JP7356346B2 - Pd-1ホーミングエンドヌクレアーゼバリアント、組成物、および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下で、2016年10月28日出願の米国仮出願第62/414,279号、および2016年9月8日出願の米国仮出願第62/385,079号の利益を主張するものであり、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
本出願に関連する配列表は、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組込まれる。配列表を含むこのテキストファイルの名前は、BLBD_076_02WO_ST25.txtである。本テキストファイルは266KBであり、2017年9月8日に作成され、本明細書の出願と同時に、EFS-Webを介して電子的に提出されている。
癌の世界的な負担は1975年から2000年の間に2倍となった。癌は、世界中の疾病率および死亡率の2番目に高い要因であり、2012年において新たな症例はおよそ1410万件、癌関連死は820万件となっている。最もよく見られる癌は、乳癌、肺および気管支癌、前立腺癌、結腸および直腸癌、膀胱癌、皮膚の黒色腫、非ホジキンリンパ腫、甲状腺癌、腎臓および腎盂癌、子宮内膜癌、白血病、ならびに膵臓癌である。新たな癌症例件数は、今後20年以内で2200万件に上昇すると予想される。
配列番号1は、野生型I-OnuI LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)のアミノ酸配列である。
[発明を実施するための形態]
本開示は、概して、部分的に、ゲノム編集組成物の改善およびその使用方法に関する。いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、様々な実施形態において企図されるゲノム編集組成物は、癌、感染疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、またはそれらに関連する状態を防止または治療するか、あるいはそれらの少なくとも1つの症状を改善するのに使用することができる。既存の養子細胞療法を悩ませるある限定または問題は、腫瘍微小環境によって媒介された疲弊による免疫エフェクター細胞の低応答性である。疲弊したT細胞は、ナイーブ、エフェクターまたはメモリーT細胞と著しく異なる固有の分子シグネチャを有する。それらは、減少したサイトカイン発現およびエフェクター機能を有するT細胞として定義される。PD-1は、T細胞疲弊マーカーであり、PD-1発現の増加は、T細胞増殖の減少ならびにIL-2、TNF、およびIFN-γの産生の減少に関連する。
別途規定されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等のいずれの方法および材料も、特定の実施形態の実践または試験において使用することができるが、組成物、方法、および材料の好ましい実施形態が本明細書に記載される。本開示において、次の用語が下記で定義される。
本明細書の特定の実施形態において企図されるヌクレアーゼバリアントは、PD-1遺伝子内の標的部位をゲノム編集する好適であり、1つ以上のDNA結合ドメインおよび1つ以上のDNA切断ドメイン(例えば、1つ以上のエンドヌクレアーゼおよび/またはエキソヌクレアーゼドメイン)、ならびに任意に、本明細書において企図される1つ以上のリンカーを含む。「再プログラムされたヌクレアーゼ」、「遺伝子操作されたヌクレアーゼ」、または「ヌクレアーゼバリアント」という用語は、交換可能に使用され、1つ以上のDNA結合ドメインおよび1つ以上のDNA切断ドメインを含み、PD-1遺伝子内の2本鎖DNA標的配列に結合し、それを切断するために、親または自然発生ヌクレアーゼから設計され、かつ/あるいは修飾されている、ヌクレアーゼを指す。
様々な実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼは、再プログラムされ、PD-1遺伝子の標的部位に2本鎖切断(DSB)を導入する。特定の実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントは、PD-1遺伝子のエクソン5内、好ましくはPD-1遺伝子のエクソン5内の配列番号25で、およびより好ましくはPD-1遺伝子のエクソン5内の配列番号25の配列「ATAC」で2本鎖切断を導入する。特定の実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントは、PD-1遺伝子のエクソン1内、好ましくはPD-1遺伝子のエクソン1内の配列番号30で、およびより好ましくはPD-1遺伝子のエクソン1内の配列番号30の「ATCC」で2本鎖切断を導入する。特定の実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントは、PD-1遺伝子のエクソン2内、好ましくはPD-1遺伝子のエクソン2内の配列番号35で、およびより好ましくはPD-1遺伝子のエクソン2内の配列番号35の配列「ACTT」で2本鎖切断を導入する。
様々な実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントを含むmegaTALは、再プログラムされ、PD-1遺伝子の標的部位に2本鎖切断(DSB)を導入する。特定の実施形態において、megaTALは、PD-1遺伝子のエクソン5内、好ましくはPD-1遺伝子のエクソン5内の配列番号27で、およびより好ましくはPD-1遺伝子のエクソン5内の配列番号27の配列「ATAC」でDSBを導入する。特定の実施形態において、megaTALは、PD-1遺伝子のエクソン1内、好ましくはPD-1遺伝子のエクソン1内の配列番号32で、およびより好ましくはPD-1遺伝子のエクソン1内の配列番号32の配列「ATCC」で2本鎖切断を導入する。特定の実施形態において、megaTALは、PD-1遺伝子のエクソン2内、好ましくはPD-1遺伝子のエクソン2内の配列番号37で、およびより好ましくはPD-1遺伝子のエクソン2内の配列番号37の配列「ACTT」で2本鎖切断を導入する。
特定の実施形態において企図されるゲノム編集組成物および方法は、ヌクレアーゼバリアントおよびエンドプロセシング酵素の1つ以上のコピーを用いて細胞ゲノムを編集することを含む。特定の実施形態において、単一のポリヌクレオチドは、リンカー、自己切断型ペプチド配列、例えば2A配列によって、あるいはIRES配列によって単離された、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントおよびエンドプロセシング酵素をコードする。特定の実施形態において、ゲノム編集組成物は、ヌクレアーゼバリアントをコードするポリヌクレオチドおよびエンドプロセシング酵素をコードする分離ポリヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、ゲノム編集組成物は、自己切断型ペプチドによって分離されたエンドプロセシング酵素のタンデムコピーに加えて、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントエンドプロセシング酵素単一ポリペプチド融合をコードするポリヌクレオチドを含む。
特定の実施形態において企図されるヌクレアーゼバリアントは、自然発生のヌクレアーゼと比較して、あらゆる好適な標的配列にも結合するように設計することができ、新規の結合特異性を有し得る。特定の実施形態において、標的部位は、限定されないが、プロモーター、エンハンサー、レプレッサー要素などを含む遺伝子の調節領域である、特定の実施形態において、標的部位は、遺伝子のコード領域またはスプライス部位である。特定の実施形態において、ヌクレアーゼバリアントは、下方調節または遺伝子の発現を減少するように設計される。特定の実施形態において、ヌクレアーゼバリアントおよびドナー修復テンプレートは、所望の標的配列を修復または欠失するように設計することができる。
ヌクレアーゼバリアントは、DSBを標的配列に導入するために使用され得、1つ以上のドナー修復テンプレートの存在下でDSBは相同組換え修復(HDR)機構を介して修復され得る。
特定の実施形態において、本明細書において企図されるゲノム編集免疫エフェクター細胞は、免疫力エンハンサーをコードするドナー修復テンプレートの存在下でPD-1遺伝子にDSBを導入することによって免疫抑制因子に対してより強力かつ/あるいは耐性で作製される。本明細書において使用される「免疫力エンハンサー」という用語は、T細胞または他の免疫細胞中で腫瘍微小環境からの免疫抑制シグナルを免疫刺激シグナルに変換する、T細胞の活性化および/または機能、免疫賦活因子、ならびに非自然発生のポリペプチドを刺激かつ/あるいは増強する非自然発生の分子を指す。
