JP2019526257A - Dna試料中のゲノムコピー変化の検出方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月25日に出願された米国仮特許出願第62/379,593号、及び2017年4月4日に出願された米国仮特許出願第62/481,538号に優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
本出願に関連する配列表は、紙媒体の代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、CLFK_005_02WO_ST25である。テキストファイルは、2,238KBであり、2017年8月24日に作成され、EFS−Webを介して電子提出された。
本発明は、とりわけ、細胞ゲノムDNA(たとえば、組織診試料からの)またはcfDNA(たとえば、血液試料からの)の試料内の、変異性変化、SNP、転座、逆位、欠失、コピー数における変化、または他の遺伝的変異の検出のために有用である組成物及び方法を含む。本発明のこれらの組成物及び方法は、絶妙な分解能によって生体試料(たとえば、血液)からcfDNA中のコピー数多型を検出する、信じられないほど困難な検出をする際に特に有用である。特に、本発明のいくつかの実施形態は、アダプタへ付着するゲノムDNA断片から作製されるゲノムDNAライブラリを生成し、DNA標的領域を複数のキャプチャプローブによってキャプチャし、このDNA標的領域を含むDNAライブラリ断片を単離し、DNA標的領域の定量的遺伝子解析を実施することによりDNA標的領域のコピー数を測定することによって、試験試料からDNA標的領域のコピー数を検出する方法について描画される。本明細書に記載されるアダプタは、試料の一致度またはゲノムDNAの供給源と同様に、配列されている個々のDNA断片の同定を可能にする。
B.定義
様々な実施形態では、DNA標的領域のDNAのコピー数解析方法を提供する。ある一定の実施形態において、コピー数解析は、ゲノムDNA断片及びアダプタを各含むDNAライブラリ断片のゲノムDNAライブラリを生成し、これらのDNA標的領域を含むDNAライブラリ断片を単離し、DNA標的領域の定量的遺伝子解析を行うことによって実施される。「定量的遺伝子解析」は、DNA変異、SNP、転座、欠失、及びコピー数多型(CNV)を含むが、これらに限定されない、DNA(たとえば、遺伝子、遺伝子座、関心の標的領域など)における変化を定量化することが可能である、いずれかの分子生物学的技術によって実施される解析を意味する。ある一定の実施形態では、定量的遺伝子解析をシーケンシング、たとえば、次世代シーケンシングによって実施する。
(a)本発明のこれらの方法は、ユニーククローンと冗長クローンとを区別する。増幅されたゲノムDNAライブラリ断片のNGSシーケンシングは、複数の個々のNGSリードをもたらし、これらのNGSリードは、特異的なヒトゲノム配列に結合されるアダプタ符号化配列情報を各含む。これらの素子は、すべてのクローンの一致度を定義する。キャプチャされたゲノム領域をPCRによって増幅するため、その後のNGS解析で同一のクローンに数回遭遇することは、珍しくはない。単一クローン化及びキャプチャプロセスに由来するリード群は、「冗長リード」と称される。2個以上の冗長リードは、ユニーク分子識別素子(UMIE)によって提供されるシーケンシング情報に基づき冗長リードとして識別される。UMIEは、アダプタタグからの配列情報、及びゲノムDNA配列の開始の組み合わせを指す。同一UMIEを含む2個以上のリードを冗長リードとして識別する。冗長リードを合わせてグループ化し、単一の代表的なコンセンサス配列を冗長リードのファミリーから組み立てる。このコンセンサス配列は、「ユニークリード」または「ユニークゲノム配列」(UGS)と称される。各ユニークリードは、元のDNA検体から分離したクローンを表す。冗長クローンファミリーを識別し、グループ化するプロセス、及びこのファミリーを表す単一のユニークリードを生成するプロセスを、「重複排除」と定義する。これらのアダプタは、ゲノムライブラリを作製するために使用され、ユニーク試料タグ情報(1個のアダプタあたり15,360個のコード)の非常に深いレパートリーをもつ。それぞれのキャプチャされたゲノムクローン(キャプチャプローブに関して>100の異なる位置に及ぶことが可能である)の正確なマッピング座標と併せて適用するときに、ゲノムライブラリに生成された後に、標的特異的キャプチャプローブによって取得される各ユニーククローンは、同一のキャプチャ環境を包含するすべての他のユニーククローンと区別可能である非常に高い尤度を有する。ユニーククローンを冗長クローンと区別する能力は、本明細書に記載される方法に中心となるものである。
(b)ゲノムライブラリを作製するために使用されるアダプタは、アダプタ間のばらつきをコピー数カウントにおいて生じることなく試料多重化を可能にする。コピー数決定の重要な基礎は、単一のシーケンシングラン内ですべて処理された1セットの試料の同時解析である。これにより、正及び負の対照を臨床試料に加えて含むことが可能である。以前のアダプタ設計繰り返しに関する主な課題は、同一の対照試料間の遺伝子コピーカウントにおけるわずかなシフトを誘導し、実際には、血液に基づく、固形腫瘍遺伝子型判定アッセイに臨床的に有益であるには高すぎたシグナル対ノイズの不確実性閾値を設定した。本発明は、この課題を克服し、シングルコピー遺伝子減少が≦2%のマイナーアレル頻度で検出可能であるように、シグナル対ノイズ閾値を実質的下げる。この改善されたシグナル認識は、本発明の方法が腫瘍DNAアッセイを循環させる際に有意な臨床的有用性を有することを可能にする。
