JP2019523641A - ｃ−ＭＡＦの状態に基づく乳がんの治療的処置 - Google Patents

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Abstract

本発明は、乳がんを有する被験体のｃ−ＭＡＦ発現レベルおよび閉経状態に基づく該被験体のためのカスタマイズ治療の設計に関する。いくつかの実施形態において、カスタマイズ治療は、骨分解を回避または予防するための薬剤を含む。いくつかの実施形態において、骨分解を回避または予防するための薬剤は、ゾレドロン酸である。一局面において、乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法が提供され、この方法は、ｉ）被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）ｉ）で得られた発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含む。

Description

配列表の参照
本出願と共に提出された電子的に提出された配列表（「３１９０＿０１５ＰＣ０２＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」、５８，７３９バイト、２０１７年５月１８日作成）の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
発明の背景
発明の分野
本発明は、乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療の設計に関し、前記カスタマイズ治療は、前記被験体のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座および閉経状態に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、カスタマイズ治療は、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤を含む。いくつかの実施形態において、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤は、ゾレドロン酸である。
乳がんは、世界中で２番目に多いタイプのがん（１０．４％；肺がんに次ぐ）および５番目に多いがんによる死亡原因（肺がん、胃がん、肝臓がんおよび結腸がんに次ぐ）である。女性の中では、乳がんは、最も多いがんによる死亡原因である。２００５年に、乳がんは、世界中で５０２，０００件の死亡を引き起こした（がんによる死亡の７％；全死亡のほぼ１％）。世界中の症例数は、１９７０年代から有意に増加しているが、この現象は、西側世界における現代的な生活様式に部分的に起因する。
乳がんは、ＴＮＭシステムにしたがってステージに分類される（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ．ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ．６ｔｈ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００２（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。予後は、ステージ分類の結果に密接に関連し、ステージ分類はまた、臨床試験および医療上の実施の両方において患者を処置に割り当てるために使用される。ステージに分類するための情報は、以下のとおりである：
ＴＸ：原発性腫瘍を評価することができない。Ｔ０：腫瘍の証拠がない。Ｔｉｓ：無浸潤の上皮内がん腫。Ｔ１：腫瘍は、２ｃｍまたはそれ未満である。Ｔ２：腫瘍は、２ｃｍを超えるが５ｃｍ未満である。Ｔ３：腫瘍は、５ｃｍを超える。Ｔ４：胸壁もしくは皮膚において成長している任意のサイズの腫瘍、または炎症性乳がん。
ＮＸ：隣接リンパ節を評価することができない。Ｎ０：がんは、所属リンパ節に拡散していない。Ｎ１：がんは、１〜３個の腋窩リンパ節または１個の内胸リンパ節に拡散している。Ｎ２：がんは、４〜９個の腋窩リンパ節または複数の内胸リンパ節に拡散している。Ｎ３：以下の１つに該当する：
がんは、１０個もしくはそれを超える腋窩リンパ節に拡散しているか、またはがんは、鎖骨下リンパ節に拡散しているか、またはがんは、鎖骨上リンパ節に拡散しているか、またはがんは、腋窩リンパ節を冒しており、内胸リンパ節に拡散しているか、またはがんは、４個もしくはそれを超える腋窩リンパ節を冒しており、最小量のがんが、内胸リンパ節もしくはセンチネルリンパ節生検中にある。
ＭＸ：遠隔拡散（転移）の存在を評価することができない。Ｍ０：遠隔拡散がない。Ｍ１：鎖骨上リンパ節を含まない遠隔器官への拡散が生じている。
固形腫瘍がんを有する患者のほとんどが転移後に死亡するという事実は、腫瘍の転移を可能にする分子機構および細胞機構を理解することが重要であることを意味する。最近の刊行物では、まだほとんど不明の複雑な機構によって転移が引き起こされる仕組み、および異なる転移細胞型が特定の器官に対する指向性を有する仕組みが実証されている。これらの組織特異的転移細胞は、それらが特定の器官に定着することを可能にする一連の後天性機能を有する。
細胞はすべて、それらの表面上に、それらの細胞質中におよび細胞核中に受容体を有する。特定の化学メッセンジャー、例えばホルモンが前記受容体に結合し、これが細胞の変化を引き起こす。乳がん細胞に影響を及ぼし得る３つの重要な受容体がある：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨＥＲ２／ｎｅｕ。これらの受容体のいずれかを有する細胞を命名するために、受容体が存在する場合にはプラス記号をそれに付し、存在しない場合にはマイナス記号をそれに付す：ＥＲ陽性（ＥＲ＋）、ＥＲ陰性（ＥＲ−）、ＰＲ陽性（ＰＲ＋）、ＰＲ陰性（ＰＲ−）、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）およびＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２−）。受容体状態は、特定の処置、例えばタモキシフェンまたはトラスツズマブを使用することの適切性を決定するので、すべての乳がんに関する重要な評価になっている。
無監督の遺伝子発現アレイプロファイリングにより、内因性サブタイプ、例えばルミナルＡ、ルミナルＢ、ＨＥＲ２＋／ＥＲ−および基底様（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）サブタイプの同定によって、乳がんの不均一性に関する生物学的証拠を提供されている。
トリプルネガティブがんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨＥＲ２に関する遺伝子を発現しない腫瘍と定義される。このサブグループは、乳がんの全タイプの１５％を占めており、閉経前のアフリカ人女性およびアフリカ系アメリカ人女性において生じる乳がんのより高い割合を占めている。トリプルネガティブ乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんとは非常に異なる再燃パターンを有する：再燃のリスクは、最初の３〜５年間ではかなり高いが、その後、急激に低下し、エストロゲン受容体陽性乳がんのものよりも実質的に低い。
基底様サブタイプは、ＥＲおよびＨＥＲ２クラスタの両方の遺伝子の低発現を特徴とするので、典型的には、臨床試験ではＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である；この理由により、それは、「トリプルネガティブ」乳がんと称されることが多い（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００７，９（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１３）。基底様がんは、高分子量サイトケラチン（５／６、１４および１７）、Ｐ−カドヘリン、カベオリン１および２、ネスチン、αＢクリスタリンならびに上皮成長因子受容体を含む正常乳房の「基底」／筋上皮細胞に通常見られる遺伝子を発現する（Ｒｅｉｓ−Ｆｉｈｏ Ｊら、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｃａｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅ〜／９８ｔｈ／ｐｄｆ／ｃｏｍｐａｎｉｏｎ０３ｈ０３．ｐｄｆ）。
基底様乳がんについては国際的に認められた定義がないことを考慮すると、トリプルネガティブ乳がんおよび基底様乳がんが同義であるかに関して、大きな混乱があることは驚くべきことではない。いくつかのグループは、これらの用語を互換的に使用しているが、すべての基底様がんがＥＲ、ＰＲおよびＨＥＲ２を欠くとは限らず、すべてのトリプルネガティブがんが基底様表現型を示すとは限らないことに留意すべきである。トリプルネガティブがんの大部分は、基底様表現型である。同様に、「基底」マーカーを発現する腫瘍の大部分は、トリプルネガティブである。しかしながら、基底マーカーを発現しない有意な数のトリプルネガティブがんと、ホルモン受容体またはＨＥＲ２のいずれかを発現する基底様がんの小さいが依然として有意なサブグループとがあることに留意すべきである。Ｂｅｒｔｕｃｃｉら、（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００８ Ｊｕｌ １；１２３（１）：２３６−４０）はこの問題に直接取り組み、遺伝子発現プロファイリングによって分析した場合、すべてのトリプルネガティブ腫瘍が基底様がんとして分類されるとは限らず（すなわち、７１％のみが基底様表現型であった）、発現アレイによって分類したすべての基底様乳がん腫がトリプルネガティブ表現型を示すとは限らない（すなわち、７７％）ことを確認した。
乳がんの処置に関する重要事項は、腫瘍が限局性である場合、可能なアジュバントホルモン療法（タモキシフェンまたはアロマターゼインヒビターによる）、化学療法および／または放射線療法を用いた手術である。現在、術後処置の提案（アジュバント療法）は、パターンに従う。世界的な多施設研究の実際の結果を議論するために、２年ごとにＳｔ．Ｇａｌｌｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにおいて世界会議が開催されるので、このパターンは変更される。同様に、前記パターンはまた、国立衛生研究所（ＮＩＨ）のコンセンサス基準にしたがって再検討される。これらの基準に基づくと、リンパ節において転移を有しない患者の８５〜９０％超は、アジュバント全身療法を受ける候補であろう。
現在、ＰＣＲアッセイ、例えばＯｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸまたはマイクロアレイアッセイ、例えばＭａｍｍａＰｒｉｎｔは、特定の遺伝子の発現に基づいて、乳がん再燃のリスクを予測し得る。２００７年２月に、ＭａｍｍａＰｒｉｎｔアッセイは、食品医薬品局の公的認可を獲得した最初の乳がん指標になった。
欧州特許出願公開第１９６１８２５号には、骨、肺、肝臓または脳への乳がん転移の発生を予測するための方法であって、対照サンプル中の対応する発現レベルに対する、腫瘍組織サンプル中の１つまたはそれを超えるマーカー（ｃ−ＭＡＦを含む）の発現レベルを決定することを含む方法が記載されている。しかしながら、この文献では、乳がん患者の生存の決定を可能にするためにいくつかの遺伝子を同時に決定することが必要とされており、骨転移なしの生存可能性の予測に関する遺伝子シグネチャの能力間の相関関係は、統計学的に有意ではなかった。
米国特許出願公開第２０１１／０１５０９７９号には、基底様乳がんの予後を予測するための方法であって、ＦＯＸＣ１のレベルを検出することを含む方法が記載されている。
