JP2019524786A - グレリンo−アシルトランスフェラーゼ(goat)阻害薬として使用するためのオキサジアゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害薬である新規オキサジアゾロピリジン誘導体、それらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の機能の調節によって影響され得る疾患の予防及び/又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、肥満症等の代謝疾患、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群(PWS)、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症等の予防及び/又は治療に適している。
グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)は、膜結合型O-アシルトランスフェラーゼ(MBOAT)タンパク質ファミリーのメンバーであり、ヒトにおいてペプチドホルモングレリンに対するアシル化反応を促進できる唯一の酵素である。中鎖脂肪酸を28-アミノ酸ペプチドのセリン-3位に連結することによって、GOATは非アシル化グレリン(UAG)をアシル化グレリン(AG)に変換する。これはグレリン受容体GHSR1a(成長ホルモン分泌促進物質受容体1a)の天然リガンドである。グレリン受容体は、エネルギー恒常性に関与する脳の種々の領域に発現する。AGによる受容体の活性化は、ニューロン経路の刺激をもたらし、食物摂取増加、脂肪沈着及び体重増加につながり、このようにしてグレリン系を肥満症に関連づける。ヒトにおいては、血漿中AGは食事時直前にピークになり、食物摂取に応答して減少する(D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719)。AGの注入は、痩せた対象及び肥満対象の食物摂取を増やすことが分かっている(M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136)。今までのところUAGに対する受容体は同定されていないが、AGに対して少なくともその代謝特性に関して機能的拮抗作用を有することが分かっている(W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716)。GOATの阻害薬は、GHSR1aリガンドAGのレベルを実質的に下げ、同時に機能的アンタゴニストUAGを増やすことになるので、慢性的体重管理のための低カロリーダイエット及び身体活動増加に対する補助として肥満症の治療に役立つことになる。
さらにグレリン系は、グルコース恒常性において主要な役割を果たすようである。ヒト対象へのAGの投与は、グルコース誘発インスリン分泌及び血漿中グルコース増加の抑制につながる。UAGの注入は、AGの高血糖性効果に対抗することができる(F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065)。ヒト膵島におけるGOAT、グレリン及びGHSR1aの発現は、インスリン分泌へのパラクリンの役割を示唆する(A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464)。さらにUAGは、インビトロでの膵臓β細胞及びヒト島細胞の生存を促進し(R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529)、ストレプトゾトシン処置ラットの糖尿病を予防する(R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596)。従ってGOAT阻害薬による治療は、2型糖尿病又は耐糖能障害を伴う肥満を有する患者のグルコース恒常性を改善すると予想される。
本発明の目的は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)に関して活性である、式Iの化合物として後述する新規化合物、特に新規オキサジアゾロピリジン誘導体を提供することであり、注目すべきことにそれらはグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)阻害薬である。
本発明のさらなる目的は、インビトロ及び/又はインビボでグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)への阻害効果を有し、かつ薬物としてそれらを使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特にオキサジアゾロピリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害の治療のため、肥満症、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群(PWS)、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症等のために有効なグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1種の本発明の化合物と1種以上の追加治療薬の組み合わせを提供することである。
当業者には、前述及び後述の記載並びに実施例によって本発明のさらなる目的が明らかになる。
第一態様では、本発明は、下記式
XはCH又はNであり;
R1は、CH3、-CH2OH及びClから成る群R1-G1より選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C3-7-シクロアルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G1より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各アリール基は、フェニル及び及びナフチルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
各アリール又はヘテロアリール基は、F、CN及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
或いは、2個の基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよく、1又は2個のH原子がF又はC1-3-アルキルと置き換わっていてもよく;かつ
nは1、2又は3であり;
上記アルキル基は、それぞれ1個以上のFで置換されていてもよい)
の化合物、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機酸若しくは無機塩基又は有機酸若しくは有機塩基とのその生理学的に許容される塩、或いはこれらの組み合わせに関する。
「任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基又は下位部分(submoiety)の炭素原子に結合しているH原子が1個もF原子と置き換わっていないか又は1個から連続的に全てのH原子までがF原子と置き換わっていてよいことを意味し、好ましくは1〜5個のH原子、さらに好ましくは1〜3個のH原子がF原子と置き換わっていてよい。
さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、治療を必要とする患者の肥満症等の代謝疾患又は障害、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症等の治療方法において、治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の薬物の製造のための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて該治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療のための、1種以上の追加治療薬と組み合わせた一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を、任意で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には、前述及び後述の本明細書及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
特に指定のない限り、基、残基、置換基、特にX、R1、R2及びnは、上述及び後述のように定義される。化合物中に残基、置換基、又は基が複数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を後述する。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
X:
Xは、好ましくはCH又はNである。
一実施形態によれば、XはCHである。
別の実施形態によれば、XはNである。
R1:
R1-G1:
基R1は、上記定義どおりの群R1-G1から選択されるのが好ましい。
R1-G2:
一実施形態では基R1は、CH3及びClから成る群R1-G2より選択される。
R1-G3:
別の実施形態では基R1は、CH3及び-CH2OHから成る群R1-G3より選択される。
R1-G4:
別の実施形態では基R1は、-CH2OH及びClから成る群R1-G4より選択される。
R1-G5:
別の実施形態では基R1は、CH3から成る群R1-G5より選択される。
R1-G6:
別の実施形態では基R1は、-CH2OHから成る群R1-G6より選択される。
R1-G7:
別の実施形態では基R1は、Clから成る群R1-G7より選択される。
R2-G1:
基R2は、上記定義どおりの群R2-G1から選択されるのが好ましい。
R2-G2:
別の実施形態では基R2は、H、F、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G2より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各アリール基は、フェニル及び及びナフチルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
各アリール又はヘテロアリール基は、F及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
或いは、2個の基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよい。
別の実施形態では基R2は、F、Cl、Br、CN、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-シクロプロピル、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-O-ヘテロアリール、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G3より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、F、CH3及びCF3から成る群より選択される独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい。
別の実施形態では基R2は、F、Cl、Br、CN、CH3、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G4より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、フラニル及びチアゾリルから成る群より選択される。
R2-G5:
別の実施形態では基R2は、下記から成る群R2-G5より独立に選択される。
F、Cl、Br、-CN、-CF3、
別の実施形態では基R2は、H、F、Cl、Br、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2F、-O-CH3、-NH2、-CO-NH2、-CO2Hから成る群R2-G6より独立に選択される。
n
指数nは、1、2及び3から選択される整数である。
好ましくは、nは2又は3である。
別の実施形態では、nは1又は2である。
さらに好ましくは、nは2である。
式Iの化合物の以下の好ましい実施形態を一般式I.1〜I.11を用いて記載する。そのいずれの互変異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容される塩をも包含する。R2a及びR2bは、R2に関する定義どおりである。
R1はCH3であり;
R2a及びR2bは、下記:
F、Cl、Br、-CN、-CF3、
nは1又は2である)
の当該化合物
又はその塩、特に医薬的に許容される塩に関する。
特に好ましい化合物(それらの互変異性体及び立体異性体を含めて)、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物についても下記実験セクションで述べる。
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、例えば有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。
さらに、本発明は、式Iの化合物の作製方法を提供する。
最適の反応条件及び反応時間は、使用する特定試薬に応じて異なり得る。特に指定のない限り、当業者は溶媒、温度、圧力、及び他の条件を容易に選択することができる。合成例セクションに具体的手順を提供する。典型的に、必要に応じて、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)又はLC-MSによってモニターすることができ、シリカゲル上クロマトグラフィー、HPLC及び/又は再結晶によって中間体及び生成物を精製し得る。当業者は認めるように、以下の実施例は理解を助けるものであり、特定の試薬又は条件は、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験を行なうことなく変更することができる。下記方法で使用する出発材料及び中間体は、商業的に入手可能であるか又は当業者が商業的に入手できる材料から容易に調製可能である。
スキーム1、2、又は3で概要を述べる方法によって式Iの化合物を作製し得る。
トルエン又はベンゼン等の適切な溶媒中、塩化スズ(IV)等の適切なルイス酸の存在下での式IIIの化合物と4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 p. 608 - 611)の反応が式Iの化合物を与える。
トルエン/テトラヒドロフラン混合物等の適切な溶媒中、ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(Red-Al(登録商標))又はリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤によるエステルIVの還元がアルコールVを与える。アルコールVは、例えば:ジメチルホルムアミド中のチオニルクロリド(VIaを調製するため);ジクロロメタン中の三臭化リン(VIbを調製するため);氷酢酸(VIcを調製するため)等の適切な試薬及び溶媒を用いて対応誘導体VIに変換可能である。
式VIIのヨウ化物は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体等の適切な試薬を用いて式VIIIの対応ヘタリールマグネシウムクロリド(hetarylmagnesium chloride)に変換可能である。テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、式VIIIのヘタリールマグネシウムクロリドと式VIの化合物との反応が式Iの化合物を与える。
N-メチル-2-ピロリドン等の適切な溶媒中、リチウムアセチルアセトナートの存在下でジイソプロピル亜鉛等の適切な試薬を用いて式XIの化合物の亜鉛化(Zincation)をインサイツで行なうことができる。これらをN-メチル-2-ピロリドン等の適切な溶媒中、[1,1′-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)等の適切な触媒を用いて式II(Y=Br、I)の化合物との(遷移)金属触媒反応でカップリングさせて式XIIの化合物を与えることができる。メタノール又はエタノール等の適切な溶媒中、濃塩酸水溶液による式XIIの化合物の脱保護が式Iの化合物を与える。
提示合成経路は保護基の使用に頼ることがある。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノを反応中は通常の保護基で保護してよく、反応後にそれらを再び切断する。それぞれの官能性に適した保護基及びそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば“Protecting Groups, 3rd Edition”, Philip J. Kocienski, Theime, 2005又は“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている。
cis/trans混合物は、例えば、クロマトグラフィーによってそのcis異性体及びtrans異性体に分割可能である。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法でそれらの光学対掌体に分離可能であり、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的性質を利用して、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶化を用いてそれらのジアステレオマーに分割可能であり;その後に得られた化合物がラセミ体である場合、後述するようにそれらをエナンチオマーに分割し得る。
ラセミ体は、キラル相上のカラムクロマトグラフィーによるか又は光学活性溶媒からの結晶化によるか又はラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル若しくはアミド等を形成する光学活性物質との反応によって分割するのが好ましい。塩基性化合物に対してはエナンチオマー的に純粋な酸と、酸性化合物に対してはエナンチオマー的に純粋な塩基と塩を形成し得る。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解度の差を利用して達成可能であり;適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーの対掌体が遊離し得る。該目的に一般的に用いる光学活性酸並びに補助残基として利用可能な光学活性アルコールは当業者に周知である。
例えば、該塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が挙げられる。
アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リジン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンとさらなる医薬的に許容される塩を形成することができる。
本発明の化合物は、この目的で当業者に文献公知の方法と組み合わせてもよい下記実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができる。
本明細書で具体的に定義しない用語は、開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えることなる意味が与えられるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対に特定していない限り、下記用語は、指定した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物を、それらの互変異性体、立体異性体並びにその混合物及びその塩、特にその医薬的に許容される塩、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物(該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて)意味する。
本発明が治療を必要とする患者を指すとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、本明細書に記載の(i)特定疾患又は状態を治療又は予防し、(ii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除し、又は(iii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節すること」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物によるグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害を指す。
本明細書で使用する用語「媒介される」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、本明細書に記載の(i)特定疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除、又は(iii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防若しくは遅延を指す。
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、最後に命名されたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル基が該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態でも式としても描写されている場合、いずれの矛盾の場合にも、式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子と結び付いている結合を表示する
置換基の原子の数え方は、置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は、下記置換基を表す。