特定の実施形態において、本明細書において企図されるゲノム編集免疫エフェクター細胞は、二重特異性T細胞エンゲイジャー(BiTE)分子をコードするドナー修復テンプレートの存在下でPD-1遺伝子にDSBを導入することによってより強力になるように作製される。BiTE分子は、本明細書の他の箇所で企図される、標的抗原、リンカー、またはスペーサーに結合する第1の結合ドメインと、免疫エフェクター細胞上の刺激または共刺激分子に結合する第2の結合ドメインとを含む二分分子である。第1のおよび第2の結合ドメインは、独立して、リガンド、受容体、抗体またはその抗原結合断片、レクチン、および炭水化物から選択され得る。
特定の実施形態において、本明細書において企図されるゲノム編集免疫エフェクター細胞は、ゲノム編集細胞または腫瘍微小環境における細胞のいずれかにおいて免疫賦活因子を増加させることによってより強力になるように作製される。免疫賦活因子は、免疫エフェクター細胞における免疫応答を増強する特定のサイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、およびサイトカイン受容体を指す。一実施形態において、T細胞は、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、またはサイトカイン受容体をコードするドナー修復テンプレートの存在下でPD-1遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。
さらなる実施形態において、ドナー修復テンプレートは、フリップ受容体またはその部分をコードする。本明細書において使用される「フリップ受容体」という用語は、腫瘍微小環境からの免疫抑制シグナルをT細胞中の免疫刺激シグナルに変換する非自然発生のポリペプチドを指す。特定の実施形態において、PD-1フリップ受容体は、PD-1細胞外ドメインまたはリガンド結合ドメインまたはそのバリアントと、膜貫通ドメインと、免疫刺激シグナルをT細胞に伝達する細胞内ドメインとを含むポリペプチドを指す。特定の実施形態において、PD-1フリップ受容体は、PD-1細胞外ドメインまたはリガンド結合ドメインまたはそのバリアントと、PD-1膜貫通ドメインと、免疫刺激シグナルをT細胞に伝達する細胞内ドメインとを含むポリペプチドを指す。特定の実施形態において、PD-1フリップ受容体は、PD-1細胞外ドメインまたはリガンド結合ドメインまたはそのバリアントと、膜貫通ドメインと、免疫刺激シグナルをT細胞に伝達する、タンパク質からの細胞内ドメインとを含むポリペプチドを指す。特定の実施形態において、PD-1細胞外ドメインバリアントは、PD-L1および/またはPD-L2への結合親和性を増加させる。
既存の養子細胞療法を悩ませるある限定または問題は、腫瘍微小環境によって媒介された疲弊による免疫エフェクター細胞の低応答性である。疲弊したT細胞は、ナイーブ、エフェクターまたはメモリーT細胞と著しく異なる固有の分子シグネチャを有する。それらは、減少したサイトカイン発現およびエフェクター機能を有するT細胞として定義される。
特定の実施形態において、本明細書において企図されるゲノム編集免疫エフェクター細胞は、遺伝子操作された抗原受容体を含む。一実施形態において、T細胞は、遺伝子操作された抗原受容体をコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のPD-1遺伝子にDSBを導入することによって遺伝子操作される。
特定の実施形態において、本明細書において企図される遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のキメラ抗原受容体(CAR)を含む。一実施形態において、T細胞は、CARをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のPD-1遺伝子にDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、CARは、単一のPD-1遺伝子内のDSBで挿入される。
特定の実施形態において、遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のDaric受容体を含む。本明細書において使用される「Daric受容体」という用語は、多鎖遺伝子操作された抗原受容体を指す。一実施形態において、T細胞は、Daricの1つ以上の構成要素をコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のPD-1遺伝子内にDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、Daricまたはその1つ以上の構成要素は、単一のPD-1遺伝子内のDSBで挿入される。
特定の実施形態において、本明細書において企図される遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のキメラサイトカイン受容体を含む。一実施形態において、T細胞は、CARをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のPD-1遺伝子にDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、キメラサイトカイン受容体は、単一のPD-1遺伝子内のDSBで挿入される。
様々なポリペプチドが本明細書において企図され、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアント、megaTAL、および融合ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、配列番号1~24および60~64に記載されるアミノ酸配列を含む。「ポリペプチド」、「ポリペプチド断片」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、別段の規定がない限り、従来の意味に従って、すなわち、アミノ酸の配列として交換可能に使用される。一実施形態において、「ポリペプチド」は、融合ポリペプチドおよび他のバリアントを含む。ポリペプチドは、様々な公知の組換えおよび/または合成技術のうちのいずれかを用いて調製され得る。ポリペプチドは、特定の長さに限定されず、例えば、それらは、完全長タンパク質配列、完全長タンパク質の断片、または融合タンパク質を含み得、ポリペプチドの翻訳後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、ならびに自然発生または非自然発生の両方の、当該技術分野で既知の他の修飾を含み得る。
特定の実施形態において、本明細書において企図される、1つ以上のホーミングエンドヌクレアーゼバリアントをコードするポリヌクレオチド、megaTAL、エンドプロセシング酵素、および融合ポリペプチドが提供される。本明細書において使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、およびDNA/RNAハイブリッドを指す。ポリヌクレオチドは、1本鎖または2本鎖、および組み合わせ、合成、または単離のいずれかであり得る。ポリヌクレオチドとしては、プレメッセンジャーRNA(プレ-mRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、RNA、短干渉RNA(siRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、リボザイム、ゲノムRNA(gRNA)、プラス鎖RNA(RNA(+))、マイナス鎖RNA(RNA(-))、tracrRNA、crRNA、単一ガイドRNA(sgRNA)、合成RNA、合成mRNA、ゲノムDNA(gDNA)、PCR増幅DNA、相補的DNA(cDNA)、合成DNA、または組換えDNAが挙げられるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドは、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれか、またはヌクレオチドのいずれかの型の修飾型、ならびに全ての中間の長さの、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも1000、少なくとも5000、少なくとも10000、または少なくとも15000以上のヌクレオチド長のヌクレオチドの多量体型を指す。この文脈において、「中間の長さ」は、6、7、8、9などの、101、102、103などの、151、152、153などの、201、202、203などの引用された値の間の任意の長さを意味することは容易に理解されよう。特定の実施形態において、ポリヌクレオチドまたはバリアントは、参照配列に対して少なくともまたは約50%、55%、60%、65%、70%、71%、72%、73%、74%、75%,76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%,85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。
