JP2019524672A - 聴覚疾患の処置のための内耳への薬物化合物の送達の薬物動態、治療効果、および安全性の定量的評価のための方法およびプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月23日に提出された米国出願第62/353,676号の恩典およびそれに対する優先権を主張し、その内容は参照によりそれらの全体として本明細書に組み入れられる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって授与されたR01 DC006848-01A2の下で政府支援により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本技術は、概して、その必要がある対象において聴覚疾患を処置するための組成物および方法に関する。一部の態様において、方法は、内耳特異的治療用化合物を含むゲルベースの前駆体の有効量を、対象の蝸牛内に直接投与する工程を含む。
本技術の背景についての以下の説明は、本技術を理解する際の単なる支援として提供されるものであり、本技術に対する先行技術を記載または構成するとは認められない。
一局面において、第一の組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物と;水とを含む第一の組成物(第一の「パック」組成物)を含む、ヒドロゲルキットが提供される。ヒドロゲルキットは第二の組成物(第二の「パック」組成物)も含み、第二の組成物は、第二のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGマイケルアクセプターと;水とを含む。ヒドロゲルキットの任意の態様において、少なくともPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含んでもよい。ヒドロゲルキットの任意の態様において、少なくともマイケルアクセプターは、マルチアームマイケルアクセプターを含んでもよい。
本方法のある特定の局面、様態、態様、変形、および特徴は、本技術の実質的な理解を提供するために、様々なレベルの詳細で下記に記載されているということが理解されるべきである。
別様に定義されていない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、概して、本技術が属する技術分野における当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用するとき、「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」という単数形は、文脈で別様にはっきりと述べられていない限り、複数形の指示対象を含む。例えば、「1個の細胞(a cell)」への言及は、2個以上の細胞の組み合わせ等を含む。一般的に、本明細書において用いられる命名法、ならびに下記で記載される細胞培養、分子遺伝学、有機化学、分析化学、ならびに核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける実験室手順は、周知のものであり、当技術分野においてよく採用されている。
蝸牛(聴覚器官)は、内耳において前庭器官とともに存在し、中耳からの機械的シグナルを、聴神経に沿って脳幹まで伝達される電気的シグナルに変換することに関与する。器官への直接的な薬物送達は、その小さなサイズおよび遠隔位置のために難しい。ヒトにおいて長さが大体32mmである蝸牛は、鼓室階(ST)、前庭階、および中央階という、流体で満たされた3本のコイル状の管を含む。STは正円窓膜(RWM)で終結する。前庭階は卵円窓で終結し、卵円窓は、中耳からの機械的シグナルを伝達するアブミ骨またはアブミ骨底を収容する。前庭階および鼓室階は、蝸牛孔を介して蝸牛の先端で互いに接続する。外耳からの音は、鼓膜(eardrum)または鼓膜(tympanic membrane)の動きを引き起こし、それが次に内耳における流体の動きを生む。蝸牛はコルチ器(OC)を含有し、コルチ器(OC)は基底膜に沿って3列の外有毛細胞(OHC)および1列の内有毛細胞(IHC)を含む。IHCは、神経伝達物質を放出して聴神経線維を活性化することによって、音刺激の波形に応答する。有毛細胞および聴神経の機能の損失は、聴力損失をもたらす。
一局面において、第一の組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物と;水とを含む第一の組成物(第一の「パック」組成物)を含む、ヒドロゲルキットが提供される。ヒドロゲルキットは第二の組成物(第二の「パック」組成物)も含み、第二の組成物は、第二のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGマイケルアクセプターと;水とを含む。
スキーム1.
スキーム2.
本明細書における任意の態様において、マルチアームPEGチオール-エステルは、3アームPEGチオール-エステル、4アームPEGチオール-エステル、6アームPEGチオール-エステル、および8アームPEGチオール-エステル、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物であり得る。
スキーム3.
