JP2019524850A - 組成物及びその方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、対症的及び疾患修飾処置及び治療法に有用な新規組成物及び方法、並びにこのような組成物、治療製剤、及びそれらのキットを製造する方法に関する。
発達障害、精神医学的疾患、及び神経変性疾患、並びにがんをはじめとする脳障害は、人間の苦しみ及び経済コストに関する莫大な疾病負荷に相当する。
本発明の一実施形態は、式I:
の化合物を含む組成物である。
の化合物を含む組成物である。
用語「拮抗薬」は、作動薬が受容体に結合するのを妨げることによって、その効果を低下させる薬剤である。中性拮抗薬は、作動薬又は逆作動薬の非存在下では活性を示さないが、どちらの活性も阻害し得る。
グルクロン酸抱合は、水溶性基質を形成するための大部分の哺乳類種における生体異物生体内変換の主要経路であり、補因子ウリジン二リン酸−グルクロン酸を必要とし、生体からの生体異物除去のための最も重要な反応の一つでありウリジン5’−二リン酸グルクロン酸ウリジンの反応が関与する。グルクロン酸抱合の部位は、一般に、R−OH、R−NH2、R−COOH、RSHなどの電子に富む求核性ヘテロ原子(酸素、窒素、又はイオウ)である。ヒト肝臓における多数の薬物のグルクロン酸抱合はまた、立体選択的及び鏡像選択的である。
本発明の一実施形態は、式I:
(式中、
R1、R2、及びR3は、H、置換又は非置換C1〜10アルキル、(ハロ)n−C1〜10−アルキル、置換又は非置換C3〜10シクロアルキル、置換又は非置換C5〜10アリール、置換又は非置換C5〜10ヘテロアリール、若しくはグルクロニド(Glu)(式中、ハロゲンはF、Cl、又はBrであり、nは1〜12の整数である)であり;又はR1及びR2は窒素と共に、N、O、及びSから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和複素環を形成し;
Xは、結合、C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C5〜10アリール、−CO−C1〜10アルキル、−CO−C3〜10シクロアルキル、−COC5〜10アリール、CO−C5〜10ヘテロアリール、−CO−NH−C1〜10アルキル、−CO−NH−C3〜10シクロアルキル、−CO−NH−C5〜10アリール、又は−CO−NH−C5〜10ヘテロアリールであり;
R4は、NH−R5、S−R5、−OH、O−R5、−CO−R5、−O−CO−R5、又は−CO−O−R5(式中、R5は、アシル遊離基、水素、又はGluである)であり;又はR5及びR2は、複素環を形成する);若しくはその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのハロゲン化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせである)を有する化合物を含む組成物である。
(式中、
R6、R7、及びR8は独立してH、D、置換又は非置換C1〜10−アルキル、(ハロ)nC1〜10−アルキル(式中、ハロゲンはF、Cl、又はBrであり、nは1〜12の整数である)であり;
R9及びR10は独立してH;C1〜10−アルキル;(ハロ)n−C1〜10−アルキル(式中、ハロゲンはF、Cl、又はBrであり、nは1〜12の整数である);OHであり;又はR9及びR10は一緒になって、ヘテロ原子がO、S、又はNである、五員複素環を形成する)の化合物である。
を有する化合物で表わされる。
を含み、式中、R1、R2、及びR3はメチルであり、Xはエチルであり、R4はOHであり、以下の化合物M1、M1−E1、及びM1−E2;若しくはその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせによって表わされる。
を含み、式中、R1、R2、及びR3はメチルであり、Xはエチルであり、R4はOHOHスクシノイル基であり、以下の化合物SGL、SGL−E1、及びSGL−E2;若しくはその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせによって表わされる。
別の実施形態では、組成物は、化合物149〜157、若しくはその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせから選択される化合物を含む。
であり、
式中、
R1、R2、及びR3は、独立して、F、Cl、又はBrである1つ、2つ、又は3つのハロゲンで置換されたC1〜10−アルキル基である。式Iのフッ素誘導体の例:
いくつかの実施形態(ebodiments)では、本発明は、式Iの化合物であり、式中、Xは−(CH2)n−であり、式中、nは0〜10であり、その例としては以下が挙げられるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は化合物191の位置異性体であり、その例としては以下が挙げられるが、これに限定されるものではなく、式Iを有する化合物について同様の位置異性体が調製され得る。
エストロゲンなどの抗酸化性芳香族アルコールは、それらのフェノールヒドロキシル基からヒドロキシルラジカル又は脂質ペルオキシラジカルへ水素原子を供与して、酸化的神経細胞死を予防する。様々な芳香族アルコールは、クローン性海馬のHT22細胞及び初代皮質ニューロンにおいて、グルタミン酸によって誘発される酸化的細胞死を予防し得る。例えば、単なるフェノールから4−ドデシルフェノールへの転換は、分子の親油性を著しく増加させ、また神経保護活性も著しく増加させることから、親油性は神経保護作用の増強剤である。4−ドデシルフェノール及び4,4’−ビフェノール誘導体は、グルタミン酸誘発性HT22細胞死に対して高度に保護的であった(Moosmann et al., Neuroprotective potential of aromatic alcohols against oxidative cell death, FEBS Letters 413, 467-472 (1997)、参照によりその全体が援用される)。したがって、一実施形態は、化合物式Iである。別の実施形態は、化合物10〜210の群から選択される化合物である。
a.DEXを投与すること;及び
b.式Iの化合物又はSARPOを対象に投与すること
を含む、それを必要とする対象におけるDEXの有害事象を軽減する方法である。
1)約50mg/日〜約100mg/日、約100mg/日〜約150mg/日、約150mg/日〜約300mg/日、約150mg/日〜約200mg/日、約200mg/日〜約250mg/日、約250mg/日〜約300mg/日の式Iの化合物若しくはSARPO、又は約300mg/日〜約500mg/日の式Iの化合物若しくはSARPO;及び/又は
2)約15mg/日〜約60mg/日、約15mg/日〜約30mg/日、約30mg/日〜約45mg/日、約45mg/日〜約60mg/日、約60mg/日〜約100mg/日、約80mg/日〜約110mg/日、約100mg/日〜約150mg/日、又は約100mg/日〜約300mg/日のDEX
が、それを必要とする対象に投与される。
本発明は、使用前に樹脂を無機アルカリ材料で処理すると、薬物−樹脂複合体の安定性が顕著に向上するという発見に基づく。薬物−樹脂複合体の安定性は、最終製剤化の前に薬物−樹脂複合体を含浸することによって、さらに改善されてもよい。薬物−樹脂複合体を拡散障壁でさらに被覆して、望ましい薬物溶解プロファイルが得られてもよい。
SGL塩酸塩(CAS番号:135159−51−2)、その系統名:ブタン二酸モノ(2−(ジメチルアミノ)−1−((2−(2−(3−メトキシフェニル)エチル)フェノキシ)メチル)エチル)エステル塩酸塩は、数多くの合成法によって製造され得る(Chen et al., A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, Issue 3, March 2010, Pages 287-28; J Med Chem 33(6) (1990);中国特許第103242179A号;国際公開第2015008973号;参照により本明細書に援用される)。
本発明の化合物の鏡像異性分離及びジアステレオマー分離に使用され得るキラルとしては、以下が挙げられるが、これに限定されるものではない。
上記スキームでSARPODEXAMIDE(商標)誘導体の合成において使用され得るリンカーとしては、公知のアミド化及びアシル化技術を使用する(全てChemistry LibreTextsのウェブサイトで利用できる、Synthesis of amides、Organic Chemistry Portal、Making Amides from Acid Anhydrides、Making Amides from Carboxylic Acids、Making Amides from Acyl Chlorides、Making Amides from Nitrile;Chemguide.co.ukで利用できるMAKING AMIDES;国際公開第1998043961号;それぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される)、文献(Simplicio et al., Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008); Mahato et al., Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659-670 (2011 Jul 18); Jornada et al., The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules 21, 42 (2016); Jain et al., Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C:40-48 (July 2013);米国特許第20130053301号、国際公開第2011089216A1号;国際公開第2006136586A2号;米国特許第7932294号;米国特許第20060046967A1号;米国特許第8357723号;米国特許第8349901号;米国特許第8354455号;米国特許第9550734号;米国特許第20160220694号;米国特許第20160002167号;米国特許第20150328323号;米国特許第9090563号;米国特許第20140058063号;米国特許第20130158271号;米国特許第8288557号;米国特許第20110274695号;国際公開第1998043961号;参照により本明細書に援用される)に記載されるリンカーが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本出願の組成物の調製の別の実施形態では、ジアステレオマー的に純粋なSARPODEXTERは、温和なエステル化条件下で、ラセミサルポグレラートと光学的に純粋なデキストロルファン(DO−H3、化合物151)とを反応させることによって、ジアステレオマーエステルの混合物、化合物165〜166を得て、これを上記の結晶化及びクロマトグラフィー技術並びに本明細書に記載の技術によって分離し、ジアステレオマー的に純粋なSARPODEXTER165及び166を得ることによって、得られる。
