JP2019524672A5 - - Google Patents
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Description
本明細書において開示される方法の上記態様のいずれかにおいて、聴覚疾患は、感音性難聴、騒音性難聴、突発性感音性難聴、自己免疫性内耳疾患、耳鳴、シスプラチン耳毒性保護、放射線誘発性耳毒性保護、メニエール病、および脳神経シュワン腫からなる群より選択される。方法のある特定の態様において、第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、内有毛細胞または外有毛細胞の生存の増加および/または再生の増加をもたらす。加えてまたは代替的に、本明細書において開示される方法の一部の態様において、第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、聴覚疾患を有する処置されていない対照対象において観察されるものと比べて、聴性脳幹反応、複合活動電位、聴覚閾値、および歪成分耳音響放射からなる群より選択される1つまたは複数の電気生理学的パラメーターの改善をもたらす。
[本発明1001]
有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において聴覚疾患を処置するための方法であって、
（a）該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および水を含み、
（b）該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および水を含み、かつ
（c）該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、該対象の正円窓膜を貫通するカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、方法。
[本発明1002]
有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において聴覚疾患を処置するための方法であって、
（a）該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および水を含み、
（b）該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および水を含み、かつ
（c）該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、該対象の内耳における蝸牛開口術（cochleostomy）部位またはカナロストミー（canalostomy）部位にアクセスするカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、方法。
[本発明1003]
蝸牛開口術部位は対象の蝸牛骨内に位置する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
カナロストミー部位は対象の半規管内に位置する、本発明1002の方法。
[本発明1005]
カニューレをヒアルロン酸ナトリウム、筋肉移植片、脂肪移植片、または筋膜移植片で再封止する工程をさらに含む、本発明1002〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物をカニューレを通して注入するために、マイクロ流体管または高ゲージ針を用いる、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物を、鼓室階（ST）、前庭階、および中央階からなる群より選択される、流体で満たされた蝸牛管（cochlear tube）内に投与する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、コルチコステロイド、アミノグリコシド、フリーラジカル捕捉剤、小ペプチド治療薬、遺伝子療法関連剤、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、シプロフロキサシン、ガシクリジン、γ-セクレターゼ阻害剤、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、N-アセチルシステイン（NAC）、メチオニン、トコフェロール、ビタミンE、エブセレン、チオプロニン、有機チオホスフェート、銅化合物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK3β）に対する阻害剤、バルプロ酸、TGF-β阻害剤、上皮成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子1、ニューロトロフィン3（NT-3）、GDNF受容体に対するアゴニスト（例えば、XIB4035）、脳由来神経栄養因子、脂質ベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ポリプレックス、リポソーム、ミクロソーム、ポリマーソーム、リオプレックス、オリゴヌクレオチド、ネイキッドDNA、スモールRNA、CRISP-Cas9、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
第一のパック組成物および第二のパック組成物は同時にまたは逐次的に投与される、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
対象はヒトである、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、1〜1,000kPaの弾性率を有するヒドロゲルを形成する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、蛍光トレーサー化合物をさらに含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
蛍光トレーサー化合物は、FM 1-43 FX、GTTR、ファロイジン、Hoechst、Mitotracker、Q-tracker、およびCFSEからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
聴覚疾患は、感音性難聴、騒音性難聴、突発性感音性難聴、自己免疫性内耳疾患、耳鳴、シスプラチン耳毒性保護、放射線誘発性耳毒性保護、メニエール病、および脳神経シュワン腫からなる群より選択される、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、内有毛細胞または外有毛細胞の生存の増加および/または再生の増加をもたらす、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、聴覚疾患を有する処置されていない対照対象において観察されるものと比べて、ABR、CAP、聴覚閾値、およびDPOAEからなる群より選択される1つまたは複数の電気生理学的パラメーターの改善をもたらす、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、単回の注射または複数回の注射として投与される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および
水
を含む第一のパック組成物と；
第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および
水
を含む第二のパック組成物と
を含むヒドロゲルキットであって、
該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、ヒドロゲルキット。
[本発明1020]