米国特許出願公開第２０１０／０２１０７３８号は、トリプルネガティブ乳がんを有する被験体におけるがんを予後予測するための方法であって、サンプル中のランダムにアップレギュレートまたはダウンレギュレートされている一連の遺伝子の発現レベルを検出することを含む方法に関する。
米国特許出願公開第２０１１／０１３０２９６号は、トリプルネガティブ乳がんの診断および予後において有用なマーカー遺伝子の同定に関する。
特定の処置から利益を受ける乳がん患者のサブセットと、逆に、特定の処置から利益を受けないかまたは特定の処置によって害される可能性のある乳がん患者のサブセットとを特定する必要がある。
欧州特許出願公開第１９６１８２５号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０１５０９７９号明細書 米国特許出願公開第２０１０／０２１０７３８号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０１３０２９６号明細書
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ．ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ．６ｔｈ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００２ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００７，９（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１３ Ｂｅｒｔｕｃｃｉら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００８ Ｊｕｌ １；１２３（１）：２３６−４０
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含み、該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法に関する。
いくつかの実施形態において、被験体は、非閉経後である。他の実施形態において、被験体は、閉経後である。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する非閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含み、
該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることは許容されない、インビトロ方法に関する。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法に関する。
いくつかの実施形態において、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を被験体に施す。他の実施形態において、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を被験体に施さない。
特定の実施形態において、骨リモデリングを予防および／もしくは処置し、または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする治療は、骨分解を予防もしくは阻害し、無病生存もしくは全生存を改善することを意図とする薬剤であって、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される薬剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＮＫＬインヒビターは、ＲＡＮＫＬ特異的抗体、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される。特定の実施形態において、ＲＡＮＫＬ特異的抗体は、デノスマブである。いくつかの実施形態において、ビスホスホネートは、ゾレドロン酸である。他の実施形態において、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディは、ＡＬＸ−０１４１である。特定の実施形態において、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビターは、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂである。
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量は、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む。特定の実施形態において、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはＤＮＡもしくはＲＮＡアレイ、またはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術によって、発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量する。実施形態において、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学またはタンパク質アレイによって、タンパク質のレベルを定量する。特定の実施形態において、配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、タンパク質のレベルを定量する。いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブを使用することによって、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅またはゲインを決定する。特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブは、Ｖｙｓｉｓ ＬＳＩ／ＩＧＨ ＭＡＦ二色二重融合プローブである。他の実施形態において、インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、増幅またはゲインを決定する。
特定の実施形態において、基準値は、転移を患っていない被験体由来の乳がんの腫瘍組織サンプルのものである。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベルが対照サンプルに対して増加していない被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨リモデリングを回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる該薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される方法に関する。
特定の実施形態において、被験体は、非閉経後である。他の実施形態において、被験体は、閉経後である。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する閉経後被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベルが対照サンプルに対して増加している被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨リモデリングを回避または予防することができる該薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される、方法に関する。
特定の実施形態において、ＲＡＮＫＬインヒビターは、ＲＡＮＫＬ特異的抗体、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される。さらなる実施形態において、ＲＡＮＫＬ特異的抗体は、デノスマブである。他の実施形態において、ビスホスホネートは、ゾレドロン酸である。さらに他の実施形態において、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディは、ＡＬＸ−９１４１である。特定の実施形態において、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビターは、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂである。
一実施形態において、本発明は、乳がんを患っている被験体をコホートに分類する方法であって、ａ）前記被験体の乳房腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦの発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定すること；ｂ）前記サンプル中のｃ−ＭＡＦの該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインをｃ−ＭＡＦ発現の所定の基準レベルと比較すること；およびｃ）該サンプル中のｃ−ＭＡＦの前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインと、閉経後または非閉経後としての該被験体の状態とに基づいて、前記被験体をコホートに分類することを含む方法に関する。
特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ発現レベルおよび／または閉経後もしくは非閉経後状態に基づいて、異なる処置を被験体に施す。
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ発現レベルの定量は、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む。特定の実施形態において、配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、タンパク質のレベルを定量する。特定の実施形態において、インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、増幅を決定する。さらなる実施形態において、インサイチューハイブリダイゼーションは、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である。またさらなる実施形態において、インサイチューハイブリダイゼーションは、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である。
いくつかの実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である。特定の実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．２である。さらなる実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．３である。またさらなる実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．４である。特定の実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．５である。他の実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、＜２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）工程ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインｌを基準値と比較することを含み、前記基準値に対する前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法に関する。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法に関する。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する患者のＩＤＦＳ（骨再発を除く）を予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳ（骨再発を除く）を示す、インビトロ方法に関する。