(c)本明細書に使用される独自開発の標的ハイブリッドキャプチャ方法は、すべての標的にわたり非常に均一な「標的上」リードカバレッジを作製しなければならない。本明細書に記載されるものなどの、ユニークゲノム断片のカウントに頼り、コピー数を推定する方法は、すべての可能なユニーク断片に遭遇する観点から近飽和を達成しなければならない。オーバーサンプリング、すなわち、最終的に遭遇するユニークリード数より多いシーケンシングリードを集めることによってのみ近飽和を達成する。実用的、スケーラブル、及び経済的であるために、標的上リードの<10倍のオーバーサンプリング、及び好ましくは標的上リードの<4倍のオーバーサンプリングが>90%のユニーク標的上リードをすべての標的遺伝子座でキャプチャするように、標的ハイブリッドキャプチャライブラリ中のユニークリードは、十分な均一性を示さなければならない。
(d)標的ハイブリッドキャプチャ方法(米国特許公開第2014−0274731号を参照する)は、高い標的上捕捉率を有さなければならない。実用的、スケーラブル、及び経済的であるために、換言すれば、この分野における他の技術と比較して本開示の顕著な特徴であるために、この方法は、>90%、好ましくは>95%の標的上リードを達成しなければならない。標的上マッピング率が95%を超えながら、標的上リードの4から10倍のオーバーサンプリングについての要件、及びオーバーサンプリング全体についての要件は、同一のものである。
特定の実施形態において、本明細書に企図される遺伝子解析方法は、末端修復DNAを生成するために1つ以上の末端修復酵素によって処置するcfDNAまたは断片化細胞ゲノムDNAを含むDNAライブラリを生成すること、及びDNAライブラリを生成するために末端修復DNAの各末端に1つ以上のアダプタを付着させることを備える。
特定の実施形態において、本明細書で企図される方法及び組成物は、ゲノムDNAをアナライトとして使用して、コピー数における変化を効率的に解析、検出、診断、及び/または監視するように設計される。ある一定の実施形態において、コピー数解析は、試験試料、たとえば、組織診などの生体試料などから得られるゲノムDNAからゲノムDNAライブラリを生成することによって実施される。ある一定の実施形態において、ゲノムDNAは、循環または無細胞DNAである。いくつかの実施形態において、ゲノムDNAは、細胞ゲノムDNAである。
特定の実施形態において、ゲノムDNAライブラリを生成することは、単離されたcfDNAまたは断片化細胞DNAの末端修復を備える。断片化cfDNAまたは細胞DNAを末端修復酵素によって処理し、平滑末端、5’−オーバーハング、または3’−オーバーハングによって、末端修復cfDNAを生成する。いくつかの実施形態において、末端修復酵素は、たとえば産生することが可能である。いくつかの実施形態において、末端修復cfDNAまたは細胞DNAは、平滑末端を含有する。いくつかの実施形態では、末端修復細胞DNAまたはcfDNAは、平滑末端を含有するように処理される。いくつかの実施形態では、末端修復cfDNAまたは細胞DNAの平滑末端は、単一塩基対オーバーハングを含有するように、さらに修飾される。いくつかの実施形態では、平滑末端を含む末端修復cfDNAまたは細胞DNAは、アデニン(A)/チミン(T)オーバーハングを含有するようにさらに処理されることが可能である。いくつかの実施形態では、平滑末端を含む末端修復cfDNAまたは細胞DNAは、単一塩基対オーバーハングとしてアデニン(A)/チミン(T)オーバーハングを含有するように、さらに処理されることが可能である。いくつかの実施形態では、末端修復cfDNAまたは細胞DNAは、非鋳型化3’オーバーハングを有する。いくつかの実施形態では、末端修復cfDNAまたは細胞DNAは、3’オーバーハングを含むように処理される。一部の実施形態では、末端修復cfDNAまたは細胞DNAは、3’オーバーハングを含有するように末端トランスフェラーゼ(TdT)で処理される。一部の実施形態では、TdTによりGテールを加えてもよい。いくつかの実施形態では、末端修復cfDNAまたは細胞DNAは、オーバーハング末端を含有するように、任意の公知の制限酵素(例えば、Sau3A酵素など)による部分的消化を用いて処理される。
特定の実施形態において、cfDNAライブラリを生成することは、1つ以上のアダプタを末端修復cfDNAの各末端へ付着させることを備える。本発明は、部分的に、cfDNAライブラリ中の多数のゲノム当量を収容するように設計されるアダプタモジュールを企図する。アダプタモジュールは、cfDNAライブラリに存在するゲノム当量数を測定するように構成され、伸長によって、シーケンシングアッセイの感度を使用して、配列変異を識別した。
特定の実施形態において、本明細書に企図される遺伝子解析方法は、ゲノムDNAライブラリ、たとえば、細胞DNAライブラリまたはcfDNAライブラリなどの増幅を有し、1個のDNAクローンライブラリ、若しくは複数のDNAクローンの1個のライブラリ、たとえば、1個のcfDNAクローンライブラリ、若しくは複数のcfDNAクローンの1個のライブラリ、または1個の細胞DNAクローンライブラリ、若しくは複数の細胞DNAクローンの1個のライブラリなどを生成する。DNAライブラリの各分子は、末端修復DNA断片の各末端に付着するアダプタを含み、各アダプタは、1つ以上の増幅領域を含む。いくつかの実施形態において、異なるアダプタを末端修復cfDNAの異なる末端に付着させる。特定の実施形態において、異なるアダプタを末端修復細胞DNAの異なる末端に付着させる。
様々な実施形態において、ゲノムDNAの遺伝子解析方法は、DNAクローンライブラリにおけるゲノム当量数を決定することを備える。本明細書で使用する「ゲノム当量」という用語は、各ライブラリにおけるゲノムコピー数を指す。本明細書で企図する組成物及び方法が遭遇する重要な課題は、遺伝子配列における希少な遺伝子突然変異または相違を検出し解析するのに十分なアッセイ感度を達成することである。試料ごとに基づいてアッセイ感度の値を決定するために、シーケンシングライブラリ内に存在するゲノム当量数を測定することにより、各試料内に存在する異なる別々の配列の数を測定する。感度を確立するため、ゲノム当量数を試料ライブラリごとに測定しなければならない。