基の定義において用語「各X、Y及びZ基は、任意に〜で置換されていてもよい」等は、各基X、各基Y及び各基Zが、それぞれ別々の基として又は構成基のそれぞれ一部として、定義どおりに置換され得ることを表す。例えば定義「Rexは、H、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は、任意に1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、末端アルキル基を含む前述の基のいずれの場合も、すなわち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-の各場合に、アルキル部分が定義どおりのLexで置換され得ることを意味する。
本明細書では「医薬的に許容される」という表現を用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益/危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。
上述したもの以外の酸の塩であって、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに役立つ塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」(nは1〜nの整数である)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式の直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結合している場合に限定される基について用いられる。例えば用語C2-3-アルケニルとしては、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が挙げられる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結合している場合に限定される基について用いられる。例えば用語C2-3-アルキニルとしては、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが挙げられる。
式又は基の定義においては上記用語の多くを繰り返し使用してよく、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有し得る。
試験化合物とのインキュベーション後のHEK293細胞におけるhGOAT活性の決定
原則:
2つの発現ベクター、すなわち、1つはプレプログレリンcDNAをコードするベクター及び2つ目はヒトGOATcDNAの発現用ベクターが安定にトランスフェクトされたした
HEK293細胞を細胞モデルとして使用する。細胞にオクタン酸を5時間供給した後、細胞培地内でELISA手順によりアシルグレリンを測定する。
材料:
細胞株:Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone #1B8オクタン酸ナトリウム、Sigma、Cat.-No. C5038
BSA:Sigma、Cat.-No. A8806
BD ポリ-D-リジン384-ウェルプレート、ブラック-クリアポリスチレンBD Bioscience Cat.-No. 356697348-ウェルELISAヒトアシル化グレリンキット(Bertin Pharmanから購入)(緩衝液、例えば洗浄緩衝液、ELISA緩衝液の詳細組成は不明)
使用した全てのさらなる試薬は、入手可能な最高の分析グレードのものだった。
384ウェルポリ-D-リジンプレートに5000個の細胞/ウェルの密度で細胞を蒔き、DMEM培地、10%FCS、1×NEAA、ピューロマイシン(0,5μg/ml)及びG418(1mg/ml)内で1日37℃、5%CO2でインキュベートする。次に培地をFCSを含まず、オクタノアート-BSA(最終濃度それぞれ100μM)及びDMSO中の化合物(最終DMSO濃度0,3%)を含有する同一培地に変える。5時間のインキュベーション後、培地内のアシルグレリンをELISAにより測定する。
培地サンプルをElisa緩衝液で1:25希釈し、予め100μLの洗浄緩衝液で4回洗浄した384ウェルELISAプレートに25ulのアリコートを移し、25μlのトレーサー溶液を加える。4℃の温度での一晩(約20時間)のインキュベーション後、1ウェル当たり100μlの洗浄緩衝液で4回プレートを洗浄する。最後に50μlのエルマン試薬を各ウェルに加えてプレートを暗所で20分間インキュベートする。Envisionマルチラベルリーダーで405nmにて吸光度を測定し、サンプルプレートに提供されているアシル化グレリン標準曲線に従ってアシル化グレリンの量を計算する。
各アッセイプレートは、非阻害トランスファー反応の測定用ビヒクルコントロール(1%DMSO)(=100%Ctl)を含むウェル及び完全阻害GOAT酵素用コントロールとして10μM([Dap3]-グレリン)含むウェルを含有する。
データの分析は、ビヒクルコントロールサンプル内で生成されたアシルグレリンの量と比較した試験化合物の存在下で生成されたアシルグレリンの百分率の計算により行う。GOAT酵素の阻害薬は、100%CTL(非阻害)と0%CTL(完全阻害)との間の値を与えることになる。
8つの異なる化合物濃度の結果のカーブフィッティングに基づいてAssay Explorer又は他の適切なソフトウェアでIC50値を計算する。
結果
従って、本発明は、薬物としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおいてグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び/又は予防のための本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物においてグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、2型糖尿病、インスリン抵抗性、並びにPWSにおける過食症及び肥満症を治療するために使用される。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、2型糖尿病及びインスリン抵抗性を治療するために使用される。
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は、肥満症、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群を患う患者の肥満症等、体重再増加、糖尿病、特に2型糖尿病、及びインスリン抵抗性の治療に適している。
本発明の化合物は、肥満症の治療に最も特に適している。
GOAT阻害薬は、とりわけ、食物摂取の低減、体重減少の促進、及び体重増加の抑制又は低減に役立つ。結果として、GOAT阻害薬は、対象の種々の状態、疾患、又は障害、例えば、限定するものではないが、肥満症及び種々の肥満関連状態、疾患、又は障害、例えば糖尿病(例えば2型糖尿病)等の治療に使用可能である。不十分な食欲コントロール又は他の過剰摂食、例えばむちゃ食い障害及びプラダー・ウィリー症候群を特徴とする状態によって影響される対象に投与し得ることが理解されるであろう。
従って、本発明は、体重増加の治療、抑制又は低減、体重減少の促進及び/又は過剰体重の低減方法に用いる本発明のGOAT阻害薬を提供する。例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取及び/又はエネルギー消費のコントロールによって治療を達成することができる。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、高血糖値と関連する疾患状態、代謝疾患、例えば代謝症候群、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝臓脂肪症(「脂肪肝」;非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、それ自体非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管性疾患、微小血管性疾患、糖尿病性心臓(糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含めて)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中等の予防又は治療方法に用いる本発明のGOAT阻害薬をも提供する。
本発明は、循環LDLレベルの低減及び/又はHDL/LDL比の増加方法に用いる本発明のGOAT阻害薬をも提供する。
本発明はさらに、体重増加の治療、抑制若しくは低減、体重減少の促進及び/又は過剰体重の低減用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用を提供する。
本発明は、肥満症並びに関連疾患、障害及び健康状態、例えば、限定するものではないが、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、及び肥満又は過体重のリプロダクティブ・ヘルス合併症、例えば不妊症等の治療用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用をも提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、高血糖値と関連する疾患状態、代謝疾患、例えば代謝症候群、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝臓脂肪症(「脂肪肝」;非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、それ自体非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管性疾患、微小血管性疾患、糖尿病性心臓(糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含めて)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中等の予防又は治療用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用をも提供する。
本発明は、循環LDLレベルの低減及び/又はHDL/LDL比の増加用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用をも提供する。
本発明は、対象の肥満症並びに関連疾患、障害及び健康状態、例えば、限定するものではないが、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、及び肥満又は過体重のリプロダクティブ・ヘルス合併症、例えば不妊症等の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与すことを含む方法をも提供する。
本発明は、対象のアルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、高血糖値と関連する疾患状態、代謝疾患、例えば代謝症候群、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝臓脂肪症(「脂肪肝」;非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、それ自体非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管性疾患、微小血管性疾患、糖尿病性心臓(糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含めて)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中の予防又は治療方法であって、治療的に有効な量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与すことを含む方法をも提供する。
本発明はさらに、対象の循環LDLレベルの低減及び/又はHDL/LDL比の増加方法であって、治療的に有効な量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与すことを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様及び実施形態は、下記開示から明らかになる。
1日に利用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は、通常は体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば患者の体重1kg当たり0.01〜8mgである。各投薬単位は、0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有するのが好都合であり得る。
実際の治療的に有効な量又は治療用量は、当然に、例えば患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の因子によって決まる。いずれの場合でも患者独特の状態に基づいて送達すべき治療的に有効な量を可能にする用量及び様式で化合物又は組成物を投与することになる。
本発明によれば、1種以上の追加治療薬とのいずれの組み合わせをも含め、化合物、組成物を経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路により投与し得る。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
当業者には任意で1種以上のさらなる治療薬と組み合わせて式Iの化合物を投与するのに適した製剤が明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散在等が挙げられる。経口製剤、特に固体剤形、例えば錠剤又はカプセル剤が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲が有利である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は数層から成ってもよい。当業者は、自身の専門知識に基づいて、望ましい製剤に適した特定の賦形剤、担体及び/又は希釈剤に精通している。好ましいものは、望ましい特定の製剤及び投与方法に適したものである。本発明の調合剤又は製剤は、当業者が精通しているそれ自体公知の方法、例えば、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容される塩と、少なくとも1種の賦形剤、担体及び/又は希釈剤を混合するか又は組み合わることによって調製可能である。
本発明の化合物は、問題になっている疾患又は障害の治療用の別の活性薬、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、代謝症候群の治療薬、抗脂質異常症薬、抗高血圧薬、プロトンポンプ阻害薬、又は抗炎症薬との併用療法の一部として投与可能である。このような場合、2種の活性薬を一緒に又は別々に、例えば同一医薬組成物若しくは製剤の成分として、又は別々の製剤として与えてよい。
従って本発明の化合物は、既知タイプの抗糖尿病薬と併用投与すれば、いくらかの利益を有し得る。該抗糖尿病薬としては、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP-IV阻害薬、グリタゾン、GLP-1受容体アゴニスト(例えばGLP-1又はGLP-1類似体、エキセンディン-4又はエキセンディン-4類似体、他のいずれものGLP-1受容体アゴニスト、例えばリラグルチド(Saxenda(商標)、Victoza(商標))、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン-GLP-1デュアルアゴニスト等、例えばWO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195に記載どおり)、SGLT2阻害薬(すなわちナトリウム-グルコース輸送の阻害薬、例えばグリフロジン、例えばエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はイプラグリフロジン等)、GPR40アゴニスト(FFAR1/FFA1アゴニスト、例えばファシグリファム)、又はインスリン若しくはインスリン類似体が挙げられる。適切なインスリン類似体の例としては、限定するものではないが、Lantus(商標)、Novorapid(商標)、Humalog(商標)、Novomix(商標)、Actraphane(商標) HM、Levemir(商標) Degludec(商標)及びApidra(商標)が挙げられる。この関係で他の適切な抗糖尿病薬としては、GLP-1受容体アゴニスト、例えばエキセナチド(Byetta(商標)及びBydureon(商標)エキセンディン-4)及びByetta LAR(商標)、リキシセナチド(Lyxumia(商標))及びリラグルチド(Victoza(商標))が挙げられる。
本発明の化合物は、さらに既知タイプの抗脂質異常症薬と併用可能であり、これには、限定するものではないが、スタチン系薬剤、フィブラート系薬剤、ナイアシン、PSCK9(プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型)阻害薬、及びコレステロール吸収阻害薬がある。
本発明の化合物は、既知タイプのプロトンポンプ阻害薬(すなわちH+/K+-ATPアーゼの阻害薬としての薬理活性を有する医薬)とも併用可能であり、これには、限定するものではないが、ベンズイミダゾール誘導体型又はイミダゾピリジン誘導体型の薬剤、例えばOmeprazole(商標)、Lansoprazole(商標)、Dexlansoprazole(商標)、Esomeprazole(商標)、Pantoprazole(商標)、Rabeprazole(商標)、Zolpidem(商標)、Alpidem(商標)、Saripidem(商標)又はNecopidem(商標)がある。
ステロイド及びコルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン;
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えばプロピオン酸誘導体(例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン);酢酸誘導体(例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク);フェナム酸誘導体(例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸及びトルフェナム酸);ビフェニルカルボン酸誘導体(例えばジフルニサール及びフルフェニサール);オキシカム(例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム);サリチラート(例えばアセチルサリチル酸及びスルファサラジン);及びピラゾロン(例えばアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン);
COXII阻害薬、例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ;インターフェロンβ製剤(例えばインターフェロンβ-1a又はインターフェロンβ-1b);
及び他の特定化合物、例えば5-アミノサリチル酸並びにそのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩。
上記併用相手の薬用量は、通常は標準的に推奨される最低用量の1/5から標準推奨用量の1/1までである。
好ましくは、本発明の化合物及び/又は任意で1種以上の追加治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動及び/又は食事療法と併せて投与される。
従って、別の態様では、本発明は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療のための、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットパーツとして存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、任意で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例として本発明の原理を説明する以下のさらに詳細な実施例から明らかになる。
下記実施例は、本発明を限定することなく本発明をさらに説明するのに役立つ。
下記化合物については、質量分析計内でのイオン化後のそれらの特徴的質量及び/又は分析HPLCにおけるそれらの保持時間によって特性を明らかにした。
HPLC法:
方法1:
カラム:Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A:水(0.1%NH3);溶出剤B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法2:
カラム:Waters SunFire、3×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A:水(0.1%トリフルオロ酢酸);溶出剤B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法3:
カラム:Waters SunFire C18、3×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A:水(0.1%ギ酸);溶出剤B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法4:
カラム:Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A:水(0.1%ギ酸);溶出剤B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法5:
カラム:Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1100、DAD、CTCオーロサンプラー及びWaters MS検出器付き
溶出剤A:水(0.1%NH4OH);溶出剤B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 2 2.0 60
1.20 100 2.0 60
1.40 100 2.0 60
カラム:Waters XBridge C18、3.0×30mm、2.5μm
検出:Waters Acquity、3100 MS付き
溶出剤A:水(0.1%NH4OH);溶出剤B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 5 1.5 60
1.30 99.0 1.5 60
1.50 99.0 1.5 60
方法12:
カラム:XBridge C18、3.0×30mm、2.5μm
検出:Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A:水(0.1%TFA);溶出剤B:アセトニトリル
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 0 2.2 60
1.25 0 2.2 60
1.40 0 2.2 60
方法13:
カラム:Sunfire C18、3.0×30mm、2.5μm
検出:Waters Acquity、QDa検出器
溶出剤A:水(0.1%TFA);溶出剤B:アセトニトリル(0.08%TFA)
グラジエント:時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 5 1.5 40
1.30 100 1.5 40
1.50 100 1.5 40
1.60 5 1.5 40
収量:2.47g(理論値の98%)
質量分析(ESI+):m/z=223 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.85分
収量:530mg(理論値の81%)
質量分析(ESI+):m/z=181 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.24分
収量:33.0mg(理論値の100%)
質量分析(ESI+):m/z=195 [M+H]+、HPLC分析のためにメタノールを添加した状態のメチルエーテル類似体に相当
HPLC(方法2):保持時間=0.28分
収量:850mg(理論値の88%)
収量:23g(理論値の75%)
質量分析(ESI+):m/z=223 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.68分
収量:3.40g(理論値の78%)
質量分析(ESI+):m/z=195 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.20分
収量:4.65g(理論値の96%)
質量分析(ESI+):m/z=277 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.67分
収量:2.82g(理論値の28%)
質量分析(ESI+):m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=1.01分
収量:6.60g(理論値の70%)
質量分析(ESI-):m/z=231 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.62分
収率:理論値の93%
質量分析(ESI+):m/z=274 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=1.03分
収率:理論値の97%
質量分析(ESI-):m/z=256 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.91分
収率:理論値の95%
質量分析(ESI-):m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=1.00分
収率:理論値の83%
HPLC(方法3):保持時間=0.86分
収率:理論値の85%
HPLC(方法3):保持時間=0.90分
6-ブロモ-ピリジン-3-オール(ABCRから購入)(0.50g、2.87mmol)、クロロ-ジフルオロ酢酸ナトリウム(0.88g、5.75mmol)及び炭酸カリウム(0.50g、3.59mmol)を5mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かして80℃で18時間撹拌する。水を加えて混合物をジエチルエーテルで2回抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル5%→15%)で精製する。
収量:0.23g(理論値の35%)
質量分析(ESI-):m/z=224, 226 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.93分
2-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン14.1から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率:理論値の99%
質量分析(ESI-):m/z=272 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.99分
2-ブロモ-ピリジン-3-オール(Aldrichから購入)(1.00g、5.75mmol)を13mLの水に溶かし、炭酸カリウム(1.51g、10.9mmol)を加え、混合物が均質になるまで混合物を撹拌する。固体ヨウ素(1.58g、6.21mmol)を加えて混合物を100℃で18時間撹拌する。混合物を室温に冷まし、塩酸(1N水溶液)で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。
収率:理論値の82%
質量分析(ESI-):m/z=299, 301 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.85分
15.2 2-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン
2-ブロモ-6-ヨード-ピリジン-3-オール15.1及びクロロ-ジフルオロ酢酸ナトリウムから出発することによって、実施例4.1に類似して得た。炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを使用する。
収率:理論値の98%
質量分析(ESI-):m/z=349, 351 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=1.04分
収率:理論値の92%
HPLC(方法3):保持時間=1.08分
6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン(Aldrichから購入)(1.50g、11.7mmol)を15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かして5℃に冷却する。1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオン(2.28g、12.8mmol)を加えて混合物をゆっくり室温に戻す。混合物を氷水上に注ぎ、沈殿物を濾過で収集して真空下で乾燥させる。
収率:理論値の91%
質量分析(ESI-):m/z=207, 209 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.87分
19.2 3-ブロモ-2-クロロ-6-ヨード-ピリジン
5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン19.1(2.00g、9.64mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶かし、ヨウ化銅(I)(2.75g、14.5mmol)を加えてジヨードメタン(6.2ml、77.1mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(4.59ml、38.6mmol)を加える。混合物を還流下で1時間撹拌してから混合物を室温に冷まして濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、チオ硫酸ナトリウムの10%水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル0%→5%)で精製する。
収量:1.80g(理論値の58%)
質量分析(ESI-):m/z=318 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=1.00分
収量:220mg(理論値の15%)
HPLC(方法4):保持時間=1.02分
WO2005/100353の21ページの記載どおりに5,6-ジブロモ-ピリジン-2-イルアミンを調製する。
21.2 2,3-ジブロモ-6-ヨード-ピリジン
5,6-ジブロモ-ピリジン-2-イルアミン及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率:理論値の80%
22.2 3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン
6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン(Activateから購入)及び1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオンから出発することによって、実施例19.1に類似して得た。
収率:理論値の60%
質量分析(ESI-):m/z=191, 193 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.75分
22.2 3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン
5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン22.1及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率:理論値の61%
質量分析(ESI-):m/z=301, 303 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.96分
6-アミノ-ピリジン-2-オール(Acrosから購入)及びクロロ-ジフルオロ酢酸ナトリウムから出発することによって、中間体14.1に類似して得た。100℃で18時間撹拌し、ジエチルエーテルの代わりに酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮する。
収率:理論値の64%
質量分析(ESI-):m/z=161 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.71分
23.2 5-ブロモ-6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルアミン
6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルアミン23.1及び1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオンから出発することによって、実施例19.1に類似して得た。
収率:理論値の94%
質量分析(ESI-):m/z=240, 242 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.89分
23.3 3-ブロモ-2-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン
5-ブロモ-6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルアミン23.2及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率:理論値の34%
HPLC(方法4):保持時間=1.04分
6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン(Aldrichから購入)から出発し、室温でN-ヨードスクシンイミドを加え(温度は80℃まで上昇する)、15分間撹拌することよって、実施例19.1に類似して得た。混合物を氷水上に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させる。
収率:理論値の94%
質量分析(ESI-):m/z=255 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.82分
24.2 6-アミノ-2-クロロ-ニコチノニトリル
6-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン24.1(4.00g、15.7mmol)を15mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、シアン化亜鉛(0.997g、8.50mmol)を加え、混合物をアルゴン流でパージしながら5分間混合物を激しく撹拌する。(トリス(ジベンジリデンアセトン)-二パラジウム(0)(0.642g、0.701mmol)及び1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.784g、1.42mmol)を加えて120℃で10分間撹拌する。混合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液で抽出する。有機相をシリカゲル上で濾過し、濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収量:1.60g(理論値の66%)
質量分析(ESI+):m/z=154 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.60分
24.3 2-クロロ-6-ヨード-ニコチノニトリル
6-アミノ-2-クロロ-ニコチノニトリル24.2及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率:理論値の60%
HPLC(方法4):保持時間=0.87分
2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン(Activateから購入)(8.60g、48.9mmol)を75mLのジクロロメタンに溶かしてから0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(20.4ml、147mmol)を加える。過酸化水素(30%水溶液、5.9ml、58.6mmol)を滴加し、反応を室温で18時間撹拌する。混合物を慎重に炭酸水素ナトリウム希釈飽和水溶液上に注ぐ。有機相を分離し、乾燥させて減圧下で濃縮する。
収量:7.18g(理論値の76%)
質量分析(ESI+):m/z=192, 194 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.19 min
25.2 6-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン1-オキシド25.1(7.18g、37.4mmol)及び硫酸ジメチル(3.9ml、41.1mmol)を室温で72時間撹拌する。残渣を35mLの水に溶かして0℃に冷却する。この反応混合物に35mlの水中のシアン化ナトリウム(7.45g、146mmol)の調製液を加えて混合物を0℃で20分間撹拌する。固体を濾過により収集して減圧下で乾燥させる。
収量:6.38g(理論値の85%)
質量分析(ESI+):m/z=200, 202 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.79分
25.3 3-フルオロ-6-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル
6-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル25.2から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率:理論値の74%
質量分析(ESI-):m/z=248 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.83分
収率:理論値の99%
収率:理論値の86%
HPLC(方法3):保持時間=0.99分
収率:理論値の87%
10mlのジクロロメタンに溶かした2-ヨードイソニコチン酸(Adesisから購入)(0.750g、3.01mmol)の溶液にオキサリルクロリド(0.284ml、3.31mmol)を加える。混合物を室温で18時間撹拌し、そのまま次工程に使用する。
収量:0.80g(理論値の99%)
29.2 2-ヨード-イソニコチンアミド
10mLのジクロロメタン中に2-ヨード-イソニコチノイルクロリド29.1(0.800g、2.99mmol)を含む粗反応溶液にアンモニア溶液(32%水溶液、1.59g、29.9mmol)を添加し、30分間撹拌し、減圧下で濃縮する。
収量:0.49g(理論値の65%)
4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(Manchesterから購入)及び1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオンから出発することによって、実施例19.1に類似して得た。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量:1.43g(理論値の96%)
質量分析(ESI-):m/z=240, 242 [M+H]+
32.2 5-ブロモ-2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン
5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン32.1及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率:理論値の60%
市販の2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(Manchester)を20mLのジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸無水物(2.26mL、16.1mmol)及び過酸化水素(水中35%溶液、0.941mL、10.7mmol)を加えて混合物を18時間撹拌する。反応混合物をゆっくり炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量:1.40g(理論値の100%)
質量分析(ESI-):m/z=257, 259 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.728分
33.2 6-ブロモ-(3-トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-1-イウム-1-オレアート33.1 (1.40g、5.43mmol)を10mLのアセトニトリルに溶かす。トリエチルアミン(1.14mL、8.1mmol)及びトリメチルシリルシアニド(1.46mL、10.8mmol)を加えて混合物を80℃で40時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→80/20の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量:0.80g(理論値の55%)
質量分析(ESI-):m/z=266, 268 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=1.03分
33.3 6-ヨード-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
6-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル33.2から出発することによって実施例4.1に類似して得、110℃で20時間撹拌した。アンモニア(32%溶液、40mL)を加え、反応を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。
収率:理論値の94%
質量分析(ESI-):m/z=315 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.99分
収率:理論値の96%
HPLC(方法1):保持時間=0.90分
収率:理論値の100%
収率:理論値の66%
質量分析(ESI-):m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.98分
2-ブロモ-5-ジフルオロメチル-ピリジン(Manchesterから購入)から出発することによって、実施例33.1に類似して得た。
収率:理論値の79%
37.2 6-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
10mLのアセトニトリル中の2-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-1-イウム-1-オレアート37.1(10.0g、44.6mmol)の溶液にトリエチルアミン(9.4ml、67.0mmol)及びトリメチルシリルシアニド(12.0ml、89.3mmol)を加える。混合物を80℃で18時間撹拌し、シリカゲルを加えて溶媒を減圧下で濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→75/25)で精製する。
収量:6.3g(理論値の61%)