特定の実施形態において企図される方法によって製造されたゲノム編集細胞は、PD-1遺伝子内に1つ以上の遺伝子編集を含み、癌、GVHD、感染疾患、自己免疫疾患、免疫不全またはそれらと関連する病態のうち、少なくとも1つの症状の防止、治療、または改善に対する、細胞ベースの治療の改善を提供する。いかなる特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、本明細書において企図される組成物および方法は、部分的に、治療用細胞を、免疫抑制シグナルおよび疲弊に対してより耐性にすることで、養子細胞療法の有効性を増加させると考えられる。
特定の実施形態において企図される組成物は、本明細書において企図される、1つ以上のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それを含むベクター、ならびにゲノム編集組成物およびゲノム編集細胞組成物を含み得る。特定の実施形態において企図される、ゲノム編集組成物および方法は、細胞または細胞の集団内のヒトプログラム細胞死1(PD-1)遺伝子内の標的部位を編集するのに有用である。好ましい実施形態において、ゲノム編集組成物は、造血細胞、例えば、T細胞または免疫エフェクター細胞内のPD-1遺伝子を編集するのに使用される。
本明細書において企図される組成物および方法により製造されたゲノム編集細胞は、癌、GVHD、感染疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、または免疫不全のうち少なくとも1つの症状の防止、治療、または改善における使用のための薬剤産生物の改善を提供する。本明細書において使用される「薬剤産生物」は、本明細書において企図される組成物おより方法を使用して産生された、遺伝子改変された細胞を指す。特定の実施形態において、薬剤産生物は、遺伝子改変された免疫エフェクター細胞またはT細胞を含む。さらに、特定の実施形態において企図されるゲノム編集T細胞は、それらがT細胞疲弊に対して耐性であり、療法の持続につながり得る腫瘍微小環境内での耐久性および持続性の増加を提示するため、より安全かつより効果的な養子細胞療法を提供する。
プログラム死受容体1(PD-1)遺伝子内の細胞内シグナル伝達モチーフを破壊するために再プログラムされたI-OnuI
PD-1は、抗原受容体刺激および活性に続いて、T細胞プラズマ膜上で発現される。PD-1は、単一のペプチド、細胞外IgV様ドメイン、膜貫通スパンニングドメイン、ならびに免疫受容体抑制性チロシン依存性モチーフ(ITIM、コンセンサス配列S/I/V/LxYxxI/V/L)および免疫受容体スイッチチロシン依存性モチーフ(ITSM、コンセンサス配列TxYxxV/I)の両方を含有する細胞内尾部を含む。図1A.PD-1 ITSM内のアミノ酸248位でのチロシンは、SH2ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ(SHP2、Chemnitz JM et.al.J Immunol.2004 Jul 15;173(2):945-54.を参照されたい)のための結合基質を構築することで、T細胞活性と同時にPD-L1/2リガンド結合の際に、リン酸化される。プラズマ膜へのSHP2の動員は、T細胞内のホスホチロシンによって駆動された活性シグナル(Yokosuka T et.al.,J Exp”Med.”2012 Jun 4;209(6):1201-17)に対抗し、T細胞活性状態の期間を抑制する。
リン酸化されたITSMチロシンのためのコドンは、標準的I-OnuI「中央4」切断モチーフ、ATACによって包含される。図1B.22bp標的配列(配列番号25)(PD-1遺伝子のエクソン5内のこの中央4モチーフ上の中央に位置する)を標的とするホーミングエンドヌクレアーゼバリアントを開発した。
PD-1エクソン5を標的とするI-OnuIバリアントおよびmegaTALの特徴化
PD-1エクソン5標的部位は、メガヌクレアーゼ結合部位および近隣のTALアレイ結合部位内の両方にCpGジヌクレオチドモチーフを含む(図1B)。これらのジヌクレオチドメチル化ステータスを、CD3およびCD28で活性化され、IL-2を補充した完全培地中で培養された一次ヒトT細胞におけるバイサルファイト配列決定によって評価した。3日後、ゲノムDNAを単離し、バイサルファイトを用いて処理し、あらゆる非メチル化シトシン塩基をウラシルに変換した。次いで、エクソン5標的部位を、配列決定し、各シトシンの非メチル化(チミンに変換された)対メチル化(シトシンのままである)ステータスを明らかにした。結果は、標的部位内のCpGモチーフシトシンの両方が、主にメチル化され(図5)、典型的な遺伝子体のメチル化パターンと一致した。
プログラム死受容体1(PD-1)遺伝子内の細胞外ドメインを破壊するために再プログラムされたI-OnuIメガヌクレアーゼドメイン
PD-1エクソン5標的部位(配列番号25)を標的とするI-OnuIバリアントHEの中央4特異性を、インビトロのエンドヌクレアーゼアッセイにおいて抗処理量酵母表面ディスプレイを使用してプロファイルした(Jarjour,West-Foyle et al.,2009)。PD-1エクソン5を標的とするHEバリアントをコードするプラスミドを、表面ディスプレイのためにSセレビシエへと形質転換し、次いで256可能性中央4配列の各々を含有するPD-1エクソン5標的部位DNA配列を含む、PCR産生2本鎖DNA基質に対する切断活性のために試験した。特異性プロファイルは、この再プログラムされたI-OnuIが、中央4標的標的部位(図8)に対して非常に選択的であり、また追加の非標準的中央4標的部位を切断し得ることを示した。PD-1遺伝子内の他の場所に位置する標準的I-OnuI中央4標的部位が非常に少ないため、PD-1エクソン1およびエクソン2内の非標準的中央4標的部位を使用して、追加のホーミングエンドヌクレアーゼを再プログラムした。
一次ヒトT細胞PD-1遺伝子の標的化された破壊はT細胞機能のPD-L1媒介抑制を救助する
PD-1遺伝子内の様々な標的配列を切断するように再プログラムされたmegaTALの機能的影響を、CD3およびCD28内で活性化され、IL-2で補充された完全培地内で培養された一次ヒトT細胞内で評価した。活性化されたPBMCを、抗BCMA CARをコードするレンチウイルス性ベクターを用いて伝達した。抗BCMA CAR T細胞を、Trex2(配列番号43)をコードするmegaTAL(それぞれ配列番号40および41)およびmRNAを標的とする、PD-1エクソン5またはPD-1エクソン1のいずれかをコードする、インビトロで転写されたmRNAを用いて、電気穿孔した。制御は、未処理のT細胞、またはシアン蛍光タンパク質(CFP)もしくはCCR5標的megaTALをコードするmRNAで処理されたT細胞を含んだ(Sather et.al.,Sci Transl”Med.”2015 Sep 30;7(307):307ra156を参照されたい)。
10日の拡大に続いて、T細胞をポリクローン性活性化試薬ホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)/イオノマイシン(P/I)を用いて刺激した。PD-1は、T細胞活性化後に細胞表面上で自然に上方調節される。PD-1上方調節を、この領域内のインデルがPD-1タンパク質の通常の産生を破壊することを示している、PD-1エクソン1megaTAL mRNAのトランスフェクション後に抑制した。対照的に、制御CCR5megaTAL、またはmegaTALを標的とするPD-1エクソン5をコードするmRNAでの処理は、高い割合のインデルがITSM内でこのmegaTALによって誘発されたにも関わらず、PD-1表面発現上に影響を与えたなかった。図13A.PD-1エクソン1megaTAL mRNA(配列番号65、66、67、および68)の特異性洗練バージョンを用いた同様の条件下で反復されたさらなる実験はまた、T細胞内の同様のPD-1発現破壊も示した。図13B