様々な実施形態では、ゲノムDNA、たとえば、ゲノム細胞またはcfDNAなどの遺伝子解析方法は、DNAライブラリクローンにおける1つ以上の標的遺伝子座の定量的遺伝子解析を含む。定量的遺伝子解析は、以下のステップの1つ以上、または全てを含む:標的遺伝子座を含むDNAクローンのキャプチャ;キャプチャした標的遺伝子座の増幅;キャプチャし増幅した標的遺伝子座のシーケンシング;及び得られたシークエンスリードのバイオインフォマティクス解析。本明細書に使用されるように、用語「DNAライブラリクローン」は、DNAライブラリ断片を指し、そこでアダプタ及びゲノムDNA断片の組み合わせは、ユニークDNA配列(たとえば、その別のDNAライブラリクローンと区別されることが可能であるDNA配列)をもたらす。
本発明は、その一部として、より大きなプローブの効率及び信頼性を保持するように設計され、ただしより小さなDNA断片を含むゲノムDNAライブラリ、たとえば、cfDNAクローンライブラリなどにおける情報価値のない配列の生成を最小限にとどめる、キャプチャプローブモジュールを企図する。本明細書に使用されるような「キャプチャプローブ」または「キャプチャプローブモジュール」は、互換的に使用され、キャプチャプローブ配列及びテール配列を含むポリヌクレオチドを指す。特定の実施形態では、キャプチャプローブモジュール配列またはその一部は、1つ以上のシーケンシングプライマーのためのプライマー結合部位として働く。
特定の実施形態では、定量的遺伝子解析は、本明細書の上記の他の箇所で論じているように複数のハイブリッド核酸分子を配列決定して、複数のユニークシーケンシングリードを取得するのに十分なシーケンシング深度を生成することを含む。用語「ユニークリード」または「ユニークゲノム配列」(UGS)は、本明細書に互換的に使用され、個々の冗長リードを合わせて「ファミリー」にグループ化することによって識別される。これらの冗長リードは、個々のUMIEを共有する(たとえば、同一リードコード、及び同一DNA配列の開始位置をゲノム配列内で共有する)配列リードであり、単一の付着事象に由来するため、増幅由来の互いの「同胞」である。冗長リードのファミリーを代表する単一のコンセンサスをユニークリードまたはUGSとして進める。それぞれのユニークリードまたはUGSは、ユニーク付着事象とみなされる。特定のキャプチャプローブに対応するユニークリードの合計は、その特定のキャプチャプローブについての「生のゲノム深度」(RGD)と称される。各キャプチャプローブは、ファミリーにグループ化することにより全リードから計算的に抽出される1セットのユニークリードをもたらす。次に所与の試料についてのユニークリード(たとえば、試料についての生のゲノム深度)を、プローブごとに観察される全てのユニークリードの平均値として計算する。ユニークリードは、それぞれがユニークゲノムDNAクローンから導き出されなければならないため、重要である。それぞれのユニークリードは、一倍体当量のゲノムDNAのインプット及び解析を表す。ユニークリードの和は、解析した一倍体ゲノムの和である。そして解析したゲノムの数は、シーケンシングアッセイの感度を定義する。非限定的な例として、ユニークリードの平均カウントが100ゲノム当量である場合、この特定のアッセイは100のうちの1つの変異リード、すなわち1%を検出することができる感度を有する。これを下回るいかなる観察も正当ではない。
様々な実施形態では、定量的遺伝子解析は、シーケンシングリードのバイオインフォマティクス解析を含む。バイオインフォマティクス解析により、シーケンシングのための組成物または方法が不在の場合に実施されるいかなる純粋な精神的解析も除外される。あるいくつかの実施形態では、バイオインフォマティクス解析には、以下に限定するものではないが、配列アライメント、ゲノム当量解析、一塩基多様体(SNV)解析、遺伝子コピー数多型(CNV)解析、染色体コピー数の測定、及び遺伝子損傷の検出が含まれる。特定の実施形態では、バイオインフォマティクス解析は、cfDNAクローンライブラリにおいて解析するゲノム当量数の定量化、標的遺伝子座の遺伝子状態の検出、標的遺伝子座における遺伝子損傷の検出、及び標的遺伝子座内のコピー数変動の測定に有用である。
様々な実施形態では、本発明は、関心領域における、変異性変化、SNP、転座、逆位、欠失、コピー数における変化、または他の遺伝的変異を検出することによって、被験体における状態または疾患を検出する、識別する、予測する、診断する、または監視する方法を企図する。
様々な実施形態では、本発明は、被験体における状態または疾患を検出、識別、予測、診断、または監視する方法を企図している。
さまざまな実施形態において、遺伝性疾患についてのコンパニオン診断を提供し、このコンパニオン診断は、ゲノムDNAを被験体の生体試料から単離する、または取得すること、DNAを1個以上の末端修復酵素によって処置して、末端修復DNAを生成すること、1個以上のアダプタを末端修復DNAの各末端へ付着させて、DNAライブラリを生成すること、DNAライブラリを増幅して、DNAクローンライブラリを生成すること、DNAクローンライブラリ中のゲノム当量数を決定すること、及びDNAクローンライブラリ中の遺伝性疾患と関連する1個以上のバイオマーカーの定量的遺伝子解析を実施することを備え、そこで1個以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1個の検出、またはこれらの検出の失敗は、被験体を遺伝性疾患について処置するかどうかを示す 。いくつかの実施形態では、このDNAはcfDNAである。特定の実施形態では、このDNAは細胞DNAである。
断片化された野生型ヒトgDNA試料中に添加されたΔATMまたはΔBRCA2の不死化ヒト試料に由来するDNAを含んだ、断片化ゲノムDNAの配合物を細心に生成した。この試料タイプの利点は、組成を慎重に制御することが可能であり、試料の入手可能性が本質的に無制限であることである。