式Iの化合物又はSarpodexamide(商標)誘導体は、還流トルエン中で、デキストロメトルファンを単一異性体又はその混合物として、2,2,2−トリクロロエチルクロロギ酸エステルと反応させ、このようにしてN−脱メチル化化合物を得ることによって得られ得る。
スキームXIIIに示されるように、アミド(S)−1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イル4−((4bS,8aS,9S)−3−メトキシ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−11−イル)−4−オキソブタノエート(化合物167)及び(R)−1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イル4−((4bS,8aS,9S)−3−メトキシ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−11−イル)−4−オキソブタノエート(化合物168)は、Huenig塩基と組み合わされたHBTUを使用したN−脱メチルデキストロメトルファンでの1〜2時間にわたるアミド化によって、サルポグレラートから得られ得る。ウロニウム塩(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸(COMU)、エチル2−シアノ−2−(2−ニトロベンゼンスルホニルオキシイミノ)アセテート(o−NosylOXY)、EDCI及びNaHCO33、B(OCH2CF3)3、トリメチルアルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、ZrOCl2・8H2O、塩化メタンスルホニル及びN−メチルイミダゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの試薬が使用され得る。
化合物50及び化合物149は、クロロホルム中で又はジクロロメタン、DMFなどのその他の適切な溶媒中で、デキストロメトルファン(S)−4−((1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−4−オキソブタノエート(S−SARPODEX(商標))塩、及びデキストロメトルファン(R)−4−((1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−4−オキソブタノエート(R−SARPODEX(商標))塩のジアステレオマー塩混合物を形成し、それは、本明細書で言及され説明される、DMFなどの適切な溶媒中での結晶化及び再結晶化及び/又はクロマトグラフィー技術によって分離され得る。
本発明の組成物は、調製され得る。式Iの化合物又はSARPODEX(商標)は、適切な溶媒に添加されて溶解される。このようにして得られた溶液を複合ケイ酸アルミニウムマグネシウムに添加して、ペースト状の塊を形成する。前述のステップはほぼ室温で実施されるが、所望ならば高温を用い得る。引き続いて、塩化ナトリウム及びサッカリンナトリウムがペーストに添加され、ペースト全体に均一に分布される。食用着色剤及び香味剤は、調製(ipreparative)方法の任意の段階で、システムに組み込まれ得る。別の実施形態では、可溶性成分が、最初のステップで調製された式Iの化合物又はSARPODEX(商標)溶液に添加される。このようにして得られたペーストは、従来法のハードキャンディ形成塊に容易に組み込み得て、その塊は次に、従来の手順によって、それぞれが均一に分布した治療的に有効な量の式Iの化合物又はSARPODEX(商標)を含有する、魅力的で味の良いロゼンジに仕上げ得る。
特に断りのない限り、全ての反応は乾燥溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で実施した。乾燥クロロホルム(CH3Cl)、塩化メチレン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、DMF、DMSO、メタノール、エタノール、及びアセトニトリル(CH3CN)は購入又は調製した。市販の試薬は全て購入し、さらに精製せずに使用した。反応は、可視化剤としてUV光、PMA(ホスホモリブデン酸のエタノール性溶液)又はANISを用いて、シリカゲルプレート(MerckTLCシリカゲル60F254)上で、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。生成物の精製は、シリカゲル60(0.060〜0.200mm)を通したカラムクロマトグラフィーによって行った。NMRスペクトルは、内部標準として残留非重水素化溶媒又はTMS(テトラメチルシラン)を用いて、Bruker AVANCE III 500 MHz (Bruker Corporation, Billerica, MA, USA)上で得た。高分解能質量スペクトル(HR−MS)は、EI(電子衝撃)を用いて、JEOLJMS-700(日本国東京のJEOL)で記録した。
デキストロメトルファンは、(平面構造を有する)ベンジルイソキノリンからGrewe環化によって合成し、対応するモルフィナンを得たが、この場合、1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−1−(4−メトキシベンジル)イソキノリンをN−ホルミル誘導体に変換し、N−ホルミルノルモルフィナンに環化し、ホルミル基をN−メチル基に還元し、3−メトキシ−17−メチルモルフィナンを得た。デキストロメトルファンは96%エタノールに溶けやすく、本質的に水不溶性である。デキストロメトルファンは、一水和臭化水素酸塩であり得て、又はポリスチレンスルホン酸ベースのイオン交換樹脂に結合し得る。デキストロメトルファン(Dextrometorphan)の水中での比旋光度は+27.6°(20℃、ナトリウムD線)である。
等モルサルポグレラート(429.506g/mol)及びデキストロメトルファン(271.40g/mol)を適切な溶媒中で混合し、撹拌して結晶化させた。式Iの化合物又はサルポグレラート酸アニオン及びデキストロメトルファン陽性カチオンは水素結合を形成し、複合体を形成して結晶化する。
1リットルのクロロホルム中の54.28gのデキストロメトルファンの溶液に、70℃でクロロホルム中の85.9gのサルポグレラートの溶液を添加する。酢酸エチルの添加により、塩が熱溶液から沈殿する。冷却後、塩を収集し、酢酸エチルで洗浄して乾燥し、d−3−メトキシ−N−メチルモルフィナン4−[1−ジメチルアミノ−3−[2−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]フェノキシ]プロパン−2−イル]オキシ−4−オキソブタノエート塩(式Iの化合物又はSARPODEX(商標))を得る。式Iの化合物又はSARPODEX(商標)を水性ジメチルホルムアミド(DMF)から再結晶化し、135gの式Iの化合物又はSARPODEX(商標)ジアステレオマー混合物を得る。
成分量
式Iの化合物又はSARPODEX(商標) 15g
トリステアリン酸グリセリル 15g
四塩化炭素 100ml
トラガカント、USP 10.00g
メチルパラベン、USP 1.20g
プロピルパラベン、USP 0.20g
サッカリンナトリウム、USP 0.30g
スーカリルナトリウム、USP 3.00g
ソルビン酸 250.00mL
メチルセルロース、15cps 1.00g
イミテーション黒スグリ 2.00mL
蒸留水 1000.00mL
光学的に純粋なサルポマレート
リンゴ酸は、我々が毎日食べる多数の食品の成分である。それは様々な果物の天然有機化合物として見いだされているが、多くの人々は健康を増進し、並びに様々な病気を治療するためにリンゴ酸補給剤を摂取することを選ぶ。今日、酸は食品添加物及び防腐剤として最も一般的に使用されている。適切な量で使用される場合、それは穏和で比較的無害な酸である。それは、栄養補助食品として健康に有益であると一般的に考えられており、リンゴ果汁に大量に存在する(Hrenchir, Five Unexpected Benefits Delivered to the Body by Malic Acid, Newsmax, page 1 (31 March 2015);参照によりその全体が援用される)。
光学的に純粋なサルポメチオネート
0℃のメチオニン(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、使用されたM1及びリンゴ酸次第で、それぞれラセミ的又はジアステレオマー的に(diasteriomerically)純粋なサルポメチオネート(化合物30〜34)を得る。ラセミサルポメチオネートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、ジアステレオマー的に(diasteriomerically)純粋なサルポメチオネートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポフタレート(SARPOPHTHALLATE)
0℃のフタル(Phthallic)酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、使用されたM1及びフタル(phthallic)酸次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポフタレート(sarpophthallate)をもたらし、化合物35〜37を得る。サルポフタレート(sarpophthallate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、ジアステレオマー的に(diasteriomerically)純粋なサルポマレートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポマロネート
0℃のマロン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポマロネートをもたらし、化合物38〜40を得る。ラセミサルポマロネートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポマロネートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポチロシネート
0℃のチロシン(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポチロシネートをもたらし、化合物41〜43を得る。ラセミサルポチロシネートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポチロシネートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポトリプトファネート
0℃のトリプトファン(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポトリプトファネートをもたらし、化合物44〜46を得る。ラセミサルポトリプトファネートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポトリプトファネートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポマレアート
0℃のマレイン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポマレアートをもたらし、化合物47〜49を得る。ラセミサルポマレアートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポマレアートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポグレラート
(+)−1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−オール塩酸塩
NMR純度(%)96;HPLC純度(%)99;HPLC条件−カラム:XBridge(登録商標)C18 3.5μm、2.1×50mm;移動相:勾配溶出0.01%TFA中の10%MeCNから0.01%TFA中の95%MeCN;流速:0.5mL/分;検出:UV254nm;サンプル濃度:0.5mg/ml;分子式:C20H28ClNO3;分子量:365.9041;融点(℃):124〜125;旋光度、[α]D:+22.2(c0.39、MeOH)。
NMR純度(%)97;HPLC純度(%)99;HPLC状態カラム:XBridge(登録商標)C18 3.5μm、2.1×50mm;移動相:勾配溶出0.01%TFA中の10%MeCNから0.01%TFA中の95%MeCN;流速:0.5mL/分;検出:UV254nm;サンプル濃度:0.5mg/ml。
分子式:C20H28ClNO3;分子量:365.9041;融点(℃):124〜125;旋光度、[α]D:−20.4(c0.53、MeOH)。
0℃のコハク酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第でそれぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポグレラートをもたらし、化合物50〜52を得る。ラセミサルポグレラートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的純粋が得られ得る。
((−)−4−((1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−エトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イルオキシ)−4−オキソブタン酸塩酸)
サルポグレラート塩酸塩は、XBridge(登録商標)C18 3.5μm、2.1×50mmカラムを用いて、移動相:0.01%TFA中の10%MeCNから0.01%TFA中の95%MeCNの勾配溶出を使用して、流速0.5mL/分、UV254nmで、5.30mgの鏡像異性体(99%HPLC純度)を得ることによって分離した。融点(℃):155〜156。旋光度、[α]D:−20.0(c0.33、MeOH)。
分子式:C24H32ClNO6;分子量:465.9787;融点(℃):154〜155;旋光度、[α]D:+20.8(c0.53、MeOH);NMR純度(%)96;HPLC純度(%)99;HPLC条件:カラム:XBridge(登録商標)C18 3.5μm、2.1×50mm;移動相:0.01%TFA中の10%MeCNから0.01%TFA中の95%MeCNの勾配溶出;流速:0.5mL/分;検出:UV254nm;サンプル濃度:0.5mg/ml。
分子式:C24H32ClNO6;分子量:465.9787;融点(℃):155〜156;旋光度、[α]D:−18.1(c0.30、MeOH);NMR純度(%)96;HPLC純度(%)99;HPLC条件カラム:XBridge(登録商標)C18 3.5μm、2.1×50mm;移動相:0.01%TFA中の10%MeCNから0.01%TFA中の95%MeCNの勾配溶出;流速:0.5mL/分;検出:UV254nm;サンプル濃度:0.5mg/ml
光学的に純粋なサルポグルタラート
0℃のグルタル酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポグルタラートをもたらし、化合物53〜55を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポグルタラートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポグルタラートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポアジペート
0℃のアジピン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポアジペートをもたらし、化合物56〜58を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポアジペート(sarpoadipnate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポアジペート(sarpoadipnate)が得られ得る。
光学的に純粋なサルポピメレート
0℃のピメリン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポピメレートをもたらし、化合物59〜61を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポピメレートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポピメレートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポセバケート
0℃のセバシン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポセバケートをもたらし、化合物62〜64を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポセバケートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポセバケートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポフォルメート
0℃のギ酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポフォルメートをもたらし、化合物65〜67を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポフォルメートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポフォルメートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポアセテート
0℃の酢酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポアセテートをもたらし、化合物68〜70を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポアセテートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポアセテートが得られ得る。
光学的に純粋なサルプロピオネート
0℃のプロピオン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルプロピオネートをもたらし、化合物71〜73を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルプロピオネート(sarpopriopionate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルプロピオネートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポブチレート
0℃の酪酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポブチレートをもたらし、化合物74〜76を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポブチレートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポブチレートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポバレレート
0℃の吉草酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポバレレートをもたらし、化合物77〜79を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポバレレートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポバレレートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポカプロエート
0℃のカプロン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポカプロエートをもたらし、化合物80〜82を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポカプロエートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポカプロエートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポエナンテート
0℃のエナント(Enanthoic)(ヘプタン)酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポエナンテート(sarpoenanthoate)をもたらし、化合物62〜64を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポエナンテート(sarpoenanthoate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポエナンテート(sarpoenanthoateate)が得られ得る。
光学的に純粋なサルポカプリレート
0℃のカプリル酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポカプリレートをもたらし、化合物86〜88を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポカプリレートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポカプリレートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポペラルゴネート
0℃のペラルゴン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポペラルゴネートをもたらし、化合物89〜91を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポペラルゴネートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポペラルゴネートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポカプラート
0℃のカプリン酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポカプラートをもたらし、化合物92〜94を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポカプラートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポカプラートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポキサレート
0℃のシュウ酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポキサレートをもたらし、化合物95〜97を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポキサレートは結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポキサレートが得られ得る。
光学的に純粋なサルポイソフタレート(SARPOISOPHTHALLATE)
0℃のイソフタル(Isophthallic)酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポイソフタレート(sarpoisophthallate)をもたらし、化合物98〜100を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポイソフタレート(sarpoisophthallate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポイソフタレート(sarpoisophthallate)が得られ得る。
光学的に純粋なサルポテレフタレート(SARPOTEREPHTHALLATE)
0℃のテレフタル(Terephthallic)酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポテレフタレート(sarpoterephthallate)をもたらし、化合物101〜103を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポテレフタレート(sarpoterephthallate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポテレフタレート(sarpoterephthallate)が得られ得る。
光学的に純粋なサルポサリチレート(SARPOSALICILATE)
0℃のサリチル(Salicilic)酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポサリチレート(sarposalicilate)をもたらし、化合物104〜106を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポサリチレート(sarposalicilate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポサリチレート(sarposalicilate)が得られ得る。
光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート(SARPOACETYLSALICILATE)
0℃のアセチルサリチル(Acetylsalicilic)酸(0.55ミリモル、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.55ミリモル、1.1当量)、及び4−ジメチルアミノピリジンを、CH2Cl2(5mL)中のラセミ体又は鏡像異性的に純粋なM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、25℃で30分間加熱し、混合物を25℃で18〜24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈する。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮する。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、M1次第で、それぞれラセミ又は光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilate)をもたらし、化合物107〜109を得る。実施例12で説明されるように、ラセミサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilate)は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilate)が得られ得る。(Park et al., Aspirination of α-Aminoalcohol (Sarpogrelate M1), Molecules 21(9), 1126 (2016);参照によりその全体が援用される)
CH2Cl2(5mL)又はCH3CN(5mL)中のM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に、25℃でアスピリン(0.55ミリモル、1.1当量)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、0.60ミリモル、1.2当量)を添加した。混合物を12時間撹拌し、CH2Cl2(40mL)及び飽和水性NH4Cl(25mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、化合物107を得た。実施例12で説明されるように、ラセミサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilate)化合物107は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilates)108及び109が得られ得る。
THF(5mL)中のM1(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に、0℃でアセチルサリチル酸(0.75ミリモル、1.5当量)、トリフェニルホスフィン(0.75ミリモル、1.5当量)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD、0.75ミリモル、1.5当量)を添加した。混合物を同じ温度で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(30mL)及び飽和水性NH4Cl(15mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、化合物107を得た。実施例12で説明されるように、ラセミサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilate)化合物107は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilates)108及び109が得られ得る。
CH2Cl2(5mL)中のアセチルサリチレート(1.00ミリモル、2.0当量)の撹拌溶液に、0℃で塩化オキサリル(2M CH2Cl2中、0.60mL、1.20ミリモル、2.4当量)及びジメチルホルムアミド(DMF、8.0μL、0.10ミリモル、0.2当量)を添加した。次に、温度を徐々に25℃に上昇させた。混合物を同じ温度で12時間撹拌した。次に、別のCH2Cl2(5mL)中のM13(0.50ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液にピリジン(0.24mL、3.0ミリモル、6.0当量)及びあらかじめ調製された塩化アスピリニルを添加した。混合物をさらに12時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)及び飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、化合物107を得た。実施例12で説明されるように、ラセミサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilate)化合物107は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilates)108及び109が得られ得る。
ピリジン(2mL)中のサリチル酸エステル(241mg、0.536ミリモル、1.0当量)の撹拌溶液に、0℃でAc2O(76μL、0.81ミリモル、1.5当量)を添加した。温度を25℃に上昇させた。混合物を同じ温度で12時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc)で精製し、化合物107(239mg、90%収率)をもたらした。実施例12で説明されるように、ラセミサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilate)化合物107は結晶化及び/又はキラルクロマトグラフィーによって精製され、光学的に純粋なサルポアセチルサリチレート(sarpoacetylsalicilates)108及び109が得られ得る。
1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イル2−アセトキシベンゾエート(化合物163):無色の油;Rf=0.25(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc1:1);
1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イルアセテート(化合物164):無色の油;Rf=0.19(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc1:2);
1−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロパン−2−イル−2−ヒドロキシベンゾエート(化合物165)無色の油;0.23(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc2:1);
2−(ジメチルアミノ)−3−(2−(3−メトキシフェネチル)フェノキシ)プロピル−2−アセトキシベンゾエート(化合物166):無色の油;Rf=0.20(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc1:1);
H−化合物を重水素化してD−化合物を形成する一般的方法
H−化合物(本発明の化合物、約1.25ミリモル)を3mL、100mM、pH=7の重水素化リン酸緩衝食塩水(D−PBS)に溶解し、9.00mLのD2Oで25mMの最終濃度に希釈する。259.5mgのK3PQ4をD2O(12.00mL)に溶解し、264μLの20%DClをD2Oに添加することによって、100mMのD−PBSpH=7(pH紙)緩衝液を調製する。LC/MSによって水素/重水素(HID)交換の完了をモニターしながら、反応混合物を室温で11日間振盪する。
粗製サルポグレラート塩酸塩の調製