導入遺伝子のPD-1遺伝子のエクソン1への相同組換え
相同領域を標的とする遺伝子の間に位置する、異種プロモーター、蛍光タンパク質をコードする導入遺伝子、およびポリアデニル化シグナルを含むプロモーター導入遺伝子カセットを含有する組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドが、設計され、構築された。AAV ITR要素の完全性は、XmaI消化で検証された。導入遺伝子カセットを、2つの相同領域の間(およそ600~700bpの長さ、PD-1エクソン1 megaTAL切断部位(配列番号27)に隣接する)に配置した。5’相同アーム(配列番号54)は、第1のPD-1エクソンの部分およびmegaTAL切断部位の上流の他の配列を含有した。3’相同アーム(配列番号55)は、PD-1エクソンの部分およびmegaTAL切断部位の下流の他の配列を含有した。どちらの相同領域も完全megaTAL標的部位を含有しなかった。この代表的な発現カセットは、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーと、欠失した陰性対照領域と、蛍光ポリペプチド、例えば、青色蛍光タンパク質(BFP)、赤色蛍光タンパク質(RFP)、シアン蛍光タンパク質(CFP)、緑色蛍光タンパク質(GFP)などをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結された、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターとを含有した。加えて、発現カセットは、導入遺伝子終止コドンの下流に配置されたSV40後期ポリアデニル化シグナルを含有した。図16A.組換えAAV(rAAV)を、ウイルス性産生に必要な複製、カプシド、およびアデノウイルスヘルパー要素を提供するプラスミドでHEK293T細胞を一次的に共トランスフェクトすることによって調製した。rAAVを、イオジキサノール系勾配における超遠心分離を使用して共トランスフェクトしたHEK 293T細胞培養から精製した。
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする導入遺伝子のPD-1遺伝子への相同組換え
組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドを、抗CD19CAR (配列番号56)または抗BCMA CAR(配列番号57)をコードする導入遺伝子カセットを、相同領域を標的とするPD-1エクソン1の間に配置したことを除いて、上記のように設計、構築、および検証した。CAR発現カセットは、CD8α由来のシグナルペプチド、CD19抗原またはB細胞成熟抗原(BCMA)を標的とした一本鎖可変断片(scFv)、CD8α由来のヒンジ領域および膜貫通ドメイン、細胞内4-1BB共刺激ドメイン、CD3ゼータシグナル伝達ドメイン、およびPDCD1エクソン1標的部位(配列番号54および55)を標的とするように設計された相同アームを含む、CARをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されたMNDプロモーターを含有した。
プロモーターレス導入遺伝子のPD-1遺伝子への相同組換え
蛍光レポーター受容体(mCherry)導入遺伝子およびポリアデニル化シグナルを含有するが、外因性プロモーターを欠く組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドを、設計、構築、および検証した(配列番号58)。図17.mCherry開始コドンは、内在性PD-1開始コドンと合併および重複し、一方、PD-1エクソン1の残りをmCherryタンパク質をコードするcDNAと置き換える。この戦略は、内在性PD-1プロモーターからの蛍光タンパク質の発現を駆動し、また、一方、PD-1タンパク質の通常の発現を破壊する。
蛍光タンパク質をコードする導入遺伝子の、PD-1遺伝子のエクソン5への相同組換えに続く構成的PD-1発現
異種プロモーターを含有する組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミド、青蛍光タンパク質(BFP)導入遺伝子、およびポリアデニル化シグナルを、PD-1エクソン5への導入のために設計、構築、および検証(配列番号44)した。導入遺伝子カセットを、PD-1エクソン5megaTAL切断部位に隣接する1.3kbおよび1.0kbの相同アームの間に配置した。5’相同アーム(配列番号45)は、megaTAL切断部位の上流のPD-1エクソン5の部分および他の上流配列を含んだ。3’相同アーム(配列番号46)は、PD-1エクソン5の末端コード配列および他の下流配列を含有した。どちらの相同領域も完全megaTAL標的部位を含有しなかった。図18.
導入遺伝子のPD-1遺伝子への相同組換えは、単一のヌクレオチド多型(SNP)の非依存性である。
PD-1遺伝子座は、一般に、イントロンおよびエクソン領域内の両方に存在するSNPの高い有症率を有する異種性である。megaTAL切断部位近辺の分岐SNPの存在は、PD-1遺伝子座での相同組換え効率性に潜在的に影響を与える。異種プロモーター、蛍光タンパク質導入遺伝子、および後期SV40ポリアデニル化シグナルを含む組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドを設計して、SNPの影響を評価し、次いで、上記のように構築および検証した(配列番号47および48)。相同アームはコンセンサスPD-1配列に同一性であるか、それが、PD-1エクソン5megaTAL標的部位に近位の共通SNPからの点変異を含むように設計されているかのいずれかである。これらの設計において、5’相同アーム(L-SNP、配列番号49)は、megaTAL切断部位の220bp上流に位置するイントロンG/A SNP(rs6705653)を含有し、一方3’相同アーム(R-SNP、配列番号50)は、PD-1megaTAL切断部位の68bp上流に位置するサイレントC/T SNP(rs2227981)を含有する。図20.
スイッチ受容体をコードする導入遺伝子のPDCD1遺伝子座への相同組換え
スイッチ受容体は、細胞外抑制性シグナルを細胞内活性化シグナルに変換することのできる、遺伝子操作されたキメラ分子であるが、しかしながらそれらの有効性はしばしば、天然受容体の天然発現を圧倒するそれらの能力と関連する。この制限を回避する1つの方法は、スイッチ受容体を天然の遺伝子座内に包理し、天然の受容体を破壊することである。異種プロモーター、PD-1細胞外リガンド結合ドメインをコードする導入遺伝子、および細胞内CD28シグナル伝達ドメイン(PD-1スイッチ受容体、配列番号59)、ならびに後期SV40ポリアデニル化シグナルを含有する、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドを、標的PD-1エクソン5のために設計し、構築および検証した。5’相同アームは、ITIMを含有するmegaTAL切断部位の上流のPD-1エクソン5の部分および他の上流配列を含んだ。3’相同アームは、PD-1エクソン5の末端コード配列およびUTR領域の部分を含有し、約650bpまで短縮され、スイッチ受容体cDNAを収容した。どちらの相同領域も完全megaTAL標的部位を含有しなかった。図21.
HDRを使用したPD-1細胞内シグナル伝達領域の広範囲の除去
相同組換え機序は、遠位のゲノム配列にスパンし得る、相同「サーチ」機序に関与すると知られている。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、標的遺伝子または染色体領域のより実質的なスパンは、megaTALおよびrAAV送達の組合せを使用した効率的な操作である傾向があることが企図される。遠位のHR事象を評価するための、異種プロモーター、BFP導入遺伝子、およびに相同アーム隣接される後期SV40ポリアデニル化シグナルを含む組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドを設計、構築、および検証した(配列番号52)。導入遺伝子を、PD-1エクソン3の上流で開始し、エクソン4の開始直前に終了するように設計された1.3kbの5’相同アームに隣接させた。3’相同アームは、PD-1エクソン5の末端コード配列およびUTR領域の部分を含有した。どちらの相同領域も完全megaTAL標的部位を含有しなかった。成功した相同組換えを、処理された細胞に残っているPD-1の細胞外および膜貫通部分を用いて、PD-1細胞内シグナル伝達領域全体を排除するように設計した。図22.