マルチアームPEGチオールは、3アームPEGチオール、4アームPEGチオール、6アームPEGチオール、および8アームPEGチオール、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、本発明1019のヒドロゲルキット。
[本発明1021]
マルチアームPEGチオール-エステルは、3アームPEGチオール-エステル、4アームPEGチオール-エステル、6アームPEGチオール-エステル、および8アームPEGチオール-エステル、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、本発明1019または本発明1020のヒドロゲルキット。
[本発明1022]
PEGマイケルアクセプターはマルチアームPEGマイケルアクセプターを含み、かつ該マルチアームPEGマイケルアクセプターは、3アームPEGマイケルアクセプター、4アームPEGマイケルアクセプター、6アームPEGマイケルアクセプター、および8アームPEGマイケルアクセプター1、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、本発明1019〜1021のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1023]
PEGマイケルアクセプターは、PEGマレイミド、PEGビニルスルホン、PEGアクリレート、PEGアリールアミド、PEGメタクリレート、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、本発明1019〜1022のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1024]
PEGチオールは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量（M n ）を有する、本発明1019〜1023のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1025]
PEGチオール-エステルは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量（M n ）を有する、本発明1019〜1024のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1026]
PEGマイケルアクセプターは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量（M n ）を有する、本発明1019〜1025のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1027]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は治療剤をさらに含む、本発明1019〜1026のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1028]
治療剤は、コルチコステロイド、アミノグリコシド、フリーラジカル捕捉剤、小ペプチド治療薬、遺伝子療法関連剤、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1027のヒドロゲルキット。
[本発明1029]
治療剤は、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、N-アセチルシステイン（NAC）、メチオニン、トコフェロール、ビタミンE、エブセレン、チオプロニン、有機チオホスフェート、銅化合物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK3β）に対する阻害剤、バルプロ酸、TGF-β阻害剤、上皮成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子1、ニューロトロフィン3（NT-3）、GDNF受容体に対するアゴニスト、脳由来神経栄養因子、脂質ベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ポリプレックス、リポソーム、ミクロソーム、ポリマーソーム、リオプレックス、オリゴヌクレオチド、ネイキッドDNA、スモールRNA、CRISP-Cas9、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1027または本発明1028のヒドロゲルキット。
[本発明1030]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は蛍光成分をさらに含む、本発明1019〜1029のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1031]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は蛍光色素をさらに含む、本発明1019〜1030のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1032]
蛍光色素は、N-(3-トリエチルアンモニウムプロピル)-4-(4-(ジブチルアミノ)スチリル)ピリジニウムジブロミド、蛍光ゲンタマイシン、ファロイジン、Hoeschst 33258、Hoeschst 33342、Hoeschst 34580、MitoTracker（登録商標）Orange CMTMRos、MitoTracker（登録商標）Red CMXRos、MitoTracker（登録商標）Orange CM-H2TMRos、MitoTracker（登録商標）Red CM-H2XRos、MitoTracker（登録商標）Red FM、MitoTracker（登録商標）Green FM、MitoTracker（登録商標）Deep Red FM、Qtracker（登録商標）細胞標識キット、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、本発明1031のヒドロゲルキット。
[本発明1033]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、
1種以上の緩衝剤；および
1種以上の等張化剤
をさらに含む、本発明1019〜1032のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1034]
1種以上の等張化剤は、サッカロース、グルコース、グリセリン、ソルビトール、1,2-プロピレングリコール、NaCl、KCl、CaCl 2 、ホウ酸、クエン酸、酒石酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、本発明1033のヒドロゲルキット。
[本発明1035]
1種以上の緩衝剤は、クエン酸、ホウ酸、リン酸、トロメタモール、3-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]プロパン-1-スルホン酸（「TAPS」）、2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸（「ビシン」）、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール（「トリス」）、N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル)グリシン（「トリシン」）、3-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホン酸（「TAPSO」）、2-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]エタンスルホン酸（「TES」）、3-モルホリノプロパン-1-スルホン酸（「MOPS」）、1,4-ピペラジンジエタンスルホン酸（「PIPES」）、2-モルホリン-4-イルエタンスルホン酸（「MES」）、2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸（「HEPES」）、それらのうちの任意の1種もしくは複数種の薬学的に許容される塩、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1033または本発明1034のヒドロゲルキット。