1−ジメチルアミノ−3−[2−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]フェノキシ]−2−プロパノール塩酸塩250mlの13.7g及び25mlの水を一口フラスコに入れ、溶解するまで撹拌した。溶液を20%水酸化ナトリウム水溶液で処理してpH約9〜約14にし、30mlのトルエンで抽出し、有機層を50℃で減圧下で濃縮して褐色油を得て、これを30mLのテトラヒドロフランに溶解する。次に、ブチリル無水物4.5gを添加し、撹拌しながら約1〜約4時間加熱して還流させ、乾燥するまで40℃で減圧下で濃縮した。酢酸エチル(25mL)を添加して残渣を溶解し、約50〜60分間撹拌しながら酢酸エチル溶液中の飽和塩化水素を滴下してPH1以下に調節し、サルポグレラート塩酸塩粗製湿潤生成物を得て、45〜55℃で減圧下(−0.08〜−0.1MPa)で乾燥して、粗製サルポグレラート塩酸塩14.7g、収率86%、HPLC純度98.6%を得る。
粗製サルポグレラート塩酸塩の精製
粗サルポグレラート塩酸塩5gをブタノン(20mL)に溶解し、撹拌しながら溶解するまで加熱して0〜30分間還流させ、25〜35℃に冷却して撹拌を40〜60分間継続し、濾過して濾過ケークを55〜65℃の少量のメチルエチルケトンで洗浄し、白色の疎性の固体を得て24時間減圧下で乾燥させ、サルポグレラート塩酸塩4.6g、収率92%、HPLC純度99.9%を得た。
粗製サルポグレラート塩酸塩の精製
ブタノン30ml中の粗製サルポグレラート塩酸塩5gを撹拌しながら溶解するまで加熱し、20〜30分間還流させて25〜35℃に冷却し、40〜60分間撹拌しながらインキュベートし、濾過して濾過ケークを55〜65℃の少量のメチルエチルケトンで洗浄し、白色の疎性の固体を得て24時間減圧下で乾燥させ、サルポグレラート塩酸塩4.55g、収率91%、HPLC純度99.7%を得た。
粗製サルポグレラート塩酸塩の精製
ブタノン40ml中の粗製サルポグレラート塩酸塩5gを撹拌しながら溶解するまで加熱し、20〜30分間還流させて25〜35℃に冷却し、40〜60分間撹拌しながらインキュベートし、濾過して濾過ケークを55〜65℃の少量のメチルエチルケトンで洗浄し、白色の固体を得て24時間減圧下で乾燥させ、サルポグレラート塩酸塩4.5g、収率90%、HPLC純度99.8%を得た。
粗製サルポグレラート塩酸塩の精製
粗生成物は塩酸サルポグレラート5gであり、ブタノン20mlを加え、20〜30分間撹拌しながら溶解するまで加熱して還流させ、撹拌しながら室温に緩慢に冷却し−10℃で静置して結晶化、濾過。濾過ケークを少量のメチルエチルケトンで洗浄し、55〜65℃の白色の綿毛状の固体を得て、24時間減圧で乾燥させ、塩酸塩サルポグレラート4.62g、収率92.4%、HPLC純度99.2%、最大の単一物質含有量0.09%を得た。
1,3,4,9,10,10A−ヘキサヒドロ−6−メトキシ−2H−10,4A−(イミノエタノ)フェナントレン−11−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル
デキストロメトルファン臭化水素酸塩一水和物(5.56g、15ミリモル)を60mlのクロロホルムと、60mlの水中の1.2g水酸化ナトリウムの溶液とに溶解した。1時間撹拌した後に有機層が分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)真空中で蒸発させた。得られた油を2.4mlのクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチルと共に、50mlのトルエン中で4時間還流させた。反応は、TLC(Kieselgel 60、クロロホルム:メタノール=95:5、Rf=0.7)によって確認した。反応完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留油をKieselgel 60(0.063〜0.200)カラム(溶出剤:クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、6.0gの油(13.86ミリモル、収率:92.42%)を得た。
3−メトキシモルフィナンテトラアセタト亜鉛酸塩
上で調製したトリクロロエチルエステル誘導体7(6.0g、13.86ミリモル)を57.5mlの酢酸及び5.89mlの蒸留水に溶解し、これに2.9gのエネルギー供給される(powered)亜鉛を添加した。50分間撹拌した後、反応の完全性をTLCによって確認した。さらに2.9gの亜鉛を反応混合物に添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。得られた白色粉末をエーテルで3回洗浄した。収率:10.7gの粗生成物;融点161〜164℃;
N−脱メチル−デキストロメトルファン
上記の調製された10.7gの3−メトキシモルフィナンテトラアセタト亜鉛酸塩8を300mlのクロロホルムと100mlの1N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層が分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で蒸発させて3.1g(12.04ミリモル、収率:86.9%)を得た;GC−MS:99.45%;
N−CD3−デキストロメトルファン
265mlのテトラヒドロフラン中の上記の調製されたN−デスメチル−デキストロメトルファン4(3.1g、12.04ミリモル)の溶液に、10.1gの水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散体)を添加した。20分間撹拌した後、1ml(2.329g=16.067ミリモル)のヨードメタン−d3を反応混合物に滴下した。反応はTLCによって制御した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を180mlの蒸留水に注ぎ、これを100mlのジエチルエーテルで3回抽出した。有機層が分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で蒸発させた。残渣をn−ヘキサン中で結晶化させた。(収率:1.7g、6.195ミリモル、51.5%;融点98〜103℃)。
N−CD3−デキストロメトルファン(5)塩酸塩
N−CD3−デキストロメトルファン5(1.7g)を酢酸エチル−メタノール混合物に溶解し、酢酸エチル中のHClでpH=2に酸性化し、この溶液にn−ヘキサンを添加した。得られた結晶を濾過した。収率:1.1g(3.54ミリモル、57.1%);融点121〜123℃。同位体濃縮97原子%D。
N−CD3−デキストロルファン(6)塩酸塩
N−CD3−デキストロメトルファン5(1.25g、4.555ミリモル)を50mlの臭化水素酸(48%)中で110℃で2時間加熱した。冷却後、125mlのクロロホルム及び40mlの水酸化アンモニウム溶液(25%)を反応混合物に滴下して添加した(pH=9)。有機層が分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で蒸発させた。残渣をエタノール−酢酸エチル混合物に溶解した。溶液を酢酸エチル中のHClでpH=2に酸性化し、得られたHCl塩を結晶化させた。
収率:1.0g(3.369ミリモル、74.0%);融点122〜127℃;同位体濃縮97原子%D。
式I及びIIのハロゲン化化合物の一般的合成
ジクロロメタン(2mL)中のジルコニウム(IV)塩化物(0.05ミリモル)の懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の式I又はII(0.5ミリモル)の化合物と1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(DBDMH;0.25ミリモル)との溶液を室温で添加する。混合物を室内灯下で2時間撹拌する。反応を飽和水性NaHCO3溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、それを減圧下で蒸発させるとブロモ化合物が得られる。有機層を1,2−ジクロロベンゼンを内部標準として用いるGC分析に供する。
式I及びIIの化合物のN−酸化物の一般的合成30mlの無水エタノール中の5.00mmolの式I又はIIの化合物の懸濁液を、透明溶液が得られるまで加熱する。次に熱い溶液に0.41mlの30%H2O2を一度に添加し、その後混合物を油浴上で加熱し還流させる。5時間の還流後、0.41mlの30%H2O2をさらに加え、還流を16時間継続する。次に少量の10%Pd/Cを添加し、45分間還流した後、反応混合物を室温まで放冷し、褐色懸濁液を得る。懸濁液を回転蒸発器(evaporater)を用いて褐色固体に濃縮し、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、溶出剤DCM:MeOH:NH3 68:30:2)によって精製して、対応するN−オキシドを得る。
実施例54
DEXの代謝、及び5HT2A受容体遮断による中枢効果
実験用齧歯類において、抗精神病薬は、精神刺激薬及び精神異常発現薬によって誘発される自発運動活動亢進を軽減する。d−アンフェタミンなどのドーパミン作動薬によって誘発される活動亢進は、現在診療所で使用されている定型及び非定型抗精神病薬の双方によって逆転されるものの、5HT2A受容体拮抗剤は、フェンシクリジン様チャネル遮断薬などのNMDA受容体拮抗剤によって誘発される活動亢進に対してより効果的である。(Carlsson et al., The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice, J. Neural. Transm. 106(2):123-9 (1999))。ピマバンセリン(ACP−103)は、試験セッションの15分前に0.3mg/kgMK−801(i.p.)と組み合わせてマウスに投与された、5HT2A受容体拮抗薬の一例である(Vanover et al., Pharmacological and behavioral profile of N-(4- fluorophenylmethyl)-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -N’- (4-(2- methylpropyloxy) phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine (2A) receptor inverse agonist, J Pharmacol Exp Ther.317(2):910-8 (2006 May);参照により援用される)。運動活動データは、照明された部屋における15分間のセッション中に収集した。マウスは、以前に運動ケージに曝露されていなかった。マウスを自発運動チャンバーに入れる直前に、マウスを尾の付け根で保持しながらマウスの各前足を水平ワイヤと接触させることによって、筋弛緩/運動失調に対する効果を判定した。マウスは、「合格」するためには少なくとも片方の後足を10秒以内にワイヤと接触させることを要求され、そうしないことは運動失調と見なされた。各用量又は用量組み合わせを別々の群のマウスで試験した。ACP−103は、0.1及び0.3mg/kgs.c.の用量で、マウスにおけるMK−801誘発活動亢進を有意に減弱させ[F(7,63)=6.010;p<0.0001]、抗精神病薬様効果に一致する。