インビトロの一次ヒトT細胞内のPD-1遺伝子破壊および抗体媒介PD1遮断
PD-1遺伝子内の様々な標的配列を切断するように再プログラムされたmegaTALの機能的影響を、CD3およびCD28内で活性化され、IL-2で補充された完全培地内で培養された一次ヒトT細胞内で評価した。活性化されたPBMCを、抗BCMA CARをコードするレンチウイルス性ベクターを用いて伝達した。抗BCMA CAR T細胞を、Trex2(配列番号43)をコードするmegaTAL(それぞれ配列番号40および41)およびmRNAを標的とする、PD-1エクソン5またはPD-1エクソン1のいずれかをコードする、インビトロで転写されたmRNAを用いて、電気穿孔した。対照は、mRNA(疑似EP)なしで電気穿孔されたT細胞、または触媒活性を欠くTCRαに対して特異的なmegaTALをコードするmRNAで電気穿孔されたT細胞を含んだ。
プロモーターレス導入遺伝子のPD-1遺伝子への相同組換え
蛍光レポーター受容体(mCherry)導入遺伝子およびポリアデニル化シグナルを含有するが、外因性プロモーターを欠く組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドを、設計、構築、および検証した(配列番号58)。図17.mCherry開始コドンは、内在性PD-1開始コドンと合併および重複し、一方、PD-1エクソン1の残りをmCherryタンパク質をコードするcDNAと置き換える。この戦略は、内在性PD-1プロモーターからの蛍光タンパク質の発現を駆動し、また、一方、PD-1タンパク質の通常の発現を破壊する。
プロモーターレスサイトカイン導入遺伝子のPD-1遺伝子座への相同組換え
IL-12またはIL-15導入遺伝子およびポリアデニル化シグナルを含有するが、外因性プロモーターを欠く組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プラスミドを、設計、構築、および検証した(配列番号58)。導入遺伝子開始コドンは、内在性PD-1開始コドンと合併および重複し、一方、PD-1エクソン1の残りをIL-12またはIL-15サイトカインをコードするcDNAと置き換える(図23、上部右パネル)。この戦略は、内在性PD-1プロモーターからの導入遺伝子の発現を駆動し、また、一方、PD-1の通常の発現を破壊する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒトプログラム細胞死1(PD-1)遺伝子の標的部位を切断するホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含む、ポリペプチド。
(項目2)
前記HEバリアントが、LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)バリアントである、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3)
前記ポリペプチドが、前記HEバリアントの生物学的に活性な断片を含む、項目1または項目2に記載のポリペプチド。
(項目4)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、5、6、7、または8個のN末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目5)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、4個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、8個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目7)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、または5個のC末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目8)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、C末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目9)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、2個のC末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目10)
前記HEバリアントが、I-AabMI、I-AaeMI、I-AniI、I-ApaMI、I-CapIII、I-CapIV、I-CkaMI、I-CpaMI、I-CpaMII、I-CpaMIII、I-CpaMIV、I-CpaMV、I-CpaV、I-CraMI、I-EjeMI、I-GpeMI、I-GpiI、I-GzeMI、I-GzeMII、I-GzeMIII、I-HjeMI、I-LtrII、I-LtrI、I-LtrWI、I-MpeMI、I-MveMI、I-NcrII、I-Ncrl、I-NcrMI、I-OheMI、I-OnuI、I-OsoMI、I-OsoMII、I-OsoMIII、I-OsoMIV、I-PanMI、I-PanMII、I-PanMIII、I-PnoMI、I-ScuMI、I-SmaMI、I-SscMI、およびI-Vdi141Iからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1~9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目11)
前記HEバリアントが、I-CpaMI、I-HjeMI、I-OnuI、I-PanMI、およびSmaMIからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1~10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目12)
前記HEバリアントが、I-OnuI LHEバリアントである、項目1~11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目13)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のI-OnuI LHEアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置のDNA認識界面中に1つ以上のアミノ酸置換を含む、項目1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目14)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のI-OnuI LHEアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置のDNA認識界面中に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1~13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の26、28、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、78、80、138、143、159、168、178、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、197、199、201、203、207、223、224、225、227、229、232、236、および238位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1~14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40K、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、S72R、N75S、A76Y、S78K、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、S201M、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目17)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40K、E42R、G44R、Q46E、T48D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、S78K、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目18)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72R、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目19)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、I224T、K225R、K229I、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目20)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201A、T203G、K207R、Y223R、K225R、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目21)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28E、N32V、K34P、S35N、S36I、V37P、G38R、S40R、E42R、G44R、Q46E、T48D、N59D、V68K、A70Y、S72Q、N75S、A76Y、K80R、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180H、F182G、N184I、I186A、S188R、K189R、S190P、K191A、L192S、G193P、Q197R、V199R、S201M、T203G、Y223R、K225R、F232K、D236E、およびV238Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目22)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、68、70、72、75、76、78、80、100、132、138、143、155、159、178、180、184、186、189、190、191、192、193、195、201、203、207、223、225、227、232、236、238、および240位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目23)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、Q46T、T48V、T48M、V68I、V68S、A70T、A70Y、A70L、S72D、S72N、N75R、N75H、A76Y、S78R、S78T、K80R、K80C、K80E、K80V、T82F、T82Y、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目24)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46A、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目25)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48V、V68I、A70T、S72D、N75R、A76Y、S78R、K80C、I100V、V132A、L138M、T143N、S155G、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目26)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68I、A70T、S72N、N75H、A76Y、S78T、K80R、I100V、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目27)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70Y、S72N、N75H、A76Y、K80E、T82F、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目28)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37A、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70L、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目29)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン1標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26G、R28S、R30L、N32R、K34R、S35G、S36T、V37G、G38R、S40H、E42R、G44S、Q46T、T48M、V68S、A70T、S72N、N75H、A76Y、K80V、T82Y、L138M、T143N、S159P、E178D、C180S、N184R、I186R、K189N、S190V、K191N、L192A、G193R、Q195R、S201E、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227G、F232R、D236Q、V238R、およびT240Eのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目30)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、41、42、44、46、48、68、70、72、74、75、76、78、80、82、116、138、143、159、168、178、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、199、203、207、225、227、229、232、236、および238位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目31)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片のS24C、L26Q、R28Y、R28H、R30S、N32V、N32L、K34N、K34R、S35N、S35T、S36R、V37S、V37T、G38R、G38K、S40R、T41A、E42R、G44S、G44R、Q46E、Q46A、T48E、V68I、A70N、S72I、D74N、N75T、N75R、A76S、A76R、S78R、K80S、T82G、T82R、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203A、T203S、K207R、K225N、K225T、K227W、K227S、K229A、K229P、F232R、W234A、W234D、D236E、およびV238R位からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置に少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目32)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン2標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、L26Q、R28Y、R30S、N32V、K34N、S35N、S36R、V37S、G38R、S40R、T41A、E42R、G44R、Q46A、T48E、A70N、S72I、N75T、A76S、S78R、K80S、T82G、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203A、K207R、K225N、K227W、K229A、F232R、W234A、D236E、およびV238Rのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目33)
前記HEバリアントが、PD-1エクソン5標的部位を切断し、配列番号1~5のいずれか1つ、またはその生物学的に活性な断片の、以下のアミノ酸置換、S24C、R28H、N32L、K34R、S35T、V37T、G38K、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48E、V68I、A70N、S72I、D74N、N75R、A76R、S78R、K80S、T82R、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180N、F182Y、N184H、I186K、K189G、S190R、K191T、L192T、G193R、Q195Y、V199R、T203S、K207R、K225T、K227S、K229P、F232R、W234D、D236E、およびV238Rのうち少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、もしくはさらにより好ましくは少なくとも40個以上、または全てを含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目34)
前記HEバリアントが、配列番号6~14および60~63のいずれか1つのアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、もしくはさらにより好ましくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~33のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目35)