37.3 3-(ジフルオロメチル)-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
6-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル37.2、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を50℃で30分間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウムの20%水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させて濃縮する。
収率:理論値の95%
質量分析(ESI-):m/z=280 [M+H]+
収率:理論値の95%
収量:541mg(理論値の87%)
質量分析(ESI+):m/z=245 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.97分
アルゴン雰囲気下で5-ブロモ-2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(Apolloから購入)(100mg、0.46mmol)を2.5mLのテトラヒドロフランに溶かす。1,1`-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(110mg、0.15mmol)及びシクロプロピル亜鉛ブロミド(4.6mL、2.30mmol)を加えて混合物を50℃で18時間撹拌する。反応を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル/酢酸エチル99/1→62/38の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量:35mg(理論値の43%)
質量分析(ESI+):m/z=179 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.97分
40.2 5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン-4-カルボニトリル
2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-4-カルボニトリル40.1、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で4時間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウムの20%水溶液で洗浄し、かつブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア:ギ酸)で精製する。
収率:理論値の64%
質量分析(ESI-):m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.999分
41.2 5-シクロプロポキシ-2-ヨードピリジン
アセトニトリル中で2-クロロ-5-シクロプロポキシピリジン41.1、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で2日間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア:ギ酸)で精製する。
収率:理論値の8%
質量分析(ESI-):m/z=261 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.99分
3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリル(Aldrichから購入)から出発することによって、実施例40.1に類似して得た。
収量:1.44g(理論値の87%)
質量分析(ESI+):m/z=179 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.98分
42.2 3-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル中で6-クロロ-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル42.1、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で2日間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル94/6→84/16の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の29%
質量分析(ESI-):m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.99分
43.2 6-クロロ-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル
6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-カルボニトリル43.1から出発することによって、実施例40.1に類似して得た。
収量:926mg(理論値の69%)
質量分析(ESI+):m/z=179 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=1.04分
43.3 2-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-3-カルボニトリル
アセトニトリル中で6-クロロ-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル43.2、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で2日間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで(石油エーテル/ジクロロメタン92/8→53/47の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量:118mg(理論値の9%)
質量分析(ESI-):m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=1.06分
収率:理論値の97%
質量分析(ESI-):m/z=252 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.93分
4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(Alfaから)(0.80g、5.18mmol)を8mLのアセトニトリルに溶かす。ヨードトリメチルシラン(0.7mL、5.18mmol)を加えて混合物を80℃で4時間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量:1.0g(理論値の81%)
質量分析(ESI+):m/z=247 [M+H]+
45.2 (E)-N'-(5-シアノ-2-ヨードピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルメタンイミドアミド
4-アミノ-2-ヨードピリミジン-5-カルボニトリル45.1から出発することによって、実施例164.1に類似して得た。混合物を2時間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量:490mg(理論値の80%)
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(Toschから)(40.0g、184mmol)を300mLのテトラヒドロフランに溶かして混合物を0℃に冷却する。アンモニア(水中32%;30.0mL、496mmol)を滴加して混合物を室温で18時間撹拌する。酢酸エチルを加えて反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量:17.6g(理論値の48%)
質量分析(ESI+):m/z=198 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.69分
46.2 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン及びアンモニアを用いて副生物として得た。
収量:18.6g(理論値の48%)
質量分析(ESI+):m/z=198 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.81分
46.3 2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン46.1(3.00g、15.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.83g、45.6mmol)を30mLのジオキサンに懸濁させる。ヨウ化水素酸(57%水溶液;1.76mL、15.2mmol)を加えて混合物を50℃で30分間撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、沈殿物を濾過で収集する。固体をシリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→80/20の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量:1.90g(理論値の43%)
質量分析(ESI-):m/z=290 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.75分
4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン46.2(5.00g、25.31mmol)を5mLのアセトニトリルに溶かす。ジヨードメタン(20.0mL、248.3mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(6.02mL、50.62mmol)を加えて混合物を70℃で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かして10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→80/20の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量:3.74g(理論値の48%)
質量分析(ESI+):m/z=308 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.98分
収率:理論値の45%
質量分析(ESI-):m/z=265 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.98分
48.3 6-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル48.2、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって中間体20.1に類似して得た。混合物を50℃で3日間撹拌する。ジエチルエーテルエーテルを加えて混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収率:理論値の59%
質量分析(ESI-):m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.97分
収率:理論値の72%
質量分析(ESI-):m/z=231 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.58分
6-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
市販(Activateから)の2-ヨード-5-メトキシピリジン(0.50g、2.13mmol)を3.0mLのテトラヒドロフランに溶かして混合物を-40℃に冷却する。イソプロピル-マグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液、1.64mL、2.13mmol)を-40℃で加えて混合物を30分間撹拌する。粗製混合物を-40℃で維持し、次工程に直接使用する。
最終工程(実施例1)
(5-メトキシピリジン-2-イル)マグネシウムクロリド1.1(350mg、2.08mmol)に-40℃でシアン化銅(I)・ジ(リチウムクロリド)錯体(テトラヒドロフラン中1mol/L、0.18mL、0.18mmol)を加えて反応混合物を-40℃で5分間撹拌する。1.0mLのテトラヒドロフラン中の6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンC(110mg、0.44mmol)をゆっくり加えて混合物を-40℃で撹拌する。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収量:38mg(理論値の32%)
質量分析(ESI+):m/z=272 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.80分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-トリフルオロメチル-イソニコチノニトリル
-62℃で2-ヨード-5-(トリフルオロ(trifuoro)メチル)ピリジン-4-カルボニトリル2.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例2)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを-65℃で[4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド2.2と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールでクエンチする。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の4%
質量分析(ESI+):m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.87分
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-45℃で2-クロロ-6-ヨード-ピリジン(Anichemから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(テトラヒドロフラン中1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例3)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド3.1と-45℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の33%
質量分析(ESI+):m/z=276 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.86分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ニコチノニトリル
-60℃で6-ヨード-ニコチノニトリル4.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例4)
-65℃で6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド4.2と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル0%→65%)で精製する。生成物を酢酸エチルから再結晶させる。
収率:理論値の20%
質量分析(ESI+):m/z=267 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.73分
6-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で5-ブロモ-2-ヨードピリジン(ABCRから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例5)
-65℃で6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド5.1と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の54%
質量分析(ESI+):m/z=320, 322 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.84分
5-メチル-6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で2-ヨード-5-トリフルオロメチル-ピリジン6.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例6)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンC及び[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド6.2から出発することによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の49%
質量分析(ESI+):m/z=310 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
6-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で2,6-ジブロモ-ピリジン(Aldrichから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例7)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-ブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド7.1と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率:理論値の49%
質量分析(ESI+):m/z=320, 322 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.87分
6-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で5-クロロ-2-ヨード-ピリジン(Activateから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例8)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを-25℃で(5-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド8.1と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の59%
質量分析(ESI+):m/z=276 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.62分
6-(5-ジフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で5-ジフルオロメチル-2-ヨード-ピリジン9.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例9)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド9.2と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の40%
質量分析(ESI+):m/z=292 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.78分
[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル
-60℃で(6-ヨード-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル10.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例10)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド10.3と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC (モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の28%
質量分析(ESI+):m/z=314 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.76分
6-[5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-2-ヨード-ピリジン11.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例11)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド11.2と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の44%
質量分析(ESI+):m/z=306 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.85分
