E42R、G44R、Q46A、T48E、A70N、S72I、N75T、A76S、S78R、K80S、T82G、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203A、K207R、K225N、K227W、K229A、F232R、W234A、D236E、およびV238Rのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目33)
前記HEバリアントが、PD−1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、S24C、R28H、N32L、K34R、S35T、V37T、G38K、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48E、V68I、A70N、S72I、D74N、N75R、A76R、S78R、K80S、T82R、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203S、K207R、K225T、K227S、K229P、F232R、W234D、D236E、およびV238Rのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目34)
前記HEバリアントが、配列番号6〜14および60〜63のいずれか1つのアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、もしくはさらにより好ましくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1〜33のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目35)
前記HEバリアントが、配列番号6に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目36)
前記HEバリアントが、配列番号7に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目37)
前記HEバリアントが、配列番号8に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目38)
前記HEバリアントが、配列番号9に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目39)
前記HEバリアントが、配列番号10に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目40)
前記HEバリアントが、配列番号11に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目41)
前記HEバリアントが、配列番号12に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目42)
前記HEバリアントが、配列番号13に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目43)
前記HEバリアントが、配列番号14に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目44)
前記HEバリアントが、配列番号60に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目45)
前記HEバリアントが、配列番号61に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目46)
前記HEバリアントが、配列番号62に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目47)
前記HEバリアントが、配列番号63に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目48)
前記ポリペプチドが、配列番号25に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1〜21および30〜39のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目49)
前記ポリペプチドが、配列番号30に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1〜14、22〜29、40〜41、および44〜47のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目50)
前記ポリペプチドが、配列番号35に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1〜14、30〜33および42〜43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目51)
DNA結合ドメインをさらに含む、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目52)
前記DNA結合ドメインが、TALE DNA結合ドメインおよびジンクフィンガーDNA結合ドメインからなる群から選択される、項目51に記載のポリペプチド。
(項目53)
前記TALE DNA結合ドメインが、約9.5個のTALE反復単位〜約15.5個のTALE反復単位を含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目54)
前記TALE DNA結合ドメインが、PD−1遺伝子内のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52または項目53に記載のポリペプチド。
(項目55)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号26に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52〜54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目56)
前記ポリペプチドが、配列番号27に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する項目55に記載のポリペプチド。
(項目57)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号31に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52〜54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目58)
前記ポリペプチドが、配列番号32に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、項目57に記載のポリペプチド。
(項目59)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号36に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52〜54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目60)
前記ポリペプチドが、配列番号37に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、項目59に記載のポリペプチド。
(項目61)
前記ジンクフィンガーDNA結合ドメインが、2、3、4、5、6、7、または8個のジンクフィンガーモチーフを含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目62)
ペプチドリンカー、およびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1〜61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目63)
ウイルス性自己切断型2Aペプチド、およびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1〜61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目64)
前記エンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片が、5’−3’エキソヌクレアーゼ、5’−3’アルカリエキソヌクレアーゼ、3’−5’エキソヌクレアーゼ、5’フラップエンドヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、またはテンプレート非依存性DNAポリメラーゼ活性を有する、項目62または項目63に記載のポリペプチド。
(項目65)
前記エンドプロセシング酵素が、Trex2またはその生物学的に活性な断片を含む、項目62〜64のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目66)
前記ポリペプチドが、配列番号15〜23、および64のいずれか1つに記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1〜65のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目67)
前記ポリペプチドが、配列番号15に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目68)
前記ポリペプチドが、配列番号16に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目69)
前記ポリペプチドが、配列番号17に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目70)
前記ポリペプチドが、配列番号18に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目71)
前記ポリペプチドが、配列番号19に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目72)
前記ポリペプチドが、配列番号20に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目73)
前記ポリペプチドが、配列番号21に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目74)
前記ポリペプチドが、配列番号22に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目75)
前記ポリペプチドが、配列番号23に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目76)
前記ポリペプチドが、配列番号64に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目77)
前記ポリペプチドが、配列番号25、27、30、32、35、または37に記載のポリヌクレオチド配列で、ヒトPD−1遺伝子を切断する、項目1〜61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目78)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
(項目79)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、mRNA。
(項目80)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、cDNA。
(項目81)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目82)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、細胞。
(項目83)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、細胞。
(項目84)
項目81に記載のベクターを含む、細胞。
(項目85)
項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドにより導入される1つ以上のゲノム編集を含む、細胞。
(項目86)
前記細胞が、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、項目82〜85のいずれか一項に記載の細胞。
(項目87)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目86に記載の細胞。