本開示は、最小限に侵襲的な様式で蝸牛液中に薬物を直接送達するための方法を提供する。一部の態様において、方法は、本明細書において開示されるゲル前駆体溶液(内耳特異的治療剤を含む)の有効量を対象に投与する工程を含み、ゲル前駆体溶液は、対象の内耳における蝸牛開口術部位(例えば、鼓室階)またはカナロストミー部位にアクセスするカニューレを通して投与され、カニューレは、ゲルベースの前駆体溶液が送達された後に手術により封止される/除去される。ゲル前駆体溶液は、生分解性であり分解すると非耳毒性生成物を生成しかつ1〜1,000kPaの弾性率を有するヒドロゲルを、インサイチューで形成する。ゲルマトリックスから放出された治療剤は、経時的に外リンパ液を通じて拡散しかつ広がり、最終的に内耳空間内の有毛細胞または神経細胞などの聴覚関連標的と相互作用する。図1(a)〜1(b)は、難聴または聴覚疾患を患っている対象の蝸牛液中に直接投与されるように設計された生分解性ゲルの化学的設計および計画された送達/分解動態を示している。
ヒドロゲル形成動態の試験。チオール型マイケル付加メカニズムによる3アームチオール-エステルおよびPEG-ジアクリレートの段階成長重合によって、ゲルを形成した。3アームチオール-エステルおよびPEG-ジアクリレートの化学量論的分量を、緩衝人工外リンパ溶液(mM: NaCl、120;KC1、3.5;CaCl2、1.5;グルコース、5.5;HEPES、20)中に25重量%で別個に溶解した。これらのプレポリマー溶液を4℃に冷却して溶解度を向上させ、次いで組み合わせ、ボルテックスによって混合した。TA instruments(Newcastle, DE)製のDiscovery Hybrid rheometerでレオロジーを実施した。混合した後、250μLのプレポリマー溶液を、温度制御を備えたペルチェプレート上に注射した。20mmの円形オーバーヘッドプレートを用いて、10rad/秒で0.5%の歪みを適用し、ゲル化が生じるにつれて10分間データを収集した。図1(c)は、ヒドロゲルネットワーク形成の展開を示した動的レオロジープロット:4℃、25℃、および37℃におけるG'(貯蔵弾性率)およびG''(損失弾性率)を示している。
を、
として算出した。式中、
は、時点xにおけるヒドロゲルサンプルの湿潤質量であり、
は、ゲル化直後のヒドロゲルサンプルの湿潤質量である。
本実施例は、本技術の方法が、外リンパ液を介して蝸牛内に薬物を送達するのに、ならびに対象における蝸牛細胞、組織、および聴覚構造に対する組織学的影響をモニターするのに有用であることを実証している。
本実施例は、本技術の方法が、その必要がある対象における聴覚疾患および/または難聴の処置に有用であることを実証している。
本技術は、本出願において記載される特定の態様の観点において限定されるべきではなく、それは、本技術の個々の局面の単なる実例として意図される。当業者に明らかであろうように、本技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく行われ得る。前述の記載から、本明細書において挙げられるものに加えて、本技術の範囲内にある機能的に等価の方法および器具が当業者に明らかであろう。そのような改変および変形は、本技術の範囲内に入ることが意図される。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物学的システムに限定されず、それは当然変動し得ることが理解されるべきである。本明細書において用いられる術語は、単に特定の態様を記載する目的のためのものであり、限定的であることが意図されないことも理解されるべきである。
Claims (37)
- 有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において聴覚疾患を処置するための方法であって、
(a)該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物;および水を含み、
(b)該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGマイケルアクセプター;および水を含み、かつ
(c)該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、該対象の正円窓膜を貫通するカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、方法。 - 有効量の第一のパック組成物および有効量の第二のパック組成物を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において聴覚疾患を処置するための方法であって、
(a)該第一のパック組成物は、該第一のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物;および水を含み、
(b)該第二のパック組成物は、該第二のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGマイケルアクセプター;および水を含み、かつ
(c)該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、少なくとも1種の内耳特異的治療剤をさらに含み、
該第一のパック組成物および/または該第二のパック組成物は、該対象の内耳における蝸牛開口術(cochleostomy)部位またはカナロストミー(canalostomy)部位にアクセスするカニューレを通して投与され、かつ該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、方法。 - 蝸牛開口術部位は対象の蝸牛骨内に位置する、請求項2記載の方法。
- カナロストミー部位は対象の半規管内に位置する、請求項2記載の方法。