6-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で5-フルオロ-2-ヨード-ピリジン12.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例12)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド12.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の19%
質量分析(ESI+):m/z=260 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.76分
6-(6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン13.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例13)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド13.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の8%
質量分析(ESI+):m/z=260 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.78分
6-(5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-45℃で5-ジフルオロメトキシ-2-ヨード-ピリジン14.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例14)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド14.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率:理論値の7%
質量分析(ESI+):m/z=308 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.76分
6-(6-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-65℃で2-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン15.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例15)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[6-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド15.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の74%
質量分析(ESI+):m/z=386, 388 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
5-メチル-6-(6-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で2-ヨード-6-メチルスルファニル-ピリジン16.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例16)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-メチルスルファニル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド16.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→20/80)で精製する。
収率:理論値の29%
質量分析(ESI+):m/z=288 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.90分
5-メチル-6-(5-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-55℃で5-ジフルオロメトキシ-2-ヨード-ピリジン(GainBiotechから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例17)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ [3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(トリフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド17.1と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の26%
質量分析(ESI+):m/z=326 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-50℃で6-ヨード-2,3ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(Adesisから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例18)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンC及び(2,3-ジヒドロ-)[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-マグネシウムクロリド18.1から出発することによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル38/62→0/100)で精製する。残渣をメタノールに溶かし、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の30%
質量分析(ESI+):m/z=300 [M+H]+
HPLC(方法10):保持時間=0.63分
6-(5-ブロム(Brom)32.2-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-65℃で3-ブロモ-2-クロロ-6-ヨード-ピリジン19.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例19)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-6-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド19.3と-55℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の10%
質量分析(ESI+):m/z=354, 356 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.90分
6-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-55℃で4-クロロ-2-ヨード-5-トリフルオロメチル-ピリジン20.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例20)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド20.2と-55℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の24%
質量分析(ESI+):m/z=344 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.95分
6-(5,6-ジブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-65℃で2,3-ジブロモ-6-ヨード-ピリジン21.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例21)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5,6-ジブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド21.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率:理論値の8%
質量分析(ESI+):m/z=397, 399, 401 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.91分
6-(5-ブロム(Brom)32.2-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-65℃で3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン22.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例22)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-6-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド22.3と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率:理論値の69%
質量分析(ESI+):m/z=338, 340 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.84分
6-(5-ブロム(Brom)32.2-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-65℃で3-ブロモ-2-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン23.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例23)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-ブロモ-6-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド23.4と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC (モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の76%
質量分析(ESI+):m/z=386, 388 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.97分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル
-65℃で2-クロロ-6-ヨード-ニコチノニトリル24.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例24)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-クロロ-5-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド24.4と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率:理論値の84%
質量分析(ESI+):m/z=301 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.79分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル
-65℃で3-フルオロ-6-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル25.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例25)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-シアノ-5-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド25.4と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率:理論値の75%
質量分析(ESI+):m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.83分
5-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-55℃で2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン26.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例26)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド26.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の50%
質量分析(ESI+):m/z=310 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-ブロモ-イソニコチノニトリル
-65℃で5-ブロモ-2-ヨード-イソニコチノニトリル27.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例27)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-4-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド27.2と-60℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の4%
質量分析(ESI+):m/z=344, 346 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.84分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-イソニコチノニトリル
-65℃で2-ヨード-イソニコチノニトリル28.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例28)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(4-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド28.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収量:46mg(理論値の34%)
質量分析(ESI+):m/z=267 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.74分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-イソニコチンアミド
-70℃で2-ヨード-イソニコチンアミド29.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例29)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(4-カルバモイル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド29.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の48%
質量分析(ESI+):m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.62分
6-(5-クロロ-ピリミジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-65℃で5-クロロ-2-ヨード-ピリミジン(Activateから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例30)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-クロロピリミジン-2-イル)-マグネシウムクロリド30.1と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の32%
質量分析(ESI+):m/z=277 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.79分
6-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-45℃で5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン(Aldrichから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例31)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモピリミジン-2-イル)-マグネシウムクロリド31.1と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。
HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量:0.03g(理論値の14%)
質量分析(ESI+):m/z=320, 322 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.82分
6-(5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-65℃で5-ブロモ-2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン32.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例32)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド32.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC (モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の23%
質量分析(ESI+):m/z=387, 389 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.98分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で6-ヨード-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル33.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例33)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[6-シアノ-5-(トリフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド33.4と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル0%→40%)で精製する。
収率:理論値の62%
質量分析(ESI+):m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
5-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-55℃で2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリミジン34.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例34)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-マグネシウムクロリド34.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル0%→50%)で精製する。
収率:理論値の35%
質量分析(ESI+):m/z=311 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.81分
5-メチル-6-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
-65℃で2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン35.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例35)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを2-(クロロマグネシオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン35.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の9%
質量分析(ESI+):m/z=311 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.83分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で6-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル36.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例36)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを6-(クロロマグネシオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル36.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の48%