いくつかの実施形態において、骨リモデリングを予防または阻害することができる薬剤は、骨分解を予防または阻害することができる薬剤である
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ発現レベルの定量は、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む。特定の実施形態において、配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、タンパク質のレベルを定量する。他の実施形態において、インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、増幅を決定する。さらなる実施形態において、インサイチューハイブリダイゼーションは、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である。またさらなる実施形態において、インサイチューハイブリダイゼーションは、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である。
いくつかの実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である。特定の実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．２である。他の実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．３である。さらなる実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．４である。またさらなる実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、≧２．５である。いくつかの実施形態において、細胞当たりの平均コピー数としてコピー数を決定する。
いくつかの実施形態において、乳がんは、ＥＲ＋乳がんである。特定の実施形態において、乳がんは、ＥＲ−乳がんである。他の実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。異なる実施形態において、乳がんは、基底様サブタイプである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＥＲ２＋乳がんである。
いくつかの実施形態において、遺伝子座１６ｑ２３または１６ｑ２２−ｑ２４の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することによって、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定する。
いくつかの実施形態において、処置は、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターである。他の実施形態において、処置は、標準治療を超えて延長されたホルモン療法である。
いくつかの実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターを投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施すことを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターを投与しないことを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施さないことを含む方法に関する。
一実施形態において、本発明は、患者の無病生存状態を予測するための方法であって、基準サンプルレベルに対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して該患者の全生存を予測することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、基準サンプルレベルに対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準サンプルレベルに対して増加していない患者よりも短い無病生存を予測する。
一実施形態において、本発明は、患者の全生存状態を予測するための方法であって、基準サンプルレベルに対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して該患者の全生存を予測することを含む方法に関する。別の実施形態において、基準サンプルレベルに対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準サンプルレベルに対して増加していない患者よりも短い全生存を予測する。
いくつかの実施形態において、患者の閉経状態はまた、患者の生存状態を予測するために使用される。いくつかの実施形態において、被験体は、非閉経後である。特定の実施形態において、被験体は、閉経前である。特定の実施形態において、被験体は、閉経後である。
図１は、アッセイパラメータの概要である。
図２は、ＡＺＵＲＥ研究設計である。
図３は、ＡＺＵＲＥサンプルのＨ＆Ｅ分析である。評価可能なサンプルおよび評価不能なサンプルが示されている。
図４Ａおよび図４Ｂは、ＭＡＦ陽性率である。 図４Ａおよび図４Ｂは、ＭＡＦ陽性率である。
図５は、ＭＡＦカットオフ最適化ＦＩＳＨデータである。カットポイントグラフ上の急激な増加は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値が真に閾値事象であることを示す。加えて、規定のカットオフは、最適化カットオフに近い。
図６は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値に基づく骨再発のリスクである。
図７は、２．３の骨最適化カットオフを使用した、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値による骨再発までの時間である。
図８は、ＦＩＳＨによる％ＩＤＦＳである。２．２の最適カットオフを使用した。
図９は、ＦＩＳＨによる全生存である。２．２の最適カットオフを使用した。
図１０は、ＡＺＵＲＥ対照患者のみにおけるＦＩＳＨによる骨再発までの時間である。２．３の骨最適化カットオフを使用した。
図１１は、ＡＺＵＲＥ対照患者のみにおけるＦＩＳＨによるＩＤＦＳである。２．２の最適化カットオフを使用した。
図１２は、ＡＺＵＲＥ対照患者のみにおけるＦＩＳＨによるＩＤＦＳ（骨再発を除く）までの時間である。２．２の最適化カットオフを使用した。
図１３ＡおよびＢは、対照アームおよびゾレドロン酸処置アームの患者における骨転移までの時間である。（Ａ）最初の事象としての、および（Ｂ）経過観察中の任意の時点における骨転移の累積発生率。分析は、処置意図によるものであった。ＨＲ−ハザード比。
図１４は、ＡＺＵＲＥ対照患者およびゾレドロン酸処置患者における最初の事象としての骨転移までの時間の評価である。２．３の骨最適化カットオフを使用した。
図１５ＡおよびＢは、対照アームとゾレドロン酸処置患者との間の無病生存（ＤＦＳ）および無浸潤疾患生存（ＩＤＦＳ）である。（Ａ）無病生存および（Ｂ）無浸潤疾患生存のカプラン・マイヤー曲線。分析は、処置意図によるものであった。ＨＲ＝ハザード比。
図１６は、対照アームとゾレドロン酸処置患者との間の遠隔再発までの時間である。
図１７は、処置に応じた骨転移事象（任意の時点）までの時間である。骨転移（任意の時点）までの時間において、競合事象として死亡を使用する。
図１８は、ＭＡＦコピー数に応じた（２．５の事前に指定したＭＡＦカットオフに応じた）骨転移事象（任意の時点）までの時間である。
図１９ＡおよびＢは、ＡＺＵＲＥ試験の閉経状態によるＩＤＦＳである。閉経状態による無浸潤疾患生存のカプラン・マイヤー曲線。（Ａ）閉経前、閉経周辺期および閉経状態不明ならびに（Ｂ）閉経後５年超。閉経状態による異質性検定χ２ １４．７１；ｐ＝０．０３。
図２０は、閉経後患者におけるＭＡＦコピー数に応じた骨転移事象（任意の時点）までの時間（２．５の事前に指定したカットオフに応じたデータ）である。
図２１は、非閉経後患者におけるＭＡＦコピー数に応じた骨転移事象（任意の時点）までの時間（２．５の事前に指定したカットオフに応じたデータ）である。
図２２は、ゾレドロン酸処置アームおよび対照アームのＩＤＦＳ（閉経後女性の骨転移を除く）である。
図２３は、ゾレドロン酸処置アームおよび対照アームのＩＤＦＳ（非閉経後女性の骨転移を除く）である。
図２４は、処置アームによる全生存（ＯＳ）である。ゾレドロン酸によるＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者の処置は、ＯＳに有意な影響を与えた。
図２５は、Ａｚｕｒｅ対照アームにおける無病生存（ＤＦＳ）に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予後値である。
図２６は、Ａｚｕｒｅ対照アームにおける全生存（ＯＳ）に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予後値である。
図２７は、無病生存（ＤＦＳ）転帰に対するゾレドロン酸処置の効果に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予測値である。
図２８は、閉経後患者の無病生存（ＤＦＳ）転帰に対するゾレドロン酸処置の効果に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予測値である。
図２９は、非閉経後患者の無病生存（ＤＦＳ）転帰に対するゾレドロン酸処置の効果に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予測値である。
図３０は、ＯＳ転帰に対するゾレドロン酸処置の効果に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予測値である。
図３１は、閉経後患者のＯＳ転帰に対するゾレドロン酸処置の効果に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予測値である。
図３２は、非閉経後患者のＯＳ転帰に対するゾレドロン酸処置の効果に関するＭＡＦ ＦＩＳＨの予測値である。
発明の詳細な説明
一般的な用語および表現の定義