以下の例は、ゲノムライブラリ構築中に、またハイブリダイゼーション処理後に、追加される分子特徴を使用して、コピー数解析を生成する方式を示す。Qiagen Circulating Nucleic Acids Extractionキット(Qiagen,Hilden,Germany)を用いて、16個の健康なドナー、及び1個の去勢抵抗性前立腺癌の患者の血漿からDNAを抽出した。Qubit蛍光光度計(Thermo Fisher,Waltham,MA)、及び対応するhsDNA定量化キットを用いて、二本鎖DNAの収量を定量化した。ゲル電気泳動法を2%のアガロースゲル上に用いて、サイズ規格としてPCRマーカー(New England Biolabs,Ipswich,MA)によって、サイズ解析を実施した。試料からのcfDNAの収量によって、約40から100ngのcfDNAをライブラリ構築に使用した。
Claims (105)
- DNA標的領域上で試験試料から遺伝子解析を実施する方法であって、
(a)複数のDNAライブラリ断片を含むゲノムDNAライブラリを生成することであって、そこで各前記DNAライブラリ断片は前記試験試料からのゲノムDNA断片、及びアダプタを含む、前記生成すること、
(b)DNA標的領域に特異的に結着する複数のキャプチャプローブと前記ゲノムDNAライブラリを接触させることにより、前記DNA標的領域を含む前記キャプチャプローブとDNAライブラリ断片との間に複合体を形成すること、ならびに
(c)前記DNA標的領域を含む前記ゲノムDNA断片の定量的遺伝子解析を実施すること、
を備え、
そこで前記アダプタは増幅領域、試料タグ領域、及びアンカー領域を含むDNAポリヌクレオチドであり、
そこで前記増幅領域はPCR増幅についてプライマー認識部位として機能することが可能であるポリヌクレオチド配列を含み、
そこで前記試料タグは前記ユニークライブラリDNA断片の一致度を符号化し、前記試験試料の一致度を符号化するポリヌクレオチド配列を含み、
そこで前記アンカー領域は前記試験試料の前記一致度を符号化するポリヌクレオチド配列を含み、そこで前記アンカー領域は前記ゲノムDNA断片に付着することが可能であり、
そこで前記遺伝子解析は疾患状態を示す遺伝的変化を検出するために実施される、
前記方法。 - 疾患状態を示す前記遺伝的変化は、一塩基多様体(SNV)、40ヌクレオチド長未満の挿入、40ヌクレオチド長未満のDNA領域の欠失、及び/またはコピー数における変化から選択される、請求項1に記載の前記方法。
- 疾患状態を示す前記遺伝的変化は、コピー数における変化である、請求項1に記載の前記方法。
- 前記試験試料は、組織診である、請求項1から3のいずれかに記載の前記方法。
- 前記組織診は、腫瘍、または腫瘍であると疑われる組織から採取される、請求項4に記載の前記方法。
- 前記ゲノムDNAは、無細胞DNA(cfDNA)または細胞DNAである、請求項1から3のいずれかに記載の前記方法。
- 前記ゲノムDNAは、前記試験試料から単離されるcfDNAであり、前記試験試料は、羊水、血液、血漿、血清、精液、リンパ液、脳脊髄液、眼液、尿、唾液、便、粘液、及び汗からなる群から選択される生体試料である、請求項6に記載の前記方法。
- 前記ゲノムDNA断片は、
(i)前記試験試料から細胞DNAを単離すること、
(ii)前記細胞DNAを断片化し、前記ゲノムDNA断片を取得すること、
を備えるステップによって取得される、請求項1から5のいずれかに記載の前記方法。 - ステップ(ii)は、前記細胞DNAを少なくとも1個の消化酵素と接触させることによって実施される、請求項8に記載の前記方法。
- ステップ(ii)は、機械的応力を前記細胞DNAへ加えることによって実施される、請求項8に記載の前記方法。
- 前記機械的応力は、前記細胞DNAを超音波処理することによって加えられる、請求項10に記載の前記方法。
- 前記試料タグは、前記ユニークゲノムDNA断片の前記同定を容易にするユニーク分子識別子(UMI)をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の前記方法。
- 前記増幅領域は、10から50の間のヌクレオチド長にある、先行請求項のうちのいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記増幅領域は、20から30の間のヌクレオチド長にある、先行請求項のうちのいずれか1項のいずれかに記載の前記方法。
- 前記増幅領域は、25ヌクレオチド長にある、先行請求項のうちのいずれか1項のいずれかに記載の前記方法。
- 前記試料タグは、5から50の間のヌクレオチド長にある、先行請求項のうちのいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記試料タグは、5から15の間のヌクレオチド長にある、請求項16に記載の前記方法。
- 前記試料タグは、8ヌクレオチド長にある、請求項16に記載の前記方法。
- 前記UMI増倍管は、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれる、請求項12から18のうちのいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記UMI増倍管は、1から5の間のヌクレオチド長にある、請求項19に記載の前記方法。
- 前記UMI増倍管は、3ヌクレオチド長にあり、64個の可能なヌクレオチド配列のうちの1個を含む、請求項19に記載の前記方法。
- 前記アンカー領域は、1から50の間のヌクレオチド長にある、先行請求項のうちのいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記アンカー領域は、5から25の間のヌクレオチド長にある、請求項22に記載の前記方法。
- 前記アンカー領域は、10ヌクレオチド長にある、請求項22または23に記載の前記方法。