質量分析(ESI+):m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.90分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で3-(ジフルオロメチル)-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル37.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例37)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと6-(クロロマグネシオ)-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル37.4を-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の32%
質量分析(ESI+):m/z=317 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.86分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-クロロピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で4-クロロ-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル38.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例38)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを4-クロロ-6-(クロロマグネシオ)ピリジン-2-カルボニトリル38.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の26%
質量分析(ESI+):m/z=301 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.84分
6-[(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
-70℃で5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン39.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例39)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロピルピリジン39.2を-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。
HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の18%
質量分析(ESI+):m/z=282 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
6-[(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
-70℃で5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン-4-カルボニトリル40.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例40)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロピルピリジン-4-カルボニトリル40.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(ジクロロメタン/メタノール99/1→86/14の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の5%
質量分析(ESI+):m/z=307 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.76分
6-[(5-シクロプロポキシピリジン-2-イル)メチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
-70℃で5-シクロプロポキシ-2-ヨードピリジン41.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例41)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロポキシピリジン41.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(石油エーテル/酢酸エチル88/12→0/100の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の3%
質量分析(ESI+):m/z=298 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で3-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル42.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例42)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと6-(クロロマグネシオ)-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル42.3を-75℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(ジクロロメタン/メタノール88/12→0/100の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の38%
質量分析(ESI+):m/z=307 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.90分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル
-70℃で2-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-3-カルボニトリル43.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例43)
6-(ブロモメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン臭化水素酸塩Dを6-(クロロマグネシオ)-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル 43.4と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率:理論値の9%
質量分析(ESI+):m/z=307 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.81分
5-メチル-6-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
-60℃で2-ヨード-5-メチルスルファニル-ピリジン44.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例44)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと(5-メチルスルファニル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド44.2を-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:シクロヘキサン/酢酸エチル 0%→80%)で精製する。
収率:理論値の11%
質量分析(ESI+):m/z=288 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.80分
4-アミノ-2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
-70℃で(E)-N'-(5-シアノ-2-ヨードピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルメタンイミドアミド45.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
45.4 (E)-N'-[2-({7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}メチル)-5-シアノピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(E)-N'-[2-(クロロマグネシオ)-5-シアノピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド45.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収率:理論値の13%
質量分析(ESI+):m/z=338 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.81分
最終工程(実施例45)
(E)-N'-[2-({7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}メチル)-5-シアノピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド45.4 (20.0mg、0.06mmol)及び0.2mLのHCl(32%水溶液)を2.0mLのメタノールに溶かして混合物を10分間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収量:5.9mg(理論値の35%)
質量分析(ESI+):m/z=283 [M+H]+
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
溶液#2:7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートE(1.40g、6.30mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶かして-70℃に冷却する。シアン化銅・塩化リチウム錯体(1M溶液、6.62mL、6.62mmol)を加える。
アルゴン雰囲気下で、46.4を含有する溶液#1をカニューレによって溶液#2に内部温度を-60℃未満に維持しながらゆっくり加える。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液、6.30mL、6.30mmol)を-60℃でゆっくり加えて混合物を-30℃まで温める。混合物を4M塩酸で酸性にし、塩化アンモニウム飽和水溶液/アンモニア(9/1 v/v溶液)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→40/60の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量:736mg(理論値の36%)
質量分析(ESI+):m/z=326 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.80分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-クロロピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で3-クロロ-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル47.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例46に類似して得た。
最終工程(実施例47)
3-クロロ-6-(クロロマグネシオ)ピリジン-2-カルボニトリル47.2及び7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートEから出発することによって、実施例46に類似して得た。混合物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→20/80の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の49%
質量分析(ESI+):m/z=301 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.85分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で6-ヨード-(3-トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル48.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例46に類似して得た。
最終工程(実施例48)
6-(クロロマグネシオ)-3-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-カルボニトリル48.4及び7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートEから出発することによって、実施例46に類似して得た。混合物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0→20/80の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率:理論値の73%
質量分析(ESI+):m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン
収率:理論値の20%
質量分析(ESI+):m/z=380 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.93分
6-[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
収率:理論値の6%
質量分析(ESI+):m/z=345 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.94分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-4-カルボニトリル
収率:理論値の10%
質量分析(ESI+):m/z=268 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.73分
5-メチル-6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
25mLのメタノール中の市販(Frontier)の2-(クロロメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00g、5.11mmol)、アセチルアセトン(0.53mL、5.11mmol)及び炭酸カリウム(710mg、5.11mmol)の混合物を80℃で18時間撹拌する。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:石油エーテル/酢酸エチル100/0→85/15)で精製する。
質量分析(ESI+):m/z=192 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.94分
最終工程(実施例52)
窒素雰囲気下で市販の4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(ABCR)(45.0mg、0.41mmol)及び4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブタン-2-オン52.1(88.79mg、0.41mmol)を2.0mLのトルエンに溶かす。塩化スズ(IV) (0.10mL、0.82mmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を110℃で18時間撹拌する。固体を濾過し、RP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量:6mg(理論値の5%)
質量分析(ESI+):m/z=310 [M+H]+
HPLC(方法2):保持時間=0.82分
5-メチル-6-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
市販(BroadPharma)の2-(クロロメチル)-6-(メチル)ピリジン及びアセチルアセトンから出発することによって中間体52.1に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア:NH4OH)で精製する。
質量分析(ESI+):m/z=164 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.73分
最終工程(実施例53)
実施例52に類似して、市販の4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(ABCR)及び4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ブタン-2-オン53.1から出発することによって得た。混合物を還流させながら1時間撹拌する。沈殿物を濾過により収集し、1M水酸化ナトリウム溶液に懸濁させる。懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア:NH4OH)で精製する。
収率:理論値の4%
質量分析(ESI+):m/z=256 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.82分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
市販(Activate)の6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル及びアセチルアセトンから出発することによって中間体52.1に類似して得た。
収率:理論値の32%
質量分析(ESI+):m/z=208 [M]+
HPLC(方法3):保持時間=0.74分
54.2 6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸
市販の4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(ABCR)(303mg、2.76mmol)及び6-(3-オキソ-ブチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル54.1 (571mg、2.76mmol)を20mLのトルエンに溶かす。塩化スズ(IV)(0.65mL、5.51mmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌してから19時間還流させる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに取る。水酸化ナトリウム水溶液を加えてスズ塩を濾過する。濾液をRP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量:170mg(理論値の22%)
質量分析(ESI+):m/z=286 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.61分
最終工程(実施例54)
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸54.2(50.0mg、0.18mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(73.3mg、0.19mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.39mmol)を0.5mLのN,N-ジメチルホルムアミド中で室温にて15分間撹拌する。メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M溶液;0.18mL、0.35mmol)を加えて混合物を室温で18時間撹拌する。混合物をメタノールで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性にし、RP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製する。RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)による別の精製後に生成物を得る。
収量:21mg(理論値の40%)
質量分析(ESI+):m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.73分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド
収量:5.5mg(理論値の10%)
質量分析(ESI+):m/z=313 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.72分
最終工程(実施例56)
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸アミド
収量:130mg(理論値の41%)
質量分析(ESI+):m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.63分
6-(6-フラン-2-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:8mg(理論値の14%)