前記HEバリアントが、配列番号6に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目36)
前記HEバリアントが、配列番号7に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目37)
前記HEバリアントが、配列番号8に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目38)
前記HEバリアントが、配列番号9に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目39)
前記HEバリアントが、配列番号10に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目40)
前記HEバリアントが、配列番号11に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目41)
前記HEバリアントが、配列番号12に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目42)
前記HEバリアントが、配列番号13に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目43)
前記HEバリアントが、配列番号14に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目44)
前記HEバリアントが、配列番号60に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目45)
前記HEバリアントが、配列番号61に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目46)
前記HEバリアントが、配列番号62に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目47)
前記HEバリアントが、配列番号63に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目48)
前記ポリペプチドが、配列番号25に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1~21および30~39のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目49)
前記ポリペプチドが、配列番号30に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1~14、22~29、40~41、および44~47のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目50)
前記ポリペプチドが、配列番号35に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目1~14、30~33および42~43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目51)
DNA結合ドメインをさらに含む、項目1~50のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目52)
前記DNA結合ドメインが、TALE DNA結合ドメインおよびジンクフィンガーDNA結合ドメインからなる群から選択される、項目51に記載のポリペプチド。
(項目53)
前記TALE DNA結合ドメインが、約9.5個のTALE反復単位~約15.5個のTALE反復単位を含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目54)
前記TALE DNA結合ドメインが、PD-1遺伝子内のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52または項目53に記載のポリペプチド。
(項目55)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号26に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52~54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目56)
前記ポリペプチドが、配列番号27に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する項目55に記載のポリペプチド。
(項目57)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号31に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52~54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目58)
前記ポリペプチドが、配列番号32に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、項目57に記載のポリペプチド。
(項目59)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号36に記載のポリヌクレオチド配列に結合する、項目52~54のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目60)
前記ポリペプチドが、配列番号37に記載のポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、項目59に記載のポリペプチド。
(項目61)
前記ジンクフィンガーDNA結合ドメインが、2、3、4、5、6、7、または8個のジンクフィンガーモチーフを含む、項目52に記載のポリペプチド。
(項目62)
ペプチドリンカー、およびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1~61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目63)
ウイルス性自己切断型2Aペプチド、およびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1~61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目64)
前記エンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片が、5’-3’エキソヌクレアーゼ、5’-3’アルカリエキソヌクレアーゼ、3’-5’エキソヌクレアーゼ、5’フラップエンドヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、またはテンプレート非依存性DNAポリメラーゼ活性を有する、項目62または項目63に記載のポリペプチド。
(項目65)
前記エンドプロセシング酵素が、Trex2またはその生物学的に活性な断片を含む、項目62~64のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目66)
前記ポリペプチドが、配列番号15~23、および64のいずれか1つに記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~65のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目67)
前記ポリペプチドが、配列番号15に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目68)
前記ポリペプチドが、配列番号16に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目69)
前記ポリペプチドが、配列番号17に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目70)
前記ポリペプチドが、配列番号18に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目71)
前記ポリペプチドが、配列番号19に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目72)
前記ポリペプチドが、配列番号20に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目73)
前記ポリペプチドが、配列番号21に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目74)
前記ポリペプチドが、配列番号22に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目75)
前記ポリペプチドが、配列番号23に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目76)
前記ポリペプチドが、配列番号64に記載のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目66に記載のポリペプチド。
(項目77)
前記ポリペプチドが、配列番号25、27、30、32、35、または37に記載のポリヌクレオチド配列で、ヒトPD-1遺伝子を切断する、項目1~61のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目78)
項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
(項目79)
項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、mRNA。
(項目80)
項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、cDNA。
(項目81)
項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目82)
項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、細胞。
(項目83)
項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、細胞。
(項目84)
項目81に記載のベクターを含む、細胞。
(項目85)
項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドにより導入される1つ以上のゲノム編集を含む、細胞。
(項目86)
前記細胞が、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、項目82~85のいずれか一項に記載の細胞。
(項目87)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目86に記載の細胞。
(項目88)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ-1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ-アクチン(CAG)プロモーター、β-アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目87に記載の細胞。
(項目89)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、その間で分散され、および/または隣接する1つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目86~88のいずれか一項に記載の細胞。
(項目90)
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、2Aペプチドである、項目89に記載の細胞。
(項目91)
前記ポリヌクレオチドが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目86~90のいずれか一項に記載の細胞。
(項目92)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目86~91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目93)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目92に記載の細胞。
(項目94)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインであって、任意に、抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子、膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達できない修飾細胞内ドメインと、を含む、項目86~91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目95)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、優性ネガティブTGFβRII受容体である、項目86~91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目96)
前記免疫力エンハンサーは、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目86~91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目97)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそのバリアントからなる群から選択される、項目96に記載の細胞。
(項目98)
前記サイトカインが、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、およびIL-21からなる群から選択される、項目97に記載の細胞。
(項目99)
前記サイトカインが、内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結された、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、およびIL-21からなる群から選択される、項目97に記載の細胞。
(項目100)
前記サイトカインがIL-7であり、前記内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目101)
前記サイトカインがIL-12であり、前記内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目102)
前記サイトカインがIL-15であり、内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結する、項目97に記載の細胞。
(項目103)
前記フリップ受容体が、PD-1細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、フレーム内でPD-1膜貫通ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目104)
前記フリップ受容体が、PD-1細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD-1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目105)
前記フリップ受容体が、PD-1細胞外ドメインと、フレーム内で前記PD-1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目96に記載の細胞。
(項目106)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、項目86~91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目107)
前記遺伝子操作された受容体が、PD-1遺伝子に統合されない、項目106に記載の細胞。
(項目108)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記PD-1遺伝子に統合される、項目86~91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目109)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートが、項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入されるDNA2本鎖切断部位で前記PD-1遺伝子に統合される、項目86~91のいずれか一項に記載の細胞。
(項目110)
前記細胞が、造血細胞である、項目82~109のいずれか一項に記載の細胞。
(項目111)
前記細胞が、T細胞である、項目82~110のいずれか一項に記載の細胞。
(項目112)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目82~111のいずれか一項に記載の細胞。
(項目113)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目82~112のいずれか一項に記載の細胞。
(項目114)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目82~113のいずれか一項に記載の細胞。
(項目115)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目82~113のいずれか一項に記載の細胞。
(項目116)