- ステップ(a)は、前記ゲノムDNA断片を複数のアダプタへ付着させることを備える、先行請求項のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記ゲノムDNA断片は、前記ゲノムDNA断片を複数のアダプタと付着させる前に、末端修復される、請求項25に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記増幅領域は、同一のヌクレオチド配列を含む、請求項25に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、2から1,000個の間のヌクレオチド配列のうちの1個を含む、請求項26または27に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、50から500個の間のヌクレオチド配列のうちの1個を含む、請求項28に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、100から400個の間のヌクレオチド配列のうちの1個を含む、請求項28に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、200から300個の間のヌクレオチド配列のうちの1個を含む、請求項28に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、8ヌクレオチド長にある、請求項28に記載の前記方法。
- 前記ヌクレオチド配列の各配列は、少なくとも2のハミング距離によって前記240個のヌクレオチド配列のいずれかの他の配列から分離する、請求項28から32のいずれかに記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれるUMI増倍管を備える、請求項26から33のうちのいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接するUMI増倍管を備える、請求項26から34のうちのいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記UMI増倍管は、1から5の間のヌクレオチド長にある、請求項34または35に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記UMI増倍管は、3ヌクレオチド長にある、請求項36に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記アンカータグ領域は、4個のヌクレオチド配列のうちの1個を含み、所与の配列の各試料領域は、所与の配列の前記4個のアンカー領域のうちの1個のみに対合される、請求項26から37に記載の前記方法。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記増幅領域は、同一のヌクレオチド配列を含み、
前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、8ヌクレオチド長にあり、各試料タグの前記ヌクレオチド配列は、少なくとも2のハミング距離によって前記複数のアダプタの前記試料タグのいずれかの他のヌクレオチド配列から分離し、
前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれるUMI増倍管を備え、前記複数のアダプタの各アダプタの前記UMI増倍管は、3ヌクレオチド長にあり、それぞれの前記可能なヌクレオチド配列の前記UMI増倍管は、前記複数のアダプタの各試料タグ領域に対合され、
前記複数のアダプタの各アダプタの前記アンカータグ領域は、4個のヌクレオチド配列のうちの1個を含み、所与の配列の各試料領域は、所与の配列の前記4個のアンカー領域のうちの1個のみに対合される、
請求項25または26に記載の前記方法。 - 前記ゲノムDNA断片を複数のアダプタと付着させる前記ステップは、
(i)アンカー領域の少なくとも一部を含むオリゴヌクレオチドを各ゲノムDNA断片へ付着させることであって、そこでアンカー領域の少なくとも一部を含む前記オリゴヌクレオチドはパートナー鎖によって二本鎖にされる5’リン酸化付着鎖を含むDNA二本鎖であり、そこで前記パートナー鎖は化学修飾による付着からその3’末端で遮断され、そこで前記付着鎖は前記ゲノムDNA断片に付着する、前記付着させること、
(ii)前記複数のアダプタの各アダプタのヌクレオチド配列についてアダプタ配列の全長を符号化するDNAオリゴヌクレオチドと、前記アンカー領域の少なくとも一部を含む前記オリゴヌクレオチドに付着する前記ゲノムDNA断片を接触させること、ならびに
(iii)DNAライゲーションに適切な条件下でT4ポリヌクレオチドキナーゼ、Taq DNAリガーゼ、及びBstポリメラーゼ全長と、前記ゲノムDNA断片、及び前記アダプタ配列の全長を符号化する前記DNAオリゴヌクレオチドを接触させること、
を備え、
それらにより、前記複数のアダプタを前記ゲノムDNA断片に付着させる、請求項25から39のいずれか1項に記載の前記方法。 - 前記ゲノムDNA断片は、cfDNAである、請求項25から40のいずれかに記載の前記方法。
- 前記DNA標的領域は、コピー数における変化について解析される、請求項25から41のいずれかに記載の前記方法。
- ステップ(c)は、前記DNA標的領域を含む前記キャプチャプローブとDNAライブラリ断片との間に形成される前記複合体の精製を備える、先行請求項のいずれか1項に記載の前記方法。
- ステップ(c)は、前記DNA標的領域を含む前記キャプチャプローブとDNAライブラリ断片との間に形成される前記複合体の精製を備え、前記ゲノムDNAライブラリから前記関心領域を含む前記DNAライブラリ断片のプライマー伸長及び/または増幅を実施する、先行請求項のいずれか1項に記載の前記方法。
- ステップ(c)は、前記DNA標的領域を含む前記キャプチャプローブとDNAライブラリ断片との間に形成される前記複合体の精製を備え、前記ゲノムDNAライブラリから前記関心領域を含む前記DNAライブラリ断片のプライマー伸長及び増幅を実施する、先行請求項のいずれか1項に記載の前記方法。
- ステップ(c)は、複数のシーケンシングリードを生成するために、前記DNA標的領域を含む前記DNAライブラリ断片のDNAシーケンシングを備える、先行請求項のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記ゲノム解析は、DNA関心領域におけるコピー数の変化を測定することを備え、ステップ(c)は、