本明細書中で使用されるとき、「および／または」は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定の特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示としてみなされるべきである。例えば、「Ａおよび／またはＢ」は、それぞれが本明細書に個別に示されているかのように、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂならびに（ｉｉｉ）ＡおよびＢのそれぞれの具体的な開示としてみなされるべきである。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子（ＭＡＦまたはＭＧＣ７１６８５としても公知のｖ−ｍａｆ筋腱膜性線維肉腫がん遺伝子ホモログ（鳥類））は、ホモ二量体またはヘテロ二量体のように作用するロイシンジッパーを含有する転写因子である。ＤＮＡ結合部位に応じて、コードされるタンパク質は、転写活性化因子または転写抑制因子であり得る。ｃ−ＭＡＦをコードするＤＮＡ配列は、アクセッション番号ＮＧ＿０１６４４０（配列番号１）（コード）でＮＣＢＩデータベースに記載されている。ｃ−ＭＡＦのゲノム配列は、配列番号１３に示されている。本発明の方法は、コード配列またはゲノムＤＮＡ配列のいずれかを利用し得る。前記ＤＮＡ配列から２つのメッセンジャーＲＮＡが転写され、これらはそれぞれ、２つのｃ−ＭＡＦタンパク質アイソフォーム（αアイソフォームおよびβアイソフォーム）の１つを生じさせる。前記各アイソフォームの相補的ＤＮＡ配列は、アクセッション番号ＮＭ＿００５３６０．４（配列番号２）およびＮＭ＿００１０３１８０４．２（配列番号３）でＮＣＢＩデータベースにそれぞれ記載されている。ＥＲ＋乳がんの予後を予測するためのｃ−ＭＡＦ遺伝子の使用は、米国特許出願第１３／８７８，１１４号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られ得る。トリプルネガティブおよびＥＲ＋乳がんの予後を予測するためのｃ−ＭＡＦ遺伝子の使用は、米国特許出願第１４／３９１，０８５号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。甲状腺がんの予後を予測するためのｃ−ＭＡＦ遺伝子の使用は、米国仮出願第６１／８０１，７６９号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。腎細胞がん腫の予後を予測するためのｃ−ＭＡＦ遺伝子の使用は、米国仮出願第１４／７７６，３９０号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。乳がんを有する個体の予後を決定するための目的の遺伝子（ｃ−ＭＡＦおよびｃ−ＭＡＦ遺伝子座、ならびに前記遺伝子座に対するプローブを含む）の使用は、米国特許出願第１４／７７６，４１２号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。肺がんの予後を予測するためのｃ−ＭＡＦ遺伝子の使用は、米国特許出願第１４／４０５，７２４号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。前立腺がんの予後を予測するためのｃ−ＭＡＦ遺伝子の使用は、米国特許出願第１４／０５０，２６２号および米国特許出願第１４／４３５，１２８号（これらは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。ＨＥＲ２＋がんの予後を予測するためのｃ−ＭＡＦ遺伝子の使用は、米国特許出願第１５／０２７，９４６号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。がんの予後を予測するためのｃ−ＭＡＦの下流遺伝子の使用は、米国特許出願第１５／０１４，９１６号および米国特許出願第１４／７７６，４５３号（これらは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。
本明細書中で使用されるとき、「基底様」「基底様サブタイプ」、「基底様サブタイプの乳がん」などの用語は、本明細書中で使用されるとき、２つの陰性受容体ＥＲおよびＨＥＲ２と、ＣＫ５／６、ＣＫ１４、ＣＫ１７およびＥＧＦＲからなる群の少なくとも１つの陽性受容体とを特徴とする特定のサブタイプの乳がんを指す。したがって、トリプルネガティブ乳がん（ＥＲ、ＨＥＲ−２、ＰｇＲ）を引用および言及する本出願中の文章はすべて、ＥＲおよびＨＥＲ２が陰性である基底様乳がんであって、ＣＫ５／６、ＣＫ１４、ＣＫ１７およびＥＧＦＲの少なくとも１つが陽性である基底様乳がんも引用および言及し得る。あるいは、「基底様」はまた、以下の１０個の遺伝子のアップレギュレーションおよび／またはダウンレギュレーションに基づく遺伝子発現プロファイルを特徴とする乳がんを指す：（１）フォークヘッドボックスＣＩ（ＦＯＸＣ１）；（２）メラノーマ阻害活性（ＭＩＡ）；（３）ＮＤＣ８０ホモログ，キネトコア複合体構成要素（ＫＮＴＣ２）；（４）中心体タンパク質５５ｋＤａ（ＣＥＰ５５）；（５）アニリン，アクチン結合タンパク質（ＡＮＬＮ）；（６）母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）；（７）Ｇタンパク質共役受容体１６０（ＧＰＲ１６０）；（８）膜貫通タンパク質４５Ｂ（ＴＭＥＭ４５Ｂ）；（９）エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）；（１０）フォークヘッドボックスＡｌ（ＦＯＸＡ１）。乳がん腫瘍を基底様サブタイプとして分類するために使用される遺伝子発現プロファイルは、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２を含まないので、トリプルネガティブ乳がんおよび非トリプルネガティブ乳がんは両方とも、基底様サブタイプとして分類され得る。
本明細書中で使用されるとき、「トリプルネガティブ乳がん」は、（好ましくは、Ｍ．Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８（１６）：２７８４−２７９５，２０１０に開示されている方法によって、ＥＲおよびＰＲの発現の測定を行った場合に）ＥＲおよびＰＲの両方の検出可能な発現の欠如を特徴とする乳がんを指し、腫瘍細胞は、細胞表面上に通常位置する受容体である上皮成長因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２またはＥｒｂＢ２）が増幅されていない。標準的な免疫組織化学的技術を使用して、ＥＲおよびＰＲ発現について染色される腫瘍細胞核が５％未満である場合、腫瘍細胞は、ＥＲおよびＰＲの発現について陰性であるとみなされる。本明細書中で使用されるとき、ポリクローナル抗ＨＥＲ２一次抗体を使用した半定量的免疫組織化学アッセイであるＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）Ｋｉｔ（Ｃｏｄｅ Ｋ５２０４，Ｄａｋｏ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）を用いて試験した場合に０もしくは１＋もしくは２＋の試験結果スコアをもたらす場合、またはＨＥＲ２ ＦＩＳＨ陰性である場合、腫瘍細胞は、ＨＥＲ２過剰発現について陰性であるとみなされる。
本明細書中で使用されるとき、「ＥＲ＋乳がん」は、その腫瘍細胞がエストロゲン受容体（ＥＲ）を発現する乳がんと理解される。これは、前記腫瘍をエストロゲンに対して感受性にするが、これは、エストロゲンががん性乳房腫瘍を成長させることを意味する。対照的に、「ＥＲ−乳がん」は、その腫瘍細胞がエストロゲン受容体（ＥＲ）を発現しない乳がんと理解される。ＥＲ＋乳がんには、ルミナルＡおよびＢサブタイプが含まれる。
本明細書中で使用されるとき、「ＨＥＲ２＋」は、上皮成長因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２またはＥｒｂＢ２）の検出可能な発現および／またはＨＥＲ２遺伝子の増幅を有する腫瘍細胞を特徴とする乳がんを指し、通常は細胞表面上に位置する受容体である。本明細書中で使用されるとき、腫瘍細胞は、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）Ｋｉｔ（Ｃｏｄｅ Ｋ５２０４，Ｄａｋｏ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）（ポリクローナル抗ＨＥＲ２一次抗体を使用した半定量的免疫組織化学アッセイ）を用いて試験した際にそれらが０もしくは１＋もしくは２＋の試験結果スコアをもたらす場合、またはそれらがＨＥＲ２ ＦＩＳＨ陰性である場合、ＨＥＲ２過剰発現について陰性であるとみなされる。
本発明の文脈において、「閉経後」被験体は、閉経を経た女性であって、６０カ月連続して月経がないことを経験した女性であると理解される。Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；１５：９９７−１００６を参照のこと。特定の実施形態において、女性は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の測定を通じて、閉経後状態を確認し得る。
本発明の文脈において、「非閉経後」被験体は、閉経を経ていない任意の被験体であって、６０カ月連続して月経がないことを経験した任意の被験体である。「非閉経後」被験体は、閉経前、閉経周辺期および閉経状態不明の女性を含む。
本発明の文脈において、「転移」は、それが開始した器官から異なる器官へのがんの伝播と理解される。それは、一般に、血液またはリンパ系を介して生じる。がん細胞が拡散して新たな腫瘍を形成する場合、後者は、二次性または転移性腫瘍と称される。二次性腫瘍を形成するがん細胞は、元の腫瘍のものと同様である。例えば、乳がんが骨に拡散する（転移する）場合、二次性腫瘍は、悪性乳がん細胞から形成される。骨における疾患は転移性乳がんであり、骨がんではない。本発明の方法の特定の実施形態において、転移は、骨に拡散した（転移した）乳がんである。
本発明の文脈において、「再発」は、がんが検出されなかった期間後に乳がんがぶり返すことを指す。乳がんは、乳房または乳房周辺組織に局所的において再び生じ得る。乳がんはまた、リンパ節近傍または非周辺領域のリンパ節において再び生じ得る。乳がんが他の組織に拡散することによって再び生じるか、または血流を介して移動して骨もしくは他の器官において再発する場合、それは、転移とも称される。本明細書中で使用されるとき、再発はまた、再発のリスクを包含する。
本発明の文脈において、「再燃」は、症状が低減したが被験体ががんではない場合に、がんがぶり返す状況を指す。乳がんは、乳房または乳房周辺組織において局所的に再燃し得る。乳がんはまた、リンパ節近傍または非周辺領域のリンパ節において再燃し得る。乳がんが他の組織に拡散することによって再燃するか、または血流を介して移動して骨もしくは他の器官において再発する場合、それは、転移とも称される。本明細書中で使用されるとき、再燃はまた、再燃のリスクを包含する。
本明細書中で使用されるとき、「無病生存」という用語は、がんの一次処置が終了した後の時間の長さであって、そのがんのいかなる兆候または症状も伴わずに、患者が生存している時間の長さを指す。いくつかの実施形態において、無病生存は、ＤＦＳ、無再燃生存またはＲＦＳと称される。
本明細書中で使用されるとき、「全生存」または「ＯＳ」という用語は、がんの診断日またはがんの処置開始日のいずれかからの時間の長さであって、疾患と診断された患者が依然として生きている時間の長さを指す。
本明細書中で使用されるとき、「被験体」または「患者」という用語は、哺乳動物として分類されるすべての動物を指し、家畜および農場動物、霊長類およびヒト、例えば人間、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコまたは齧歯類が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、被験体は、任意の年齢または人種のヒト男性または女性である。