[本発明1036]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、約0.001Pa・s〜約1Pa・sの動粘度を呈する、本発明1019〜1035のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1037]
第一のパック組成物と第二のパック組成物とを組み合わせることによって生成されるヒドロゲルは、約2Pa・s〜約1000Pa・sの動粘度を呈する、本発明1019〜1036のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1001]
有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において聴覚疾患を処置するための方法であって、
（a）該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および水を含み、
（b）該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および水を含み、かつ
（c）該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、該対象の正円窓膜を貫通するカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、方法。
[本発明1002]
有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において聴覚疾患を処置するための方法であって、
（a）該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および水を含み、
（b）該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および水を含み、かつ
（c）該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、該対象の内耳における蝸牛開口術（cochleostomy）部位またはカナロストミー（canalostomy）部位にアクセスするカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、方法。
[本発明1003]
蝸牛開口術部位は対象の蝸牛骨内に位置する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
カナロストミー部位は対象の半規管内に位置する、本発明1002の方法。
[本発明1005]
カニューレをヒアルロン酸ナトリウム、筋肉移植片、脂肪移植片、または筋膜移植片で再封止する工程をさらに含む、本発明1002〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物をカニューレを通して注入するために、マイクロ流体管または高ゲージ針を用いる、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物を、鼓室階（ST）、前庭階、および中央階からなる群より選択される、流体で満たされた蝸牛管（cochlear tube）内に投与する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、コルチコステロイド、アミノグリコシド、フリーラジカル捕捉剤、小ペプチド治療薬、遺伝子療法関連剤、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、シプロフロキサシン、ガシクリジン、γ-セクレターゼ阻害剤、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、N-アセチルシステイン（NAC）、メチオニン、トコフェロール、ビタミンE、エブセレン、チオプロニン、有機チオホスフェート、銅化合物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK3β）に対する阻害剤、バルプロ酸、TGF-β阻害剤、上皮成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子1、ニューロトロフィン3（NT-3）、GDNF受容体に対するアゴニスト（例えば、XIB4035）、脳由来神経栄養因子、脂質ベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ポリプレックス、リポソーム、ミクロソーム、ポリマーソーム、リオプレックス、オリゴヌクレオチド、ネイキッドDNA、スモールRNA、CRISP-Cas9、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
第一のパック組成物および第二のパック組成物は同時にまたは逐次的に投与される、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
対象はヒトである、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、1〜1,000kPaの弾性率を有するヒドロゲルを形成する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、蛍光トレーサー化合物をさらに含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
蛍光トレーサー化合物は、FM 1-43 FX、GTTR、ファロイジン、Hoechst、Mitotracker、Q-tracker、およびCFSEからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
聴覚疾患は、感音性難聴、騒音性難聴、突発性感音性難聴、自己免疫性内耳疾患、耳鳴、シスプラチン耳毒性保護、放射線誘発性耳毒性保護、メニエール病、および脳神経シュワン腫からなる群より選択される、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、内有毛細胞または外有毛細胞の生存の増加および/または再生の増加をもたらす、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、聴覚疾患を有する処置されていない対照対象において観察されるものと比べて、ABR、CAP、聴覚閾値、およびDPOAEからなる群より選択される1つまたは複数の電気生理学的パラメーターの改善をもたらす、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、単回の注射または複数回の注射として投与される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および
水
を含む第一のパック組成物と；
第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および
水
を含む第二のパック組成物と
を含むヒドロゲルキットであって、