前記細胞の源が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題(issue)、感染部位由来組織、復水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目82~115のいずれか一項に記載の細胞。
(項目117)
前記細胞が、1つ以上の修飾PD-1対立遺伝子を含む、項目82~116のいずれか一項に記載の細胞。
(項目118)
前記1つ以上の修飾PD-1対立遺伝子が、機能不全であるか、または実質的に低減されたPD-1機能および/もしくは細胞内シグナル伝達を有する、項目117に記載の細胞。
(項目119)
前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD-1対立遺伝子に導入される免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする核酸を含む、項目82~118のいずれか一項に記載の細胞。
(項目120)
前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD-1対立遺伝子に導入される免疫力エンハンサーまたは免疫抑制シグナルダンパーをコードする核酸を含み、前記細胞が、前記1つ以上の修飾PD-1対立遺伝子に導入されていない遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、項目82~118のいずれか一項に記載の細胞。
(項目121)
項目82~120のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、複数の細胞。
(項目122)
項目82~121のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、組成物。
(項目123)
項目82~121のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞と、生理学的に許容される担体と、を含む、組成物。
(項目124)
細胞内のヒトPD-1遺伝子を編集する方法であって、項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD-1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出す、方法。
(項目125)
細胞内のヒトPD-1遺伝子を編集する方法であって、項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD-1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出し、前記切断が非相同末端結合(NHEJ)によって修復される、方法。
(項目126)
細胞内のヒトPD-1遺伝子を編集する方法であって、項目1~77のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、ドナー修復テンプレートとを前記細胞に導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトPD-1遺伝子の標的部位で2本鎖切断を作り出し、前記ドナー修復テンプレートが、前記2本鎖切断(DSB)の前記部位での相同組換え修復(HDR)によって前記ヒトPD-1遺伝子に組込まれる、方法。
(項目127)
前記細胞が、造血細胞である、項目124~126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記細胞が、T細胞である、項目124~127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目124~128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目124~129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目124~130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目124~130のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記細胞の源が、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題(issue)、感染部位由来組織、復水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目124~132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、mRNAである、項目124~133のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
3’-5’エキソヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドが、前記細胞に導入される、項目124~134のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
Trex2またはその生物学的に活性な断片をコードするポリヌクレオチドが、前記細胞に導入される、項目124~134のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
前記ドナー修復テンプレートが、野生型PD-1遺伝子と比較して、1つ以上の変異を含むPD-1遺伝子またはその部分をコードする、項目124~136のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
前記ドナー修復テンプレートが、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうち1つ以上をコードする、項目124~136のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ-1 (PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ-アクチン(CAG)プロモーター、β-アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、その間で分散され、および/または隣接する1つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目138~140のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、2Aペプチドである、項目141に記載の方法。
(項目143)
前記ドナー修復テンプレートが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目138~142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目138~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインであって、任意に、抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子、膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達できない修飾細胞内ドメインと、を含む、項目138~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、優性ネガティブTGFβRII受容体である、項目138~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記免疫力エンハンサーは、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目138~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそのバリアントからなる群から選択される、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記サイトカインが、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、およびIL-21からなる群から選択される、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記サイトカインが、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、およびIL-21からなる群から選択され、前記内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目152)
前記サイトカインがIL-7であり、前記内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目153)
前記サイトカインがIL-12であり、前記内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目154)
前記サイトカインがIL-15であり、前記内在性PD-1プロモーターに作動可能に連結する、項目149に記載の方法。
(項目155)
前記フリップ受容体が、PD-1細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD-1膜貫通ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目156)
前記フリップ受容体が、PD-1細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、フレーム内で前記PD-1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目157)
前記フリップ受容体が、PD-1細胞外ドメインと、フレーム内で前記PD-1細胞外ドメインのC末端に融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目148に記載の方法。
(項目158)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、項目138~143のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記ドナー修復テンプレートが、前記DSBのヒトPD-1遺伝子配列5´に相同な5´相同アームと、前記DSBのヒトPD-1遺伝子配列3´に相同な3´相同アームとを含む、項目138~158のいずれか一項に記載の方法。
(項目160)
前記5´および3´相同アームの長さが、約100bp~約2500bpから独立して選択される、項目159に記載の方法。
(項目161)
前記5´および3´相同アームの前記長さが、約600bp~約1500bpから独立して選択される、項目159または項目160に記載の方法。
(項目162)
前記5´相同アームが約1500bpであり、前記3´相同アームが約1000bpである、項目159~161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記5´相同アームが約600bpであり、前記3´相同アームが約600bpである、項目159~162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
ウイルス性ベクターが、前記ドナー修復テンプレートを前記細胞に導入するために使用される、項目159~163のいずれか一項に記載の方法。
(項目165)
前記ウイルスベクターが、組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)またはレトロウイルスである、項目164に記載の方法。
(項目166)
前記rAAVが、AAV2由来の1つ以上のITRを有する、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記rAAVが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、およびAAV10からなる群から選択される血清型を有する、項目165または項目166に記載の方法。
(項目168)
前記rAAVが、AAV2またはAAV6の血清型を有する、項目165~167のいずれか一項に記載の方法。
(項目169)
前記レトロウイルスが、レンチウイルスである、項目165に記載の方法。
(項目170)
前記レンチウイルスが、インテグラーゼ欠損レンチウイルス(IDLV)である、項目169に記載の方法。
(項目171)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を対象に投与することを含む、癌、感染疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも1つの症状を治療、予防、または改善する方法。
(項目172)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、固形癌を治療する方法。
(項目173)
前記固形癌が、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、脳癌、肉腫、頭頸部癌、骨癌、甲状腺癌、腎臓癌、または皮膚癌を含む、項目172に記載の方法。
(項目174)
項目122または項目123に記載の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、血液系腫瘍を治療する方法。
(項目175)
前記血液系腫瘍が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目174に記載の方法。
Claims (13)
- ヒトプログラム細胞死1(PD-1)遺伝子内の少なくとも1つの標的部位を切断するI-OnuIホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含むポリペプチドであって、前記I-OnuI HEバリアントが、配列番号60~63のいずれか1つに記載のアミノ酸配列に少なくとも95%同一なアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
- 前記I-OnuI HEバリアントが、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、第1の標的部位に結合し、それを切断し、前記第1の標的部位が配列番号30に記載のポリヌクレオチド配列である、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 9個のTALE反復単位~15個のTALE反復単位を含むTALE DNA結合ドメインをさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記TALE DNA結合ドメインが、第2の標的部位に結合し、前記第2の標的部位は、配列番号31に記載のポリヌクレオチド配列である、請求項4に記載のポリペプチド。
- 前記第1の標的部位および前記第2の標的部位が、配列番号32に記載のポリヌクレオチド配列内に存在する、請求項5に記載のポリペプチド。
- ペプチドリンカー、もしくはウイルス性自己切断型2Aペプチド、およびTrex2 3’-5’エキソヌクレアーゼまたはその生物学的に活性な断片をさらに含む、請求項1~6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、mRNA、またはcDNA。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項8に記載のポリヌクレオチド、または請求項9に記載のベクターを含む、細胞。
- T細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、Daric、またはゼータカインをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項10に記載の細胞。
- 前記細胞が、造血細胞、T細胞、CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、免疫エフェクター細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ヘルパーT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、請求項10または請求項11に記載の細胞。
- 請求項10~12のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、組成物。
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CA3053499A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Bluebird Bio, Inc. | Donor repair templates multiplex genome editing |
WO2019025800A1 (en) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Autolus Limited | CELLS EXPRESSING A CHIMERIC ANTIGENIC RECEPTOR OR A MANIPULATED TCR AND COMPRISING A SELECTIVELY EXPRESSED SELECTIVE NUCLEOTIDE SEQUENCE |
CN114900773A (zh) | 2017-12-14 | 2022-08-12 | 弗洛设计声能学公司 | 声泳系统及其操作方法、控制声换能器及声学系统的方法 |
BR112020018658A2 (pt) | 2018-03-15 | 2020-12-29 | KSQ Therapeutics, Inc. | Composições de regulação gênica e métodos para imu-noterapia aprimorada |