「不良」または「良好」という用語は、臨床転帰を指すために本明細書中で使用されるとき、被験体が好ましい転帰または好ましくない転帰を示すことを意味する。当業者によって理解されるように、このような確率の評価は、診断される被験体の１００％について正確であることが好ましいが、正確でなくてもよい。しかしながら、この用語は、被験体の統計学的に有意な部分が、所定の転帰についての素因を有すると同定され得ることを必要とする。当業者であれば、様々な周知の統計評価ツール、例えば信頼区間の決定、ｐ値の決定、スチューデントｔ検定、マン・ホイットニー検定などを使用して、ある部分が統計学的に有意であるかを容易に決定し得る。詳細は、Ｄｏｗｄｙ ａｎｄ Ｗｅａｒｄｅｎ，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８３に見られる。好ましい信頼区間は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％である。ｐ値は、好ましくは、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．０００１またはそれ未満である。より好ましくは、集団の被験体の少なくとも約６０パーセント、少なくとも約７０パーセント、少なくとも約８０パーセントまたは少なくとも約９０パーセントは、本発明の方法によって適切に同定され得る。
本発明において、「腫瘍サンプル」は、原発性乳がん腫瘍に由来するサンプル（例えば、腫瘍組織、循環腫瘍細胞、循環腫瘍ＤＮＡ）と理解される。前記サンプルは、関連医療技術の当業者に周知の方法を使用して、従来の方法、例えば生検によって得られ得る。生検サンプルを得るための方法は、大きな片への腫瘍の分割、または顕微解剖、または当該分野で公知の他の細胞分離方法を含む。加えて、腫瘍細胞は、小ゲージ針を用いた吸引による細胞診によって得られ得る。サンプルの保存および取扱いを簡便にするために、サンプルをホルマリンで固定してパラフィンに浸し得るか、または最初に凍結し、次いで、急速凍結を可能にする極低温媒体への浸漬によって、ＯＣＴ化合物などの組織凍結媒体に浸し得る。
本発明の文脈において、「ｃ−ＭＡＦタンパク質の機能的に等価なバリアント」は、（ｉ）アミノ酸残基の１つもしくはそれより多くが、保存的または非保存的アミノ酸残基（好ましくは、保存的アミノ酸残基）によって置換されたｃ−ＭＡＦタンパク質（配列番号４または配列番号５）のバリアント（このような置換アミノ酸残基は、遺伝暗号によってコードされるものでもよいし、または遺伝暗号によってコードされるものでなくてもよい）、または（ｉｉ）１つもしくはそれを超えるアミノ酸の挿入もしくは欠失を含むバリアントであって、ｃ−ＭＡＦタンパク質と同じ機能を有する（すなわち、ＤＮＡ結合転写因子として作用する）バリアントと理解される。ｃ−ＭＡＦタンパク質のバリアントは、国際特許出願ＷＯ２００５／０４６７３１号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に示されているように、インビトロ細胞増殖を促進するｃ−ＭＡＦの能力に基づく方法、国際公開第２００８０９８３５１号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されているように、ｃ−ＭＡＦを発現する細胞において、サイクリンＤ２プロモーターもしくはｃ−ＭＡＦ応答領域（ＭＡＲＥまたはｃ−ＭＡＦ応答エレメント）を含有するプロモーターの制御下のレポーター遺伝子の転写能力を遮断するいわゆるインヒビターの能力に基づく方法、またはＵＳ２００９０４８１１７号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されているように、ＮＦＡＴｃ２およびｃ−ＭＡＦを発現する細胞において、ＰＭＡ／イオノマイシンによる刺激に応じたＩＬ−４プロモーターの制御下のレポーター遺伝子の発現を遮断するいわゆるインヒビターの能力に基づく方法を使用して同定され得る。
本発明のバリアントは、好ましくは、ｃ−ＭＡＦタンパク質アイソフォーム（配列番号４または配列番号５）のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％の配列類似性を有する。バリアントと先に定義された特定のｃ−ＭＡＦタンパク質配列との間の類似性の程度は、当業者に広く公知のアルゴリズムおよびコンピュータプロセスを使用して決定される。２つのアミノ酸配列間の類似性は、好ましくは、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズム［ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓら、ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）］を使用して決定される。
本明細書中で使用されるとき、「骨リモデリングを回避または予防するための薬剤」は、骨芽細胞増殖を刺激するか、または破骨細胞増殖を阻害するか、または骨構造を固定することによって、骨分解を予防、阻害、処置、軽減または停止することができる任意の分子を指す。骨リモデリングを回避または予防するための薬剤としては、骨分解を回避または予防するための薬剤が挙げられ、骨合成を回避または予防するための薬剤が挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「ｃ−ＭＡＦ阻害剤」は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の発現産物の生成を防止する（ｃ−ＭＡＦ遺伝子転写を妨害し、および／またはｃ−ＭＡＦ遺伝子発現に起因するｍＲＮＡの翻訳を遮断する）ことによって、およびｃ−ＭＡＦタンパク質活性を直接阻害することによって、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現を完全にまたは部分的に阻害することができる任意の分子を指す。Ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現インヒビターは、例えば国際特許出願ＷＯ２００５／０４６７３１号（この全内容は、参照により本明細書中に援用される）に示されているように、インビトロ細胞増殖を促進するｃ−ＭＡＦの能力を遮断するいわゆるインヒビターの能力に基づく方法、例えば国際公開第２００８０９８３５１号（この全内容は、参照により本明細書中に援用される）に記載されているように、ｃ−ＭＡＦを発現する細胞において、サイクリンＤ２プロモーターもしくはｃ−ＭＡＦ応答領域（ＭＡＲＥまたはｃ−ＭＡＦ応答エレメント）を含有するプロモーターの制御下のレポーター遺伝子の転写能力を遮断するいわゆるインヒビターの能力に基づく方法、または例えばＵＳ２００９０４８１１７号（この全内容は、参照により本明細書中に援用される）に記載されているように、ＮＦＡＴｃ２およびｃ−ＭＡＦを発現する細胞において、ＰＭＡ／イオノマイシンによる刺激に応じたＩＬ−４プロモーターの制御下のレポーター遺伝子の発現を遮断するいわゆるインヒビターの能力に基づく方法を使用して同定され得る。
本明細書中で使用されるとき、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）または「ｍＴｏｒ」は、ＥＣ２．７．１１．１に対応するタンパク質を指す。ｍＴｏｒ酵素はセリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、細胞増殖、細胞運動性、細胞成長、細胞生存および転写を調節する。
本明細書中で使用されるとき、「ｍＴｏｒインヒビター」は、ｍＴｏｒ遺伝子の発現産物の生成を防止する（ｍＴｏｒ遺伝子転写を妨害し、および／またはｍＴｏｒ遺伝子発現に起因するｍＲＮＡの翻訳を遮断する）ことによって、およびｍＴｏｒタンパク質活性を直接阻害することによって、ｍＴｏｒ遺伝子発現を完全にまたは部分的に阻害することができる任意の分子を指す。二重またはそれより多くの標的、特にｍＴｏｒタンパク質活性を有するインヒビターを含む。
本明細書中で使用されるとき、「Ｓｒｃ」は、ＥＣ２．７．１０．２に対応するタンパク質を指す。Ｓｒｃは、非受容体チロシンキナーゼおよびがん原遺伝子である。Ｓｒｃは、細胞成長および胚発生において役割を果たし得る。
本明細書中で使用されるとき、「Ｓｒｃインヒビター」は、Ｓｒｃ遺伝子の発現産物の生成を防止する（Ｓｒｃ遺伝子転写を妨害し、および／またはＳｒｃ遺伝子発現に起因するｍＲＮＡの翻訳を遮断する）ことによって、およびＳｒｃタンパク質活性を直接阻害することによって、Ｓｒｃ遺伝子発現を完全にまたは部分的に阻害することができる任意の分子を指す。
本明細書中で使用されるとき、「プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ２」、「シクロオキシゲナーゼ−２」または「ＣＯＸ−２」は、ＥＣ１．１４．９９．１に対応するタンパク質を指す。ＣＯＸ−２は、アラキドン酸からプロスタグランジンエンドペルオキシドＨ２への変換に関与する。
本明細書中で使用されるとき、「ＣＯＸ−２インヒビター」は、ＣＯＸ−２遺伝子の発現産物の生成を防止する（ＣＯＸ−２遺伝子転写を妨害し、および／またはＣＯＸ−２遺伝子発現に起因するｍＲＮＡの翻訳を遮断する）ことによって、およびＣＯＸ−２タンパク質活性を直接阻害することによって、ＣＯＸ−２遺伝子発現を完全にまたは部分的に阻害することができる任意の分子を指す。
本明細書中で使用されるとき、「転帰」または「臨床転帰」は、結果として起こる疾患の経過および／または疾患の進行を指し、例えば、再発、再発までの期間、再燃、転移、転移までの期間、転移の数、転移部位の数および／または疾患による死亡によって特徴付けられ得る。例えば、良好な臨床転帰としては、治癒、再発の予防、転移の予防および／または一定期間内の生存（再発なし）が挙げられ、不良な臨床転帰としては、疾患の進行、転移および／または一定期間内の死亡が挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「無浸潤疾患生存」または「ＩＤＦＳ」は、がんにおいて、がんの一次処置が終了した後の時間の長さであって、元の原発性腫瘍と同じ乳房実質または他の組織に浸潤するそのがんのいかなる兆候または症状も伴わずに、患者が生存している時間の長さを指す。いくつかの実施形態において、ＩＤＦＳは、同側浸潤性乳房腫瘍再発、局所または局部浸潤性乳がん再発、転移または遠隔再発、乳がん、対側浸潤性乳がんおよび第二の原発性浸潤性がん（非乳がん（ただし基底細胞がんまたは扁平上皮がんを除く））を含む任意の原因に起因する死亡を含む。Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；１５：９９７−１００６を参照のこと。
本発明において、「乳がんを有する被験体における転移の診断」は、その兆候の研究によって、すなわち本発明の文脈においては、対照サンプルに対する乳がん腫瘍組織中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの増加（すなわち、過剰発現）によって、疾患（転移）を同定することと理解される。
本発明において、「乳がんを有する被験体において転移を発症する傾向の予後」は、兆候に基づいて、前記被験体が有する乳がんが将来転移するかを知ることと理解される。本発明の文脈において、兆候は、腫瘍組織におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子過剰発現である。
本発明の文脈において、被験体が患っている乳がんが身体の他の器官、特定の実施形態においては骨に転移した場合、「前記被験体は、転移の陽性診断を有する」と理解される。この用語は、再発および再燃について同様に使用される。
当業者であれば、原発性腫瘍が転移、再燃または再発する傾向の予測は、同定すべきすべての被験体（すなわち、被験体の１００％）について正確であることを意図しないことを理解するであろう。それにもかかわらず、この用語は、被験体の統計学的に有意な一部（例えば、コホート研究におけるコホート）の同定を可能にすることを必要とする。当業者であれば、様々な周知の統計評価ツール、例えば信頼区間の決定、ｐ値の決定、スチューデントｔ検定、マン・ホイットニー検定などを使用して、ある一部が統計学的に有意であるかを簡単に決定し得る。詳細は、Ｄｏｗｄｙ ａｎｄ Ｗｅａｒｄｅｎ，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８３に提供されている。好ましい信頼区間は、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．０００１である。より好ましくは、集団の被験体の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％は、本発明の方法によって適切に同定され得る。