(i)前記試験試料に由来する前記ゲノムDNAライブラリ中に存在する前記関心領域のコピー数を測定すること、及び
(ii)ステップ(i)において測定された前記コピー数を標準試料に由来する前記ゲノムDNAライブラリ中に存在する前記関心領域のコピー数と比較すること、
を備え、
前記標準試料は、前記DNA標的領域の既知のコピー数を有する、
先行請求項のいずれか1項に記載の前記方法。 - 前記関心領域における前記コピー数を測定することは、複数のシーケンシングリードを生成するために前記DNA標的領域を含む前記DNAライブラリ断片のDNAシーケンシングを備え、各シーケンシングリードは、ユニーク分子識別素子(UMIE)を含む、請求項47に記載の前記方法。
- 前記UMIEは、前記アダプタからのシーケンシング情報、及び前記ゲノムDNA配列の少なくとも一部を含む、請求項48に記載の前記方法。
- 同一UMIEを含むシーケンシングリードは、ユニークゲノム配列(UGS)として識別される、請求項49に記載の前記方法。
- 前記ゲノムDNAライブラリと接触する前記キャプチャプローブのそれぞれについて生のゲノム深度(RGD)を測定することをさらに備える、請求項47から50のいずれかに記載の前記方法。
- 前記RGDは、試料複製物群内の各キャプチャプローブ配列と関連するUGSの前記平均数を測定することを備える、請求項51に記載の前記方法。
- 非常にばらつきのある数のUGSと関連するキャプチャプローブは、ノイズの多いプローブとして識別され、さらなる計算から除外される、請求項52に記載の前記方法。
- 試料についてRGDを計算することをさらに備え、前記試料中のすべてのキャプチャプローブについてすべてのRGDの数値平均を計算することを備える、請求項52に記載の前記方法。
- ノイズの多いプローブについての前記RGD値は、試料についてRGDを計算する際に含まれない、請求項52に記載の前記方法。
- 前記キャプチャプローブについての前記RGDは、各キャプチャプローブについての前記RGDをプローブ特異的な正規化されたリードカウントに変換することによって実験群中のすべての試料にわたり正規化され、
前記プローブ特異的な正規化されたリードカウントは、
(i)試料中の各キャプチャプローブRGDに正規化定数を乗算することであって、そこで前記正規化定数はいずれかの実数を含む、前記乗算すること、及び
(ii)前記対応する試料について計算される前記RGDで(i)の前記積を除算すること、または
(iii)1サブセットのプローブから計算される平均RGDで(i)の前記積を除算すること、
を備える、請求項51から55のいずれかに記載の前記方法。 - 前記1サブセットのプローブは、1セットの対照プローブである、請求項56に記載の前記方法。
- 前記プローブ特異的な、正規化されたリードカウントは、コピー数値に変換され、
前記コピー数値は、
(i).女性に由来する試料において、常染色体及び/またはX連鎖領域を対象とするプローブの前記プローブ特異的な、正規化されたリードカウントに2を乗算すること、
(ii).男性に由来する試料において、Y連鎖領域及び/またはX連鎖領域を対象とするプローブの前記プローブ特異的な、正規化されたリードカウントに1を乗算すること、
(iii).実験中に、すべての試料にわたり(i)及び/または(ii)の前記積を平均すること、ならびに
(iv).(iii)の前記平均値で(i)及び/または(ii)の前記積を除算すること、
を備える、請求項57に記載の前記方法。 - 特異的な遺伝子を標的にするすべてのプローブについて前記近似したコピー数値は、平均される、請求項58に記載の前記方法。
- コピー数増加及びコピー数減少の高感度検出方法であって、
(i)キャプチャプローブについてRGDを測定すること、
(ii)前記キャプチャプローブについての前記RGDをプローブ特異的な、正規化されたリードカウントに変換することによって、実験群中にすべての試料にわたり前記キャプチャプローブについての前記RGDを正規化すること、
(iii)各プローブ特異的な、正規化されたリードカウントについて近似したコピー数値を計算すること、及び
(iv)特異的な遺伝子を標的にするすべてのプローブについて前記近似したコピー数値を平均すること、
を備える、前記方法。 - 染色体安定性を測定する方法であって、
(i)1セットの1つ以上の染色体安定性プローブを設計し、妥当性確認することであって、前記染色体安定性プローブはヒト染色体にわたり均一に分布する、前記妥当性確認すること、
(ii)前記1つ以上の染色体安定性プローブを使用して患者試料上で標的シーケンシングを実施すること、
(iii)各染色体プローブについて近似したコピー数値を決定すること、
(iv)患者試料のゲノム表現型を決定することであって、そこで前記患者試料中の1つ以上の染色体プローブについて前記コピー数値における増減はゲノム不安定性を示すこと、
を備える、前記方法。 - それを必要とする被験体中の癌を処置する方法であって、
前記被験体は請求項61の前記方法に従い、不安定化されたゲノムを含むと識別され、
前記癌を処置する前記方法は薬学的に有効量のPARP阻害剤を投与する、
ことを備える、前記方法。 - 前記関心領域は、遺伝子、または前記遺伝子の一部である、先行請求項のいずれか1項に記載の前記方法。
- 前記遺伝子は、疾患と関連する、請求項63に記載の前記方法。
- 前記疾患は、癌である、請求項64に記載の前記方法。
- 前記遺伝子は、BRCA2、ATM、BRCA1、BRIP1、CHEK2、FANCA、HDAC2、及び/またはPALB2である、請求項63に記載の前記方法。
- 複数のDNAライブラリ断片を含むゲノムDNAライブラリであって、
前記DNAライブラリ断片のそれぞれはアダプタ及びゲノムDNA断片を含み、
前記アダプタは増幅領域、試料タグ領域、及びアンカー領域を含むDNAポリヌクレオチドであり、
前記増幅領域はPCR増幅についてプライマー認識部位として機能することが可能であるポリヌクレオチド配列を含み、