式Iの化合物又はSARPO、並びにその一次代謝産物M1の双方の鏡像異性体は、CYP2D6阻害剤である。DEXは、生物学的に活性な物質及び薬物の2D6阻害活性を明らかにするために、生体外代謝研究において一般に使用される基質である。式Iの化合物又はSARPOとM1鏡像異性体とが、DEX処置対象における活動亢進の出現を妨げることを実証するために、一連の専用試験において、式Iの化合物又はSARPOと鏡像異性体とをDEXの前に投与して、ラットの自発運動が120分間モニターされる。これらの研究は、血漿DEXレベルの測定と平行する。薬物動態学(血漿DEX濃度)及び薬力学(MK−801及びDEX誘発活動亢進)試験の組み合わせを使用して、M1鏡像異性体と、抗活動亢進及びDEX代謝抑制効果の最適比率を生じる用量レベルとが同定される。
血糖値及びインスリン感受性
ビヒクル治療と比較して有意に高い基礎インスリン分泌をもたらすスルホニル尿素薬とは対照的に、DO及びそのプロドラッグDEXは、マウス若しくはヒトの膵島からの又は生体内における基礎インスリン分泌を有意に変化させなかった(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); その内容全体が参照により援用される)。より具体的には、一晩の飲料水(4mg/ml)を介したDEXの適用は、マウスにおける基礎血漿インスリン濃度及び空腹時血糖濃度のどちらも変化させなかったが、非DEX処置対照で見られたものよりも、有意に高いグルコース誘発血漿インスリン濃度及び耐糖能をもたらした(グルコースは1.5mg/kg体重で腹腔内投与された)。
SARPO/M1単独のAD病態生理学に対する影響
慢性の糖尿病性代謝状況とAD病態生理学のリスク及び出現との関連性は長年疑われており、近年実証されている(Goldwasser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug 1);その内容全体が参照により援用される)。いくつかの大規模な剖検シリーズでは、定型ADと臨床的に診断された全被験者の3分の1以上が脳血管疾患の証拠を示し、混合型認知症として再分類されなくてはならなかった(Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016); その内容全体が参照により援用される)。臨床的観点から、現在承認されている薬物及び機序を超えてAD療法を拡張し、潜在的な糖尿病性代謝状況又は高齢者ではかなり頻繁に起こるII型糖尿病を最適化することによって、認知障害にもまた対処することが望ましい実際、血糖コントロールは認知障害の重症度に影響を与えると考えられている(Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment. Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016);その内容全体が参照により援用される)。
化合物M1による生体内における精神刺激薬誘発活動亢進の立体選択的逆転
運動活動データは、照明された部屋における15分間のセッション中に収集した。マウスは、以前に運動ケージに曝露されていなかった。マウスを自発運動チャンバーに入れる直前に、マウスを尾の付け根で保持しながらマウスの各前足を水平ワイヤと接触させることによって、筋弛緩/運動失調に対する効果を判定した。マウスは、「合格」するためには少なくとも片方の後足を10秒以内にワイヤと接触させることを要求され、そうしないことは運動失調と見なされた。各用量又は用量組み合わせを別々の群のマウスで試験した。ACP−103は、0.1及び0.3mg/kgs.c.の用量で、マウスにおけるMK−801誘発活動亢進を有意に減弱させ[F(7,63)=6.010;p<0.0001]、抗精神病薬様効果に一致する。
ラットの嗅球摘出術によって誘発された運動活動亢進のサルポグレラート誘発逆転
一連の専用試験において、スプラーグドーリー系ラット(Charles River, Germany)をケタミン/キシラジン(xylasine)キシラシン麻酔下で行われた両側嗅球摘出術切除術に供した。動物は手術後14日間にわたり回復させたが、さもなければ生じるであろう攻撃性を排除するために、毎日取り扱った。偽手術動物も同様に処置したが、嗅球は無傷のままであった。薬物投与及び自発運動活動試験を各ラットについて4回実施して、連続試験セッションの間に72時間の休憩をはさんだ。各試験セッションの前に、動物を最初にデキストロメトルファン(0、15、30、又は60mg/kg、経口)で処置し、15分後にサルポグレラート(1、3、及び10mg/kg、腹腔内)が続き、さらに15分後に30分間にわたる自発運動活動の記録のためにOpto-Varimexケージに入れた。嗅球摘出術後のラットの活動亢進は、概して試験セッションの初期に観察される。図8は、嗅球摘出動物の活性が、偽対照の活性よりも有意に高かった試験の最初の15分間にわたって計数された平均活性を示す。ANOVAは、手術とサルポグレラートの用量因子の双方の有意な主要効果を明らかにした[それぞれF(1,88)=5.04、p=0.0273;F(3,88)=5.02、p=0.0029]。事後的ペアワイズ比較(Sidakの多重比較検定)は、試験前にサルポグレラートの代わりにビヒクルで前処理されたラットにおいてのみ、嗅球摘出と偽手術の間に有意差が観察されたことを確認した。サルポグレラートの代わりにビヒクルを投与されたそれぞれの対照と比較して、3又は10mg/kgのサルポグレラートで前処置された嗅球摘出ラットは、歩行により少ない時間を費やした。サルポグレラートのこれらの抗活動亢進効果は、偽手術ラットの活動に影響を及ぼさない用量、したがって全般的な運動能力の非特異的障害を反映しない用量で観察される。したがって、驚くべきことに、以前は、血液脳関門を横切る最小限の浸透しかない末梢制限5−HT2A受容体拮抗薬と称されていたにもかかわらず(Obata H et al. Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000))、サルポグレラートは、抗うつ薬などのCNS薬を研究するために一般に使用されるモデルである嗅球摘出術後に、ラットにおいて行動特異的な抗活動亢進効果を及ぼすことが観察されている。
生体外及び生体内におけるデキストロメトルファン代謝のサルポグレラート誘発阻害
デキストロメトルファンO−デメチラーゼ活性をヒト肝臓ミクロソームで測定した。サルポグレラート(1.0E−8M〜3.0E−5M)又はM−1(濃度:3.0E−9M〜1.0E−5M)及びデキストロメトルファンをアセトニトリルに溶解し、インキュベーション混合物中で1.0%の最終有機溶媒濃度を与えるのに必要な濃度にアセトニトリルで連続希釈した。インキュベーション混合物は、貯留ヒト肝臓ミクロソーム(最終濃度:0.25mg/ml)、デキストロメトルファン、及びNADPH生成体系(1.3mMのNADP+、3.3mMのグルコース6リン酸、3.3mMのMgCl2、及び0.4U/mlのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)を含んだ。インキュベーション及び遠心分離の後、上清をアセトニトリルで100倍希釈し、次にLC−MS/MSシステムに注入した。全てのインキュベーションは3回実施し、平均値を分析に用いた。IC50値(対照特異的結合の最大半量阻害を引き起こす濃度)及びHill係数(nH)を、Hill方程式曲線適合を用いて、平均反復値で生成された競合曲線の非線形回帰分析によって判定した。双方のサルポグレラート鏡像異性体は、CYP2D6媒介デキストロメトルファンO−脱メチル化を阻害した(表4)。
別の一連の研究において、サルポグレラートが生体内でデキストロメトルファン代謝を阻害する能力をラットで調べた。Janvier Labs (France)から購入した成体オスのスプラーグドーリー系ラット(RjHan:SD)を、12時間明/12時間暗の周期で、食料及び水を自由摂取させながら、気候制御室に収容した。血液採取の2〜3日前に、ラットに頸静脈カテーテルを挿入し、その後、手術直後にラットをカルプロフェン(5mg/kg)で1回処置し、カテーテルを毎日ヘパリン(500μl/ml)ですすいだ。(20μl/ラット/日)。実験当日、デキストロメトルファン(50mg/kg)を強制経口投与によって投与し、即座にt=0で血管アクセスポートを介したサルポグレラート(1、3又は10mg/kg;ラセミ体又は鏡像異性体の1つ)又はビヒクルの静脈内ボーラス注射がそれに続いた。デキストロメトルファン投与後6時間までの4時点で血液サンプルを採取した。サンプルサイズは、80μlのLi−ヘパリン全血/時点、すなわち、40μlのLi−ヘパリン血漿/時点であった。全血サンプルは、遠心分離(3000g、4℃で10分間)まで氷上で保存した。収集後45分以内に血漿を調製して−20℃で凍結し、LC−MS分析用に処理するまでこの温度で保存した。
サルポグレラートとデキストロメトルファンの組み合わせにより処置されたラットにおけるフェンシクリジン誘発活動亢進の抑制の阻害
ラットにおけるDEX、DO、及びフェンシクリジン(PCP)の行動効果を比較した。DO(15〜120mg/kg)は、用量依存的な自発運動亢進、常同症、及び運動失調の誘発において、PCP(1.25〜20mg/kg)と類似していた。DEX(15〜120mg/kg)はより高い用量でのみ、処置後約45分間で中等度の活動亢進を誘発した。DEX及びDOは、10mg/kgのPCPによって誘発される自発運動促進を逆方向に修正した。
血糖値に対するデキストロメトルファンとサルポグレラートの組み合わせの効果
II型糖尿病(T2DM)を有する人々において、DEXなどの式IIの化合物がより高い血清インスリン濃度及びより低い血糖濃度をもたらし得るかどうかを試験するために、第2a相、二重盲検プラセボ対照無作為化交差、単回投与概念実証が実施された(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363- 72 (2015);その内容全体が参照により援用される)。メトホルミン単剤療法を受けている(年齢59(46〜66)歳(平均(範囲));平均体型指数(BMI)29.2(25.2〜34.1)kgm−2;糖化ヘモグロビン(HbA1c)6.9(6.5〜7.4%)のT2DMを有する20人の男性が動員された。各自、60mgのDEX、270mgのDEX、100mgのアマンタジン又はプラセボの単回経口投与を受け、続いて7〜14日の休薬期間で隔てられた4治療日の薬物摂取の1時間後に、経口耐糖試験(OGTT)がそれに続いた。マウスにおける結果と一致して、DEXはプラセボと比較して、空腹時血清インスリン濃度の上昇も空腹時血糖濃度の低下も引き起こさず、270mgまでの用量で重度の低血糖事象を誘発しなかった。対照的に、経口グルコース摂取に続いて、60及び270mgDEX用量は、どちらもプラセボで見られたものと比較して有意に(P<0.05)より高い最大血清インスリン濃度をもたらした。
血糖値と口腔耐糖能の評価方法
食物及び水を自由摂取させてグループで収容したオスのウィスター系(Han)ラット(実験開始時に180〜280g;Janvier Labs)に、試験物質を投与した。一晩の食物枯渇後、尾の先端を切断し、各ラットを秤量して個別に収容し、ストレスのない静かな部屋に入れた。およそ1時間後、市販のグルコース計(OneTouch(登録商標),Lifescan)を用いて、尾の先端から採取した1滴の血液からベースライン血糖値を測定し、次にラットにサルポグレラート及び/又はデキストロメトルファンを腹腔内注射し、30分後に血糖値を再度測定し、即座に強制経口投与によってラットに2g/kgのグルコースを負荷した。その後、グルコース負荷後180分までの6時点で血糖値を測定した。図12に示されるように、薬物処置の主な効果があった(F(4,59=12.0、p<0.0001)。事後的ペアワイズグループ比較では、デキストロメトルファンを単独で投与した場合、血糖値が有意に低下したことが示され、デキストロメトルファンのこの効果は、サルポグレラートラセミ体又はどちらかの鏡像異性体と組み合わせて投与した場合は逆転した。