本明細書中で使用されるとき、「予後不良」は、被験体が、所定の期間内において生存せずおよび／もしくは再発、再燃もしくは遠隔転移を有すると予想される（例えば、予測される）か、またはそれらを有する高いリスクがあることを示す。「高い」という用語は相対的な用語であり、本出願の文脈において、臨床転帰（再発、遠隔転移など）に関して、「高」発現グループのリスクを指す。「高い」リスクは、不均一ながん患者集団の平均リスクよりも高いリスクとみなされ得る。Ｐａｉｋら（２００４）の研究では、再発の全体的に「高い」リスクは、１５パーセントよりも高いとみなされた。リスクはまた、期間に応じて変動するであろう。期間は、例えば、がんの初期診断のまたは予後の実施後の５年間、１０年間、１５年間またはさらに２０年間であり得る。
「基準値」は、本明細書中で使用されるとき、患者または患者から回収されたサンプルの臨床検査によって得られた値／データの基準として使用される検査値を指す。基準値または基準レベルは、絶対値；相対値；上限および／もしくは下限を有する値；一定範囲の値；標準値（ａｖｅｒａｇｅ ｖａｌｕｅ）；中央値、平均値、または特定の対照値もしくはベースライン値と比較される値であり得る。基準値は、個々のサンプル値、例えば、試験されている被験体由来のサンプルから得られた値であって、ただしより早期の時点において得られた値に基づくものであり得る。基準値は、例えば、実年齢一致群の被験体の集団由来の多数のサンプルに基づくものであり得るか、または試験すべきサンプルを含むもしくは除くサンプルのプールに基づくものであり得る。
「処置」という用語は、本明細書中で使用されるとき、本明細書に記載されるような臨床状態を終結させ、予防し、改善し、またはそれに対する感受性を減少させることを目的とする任意のタイプの治療を指す。実施形態において、処置という用語は、本明細書で定義される障害または状態の予防的処置（すなわち、臨床状態に対する感受性を減少させるための治療）に関する。したがって、「処置」、「処置する」およびそれらの等価な用語は、ヒトを含む哺乳動物における病理学的な状態または障害の任意の処置を網羅する所望の薬理学的または生理学的な効果を得ることを指す。効果は、障害もしくはその症状の完全なもしくは部分的な予防の点で予防的であり得、ならびに／または障害および／もしくはその障害に起因する有害作用の部分的なもしくは完全な治癒の点で治療的であり得る。すなわち、「処置」は、（１）被験体における障害の発生もしくは再発を予防すること、（２）障害を阻害すること、例えば、その発症を停止させること、（３）例えば、機能の喪失、不足もしくは欠損を復元もしくは修復するか、もしくは非効率なプロセスを刺激することによって、宿主が障害もしくはその症状をもはや患わないように、障害もしくはそれに関連する少なくとも症状を停止もしくは終結させること、例えば、障害もしくはその症状の退縮を引き起こすこと、または（４）障害もしくはそれに関連する症状を軽減、緩和もしくは改善すること（改善は、広義の意味では、少なくともパラメータ、例えば炎症、疼痛または免疫不全の規模の減少を指すために使用される）を含む。
本明細書中で使用されるとき、「サンプル」または「生物学的サンプル」は、被験体から単離された生物学的材料を意味する。生物学的サンプルは、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の発現レベルを決定するために適切な任意の生物学的材料を含有し得る。サンプルは、任意の適切な生物学的組織または液体、例えば腫瘍組織、血液、血漿、血清、尿または脳脊髄液（ＣＳＦ）などから単離され得る。
本明細書中で使用されるとき、遺伝子の「発現レベル」という用語は、本明細書中で使用されるとき、被験体のサンプル中の遺伝子によって生成される遺伝子産物の測定可能な量を指し、遺伝子産物は、転写産物または翻訳産物であり得る。したがって、発現レベルは、核酸遺伝子産物、例えばｍＲＮＡもしくはｃＤＮＡまたはポリペプチド遺伝子産物に関係し得る。発現レベルは、被験体のサンプルおよび／または基準サンプルに由来し、例えば、デノボで検出され得るか、または以前の決定に対応し得る。発現レベルは、例えば、当業者に公知であるように、マイクロアレイ法、ＰＣＲ法（例えば、ｑＰＣＲ）および／または抗体ベースの方法を使用して決定または測定され得る。
「増加している発現レベル」は、基準サンプルまたは対照サンプル中のものを超えるｃ−ＭＡＦ遺伝子レベルを指す場合の発現レベルと理解される。これらの増加しているレベルは、他の機構を排除するものではないが、遺伝子または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の増幅、コピーゲインまたは転座によって引き起こされ得る。特に、患者から単離されたサンプル中の発現レベルが、基準または対照に対して少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍またはなおそれを超える場合、サンプルは、高いｃ−ＭＡＦ発現レベルを有するとみなされ得る。実施形態において、「増加している発現レベル」は、「高い」発現レベルである。「増加していない（ｎｏｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」または「増加していない（ｎｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」発現レベルは、「増加している」発現レベルの定義に含まれない任意の値（基準もしくは対照レベルに等しい値、または基準もしくは対照レベルと比較して減少している発現レベルを含む）である。
「減少している発現レベル」は、基準サンプルまたは対照サンプル中のもの未満のｃ−ＭＡＦ遺伝子レベルを指す場合の発現レベルと理解される。この減少しているレベルは、他の機構を排除するものではないが、遺伝子または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の欠失によって引き起こされ得る。特に、患者から単離されたサンプル中の発現レベルが、基準または対照に対して少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍またはなおそれ未満である場合、サンプルは、減少しているｃ−ＭＡＦ発現レベルを有するとみなされ得る。実施形態において、「減少している発現レベル」は、「低い」発現レベルである。
本明細書中で使用されるとき、「遺伝子コピー数」という用語は、細胞における核酸分子のコピー数を指す。遺伝子コピー数は、細胞のゲノム（染色体）ＤＮＡにおける遺伝子コピー数を含む。正常細胞（非腫瘍細胞）では、遺伝子コピー数は、通常、２コピー（染色体対の各メンバーにおいて１コピー）である。遺伝子コピー数は、細胞集団のサンプルから採取された遺伝子コピー数の半数を含むこともある。
本発明において、「増加している遺伝子コピー数」は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数が、基準サンプルまたは対照サンプルが有するコピー数を超える場合と理解される。これらの増加している遺伝子コピー数は、他の機構を排除するものではないが、遺伝子または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の増幅、コピーゲインまたは転座によって引き起こされ得る。特に、コピー数が２コピー超、例えば２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９または１０コピー、さらには１０コピー超のｃ−ＭＡＦ遺伝子である場合、サンプルは、増加しているｃ−ＭＡＦコピー数を有するとみなされ得る。実施形態において、「増加している遺伝子コピー数」は、カウントされた細胞当たりの平均コピー数に基づいて決定される。実施形態において、カウントされた細胞当たりのコピーの平均が２コピー超、例えば２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９または１０コピー、さらには１０コピー超のｃ−ＭＡＦ遺伝子である場合、サンプルは、増加しているｃ−ＭＡＦコピー数を有するとみなされ得る。
本発明において、「減少している遺伝子コピー数」は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数が、基準サンプルまたは対照サンプルが有するコピー数未満である場合と理解される。これらの減少している遺伝子コピー数は、他の機構を排除するものではないが、遺伝子または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の欠失によって引き起こされ得る。特に、コピー数が２コピー未満のｃ−ＭＡＦ遺伝子である場合、サンプルは、減少しているｃ−ＭＡＦコピー数を有するとみなされ得る。
本発明において、「増加していない遺伝子コピー数」は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数または平均ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数が、基準サンプルまたは増加陽性サンプルが有するコピー数未満である場合と理解される。増加していない遺伝子コピー数は、他の機構を排除するものではないが、遺伝子または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の増幅、コピーゲインまたは転座の非増加によって引き起こされ得る。特に、コピー数が２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９コピー未満のｃ−ＭＡＦ遺伝子である場合、サンプルは、増加していないｃ−ＭＡＦコピー数またはｃ−ＭＡＦ平均コピー数を有するとみなされ得る。
本明細書中で理解される場合、「遺伝子の増幅」という用語は、遺伝子または遺伝子フラグメントの様々なコピーが、個々の細胞または細胞株において形成されるプロセスを指す。遺伝子のコピーは、必ずしも同じ染色体に位置しない。重複領域は、「アンプリコン」と称されることが多い。通常、生成されるｍＲＮＡの量、すなわち遺伝子発現レベルもまた、特定の遺伝子のコピー数に比例して増加する。
「ゲイン」という用語は、標準からの任意の染色体コピー数増加を指す（すなわち、二倍体生物においては、細胞中の３コピーの遺伝子はゲインである）。いくつかの実施形態において、「ゲイン」は、「コピーゲイン」という用語を含み、「コピー数」と同義的に使用される。
「プローブ」は、本明細書中で使用されるとき、目的の特定の核酸配列に相補的なオリゴヌクレオチド配列を指す。いくつかの実施形態において、プローブは、転座を受けることが公知の染色体の領域に特異的であり得る。いくつかの実施形態において、プローブは、特異的な標識またはタグを有する。いくつかの実施形態において、タグは、フルオロフォアである。いくつかの実施形態において、プローブは、その標識化が、核酸およびタンパク質に対する白金の安定な配位結合に基づくＤＮＡインサイチューハイブリダイゼーションプローブである。いくつかの実施形態において、プローブは、米国特許第９，１２７，３０２号および米国特許第９，１３４，２３７号（これらは、その全体が参照により援用される）に記載されているか、またはＳｗｅｎｎｅｎｈｕｉｓら、“Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｐｅａｔ−ｆｒｅｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｂｅｓ”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４０（３）：ｅ２０（２０１２）に記載されている。