- カニューレをヒアルロン酸ナトリウム、筋肉移植片、脂肪移植片、または筋膜移植片で再封止する工程をさらに含む、請求項2〜4のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物をカニューレを通して注入するために、マイクロ流体管または高ゲージ針を用いる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物を、鼓室階(ST)、前庭階、および中央階からなる群より選択される、流体で満たされた蝸牛管(cochlear tube)内に投与する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、コルチコステロイド、アミノグリコシド、フリーラジカル捕捉剤、小ペプチド治療薬、遺伝子療法関連剤、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1種の内耳特異的治療剤は、シプロフロキサシン、ガシクリジン、γ-セクレターゼ阻害剤、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、N-アセチルシステイン(NAC)、メチオニン、トコフェロール、ビタミンE、エブセレン、チオプロニン、有機チオホスフェート、銅化合物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ(GSK3β)に対する阻害剤、バルプロ酸、TGF-β阻害剤、上皮成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子1、ニューロトロフィン3(NT-3)、GDNF受容体に対するアゴニスト(例えば、XIB4035)、脳由来神経栄養因子、脂質ベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ポリプレックス、リポソーム、ミクロソーム、ポリマーソーム、リオプレックス、オリゴヌクレオチド、ネイキッドDNA、スモールRNA、CRISP-Cas9、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および第二のパック組成物は同時にまたは逐次的に投与される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 対象はヒトである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、1〜1,000kPaの弾性率を有するヒドロゲルを形成する、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、蛍光トレーサー化合物をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 蛍光トレーサー化合物は、FM 1-43 FX、GTTR、ファロイジン、Hoechst、Mitotracker、Q-tracker、およびCFSEからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- 聴覚疾患は、感音性難聴、騒音性難聴、突発性感音性難聴、自己免疫性内耳疾患、耳鳴、シスプラチン耳毒性保護、放射線誘発性耳毒性保護、メニエール病、および脳神経シュワン腫からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、内有毛細胞または外有毛細胞の生存の増加および/または再生の増加をもたらす、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物の投与は、聴覚疾患を有する処置されていない対照対象において観察されるものと比べて、ABR、CAP、聴覚閾値、およびDPOAEからなる群より選択される1つまたは複数の電気生理学的パラメーターの改善をもたらす、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、単回の注射または複数回の注射として投与される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 第一のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物;および
水
を含む第一のパック組成物と;
第二のパック組成物の重量で約10重量%〜約50重量%のPEGマイケルアクセプター;および
水
を含む第二のパック組成物と
を含むヒドロゲルキットであって、
該PEGチオール、PEGチオール-エステル、またはそれらの混合物は、マルチアームPEGチオール、マルチアームPEGチオール-エステル、またはそれらの混合物を含む、ヒドロゲルキット。 - マルチアームPEGチオールは、3アームPEGチオール、4アームPEGチオール、6アームPEGチオール、および8アームPEGチオール、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、請求項19記載のヒドロゲルキット。
- マルチアームPEGチオール-エステルは、3アームPEGチオール-エステル、4アームPEGチオール-エステル、6アームPEGチオール-エステル、および8アームPEGチオール-エステル、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、請求項19または請求項20記載のヒドロゲルキット。
- PEGマイケルアクセプターはマルチアームPEGマイケルアクセプターを含み、かつ該マルチアームPEGマイケルアクセプターは、3アームPEGマイケルアクセプター、4アームPEGマイケルアクセプター、6アームPEGマイケルアクセプター、および8アームPEGマイケルアクセプター1、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、請求項19〜21のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- PEGマイケルアクセプターは、PEGマレイミド、PEGビニルスルホン、PEGアクリレート、PEGアリールアミド、PEGメタクリレート、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物である、請求項19〜22のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- PEGチオールは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量(Mn)を有する、請求項19〜23のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- PEGチオール-エステルは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量(Mn)を有する、請求項19〜24のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- PEGマイケルアクセプターは、約100〜約10,000g/モルの数平均分子量(Mn)を有する、請求項19〜25のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は治療剤をさらに含む、請求項19〜26のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- 治療剤は、コルチコステロイド、アミノグリコシド、フリーラジカル捕捉剤、小ペプチド治療薬、遺伝子療法関連剤、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、請求項27記載のヒドロゲルキット。