ビーグル犬を用いた52週間の慢性毒性試験及び5週間の回復試験(Suzuki et al., Pharmacology & Therapeutics Vol 19 Supplement’91)
化合物50塩酸塩が、ビーグル犬に5、20、80、及び320mg/kg/日の用量レベルで、52週間連続して経口投与された。性別にかかわりなく、動物は死亡せず、又は切迫屠殺されなかった。全身状態については、320mg/kg/日を投与されたオス及びメス並びに80mg/kg/日を投与されたオスに嘔吐が認められ、320mg/kg/日を投与されたメスに流涎が認められた。体重増加は、320mg/kg/日を投与されたオス及びメスで抑制された。摂餌量は80mg/kg/日以上を投与されたメスで抑制された。320mg/kg/日を投与されたメスもまた、水消費の抑制を示した。回復期間中、観察された全身状態は、対照群と処置群との間で差を示さなかった。心電図検査又は検眼鏡検査で、治療に関連した変化はなかった。尿検査では、320mg/kg/日を投与されたメスにおけるタンパク質の増加;血液学的検査では、320mg/kg/日を投与されたオスにおける血小板数の増加;生化学的検査では、80mg/kg/日以上を投与されたオス及び320mg/kg/日を投与されたメスにおけるカリウムの増加が明らかにされた。これらの変化は、薬物の中止後に回復した。甲状腺及び肝臓の相対重量は、80mg/kg/日以上を投与されたオスで増加したが、病理組織学的検査では処置に関連した変化は見られなかった。病理組織学的検査では、320mg/kg/日を投与されたオスの腎臓の皮質−髄質境界領域に脂肪変性が明らかにされた。しかし回復期にはこの変化は見られなかった。52週間の試験で化合物50塩酸塩の用量レベルに影響はなく、20mg/kgと推定された。
Claims (46)
- 式I:
(式中、
R1、R2、及びR3は、C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C5〜10アリール、又はC5〜10ヘテロアリールであり;
Xは、結合、C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、C5〜10アリール、−CO−C1〜10アルキル、−CO−C3〜10シクロアルキル、−CO−C5〜10アリール、CO−C5〜10ヘテロアリール、−CO−NH−C1〜10アルキル、−CO−NH−C3〜10シクロアルキル、−CO−NH−C5〜10アリール、又は−CO−NH−C5〜10ヘテロアリールであり;
R4は、NH−R5、S−R5、O−R5、−CO−R5、又は−CO−O−R5(式中、R5はアシル遊離基である);若しくはその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのハロゲン化誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせであるが;但しXがエチルでありR4がO−R5である場合、R5がクエン酸遊離基でない)の化合物を含む組成物。 - R4がO−R5であり、式中、R5が、アセテート、アセチルサリチレート、アジペート、ブチレート、カプレート、カプロエート、カプリレート、エナンテート、フォルメート、グルタラート、イソフタレート(isophthallate)、マレエート、マロネート、オキサレート、ペラルゴネート、ピメレート、プロピオネート、フタレート(phthallate)、サリシレート(salicilate)、セバケート、スクシネート、テレフタレート(terephthallate)、チロシン、トリプトファネート、又はバレレートである、請求項1に記載の組成物。
- 式II:
の化合物、若しくはその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのフッ素化誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の組成物。 - 式Iの化合物が、5−HT2A受容体拮抗薬として及びCYP2D6阻害薬として作用する二重作用物質である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物128、化合物129、化合物130、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物139、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物163、化合物164;化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物183、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物194、化合物195、化合物196、化合物197、化合物199、化合物200、化合物201、化合物202、化合物203、化合物204、化合物205、化合物206、化合物207、化合物208、化合物209、化合物210、化合物211、化合物212、化合物213、化合物214、化合物215、化合物216、化合物217、化合物218、化合物219、化合物220、化合物221、化合物222、化合物223、又は化合物224;及び式IIの化合物は、化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物179、化合物180、化合物181、又は化合物182である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化合物50、化合物51、若しくは化合物52;又はその代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、CYP2D6を阻害でき5−HT2A受容体拮抗薬として作用できる二重作用剤の治療的有効量を含み;NMDA受容体拮抗薬の治療的有効量が、化合物149、若しくはその代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのフッ素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせである、医薬組成物。
- 前記組成物が、a.ポリマー、b.乳化剤、c.結合剤、d.崩壊剤、及び/又はe.潤滑剤をさらに含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記二重作用剤が、特定の鏡像異性体化合物51又は化合物52である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記二重作用剤が、対象におけるNMDA受容体拮抗薬誘発過活動亢進を軽減する二重作用剤の能力に基づいて選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物(compositon)が固体又は液体剤形である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記固体剤形が、錠剤、トローチ剤、丸薬、又はカプセル剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記結合剤が、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、又はゼラチンを含み;崩壊剤が、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又はアルギン酸を含み;潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムを含み;甘味料、及び/又は香味剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 化合物165、化合物166、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、若しくは化合物178;又はその代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、CYP2D6を阻害でき5−HT2A受容体拮抗薬として作用する二重作用剤の治療的有効量と、NMDA受容体拮抗薬化合物149、若しくはその代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのフッ素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのN−酸化物、又はそれらの組み合わせの治療的有効量とを含む、組成物。
- (a)請求項6に記載の組成物を含むコア材料;
(b)分離層;及び
(c)腸溶性コーティング層
を含む、腸溶性コーティング経口医薬製剤。 - (a)請求項13に記載の組成物を含むコア材料;
(b)分離層;及び
(c)腸溶性コーティング層
を含む、腸溶性コーティング経口医薬製剤。 - チオリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ズクロペンチキソール、リスペリドン、セルチンドール、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、アジュマリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルフェナジン、フルバスタチン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、ランソプラゾール(lasoprazole)、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ペルフェナジン、ピモジド、テルフェナジン、チオリダジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、ラニチジン(anitidine)、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ヨヒンバン、ドキセピン、ミアンセリン、イミプラミン、2−クロミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラフェキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド,トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン,オピプラモール、ダポキセチン、チオリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ズクロペンチキソール、リスペリドン、セルチンドール、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、アミトリプチリン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルフェナジン、フルバスタチン、ハロペリドール、イミプラミン、インジナビル、ランソプラゾール(lasoprazole)、