前記試料タグは前記ユニークライブラリDNA断片の一致度を符号化し、前記試験試料の一致度を符号化するポリヌクレオチド配列を含み、
前記アンカー領域は前記試験試料の前記一致度を符号化するポリヌクレオチド配列を含み、前記アンカー領域は前記ゲノムDNA断片に付着することが可能である、
前記ゲノムDNAライブラリ。 - 前記試料タグは、ユニーク分子識別子(UMI)をさらに含み、前記UMIは、前記ユニークゲノムDNA断片の前記同定を容易にする、請求項67に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記増幅領域は、10から50の間のヌクレオチド長にある、請求項67または68に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記増幅領域は、25ヌクレオチド長にある、請求項69に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記試料タグは、5から50の間のヌクレオチド長にある、先行請求項のうちのいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記試料タグは、8ヌクレオチド長にある、請求項71に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記UMI増倍管は、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれる、請求項67から72のうちのいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記UMI増倍管は、1から5の間のヌクレオチド長にある、請求項73に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記アンカー領域は、1から50の間のヌクレオチド長にある、先行請求項のうちのいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記アンカー領域は、10ヌクレオチド長にある、請求項75に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記増幅領域は、同一のヌクレオチド配列を含む、請求項67から76のいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記試料タグの各ヌクレオチド配列は、少なくとも2のハミング距離によって前記試料の前記ヌクレオチド配列のいずれかの他の配列から分離する、請求項67から77のいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれるUMI増倍管を備える、請求項67から78のいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接するUMI増倍管を備える、請求項67から78のいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記アンカータグ領域は、4個のヌクレオチド配列のうちの1個を含み、所与の配列の各試料領域は、所与の配列の前記4個のアンカー領域のうちの1個のみに対合される、請求項67から78のいずれか1項に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記増幅領域は、同一のヌクレオチド配列を含み、
前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、8ヌクレオチド長にあり、前記複数のアダプタの各アダプタの前記試料タグ領域は、少なくとも2のハミング距離によって前記複数のアダプタの前記試料タグのいずれかの他のヌクレオチド配列から分離し、
前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれるUMI増倍管を備え、前記複数のアダプタの各アダプタの前記UMI増倍管は、3ヌクレオチド長にあり、それぞれの前記可能なヌクレオチド配列の前記UMI増倍管は、前記複数のアダプタの前記試料タグ領域のそれぞれに対合され、
前記複数のアダプタの各アダプタの前記アンカータグ領域は、4個のヌクレオチド配列のうちの1個を含み、
所与の配列の各試料領域は、所与の配列の前記4個のアンカー領域のうちの1個のみに対合される、
請求項67に記載の前記ゲノムDNAライブラリ。 - 前記ゲノムDNA断片は、cfDNAである、請求項67から82のいずれかに記載の前記ゲノムDNAライブラリ。
- 請求項67から83のいずれか1項に従い、1個より多いゲノムライブラリを含む、複数のゲノムDNAライブラリ。
- 前記複数のゲノムDNAライブラリに属する1個のゲノムDNAライブラリの前記試料タグ領域の前記核酸配列は、前記複数のゲノムDNAライブラリに属する他のゲノムDNAライブラリの前記試料タグ領域の前記核酸配列と異なる、請求項84に記載の前記複数のゲノムDNAライブラリ。
- 前記複数のゲノムDNAライブラリに属する1個のゲノムDNAライブラリの前記増幅領域の前記核酸配列は、前記複数のゲノムDNAライブラリに属する他のゲノムDNAライブラリの前記増幅領域の前記核酸配列に同一である、請求項84または85に記載の前記複数のゲノムDNAライブラリ。
- 無細胞DNA(cfDNA)のDNA標的領域の遺伝子解析方法であって、
(a)請求項67から86のいずれかに記載の前記DNAライブラリを生成すること、
(b)DNA標的領域に特異的に結着する複数のキャプチャプローブと前記cfDNAライブラリを接触させることにより、前記DNA標的領域を含む前記キャプチャプローブとDNAライブラリ断片との間に複合体を形成すること、及び
(c)前記DNA標的領域を含む前記cfDNA断片の定量的遺伝子解析を実施すること、
を備え
それらにより、前記DNA標的領域の遺伝子解析を実施する、
前記遺伝子解析方法。 - 被験体における遺伝性疾患を予測する、診断する、または監視する方法であって、
(a)前記被験体から試験試料を得ることと、