該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、ヒドロゲルキット。
[本発明1020]
マルチアームPEGチオールは、3アームPEGチオール、4アームPEGチオール、6アームPEGチオール、および8アームPEGチオール、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、本発明1019のヒドロゲルキット。
[本発明1021]
マルチアームPEGチオール-エステルは、3アームPEGチオール-エステル、4アームPEGチオール-エステル、6アームPEGチオール-エステル、および8アームPEGチオール-エステル、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、本発明1019または本発明1020のヒドロゲルキット。
[本発明1022]
PEGマイケルアクセプターはマルチアームPEGマイケルアクセプターを含み、かつ該マルチアームPEGマイケルアクセプターは、3アームPEGマイケルアクセプター、4アームPEGマイケルアクセプター、6アームPEGマイケルアクセプター、および8アームPEGマイケルアクセプター1、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、本発明1019〜1021のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1023]
PEGマイケルアクセプターは、PEGマレイミド、PEGビニルスルホン、PEGアクリレート、PEGアリールアミド、PEGメタクリレート、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、本発明1019〜1022のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1024]
PEGチオールは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量（M n ）を有する、本発明1019〜1023のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1025]
PEGチオール-エステルは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量（M n ）を有する、本発明1019〜1024のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1026]
PEGマイケルアクセプターは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量（M n ）を有する、本発明1019〜1025のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1027]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は治療剤をさらに含む、本発明1019〜1026のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1028]
治療剤は、コルチコステロイド、アミノグリコシド、フリーラジカル捕捉剤、小ペプチド治療薬、遺伝子療法関連剤、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1027のヒドロゲルキット。
[本発明1029]
治療剤は、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、N-アセチルシステイン（NAC）、メチオニン、トコフェロール、ビタミンE、エブセレン、チオプロニン、有機チオホスフェート、銅化合物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK3β）に対する阻害剤、バルプロ酸、TGF-β阻害剤、上皮成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子1、ニューロトロフィン3（NT-3）、GDNF受容体に対するアゴニスト、脳由来神経栄養因子、脂質ベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ポリプレックス、リポソーム、ミクロソーム、ポリマーソーム、リオプレックス、オリゴヌクレオチド、ネイキッドDNA、スモールRNA、CRISP-Cas9、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1027または本発明1028のヒドロゲルキット。
[本発明1030]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は蛍光成分をさらに含む、本発明1019〜1029のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1031]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は蛍光色素をさらに含む、本発明1019〜1030のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1032]
蛍光色素は、N-(3-トリエチルアンモニウムプロピル)-4-(4-(ジブチルアミノ)スチリル)ピリジニウムジブロミド、蛍光ゲンタマイシン、ファロイジン、Hoeschst 33258、Hoeschst 33342、Hoeschst 34580、MitoTracker（登録商標）Orange CMTMRos、MitoTracker（登録商標）Red CMXRos、MitoTracker（登録商標）Orange CM-H2TMRos、MitoTracker（登録商標）Red CM-H2XRos、MitoTracker（登録商標）Red FM、MitoTracker（登録商標）Green FM、MitoTracker（登録商標）Deep Red FM、Qtracker（登録商標）細胞標識キット、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、本発明1031のヒドロゲルキット。
[本発明1033]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、
1種以上の緩衝剤；および
1種以上の等張化剤
をさらに含む、本発明1019〜1032のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1034]
1種以上の等張化剤は、サッカロース、グルコース、グリセリン、ソルビトール、1,2-プロピレングリコール、NaCl、KCl、CaCl 2 、ホウ酸、クエン酸、酒石酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、本発明1033のヒドロゲルキット。
[本発明1035]
1種以上の緩衝剤は、クエン酸、ホウ酸、リン酸、トロメタモール、3-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]プロパン-1-スルホン酸（「TAPS」）、2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸（「ビシン」）、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール（「トリス」）、N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル)グリシン（「トリシン」）、3-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホン酸（「TAPSO」）、2-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]エタンスルホン酸（「TES」）、3-モルホリノプロパン-1-スルホン酸（「MOPS」）、1,4-ピペラジンジエタンスルホン酸（「PIPES」）、2-モルホリン-4-イルエタンスルホン酸（「MES」）、2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸（「HEPES」）、それらのうちの任意の1種もしくは複数種の薬学的に許容される塩、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、本発明1033または本発明1034のヒドロゲルキット。