「タグ」または「標識」は、本明細書中で使用されるとき、プローブと直接的または間接的に会合する任意の物理的分子であって、プローブまたはプローブの位置の可視化、マーキングまたは他の方法による捕捉を可能にする物理的分子を指す。
「転座」は、本明細書中で使用されるとき、染色体間における不等量または等量の染色体材料の交換を指す。いくつかの場合において、転座は、同じ染色体上のものである。いくつかの場合において、転座は、異なる染色体間のものである。転座は、乳がんおよび白血病を含む多くのタイプのがんにおいて高頻度で起こる。転座は、一次相互転座またはより複雑な二次転座であり得る。多くのがんにおける開始事象を構成すると考えられる免疫グロブリン重鎖（ＩｇＨ）遺伝子座が関与するいくつかの一次転座がある（Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ａ．，Ｒｏｃｑｕｅｓ，Ｎ．，ａｎｄ Ｐｕｏｐｏｎｎｏｔ，Ｃ．，Ａ ｎｅｗ ＭＡＦｉａ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． ２００８． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ．８：６８３−６９３．）。
「倍数体」または「倍数性」は、本明細書中で使用されるとき、細胞が、２コピーを超える目的の遺伝子を含有することを示す。いくつかの場合において、目的の遺伝子は、ＭＡＦである。いくつかの実施形態において、倍数性は、目的の遺伝子の発現の蓄積に関連する。いくつかの実施形態において、倍数性は、ゲノム不安定性に関連する。いくつかの実施形態において、ゲノム不安定性は、染色体転座につながり得る。
「ホールゲノムシーケンシング」は、本明細書中で使用されるとき、生物のゲノム全体を１回で配列決定するプロセスである。例えば、Ｎｇ．，Ｐ．Ｃ．ａｎｄ Ｋｉｒｋｎｅｓｓ，Ｅ．Ｆ．，Ｗｈｏｌｅ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ． ２０１０． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ６２８：２１５−２２６を参照のこと。
「エクソームシーケンシング」は、本明細書中で使用されるとき、生物のＤＮＡのコード領域全体を配列決定するプロセスである。エクソームシーケンシングでは、ｍＲＮＡが配列決定される。エクソームシーケンシングでは、ゲノムの非翻訳領域は含まれない。例えば、Ｃｈｏｉ，Ｍら、Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｅｘｏｍｅ ｃａｐｔｕｒｅ ａｎｄ ｍａｓｓｉｖｅｌｙ ｐａｒａｌｌｅｌ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．２００９． ＰＮＡＳ． １０６（４５）：１９０９６−１９１０１を参照のこと。
本明細書中で使用されるとき、「結合メンバー」は、互いに結合する１組の分子の一方のメンバーを表す。結合ペアのメンバーは、天然由来のものであり得るか、または全体的もしくは部分的に合成で生成されたものであり得る。１組の分子の一方のメンバーは、１組の分子の他方のメンバーに結合し、したがって該他方のメンバーの特定の空間および極性構成に相補的な表面上領域または空洞を有する。結合ペアのタイプの例は、抗原−抗体、受容体−リガンドおよび酵素−基質である。いくつかの実施形態において、結合メンバーは、抗体である。いくつかの実施形態において、結合メンバーは、ｃ−ＭＡＦ抗原に結合する抗体である。
本明細書中で使用されるとき、「ＣＤＲ領域」または「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔら、（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＮＩＨ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎによって定義される免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の超可変領域を示すことを意図する。抗体は、典型的には、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３と称される３つの重鎖ＣＤＲならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３と称される３つの軽鎖ＣＤＲを含有する。用語ＣＤＲ（単数または複数）は、それが認識する抗原またはエピトープに対する抗体の親和性によって、結合に関与するアミノ酸残基のほとんどを含有するこれらの領域のうちの１つまたはこれらの領域のいくつかもしくはさらに全体を示すために本明細書中で使用される。６つのＣＤＲ配列の中では、重鎖の第３のＣＤＲ（ＨＣＤＲ３）は、生殖系列免疫グロブリン重鎖遺伝子座のＶ、Ｄ、およびＪ遺伝子セグメントのＶ（Ｄ）Ｊ再構成として当技術分野で公知の機序に本質的に起因して、最大規模の可変性（すなわち、より大きな多様性）を有する。ＨＣＤＲ３は、２アミノ酸ほどの短いものであり得るか、もしくは２６アミノ酸ほどの長いものであり得るか、またはこれら２つの両極端の間の任意の長さを有し得る。ＣＤＲの長さはまた、特定の基礎フレームワークによって適合され得る長さにしたがって変動し得る。機能的には、ＨＣＤＲ３は、抗体の特異性の決定において重要な役割を果たし得る（Ｓｅｇａｌら、（１９７４）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．７１（１１）：４２９８−３０２；Ａｍｉｔら、（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３（４７６５）：７４７−５３；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６（４）：９０１−１７；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２（６２５２）：８７７−８３；Ｃａｔｏｎら、（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（５）：１９６５−８；Ｓｈａｒｏｎ（１９９０ａ）ＰＮＡＳ ＵＳＡ．８７（１２）：４８１４−７，Ｓｈａｒｏｎ（１９９０ｂ）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：４８６３−４８６９，Ｋａｂａｔら、（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＮＩＨ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）。
本明細書中で使用されるとき、「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」、「抗体分子」または「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」は、天然に産生されるかまたは部分的もしくは全体的に合成で生成されるかにかかわらず、免疫グロブリンを表す。該用語はまた、抗体の抗原結合部位（ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ）を含む任意のポリペプチドまたはタンパク質を包含する。本発明は、天然形態の抗体に関するものではない（言い換えれば、それらは、それらの天然環境中にないが、それらは、天然供給源から精製によって単離もしくは取得され得るか、または遺伝子組換えによってもしくは化学合成によって取得され得る）こと、およびしたがってそれらは、天然に存在しないアミノ酸を含有し得ることを本明細書で理解すべきである。抗体の抗原結合部位を含む抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’−ＳＨ、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄＡｂ、およびＦｄなどの分子が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）、キャメルボディ（ｃａｍｅｌｂｏｄｙ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）およびミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）を含む、１またはそれより多くの抗体の抗原結合部位を含む様々な他の抗体分子が工学的に作製されている。抗体分子ならびにそれらの構築および使用のための方法は、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ＆Ｈｕｄｓｏｎ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔ．２３（９）：１１２６−１１３６に記載されている。
本明細書中で使用されるとき、「抗体分子」は、抗原に対する必要な特異性および／または結合性を有する抗体の抗原結合部位を有する任意の結合メンバーまたは物質を包含すると解釈されるべきである。したがって、この用語は、天然または全体的にもしくは部分的に合成であるかにかかわらず、抗体の抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを含む機能的抗体フラグメントおよび誘導体を包含する。したがって、（例えば、別の種に由来し、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する）別のポリペプチドに融合されている、抗体の抗原結合部位を含むキメラ分子または等価物が含まれる。キメラ抗体のクローニングおよび発現は、例えば、欧州特許出願公開第０１２０６９４Ａ号（Ｂｏｓｓら）および欧州特許出願公開第０１２５０２３Ａ号（Ｃａｂｉｌｌｙら）（これらは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。
本明細書中で使用されるとき、例えば本発明の結合メンバーの「機能的フラグメントまたはバリアント」は、完全な結合メンバーの少なくともいくつかの機能（例えば、Ｍａｆなどの抗原に特異的に結合する能力）を保持する結合メンバーのフラグメントまたはバリアントを意味する。
「腫瘍組織サンプル」は、乳がん腫瘍に由来する組織サンプル（限定されないが、循環腫瘍細胞および循環腫瘍ＤＮＡを含む）と理解される。前記サンプルは、関連医療技術の当業者に周知の方法を使用して、従来の方法、例えば生検によって得られ得る。
「溶骨性骨転移」とは、腫瘍細胞による破骨細胞活性の刺激に起因する骨吸収（骨密度の進行性消失）が、転移の近くにおいて生じる転移のタイプのことを指し、重篤な疼痛、病理学的骨折、高カルシウム血症、脊髄圧迫、および神経圧迫に起因する他の症候群を特徴とする。
乳房腫瘍を有する患者における本発明のカスタマイズ治療を設計するための方法