(b)前記試験試料からゲノムDNAを単離することと、
(c)複数のDNAライブラリ断片を含むDNAライブラリを生成することであって、前記DNAライブラリ断片のそれぞれは前記試験試料からのゲノムDNA断片、及びアダプタを含む、前記生成することと、
(d)DNA標的領域に特異的に結着する複数のキャプチャプローブと前記cfDNAライブラリを接触させることにより、前記DNA標的領域を含む前記キャプチャプローブとDNAライブラリ断片との間に複合体を形成することと、
(e)前記cfDNAクローンライブラリにおける前記遺伝性疾患に関連する1つ以上の標的遺伝子座の定量的遺伝子解析を実施することであって、前記1つ以上の標的遺伝子座における1つ以上の遺伝子損傷の前記同定または検出は前記遺伝性疾患の前記進行の予後判定、診断、または監視である、前記実施することと、
を含む前記方法。 - 前記定量的遺伝子解析は、複数のシーケンシングリードを生成するためのDNAシーケンシングを含む、請求項87または88に記載の前記方法。
- ユニークゲノムDNA断片の一致度、及び試験試料の一致度を符号化する1セットのアダプタであって、ゲノムDNAライブラリを生成する際の使用のために、
前記1セットのアダプタ中の各アダプタは増幅領域、試料タグ領域、及びアンカー領域を含むDNAポリヌクレオチドであり、
前記増幅領域はPCR増幅についてプライマー認識部位として機能することが可能であるポリヌクレオチド配列を含み、
前記試料タグは前記ユニークライブラリDNA断片の前記一致度を符号化し、前記試験試料の前記一致度を符号化するポリヌクレオチド配列を含み、
前記アンカー領域は前記試験試料の前記一致度を符号化するポリヌクレオチド配列を含み、前記アンカー領域は前記ゲノムDNA断片に付着することが可能である、
前記1セットのアダプタ。 - 前記試料タグは、ユニーク分子識別子(UMI)をさらに含み、前記UMIは、前記ユニークゲノムDNA断片の前記同定を容易にする、請求項90に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記増幅領域は、10から50の間のヌクレオチド長にある、請求項90または91に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記増幅領域は、25ヌクレオチド長にある、請求項90から92のいずれか1項に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記試料タグは、5から50の間のヌクレオチド長にある、先行請求項のいずれか1項に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記試料タグは、8ヌクレオチド長にある、請求項94に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記UMI増倍管は、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれる、請求項90から95のいずれか1項に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記UMI増倍管は、1から5の間のヌクレオチド長にある、請求項96に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記アンカー領域は、1から50の間のヌクレオチド長にある、請求項90から97に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記アンカー領域は、10ヌクレオチド長にある、請求項98に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記増幅領域は、同一のヌクレオチド配列を含む、請求項90から99のいずれかに記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記試料タグの各ヌクレオチド配列は、少なくとも2のハミング距離によって前記1セットのアダプタの前記試料タグのいずれかの他のヌクレオチド配列から分離する、請求項100に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれるUMI増倍管を備える、請求項90から101のいずれか1項に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接するUMI増倍管を備える、請求項90から101のいずれか1項に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記アンカータグ領域は、4個のヌクレオチド配列のうちの1個を含み、所与の配列の各試料領域は、所与の配列の前記4個のアンカー領域のうちの1個のみに対合される、請求項103に記載の前記1セットのアダプタ。
- 前記複数のアダプタの各アダプタの前記増幅領域は、同一のヌクレオチド配列を含み、
各アダプタの前記試料タグ領域は、8ヌクレオチド長にあり、前記試料タグの各ヌクレオチド配列は、少なくとも2のハミング距離によって前記1セットのアダプタの前記試料タグのいずれかの他のヌクレオチド配列から分離し、
前記複数のアダプタのそれぞれは、前記試料タグ領域に隣接する、または前記試料タグ領域内に含まれるUMI増倍管を備え、前記複数のアダプタの各アダプタの前記UMI増倍管は、3ヌクレオチド長にあり、前記UMI増倍管は、64個の可能なヌクレオチド配列のうちの1個を含み、それぞれの前記64個の可能なヌクレオチド配列の前記UMI増倍管は、前記複数のアダプタの前記試料タグ領域のそれぞれに対合され、
前記複数のアダプタの各アダプタの前記アンカータグ領域は、4個のヌクレオチド配列のうちの1個を含み、
所与の配列の各試料領域は、所与の配列の前記4個のアンカー領域のうちの1個のみに対合される、
請求項90から104のいずれか1項に記載の前記1セットのアダプタ。
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