(項目88)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CAG)プロモーター、β−アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目87に記載の細胞。
(項目89)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、その間で分散され、および/または隣接する1つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目86〜88のいずれか一項に記載の細胞。
(項目90)
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、2Aペプチドである、項目89に記載の細胞。
(項目91)
前記ポリヌクレオチドが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目86〜90のいずれか一項に記載の細胞。
(項目92)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目93)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目92に記載の細胞。
(項目94)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインであって、任意に、抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子、膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達できない修飾細胞内ドメインと、を含む、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目95)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、優性ネガティブTGFβRII受容体である、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目96)
前記免疫力エンハンサーは、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目97)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそのバリアントからなる群から選択される、項目96に記載の細胞。
(項目98)
前記サイトカインが、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択される、項目97に記載の細胞。
(項目99)
前記サイトカインが、内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結された、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択される、項目97に記載の細胞。
(項目100)
前記サイトカインがIL−7であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目101)
前記サイトカインがIL−12であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目102)
前記サイトカインがIL−15であり、内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目103)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、フレーム内でPD−1膜貫通ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目104)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目105)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目106)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目107)
前記遺伝子操作された受容体が、PD−1遺伝子に統合されない、項目106に記載の細胞。
(項目108)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記PD−1遺伝子に統合される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目109)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートが、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入されるDNA2本鎖切断部位で前記PD−1遺伝子に統合される、項目86〜91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目110)
前記細胞が、造血細胞である、項目82〜109のいずれか一項に記載の細胞。
(項目111)
前記細胞が、T細胞である、項目82〜110のいずれか一項に記載の細胞。
(項目112)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目82〜111のいずれか一項に記載の細胞。
(項目113)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目82〜112のいずれか一項に記載の細胞。
(項目114)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目82〜113のいずれか一項に記載の細胞。
(項目115)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目82〜113のいずれか一項に記載の細胞。
(項目116)
前記細胞の源が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題(issue)、感染部位由来組織、復水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目82〜115のいずれか一項に記載の細胞。
(項目117)
前記細胞が、1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子を含む、項目82〜116のいずれか一項に記載の細胞。
(項目118)
前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子が、機能不全であるか、または実質的に低減されたPD−1機能および/もしくは細胞内シグナル伝達を有する、項目117に記載の細胞。
(項目119)
前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子に導入される免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする核酸を含む、項目82〜118のいずれか一項に記載の細胞。
(項目120)
前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子に導入される免疫力エンハンサーまたは免疫抑制シグナルダンパーをコードする核酸を含み、前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD−1対立遺伝子に導入されていない遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、項目82〜118のいずれか一項に記載の細胞。
(項目121)
項目82〜120のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、複数の細胞。
(項目122)
項目82〜121のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、組成物。
(項目123)
項目82〜121のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞と、生理学的に許容される担体と、を含む、組成物。
(項目124)
細胞内のヒトPD−1遺伝子を編集する方法であって、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD−1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出す、方法。
(項目125)
細胞内のヒトPD−1遺伝子を編集する方法であって、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD−1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出し、前記切断が非相同末端結合(NHEJ)によって修復される、方法。
(項目126)
細胞内のヒトPD−1遺伝子を編集する方法であって、項目1〜77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、ドナー修復テンプレートとを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD−1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出し、前記ドナー修復テンプレートが、前記2本鎖切断(DSB)の前記部位での相同組換え修復(HDR)によって前記ヒトPD−1遺伝子に組込まれる、方法。
(項目127)
前記細胞が、造血細胞である、項目124〜126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記細胞が、T細胞である、項目124〜127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目124〜128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目124〜129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目124〜130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目124〜130のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記細胞の源が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題(issue)、感染部位由来組織、復水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目124〜132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、mRNAである、項目124〜133のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
3’−5’エキソヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドが、前記細胞に導入される、項目124〜134のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
Trex2またはその生物学的に活性な断片をコードするポリヌクレオチドが、前記細胞に導入される、項目124〜134のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
前記ドナー修復テンプレートが、野生型PD−1遺伝子と比較して、1つ以上の変異を含むPD−1遺伝子またはその部分をコードする、項目124〜136のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
前記ドナー修復テンプレートが、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする、項目124〜136のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−1 (PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CAG)プロモーター、β−アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、その間で分散され、および/または隣接する1つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目138〜140のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、2Aペプチドである、項目141に記載の方法。