質量分析(ESI+):m/z=308 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.92分
5-メチル-6-[(ピリジン-2-イル)メチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
収量:16mg(理論値の37%)
質量分析(ESI+):m/z=242 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.72分
5-メチル-6-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:15mg(理論値の25%)
質量分析(ESI+):m/z=322 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.76分
6-[6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:28mg(理論値の47%)
質量分析(ESI+):m/z=337 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.87分
5-メチル-6-[6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:14mg(理論値の39%)
質量分析(ESI+):m/z=390 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.91分
5-メチル-6-[6-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:61mg(理論値の90%)
質量分析(ESI+):m/z=376 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.86分
2-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-2-メチル-プロピオニトリル
収量:21mg(理論値の37%)
質量分析(ESI-):m/z=309 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-シクロペンタンカルボニトリル
収率:理論値の34%
質量分析(ESI-):m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.93分
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び2,4-ジメトキシ-ベンジルアミンから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって得た。120℃で18時間撹拌し、RP-HPLC(モディファイア:トリフルオロ酢酸)で精製した。
収量:0.15g(理論値の58%)
質量分析(ESI+):m/z=484, 486 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=1.07分
10mLのジクロロメタン中の6-[5-ブロモ-6-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]-オキサジアゾロ-[3,4-b]-ピリジン-7-イルアミン65.1(0.271g、0.558mmol)に2.0mLのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を18時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンに分配する。相を分け、水相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量:0.20g(理論値の107%)
質量分析(ESI+):m/z=334, 336 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.83分
最終工程(実施例65)
6-[6-アミノ-5-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:15mg(理論値の34%)
質量分析(ESI+):m/z=363 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.81分
6-[6-アミノ-5-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:18mg(理論値の43%)
質量分析(ESI+):m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
6-(6-アミノ-5-チアゾール-5-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:12mg(理論値の29%)
質量分析(ESI+):m/z=340 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.63分
6-[6-アミノ-5-(2,4-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:8mg(理論値の24%)
質量分析(ESI+):m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.82分
6-(6-アミノ-5-ピラジン-2-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:9mg(理論値の22%)
質量分析(ESI+):m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.79分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
収量:25mg(理論値の64%)
質量分析(ESI+):m/z=333 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.86分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の30%
質量分析(ESI+):m/z=345, 347 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.80分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル
収率:理論値の89%
質量分析(ESI+):m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.74分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-ジフルオロメトキシ-ニコチノニトリル
収率:理論値の7%
質量分析(ESI+):m/z=333 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル
収率:理論値の62%
質量分析(ESI+):m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボニトリル
収率:理論値の23%
質量分析(ESI+):m/z=336 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.87分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリジン-3,4-ジカルボニトリル
収率:理論値の76%
質量分析(ESI+):m/z=292 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.78分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
収率:理論値の87%
質量分析(ESI+):m/z=268 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.71分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
収率:理論値の13%
質量分析(ESI+):m/z=336 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
収率:理論値の12%
質量分析(ESI+):m/z=318 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.81分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(オキソラン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
収量:8mg(理論値の25%)
質量分析(ESI+):m/z=338 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.75分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-メチルピリミジン-5-カルボニトリル
収率:理論値の15%
質量分析(ESI+):m/z=282 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.69分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(1,1-ジフルオロエチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
収率:理論値の36%
質量分析(ESI+):m/z=332 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.83分
6-[5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
収率:理論値の45%
質量分析(ESI+):m/z=389, 391 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.96分
6-[5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
収率:理論値の29%
質量分析(ESI+):m/z=371, 373 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
6-(6-メタンスルフィニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:75mg(理論値の35%)
質量分析(ESI+):m/z=304 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.65分
6-(6-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の33%
質量分析(ESI+):m/z=320 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.68分
6-(5-メタンスルフィニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の54%
質量分析(ESI+):m/z=304 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.60分
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の38%
質量分析(ESI+):m/z=320 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.65分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸アミド
収量:14mg(理論値の26%)
質量分析(ESI+):m/z=353 [M+H]+
HPLC(方法3):保持時間=0.72分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボン酸アミド
収率:理論値の50%
質量分析(ESI+):m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.72分
6-[5-ブロモ-6-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:36mg(理論値の62%)
HPLC(方法5):保持時間=0.89分; m/z = 431, 433 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の103%
HPLC(方法5):保持時間=0.82分; m/z = 399, 401 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の68%
HPLC(方法5):保持時間=0.88分;m/z = 425, 427 [M+H]+
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-プロパン-2-オール
収率:理論値の47%
HPLC(方法5):保持時間=0.76分;m/z = 409, 411 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の63%
HPLC(方法5):保持時間=0.81分;m/z = 420, 422 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の74%
HPLC(方法5):保持時間=0.87分;m/z = 417, 419 [M+H]+
6-(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の70%
HPLC(方法5):保持時間=0.83分;m/z = 350, 352 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の15%
HPLC(方法10):保持時間=0.82分;m/z = 392, 394 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-プロポキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の87%
HPLC(方法10):保持時間=0.97分;414, 416 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(2-フルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の62%
HPLC(方法1):保持時間=0.95分;m/z = 382, 384 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(3-フルオロ-プロポキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の36%
HPLC(方法1):保持時間=1.00分;m/z = 396, 398 [M+H]+
6-(5-ブロモ-6-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:9mg(理論値の21%)
HPLC(方法4):保持時間=0.96分;m/z = 366, 368 [M+H]+
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロポキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の43%
質量分析(ESI-):m/z=361 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.90分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の55%
質量分析(ESI-):m/z=339 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.79分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の49%
質量分析(ESI-):m/z=355 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.84分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-フルオロ-エトキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の50%
質量分析(ESI-):m/z=329 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.84分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の46%
質量分析(ESI-):m/z=365 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-フルオロ-プロポキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の28%
質量分析(ESI-):m/z=343 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の49%
質量分析(ESI-):m/z=347 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.87分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の37%
質量分析(ESI-):m/z=379 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.94分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の51%
質量分析(ESI-):m/z=367 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.85分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の54%
質量分析(ESI-):m/z=373 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル
収率:理論値の60%
質量分析(ESI-):m/z=283 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.52分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の58%
質量分析(ESI-):m/z=365 [M+H]+
HPLC(方法5):保持時間=0.90分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2-フルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の50%
質量分析(ESI-):m/z=329 [M+H]+
HPLC(方法5):保持時間=0.78分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の21%
質量分析(ESI-):m/z=347 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.71分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の51%
質量分析(ESI-):m/z=363 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.86分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フェノキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の33%
質量分析(ESI-):m/z=359 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.99分
6-(6-アミノ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収量:24mg(理論値の35%)
質量分析(ESI+):m/z=323 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.60分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ジフルオロメトキシ-1H-ピリジン-2-オン
収率:理論値の38%
質量分析(ESI-):m/z=324 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.63分
6-{5-ブロモ-6-[(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルメチル}-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の53%
質量分析(ESI+):m/z=419, 421 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.95分
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-オール
収率:理論値の39%
質量分析(ESI+):m/z=405, 407 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.92分
6-(5-ブロモ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の78%