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ペルフェナジン、ピモジド、テルフェナジン、チオリダジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ヨヒンバン、ドキセピン、ミアンセリン、イミプラミン、2−クロミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラフェキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、及びダポキセチンからなる群から選択される1種又は複数種の化合物をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポマレートであり、式中、R1、R2、及びR3がメチルであり、Xがエチルであり、R4がマレートであり、サルポマレートがラセミ体、(S)又は(R)鏡像異性体(eantiomer)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポメチオネートであり、式中、R1、R2、及びR3がメチルであり、Xがエチルであり、R4がメチオネートであり、サルポメチオネートがラセミ体、(S)又は(R)鏡像異性体(eantiomer)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポフタレート(sarpophthallate)であり、式中、R1、R2、及びR3がメチルであり、Xがエチルであり、R4がフタレートであり、サルポフタレート(sarpophthallate)がラセミ体、(S)又は(R)鏡像異性体(eantiomer)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポマロネートであり、式中、R1、R2、及びR3がメチルであり、Xがエチルであり、R4がマロネートであり、サルポマロネートがラセミ体、(S)又は(R)鏡像異性体(eantiomer)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポチロシネートであり、式中、R1、R2、及びR3がメチルであり、Xがエチルであり、R4がチロシネートであり、サルポチロシネートがラセミ体、(S)又は(R)鏡像異性体(eantiomer)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポトリプトファネートであり、式中、R1、R2、及びR3がメチルであり、Xがエチルであり、R4がトリプトファネートであり、サルポトリプトファネートがラセミ体、(S)又は(R)鏡像異性体(eantiomer)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポマレートであり、デキストロメトルファンをさらに含み、そのジアステレオマー混合物又は純粋ジアステレオマーを含む塩を形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポメチオネートであり、デキストロメトルファンをさらに含み、そのジアステレオマー混合物又は純粋ジアステレオマーを含む塩を形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポフタレート(sarpophthallate)であり、デキストロメトルファンをさらに含み、そのジアステレオマー混合物又は純粋ジアステレオマーを含む塩を形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポマロネートであり、デキストロメトルファンをさらに含み、そのジアステレオマー混合物又は純粋ジアステレオマーを含む塩を形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポチロシネートであり、デキストロメトルファンをさらに含み、そのジアステレオマー混合物又は純粋ジアステレオマーを含む塩を形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物がサルポトリプトファネートであり、デキストロメトルファンをさらに含み、そのジアステレオマー混合物又は純粋ジアステレオマーを含む塩を形成する、請求項1に記載の組成物。
- それを必要とする対象においてNMDA受容体拮抗薬血漿レベルを増加させる方法であって、前記対象がNMDA受容体拮抗薬の高代謝個体であり、前記方法が請求項6に記載の組成物を含む治療的に有効な組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記NMDA受容体拮抗薬が、化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物179、化合物180、化合物181、又は化合物182である、請求項28に記載の方法。
- それを必要とする対象においてデキストロメトルファン血漿レベルを増加させる方法であって、前記対象がデキストロメトルファンの高代謝個体であり、前記方法が請求項6に記載の組成物の治療的有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記組成物が1日1回又は2回投与され、化合物149の1日用量が約0.1mg〜約1000mgであり、請求項6に記載の二重作用剤を含まない同一量のNMDA受容体拮抗薬化合物149を投与することによって得られるNMDA受容体拮抗薬化合物149のAUC0〜12を超える、化合物149のAUC0〜12をもたらす、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が、ポリマー、乳化剤、結合剤、崩壊剤、及び/又は潤滑剤をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記組成物を、少なくとも1日間、2日連続、3日連続、4日連続、5日連続、6日連続、7日連続、8日連続、9日連続、10日連続、11日連続、12日連続、13日連続、14日連続、15日連続、16日連続、17日連続、18日連続、19日連続、20日連続、21日連続、22日連続、23日連続、24日連続、25日連続、26日連続、27日連続、28日連続、29日連続、30日連続、31日連続、32日連続、33日連続、34日連続、35日連続、36日連続、37日連続、38日連続、39日連続、40日連続、41日連続、42日連続、43日連続、44日連続、45日連続、46日連続、47日連続、48日連続、49日連続、50日連続、51日連続、52日連続、53日連続、54日連続、55日連続、56日連続、57日連続、58日連続、59日連続、60日連続、70日連続、80日連続、90日連続、100日連続、110日連続、120日連続、130日連続、140日連続、150日連続、160日連続、170日連続、180日連続、190日連続、又は200日連続して、前記対象に1日1回又は2回投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 二重作用剤の前記AUC0〜12が、少なくとも約10ng/hr/mL、約100ng/hr/mL、200ng/hr/mL、約300ng/hr/mL、又は約400ng/hr/mLである、請求項28に記載の方法。
- 前記二重作用剤、及びNMDA受容体拮抗薬が、重水素化、フッ素化又はN−酸化物である、請求項28に記載の方法。
- 重水素化二重作用剤が、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、又は化合物190を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記フッ素化(flurinated)二重作用剤が、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、又は化合物178である、請求項35に記載の方法。
- 前記二重作用剤のN−オキシドが化合物183である、請求項35に記載の方法。
- 前記組成物が局所的に、経口的に又は非経口的に投与される、請求項28又は請求項30に記載の方法。
- 前記組成物が固体又は液体剤形である、請求項39に記載の方法。
- 前記二重作用剤及びNMDA受容体拮抗薬が、2つの別々の剤形で同時投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記方法が、錠剤、カプセル、液体、又は溶液を含む、経口剤形を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記投与が、皮膚、経口、経鼻、肛門、直腸、膣、舌下、バッカル、唇下、筋肉、筋肉内、静脈内、腹膜、硬膜外、大脳内、脳室内、皮膚上若しくは局所、関節内、心臓内、空洞内、皮内、病巣内、筋肉内、眼内、骨内、腹腔内、クモ膜下腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、又は経粘膜投与である、請求項30に記載の方法。
- 前記対象が、妄想、幻覚、動揺、攻撃性、不快気分、不安、多幸感、感情鈍麻、脱抑制、過敏性/易変性、異常な運動活動、夜間行動障害、食欲及び摂食異常、又はそれらの組み合わせを含む、認知症の行動心理学的症状(BPSD)の対症的及び疾患修飾予防的治療、又は予防を必要としている、請求項28又は30に記載の方法。
- 請求項6に記載の組成物を投与することを含む、それを必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、前記方法が対症療法及び疾病修飾療法であり、前記疾患又は障害が、神経変性疾患、脳損傷及びその続発症、器質性脳症候群、慢性外傷性脳症、慢性又は難治性疼痛、網膜症に関連する眼科適応症、不安障害、心的外傷後ストレス障害、うつ病、糖尿病、神経障害性疼痛を伴う又は伴わない末梢神経障害、バージャー病、レイノー病、冠動脈疾患、狭心症、アテローム性動脈硬化、多発梗塞性認知症、血管認知機能障害、血管性認知症、ビンスワンガー病、腎障害、アルツハイマー病(AD)、ADにおける攻撃性、ADにおける感情鈍麻、ADにおける性的に不適切な行動、ADにおける失禁、パーキンソン病、血管認知障害(VCI)、血管性認知症(VaD)、レビー小体型認知症(DLB)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、行動異常型前頭側頭認知症(bvFTD)、不安障害、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖、強迫性障害、及び心的外傷後ストレス障害(PTSD)、躁病、躁うつ病、軽躁病、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、精神病、統合失調症、妄想性障害、統合失調性情動障害、統合失調症傾向、動揺、感情鈍麻、攻撃性、敵意、徘徊、頭痛、睡眠障害、気分障害、身体表現性障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、及びその他の特定及び不特定双極性及び関連障害、薬物乱用及び常習癖、糖尿病性及び代謝症候群、神経線維腫症1型又は2型、フォンヒッペル・リンダウ病、結節硬化症、リー・フラウメニ症候群、ターコット症候群1型及び2型、クラインフェルター症候群、母斑性基底細胞がん症候群、及び神経芽腫である、方法。
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