(項目143)
前記ドナー修復テンプレートが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目138〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインであって、任意に、抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子、膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達できない修飾細胞内ドメインと、を含む、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、優性ネガティブTGFβRII受容体である、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記免疫力エンハンサーは、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそのバリアントからなる群から選択される、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記サイトカインが、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択される、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記サイトカインが、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、およびIL−21からなる群から選択され、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目152)
前記サイトカインがIL−7であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目153)
前記サイトカインがIL−12であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目154)
前記サイトカインがIL−15であり、前記内在性PD−1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目155)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD−1膜貫通ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目156)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目157)
前記フリップ受容体が、PD−1細胞外ドメインと、フレーム内で前記PD−1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目158)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、項目138〜143のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記ドナー修復テンプレートが、前記DSBのヒトPD−1遺伝子配列5´に相同な5´相同アームと、前記DSBのヒトPD−1遺伝子配列3´に相同な3´相同アームとを含む、項目138〜158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
前記5´および3´相同アームの長さが、約100bp〜約2500bpから独立して選択される、項目159に記載の方法。
(項目161)
前記5´および3´相同アームの前記長さが、約600bp〜約1500bpから独立して選択される、項目159または項目160に記載の方法。
(項目162)
前記5´相同アームが約1500bpであり、前記3´相同アームが約1000bpである、項目159〜161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記5´相同アームが約600bpであり、前記3´相同アームが約600bpである、項目159〜162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
ウイルス性ベクターが、前記ドナー修復テンプレートを前記細胞に導入するために使用される、項目159〜163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記ウイルスベクターが、組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)またはレトロウイルスである、項目164に記載の方法。
(項目166)
前記rAAVが、AAV2由来の1つ以上のITRを有する、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記rAAVが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、およびAAV10からなる群から選択される血清型を有する、項目165または項目166に記載の方法。
(項目168)
前記rAAVが、AAV2またはAAV6の血清型を有する、項目165〜167のいずれか一項に記載の方法。
(項目169)
前記レトロウイルスが、レンチウイルスである、項目165に記載の方法。
(項目170)
前記レンチウイルスが、インテグラーゼ欠損レンチウイルス(IDLV)である、項目169に記載の方法。
(項目171)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を対象に投与することを含む、癌、感染疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも1つの症状を治療、予防、または改善する方法。
(項目172)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、固形癌を治療する方法。
(項目173)
前記固形癌が、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、脳癌、肉腫、頭頸部癌、骨癌、甲状腺癌、腎臓癌、または皮膚癌を含む、項目172に記載の方法。
(項目174)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、血液系腫瘍を治療する方法。
(項目175)
前記血液系腫瘍が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目174に記載の方法。
Claims (16)
- ヒトプログラム細胞死1(PD−1)遺伝子の標的部位を切断するI−OnuIホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含む、ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、
(a)前記I−OnuI HEバリアントの生物学的に活性な断片;
(b)対応する野生型I−OnuI HEと比較して、1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のN末端アミノ酸を欠く、前記I−OnuI HEバリアントの生物学的に活性な断片;または
(c)対応する野生型I−OnuI HEと比較して、1、2、3、4、もしくは5個のC末端アミノ酸を欠く、前記I−OnuI HEバリアントの生物学的に活性な断片
を含む、請求項1に記載のポリペプチド。 - 前記I−OnuI HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、Q46T、T48V、T48M、V68I、V68S、A70T、A70Y、A70L、S72D、S72N、N75R、N75H、A76Y、S78R、S78T、K80R、K80C、K80E、K80V、T82F、T82Y、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも35個、もしくは好ましくは少なくとも40個以上を含む、請求項1または請求項2に記載のポリペプチド。
- 前記I−OnuI HEバリアントが、PD−1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1〜5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換:
(a)L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240E;
(b)L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80C、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240E;
(c)L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68I、A70T、S72N、N75H、A76Y、S78T、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240E;
(d)L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70Y、S72N、N75H、A76Y、K80E、T82F、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240E
(e)L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70L、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240E;または
(f)L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70T、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240E
のうち少なくとも35個、もしくはさらに好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 前記I−OnuI HEバリアントが、配列番号6〜14および60〜63のいずれか1つのアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、もしくはさらにより好ましくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号30に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- TALE DNA結合ドメイン、好ましくは、約9.5個のTALE反復単位〜約15.5個のTALE反復単位を含むTALE DNA結合ドメインをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号31に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号32に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、請求項8に記載のポリペプチド。
- ペプチドリンカー、もしくはウイルス性自己切断型2Aペプチド、およびTrex2 3’−5’エキソヌクレアーゼまたはその生物学的に活性な断片をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項11に記載のポリヌクレオチド、または請求項12に記載のベクターを含む、細胞。
- 遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される遺伝子操作された抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項13に記載の細胞。
- 前記細胞が、造血細胞、T細胞、CD3 + 細胞、CD4 + 細胞、CD8 + 細胞、免疫エフェクター細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ヘルパーT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、請求項13または請求項14に記載の細胞。
- 請求項13〜15のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、組成物。
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