質量分析(ESI+):m/z=405, 407 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.96分
3-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
収率:理論値の32%
質量分析(ESI+):m/z=434, 436 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
6-(5-ブロモ-6-シクロプロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の30%
質量分析(ESI+):m/z=375, 377 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=1.03分
6-{5-ブロモ-6-[(3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルメチル}-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の71%
質量分析(ESI+):m/z=433, 435 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.95分
3-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-プロピオニトリル
収率:理論値の12%
質量分析(ESI+):m/z=416, 418 [M+H]+
HPLC(方法4):保持時間=0.90分
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の10%
質量分析(ESI+):m/z=425, 427 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.98分
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の26%
HPLC(方法5):保持時間=0.88分、m/z = 410, 412 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の47%
HPLC(方法1):保持時間=0.89分、m/z = 416, 418 [M+H]+
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-5-オン
収率:理論値の46%
HPLC(方法1):保持時間=0.83分、m/z = 433, 435 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の19%
HPLC(方法1):保持時間=1.04分、m/z = 424, 426 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の17%
HPLC(方法1):保持時間=0.98分、m/z = 412, 414 [M+H]+
6-[5-ブロモ-6-(3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の11%
HPLC(方法1):保持時間=0.93分、m/z = 430, 432 [M+H]+
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-[(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチノニトリル
収率:理論値の38%
質量分析(ESI+):m/z=366 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.83分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-モルホリン-4-イル-ニコチノニトリル
収率:理論値の41%
質量分析(ESI+):m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法10):保持時間=0.68分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-ニコチノニトリル
収率:理論値の58%
質量分析(ESI+):m/z=364 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.82分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)-ニコチノニトリル
収率:理論値の72%
質量分析(ESI+):m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.82分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-シクロプロピルアミノ-ニコチノニトリル
収率:理論値の27%
質量分析(ESI+):m/z=322 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.83分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の67%
質量分析(ESI+):m/z=372 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.93分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ニコチノニトリル
収率:理論値の68%
質量分析(ESI+):m/z=379 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.74分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-ニコチノニトリル
収率:理論値の63%
質量分析(ESI+):m/z=358 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-ニコチノニトリル
収率:理論値の69%
質量分析(ESI+):m/z=372 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.93分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-プロピルアミノ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の85%
質量分析(ESI+):m/z=360 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミノ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の77%
質量分析(ESI+):m/z=378 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.91分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-シアノ-2,2-ジメチル-エチルアミノ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の37%
質量分析(ESI+):m/z=363 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.86分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-[(3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチノニトリル
収率:理論値の60%
質量分析(ESI+):m/z=380 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
3-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
収率:理論値の68%
質量分析(ESI+):m/z=381 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.79分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-フルオロ-プロピルアミノ)-ニコチノニトリル
収率:理論値の75%
質量分析(ESI+):m/z=342 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.89分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の39%
質量分析(ESI+):m/z=372 [M+H]+
HPLC(方法5):保持時間=0.74分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の38%
質量分析(ESI+):m/z=358 [M+H]+
HPLC(方法5):保持時間=0.72分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の35%
質量分析(ESI+):m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法5):保持時間=0.64分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2-フルオロ-エチルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の31%
質量分析(ESI+):m/z=328 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.83分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の17%
質量分析(ESI+):m/z=346 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.86分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(4-フルオロ-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の28%
質量分析(ESI+):m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.87分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の18%
質量分析(ESI+):m/z=401 [M+H]+
HPLC(方法13):保持時間=0.65分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-カルボニトリル
収率:理論値の31%
質量分析(ESI+):m/z=333 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.83分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボニトリル
収率:理論値の72%
質量分析(ESI+):m/z=292 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.80分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-メタンスルホニル-ピリジン-2-オール
収量:8mg(理論値の16%)
質量分析(ESI+):m/z=336 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.55分
6-(5,6-ビス-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の13%
質量分析(ESI+):m/z=398 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.63分
6-(5-ブロモ-6-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
収率:理論値の8%
質量分析(ESI+):m/z=398, 399, 401 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.71分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-メタンスルホニル-ニコチノニトリル
収量:24mg(理論値の39%)
質量分析(ESI+):m/z=345 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.70分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン
収量:36mg(理論値の72%)
質量分析(ESI+):m/z=336, 338 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.61分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボニトリル
6-ヨード-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンG (3.50g、12.7mmol)を35mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタート(2.04ml、15.2mmol)を室温で加える。混合物を1時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、生成物を濾過によって収集する。
収量:2.57g(理論値の61%)
質量分析(ESI+):m/z=332 [M+H]+
HPLC(方法12):保持時間=0.95分
164.2 N'-[6-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジン
N'-(6-ヨード-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン164.1(100mg、0.302mmol)及びリチウムアセチルアセトナート(3mg、0.030mmol)を0.50mLのN-メチル-2-ピロリドンに溶かす。反応混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピル亜鉛溶液(トルエン中1M溶液、0.166ml、0.166mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.030mmol)及び6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(ABCR GmbH & Co. KGから購入)(89mg、0.453mmol)を加えて反応混合物を80℃で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、アロックス(alox)上で濾過し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収量:21mg(理論値の21%)
質量分析(ESI+):m/z=322 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.93分
最終工程(実施例164)
10mLのメタノール中のN'-[6-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジン164.2(20.00mg、0.062mmol)に1.0mLの濃塩酸を加えて反応混合物を60℃で2時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をRP-HPLC(モディファイア:水酸化アンモニウム)で精製する。
収量:11mg(理論値の70%)
質量分析(ESI+):m/z=267 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.75分
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボニトリル
収量:6.0mg(理論値の3%)
質量分析(ESI+):m/z=318 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.82分
6-[5-クロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
実施例167
6-[5-クロロ-4,6-ビス(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
6-[5-クロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン:
収率:理論値の28%
質量分析(ESI+):m/z=327 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.88分
6-[5-クロロ-4,6-ビス(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン:
収率:理論値の11%
質量分析(ESI+):m/z=377 [M+H]+
HPLC(方法1):保持時間=0.94分
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)-ニコチノニトリル
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
Claims (17)
- 下記式
(式中、
XはCH又はNであり;
R1は、CH3、-CH2OH及びClから成る群より選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C3-7-シクロアルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に選択されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各アリール基は、フェニル及びナフチルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
各アリール又はヘテロアリール基は、F、CN及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
或いは、2つの基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよく、該ブリッジ中の1又は2個のH原子は、F又はC1-3-アルキルと置き換わっていてもよく;かつ
nは1、2又は3であり;
前記各アルキル基は、1個以上のFで置換されていてもよい)
の化合物
又はその塩。 - R1が-CH3であり;かつ
nが1又は2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R2が、H、F、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各アリール基は、フェニル及びナフチルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
各アリール又はヘテロアリール基は、F及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
或いは、2つの基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよい、
請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。 - R2が、F、Cl、Br、CN、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-シクロプロピル、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-O-ヘテロアリール、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、F、CH3及びCF3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい、
請求項3に記載の式(I)の化合物。 - R2が、F、Cl、Br、CN、CH3、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、フラニル及びチアゾリルから成る群より選択される、
請求項4に記載の式(I)の化合物。 - R3がCHである、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - R3がNである、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
- 薬物として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 肥満症、2型糖尿病、インスリン抵抗性及び/又はプラダー・ウィリー症候群を患う患者の肥満症の治療方法で使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を、任意で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療方法において、治療を必要とする患者に、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、前記方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を、任意で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- プラダー・ウィリー症候群、2型糖尿病又はインスリン抵抗性を患う患者の肥満症を含めた肥満症の治療用薬物の調製のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
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