BR112020020266A2 (pt) | 2018-04-03 | 2021-01-19 | Stridebio, Inc. | Vetores de vírus com evasão de anticorpos |
EP3820487A4 (en) * | 2018-05-14 | 2022-03-09 | Themba Inc. | GENE EDIT FOR AUTOIMMUNE DISEASES |
WO2020072059A1 (en) * | 2018-10-04 | 2020-04-09 | Bluebird Bio, Inc. | Cblb endonuclease variants, compositions, and methods of use |
US20220177860A1 (en) * | 2018-12-10 | 2022-06-09 | 2Seventy Bio, Inc. | Pdcd-1 homing endonuclease variants |
WO2020123371A2 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Bluebird Bio, Inc. | Homing endonuclease variants |
EP3938501A4 (en) * | 2019-03-14 | 2023-03-08 | The Regents Of The University Of California | CLUSTERED KNOCK-IN SCREENING AND CO-EXPRESSED HETEROLOGOUS POLYPEPTIDES DRIVEN BY ENDOGENOUS LOCI |
CA3133453A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Daniel Mccoy | Recombinant adeno-associated virus vectors |
US20210254097A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-08-19 | Avectas Limited | Engineering of immune cells for ex vivo cell therapy applications |
US20220364091A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-11-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for reprogramming age-restricted non-neuronal cells |
BR112022006530A2 (pt) | 2019-10-17 | 2022-07-05 | Stridebio Inc | Vetores virais adenoassociados para o tratamento da doença de niemann-pick tipo c |
TW202242124A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-11-01 | 美商史崔德生物公司 | 靶向t細胞之aav載體 |
EP4355875A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-04-24 | 2seventy bio, Inc. | Single stranded rna purification methods |
AU2021469314A1 (en) * | 2021-10-19 | 2024-03-14 | Peter Maccallum Cancer Institute | Compositions and methods for immunotherapy |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010539929A (ja) | 2007-09-27 | 2010-12-24 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 生物学的活性のあるヌクレアーゼの迅速なインビボ同定法 |
WO2014184744A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Cellectis | Methods for engineering highly active t cell for immunotherapy |
WO2015017214A1 (en) | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Bluebird Bio, Inc. | Multipartite signaling proteins and uses thereof |
JP2016520308A (ja) | 2013-05-13 | 2016-07-14 | セレクティスCellectis | 免疫療法のために同種異系かつ高活性のt細胞を操作するための方法 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
US4935233A (en) | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
US4873192A (en) | 1987-02-17 | 1989-10-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection |
GB8918616D0 (en) | 1989-08-15 | 1989-09-27 | Univ Glasgow | Herpes simplex virus type 1 mutant |
ES2061416T3 (es) | 1990-10-12 | 1997-03-01 | Max Planck Gesellschaft | Ribozimas modificadas. |
US5652094A (en) | 1992-01-31 | 1997-07-29 | University Of Montreal | Nucleozymes |
US5804413A (en) | 1992-07-31 | 1998-09-08 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Herpes simplex virus strains for gene transfer |
GB9415319D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-09-21 | Medical Res Council | HSV viral vector |
US5846782A (en) | 1995-11-28 | 1998-12-08 | Genvec, Inc. | Targeting adenovirus with use of constrained peptide motifs |
US6093570A (en) | 1995-06-07 | 2000-07-25 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Helper virus-free AAV production |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
AU8605598A (en) | 1997-07-31 | 1999-02-22 | University Of Pittsburgh | Targeted hsv vectors |
US5994136A (en) | 1997-12-12 | 1999-11-30 | Cell Genesys, Inc. | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
FR2777909B1 (fr) | 1998-04-24 | 2002-08-02 | Pasteur Institut | Utilisation de sequences d'adn de structure triplex pour le tranfert de sequences de nucleotides dans des cellules, vecteurs recombinants contenant ces sequences triplex |
US6692736B2 (en) | 2000-03-24 | 2004-02-17 | Cell Genesys, Inc. | Cell-specific adenovirus vectors comprising an internal ribosome entry site |
ES2256265T3 (es) | 2000-06-01 | 2006-07-16 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Vectores de parvovirus duplicados. |
WO2002088346A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | National Research Council Of Canada | A system for inducible expression in eukaryotic cells |
FR2872170B1 (fr) | 2004-06-25 | 2006-11-10 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Lentivirus non interactif et non replicatif, preparation et utilisations |
AU2005316476A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Chimeric vectors |
WO2007049095A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Cellectis | Laglidadg homing endonuclease variants having mutations in two functional subdomains and use thereof |
US8563314B2 (en) | 2007-09-27 | 2013-10-22 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for modulating PD1 |
ES2575412T3 (es) | 2007-10-31 | 2016-06-28 | Precision Biosciences, Inc. | Meganucleasas monocatenarias diseñadas racionalmente con secuencias de reconocimiento no palindrómicas |
US20110239315A1 (en) | 2009-01-12 | 2011-09-29 | Ulla Bonas | Modular dna-binding domains and methods of use |
WO2010093784A2 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Modified virus vectors and methods of making and using the same |
WO2011088081A1 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Restrictive inverted terminal repeats for viral vectors |
WO2011097456A2 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compositions and methods for enhanced parvovirus transduction |
US20110256607A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Georg Hausner | Homing endonucleases |
WO2011156430A2 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Generation and expression of engineered i-onui endonuclease and its homologues and uses thereof |
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EP3004149B1 (en) | 2013-05-31 | 2018-12-19 | Cellectis S.A. | A laglidadg homing endonuclease cleaving the c-c chemokine receptor type-5 (ccr5) gene and uses thereof |
DK3004338T3 (en) | 2013-05-31 | 2019-04-08 | Cellectis Sa | LAGLIDADG HOMING ENDONUCLEASE DIVERSE T-CELL RECEPTOR ALPHA GENET AND APPLICATIONS THEREOF |
US9108442B2 (en) | 2013-08-20 | 2015-08-18 | Ricoh Company, Ltd. | Image forming apparatus |
JP6623353B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-12-25 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | 抗pd−1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
US20190241910A1 (en) | 2016-03-11 | 2019-08-08 | Bluebird Bio, Inc. | Genome edited immune effector cells |
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CA3031785A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Bluebird Bio, Inc. | Bcl11a homing endonuclease variants, compositions, and methods of use |
CA3034094A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Bluebird Bio, Inc. | Il-10 receptor alpha homing endonuclease variants, compositions, and methods of use |
WO2018035423A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Bluebird Bio, Inc. | Genome editing enhancers |
CA3034782A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Bluebird Bio, Inc. | Tim3 homing endonuclease variants, compositions, and methods of use |
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Patent Citations (4)
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---|---|---|---|---|
JP2010539929A (ja) | 2007-09-27 | 2010-12-24 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 生物学的活性のあるヌクレアーゼの迅速なインビボ同定法 |
WO2014184744A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Cellectis | Methods for engineering highly active t cell for immunotherapy |
JP2016520308A (ja) | 2013-05-13 | 2016-07-14 | セレクティスCellectis | 免疫療法のために同種異系かつ高活性のt細胞を操作するための方法 |
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Also Published As
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---|---|---|
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US10793843B2 (en) | CBLB endonuclease variants, compositions, and methods of use | |
US11530395B2 (en) | TGFBetaR2 endonuclease variants, compositions, and methods of use | |
US20190262398A1 (en) | Tim3 homing endonuclease variants, compositions, and methods of use | |
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