[本発明1036]
第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、約0.001Pa・s〜約1Pa・sの動粘度を呈する、本発明1019〜1035のいずれかのヒドロゲルキット。
[本発明1037]
第一のパック組成物と第二のパック組成物とを組み合わせることによって生成されるヒドロゲルは、約2Pa・s〜約1000Pa・sの動粘度を呈する、本発明1019〜1036のいずれかのヒドロゲルキット。
Claims (18)
- 有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物の組合せを含む、その必要がある対象において内耳の聴覚疾患を処置するための医薬であって、
（a）該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および水を含み、
（b）該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および水を含み、かつ
（c）該第一のパック組成物または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および該第二のパック組成物は、該対象の正円窓膜を貫通するカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含み、
該第一のパック組成物および該第二のパック組成物は、インビボでヒドロゲルネットワークを形成する、医薬。 - 有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物の組合せを含む、その必要がある対象において内耳の聴覚疾患を処置するための医薬であって、
（a）該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物；および水を含み、
（b）該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量％〜約50重量％のPEGマイケルアクセプター；および水を含み、かつ
（c）該第一のパック組成物または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および該第二のパック組成物は、該対象の内耳における蝸牛開口術（cochleostomy）部位またはカナロストミー（canalostomy）部位にアクセスするカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含み、
該第一のパック組成物および該第二のパック組成物は、インビボでヒドロゲルネットワークを形成する、医薬。 - 蝸牛開口術部位は対象の蝸牛骨内に位置する、請求項2記載の医薬。
- カナロストミー部位は対象の半規管内に位置する、請求項2記載の医薬。
- カニューレがヒアルロン酸ナトリウム、筋肉移植片、脂肪移植片、または筋膜移植片で再封止されることをさらに含む、請求項2〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物をカニューレを通して注入するために、マイクロ流体管または高ゲージ針が用いられる、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物は、鼓室階（ST）、前庭階、および中央階からなる群より選択される、流体で満たされた蝸牛管（cochlear tube）内に投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、コルチコステロイド、アミノグリコシド、フリーラジカル捕捉剤、小ペプチド治療薬、遺伝子療法関連剤、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、シプロフロキサシン、ガシクリジン、γ-セクレターゼ阻害剤、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、N-アセチルシステイン（NAC）、メチオニン、トコフェロール、ビタミンE、エブセレン、チオプロニン、有機チオホスフェート、銅化合物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK3β）に対する阻害剤、バルプロ酸、TGF-β阻害剤、上皮成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子1、ニューロトロフィン3（NT-3）、GDNF受容体に対するアゴニスト、脳由来神経栄養因子、脂質ベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ポリプレックス、リポソーム、ミクロソーム、ポリマーソーム、リオプレックス、オリゴヌクレオチド、ネイキッドDNA、スモールRNA、CRISPR-Cas9、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物は同時にまたは逐次的に投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 対象はヒトである、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物は、1〜1,000kPaの弾性率を有するヒドロゲルを形成する、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物または第二のパック組成物は、蛍光トレーサー化合物をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 蛍光トレーサー化合物は、FM 1-43 FX、GTTR、ファロイジン、Hoechst、Mitotracker、Q-tracker、およびCFSEからなる群より選択される、請求項13記載の医薬。
- 聴覚疾患は、感音性難聴、騒音性難聴、突発性感音性難聴、自己免疫性内耳疾患、耳鳴、シスプラチン耳毒性、放射線誘発性耳毒性、メニエール病、および脳神経シュワン腫からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物の投与は、内有毛細胞または外有毛細胞の生存の増加および/または再生の増加をもたらす、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物の投与は、聴覚疾患を有する処置されていない対照対象において観察されるものと比べて、ABR、CAP、聴覚閾値、およびDPOAEからなる群より選択される1つまたは複数の電気生理学的パラメーターの改善をもたらす、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物は、単回の注射または複数回の注射として投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
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