- 治療剤は、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ゲンタマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、N-アセチルシステイン(NAC)、メチオニン、トコフェロール、ビタミンE、エブセレン、チオプロニン、有機チオホスフェート、銅化合物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ(GSK3β)に対する阻害剤、バルプロ酸、TGF-β阻害剤、上皮成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子1、ニューロトロフィン3(NT-3)、GDNF受容体に対するアゴニスト、脳由来神経栄養因子、脂質ベクター、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ポリプレックス、リポソーム、ミクロソーム、ポリマーソーム、リオプレックス、オリゴヌクレオチド、ネイキッドDNA、スモールRNA、CRISP-Cas9、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、請求項27または請求項28記載のヒドロゲルキット。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は蛍光成分をさらに含む、請求項19〜29のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は蛍光色素をさらに含む、請求項19〜30のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- 蛍光色素は、N-(3-トリエチルアンモニウムプロピル)-4-(4-(ジブチルアミノ)スチリル)ピリジニウムジブロミド、蛍光ゲンタマイシン、ファロイジン、Hoeschst 33258、Hoeschst 33342、Hoeschst 34580、MitoTracker(登録商標)Orange CMTMRos、MitoTracker(登録商標)Red CMXRos、MitoTracker(登録商標)Orange CM-H2TMRos、MitoTracker(登録商標)Red CM-H2XRos、MitoTracker(登録商標)Red FM、MitoTracker(登録商標)Green FM、MitoTracker(登録商標)Deep Red FM、Qtracker(登録商標)細胞標識キット、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、請求項31記載のヒドロゲルキット。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、
1種以上の緩衝剤;および
1種以上の等張化剤
をさらに含む、請求項19〜32のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。 - 1種以上の等張化剤は、サッカロース、グルコース、グリセリン、ソルビトール、1,2-プロピレングリコール、NaCl、KCl、CaCl2、ホウ酸、クエン酸、酒石酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはそれらのうちの任意の2種以上の混合物を含む、請求項33記載のヒドロゲルキット。
- 1種以上の緩衝剤は、クエン酸、ホウ酸、リン酸、トロメタモール、3-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]プロパン-1-スルホン酸(「TAPS」)、2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸(「ビシン」)、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール(「トリス」)、N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル)グリシン(「トリシン」)、3-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]-2-ヒドロキシプロパン-1-スルホン酸(「TAPSO」)、2-[[1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル]アミノ]エタンスルホン酸(「TES」)、3-モルホリノプロパン-1-スルホン酸(「MOPS」)、1,4-ピペラジンジエタンスルホン酸(「PIPES」)、2-モルホリン-4-イルエタンスルホン酸(「MES」)、2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸(「HEPES」)、それらのうちの任意の1種もしくは複数種の薬学的に許容される塩、またはそれらのうちの任意の2種以上の組み合わせを含む、請求項33または請求項34記載のヒドロゲルキット。
- 第一のパック組成物および/または第二のパック組成物は、約0.001Pa・s〜約1Pa・sの動粘度を呈する、請求項19〜35のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
- 第一のパック組成物と第二のパック組成物とを組み合わせることによって生成されるヒドロゲルは、約2Pa・s〜約1000Pa・sの動粘度を呈する、請求項19〜36のいずれか一項記載のヒドロゲルキット。
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