本発明は、乳がんを患っている被験体であって、特定の薬剤および／または治療による処置から利益を受けるであろう被験体を同定することを対象とする。いくつかの実施形態において、本発明は、乳がんを患っている被験体であって、特定の薬剤および治療による処置から利益を受けないであろう被験体を同定することを対象とする。いくつかの実施形態において、被験体は、ｃ−ＭＡＦの高い発現レベル、コピー数、増幅、ゲインおよび／または転座を有する。特定の実施形態において、被験体は、ｃ−ＭＡＦの低い発現レベル、コピー数、増幅、ゲインおよび／または転座を有する。特定の実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。他の実施形態において、がんは、ＥＲ＋乳がんである。さらなる実施形態において、がんは、ＥＲ−乳がんである。なおさらなる実施形態において、がんは、ＨＥＲ２＋乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは、基底様乳がんである。一実施形態において、被験体は、閉経後である。実施形態において、被験体は、非閉経後である。米国特許出願第１４／３９１，０８５号、米国仮出願第６１／８０１，７６９号、米国仮出願第１４／７７６，３９０号、米国特許出願第１４／７７６，４１２号、米国特許出願第１４／４０５，７２４号、米国特許出願第１４／０５０，２６２号、米国特許出願第１４／４３５，１２８号、米国特許出願第１５／０２７，９４６号、米国特許出願第１５／０１４，９１６号および米国特許出願第１４／７７６，４５３号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されているように、ｃ−ＭＡＦのレベルは、転移、再燃もしくは再発を診断するために、または腫瘍が転移、再燃もしくは再発を受ける傾向を予測するために使用され得る。したがって、本発明に記載されるように、乳がん細胞におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子過剰発現が転移、再燃または再発の存在に関連することを考慮すると、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルは、前記がんを患っている被験体のための最も適切な治療に関する判断を可能にする。実施形態において、本発明は、単一マーカーとしてｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルのみを定量することを含む（すなわち、該方法は、いかなるさらなるマーカーの発現レベルを決定することも伴わない）。
したがって、一実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、ａ）前記被験体の腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｂ）得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、対照サンプル中の前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインと比較することを含み、該被験体におけるｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインに基づいて、治療を決定するインビトロ方法に関する。いくつかの実施形態において、被験体は、高いｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを有する。他の実施形態において、被験体は、低いｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを有する。特定の実施形態において、骨リモデリングを回避および／または予防する薬剤（骨分解を回避または予防する薬剤を含む）を被験体に投与する。実施形態において、がんを処置する薬剤を被験体に投与する。さらなる実施形態において、ｃ−ＭＡＦ阻害剤を被験体に投与する。特定の実施形態において、骨リモデリングを回避および／もしくは予防する薬剤またはｃ−ＭＡＦ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１４／００５７７９６号および同第２０１５／０２９３１００号ならびに米国特許出願第１５／０２７，９４６号（これらは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に開示されている任意の薬剤である。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含み、該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／もしくは処置し、または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法に関する。いくつかの実施形態において、被験体は、非閉経後である。他の実施形態において、被験体は、閉経後である。実施形態において、骨リモデリングを予防および／または処置することを目的とする薬剤を被験体に投与する。実施形態において、無病生存または全生存を改善する薬剤を被験体に投与する。さらなる実施形態において、ｃ−ＭＡＦ阻害剤を被験体に投与する。
別の実施形態において、本発明は、乳がんを有する非閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含み、該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／もしくは処置し、ならびに／または無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることは許容されない、インビトロ方法に関する。いくつかの実施形態において、骨リモデリングを予防および／もしくは処置し、ならびに／または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする薬剤を被験体に投与しない。
別の実施形態において、本発明は、乳がんを有する閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含み、該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／もしくは処置し、ならびに／または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法に関する。いくつかの実施形態において、骨リモデリングを予防および／もしくは処置することを目的とする薬剤、ならびに／または無病生存もしくは全生存を改善するための治療を被験体に投与する。
別の実施形態において、本発明は、乳がんを有する閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含み、該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／もしくは処置し、ならびに／または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする治療を受けることは許容されない、インビトロ方法に関する。いくつかの実施形態において、骨リモデリングを予防および／もしくは処置し、ならびに／または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする薬剤を被験体に投与しない。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦレベルが対照サンプルに対して減少している被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、およびまたは無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨リモデリングを回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる該薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される方法に関する。いくつかの実施形態において、被験体は、非閉経後である。他の実施形態において、被験体は、閉経後である。
別の実施形態において、本発明は、乳がんを有する閉経後被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦレベルが対照サンプルに対して増加している被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができる薬剤、および／または無病生存もしくは全生存を改善する薬剤を投与することを含み、骨リモデリングを回避もしくは予防することができ、および／または無病生存もしくは全生存を改善することができる該薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される方法に関する。
特定の実施形態において、骨リモデリングを回避および／または予防する薬剤（骨分解を回避または予防する薬剤を含む）を被験体に投与する。実施形態において、骨分解を回避または予防する薬剤を被験体に投与する。
サンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定し、対照サンプルと比較したら、被験体の閉経状態と組み合わせた前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインは、被験体が、転移、再燃もしくは再発を予防（被験体が転移をまだ経ていない場合）および／もしくは処置（被験体が転移を既に経験している場合）することを目的とする治療、ならびにまたは骨リモデリングを回避もしくは予防することを意図する治療もしくは薬剤を受けることを許容されるかを示す。
いくつかの実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合の細胞当たりのＭＡＦのコピー数またはＭＡＦの平均コピー数≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０は、高い値とみなされる。実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．２である。特定の実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．３である。他の実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．４である。さらなる実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．５である。他の実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦのコピー数は、＜２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９コピーのｃ−ＭＡＦ遺伝子である。
特定の実施形態において、被験体は転移を有するか、または転移を経験する予後を有する。いくつかの実施形態において、転移は、骨転移である。さらなる実施形態において、骨転移は、溶骨性転移である。
いくつかの実施形態において、前記方法は、第１の工程において、乳がんを患っている被験体の腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、ゲインまたは増幅を定量することを含む。
いくつかの実施形態において、サンプルは、被験体の原発性腫瘍組織サンプルである。第２の工程において、被験体の腫瘍サンプル中の得られたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、対照サンプル中の前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインと比較する。ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの決定は、対照サンプルまたは基準サンプルの値に関連していなければならない。分析すべき腫瘍のタイプに応じて、対照サンプルの正確な性質は変動し得る。したがって、いくつかの実施形態において、基準サンプルは、転移、再燃もしくは再発していない乳がんを有する被験体の腫瘍組織サンプル、または転移、再燃もしくは再発していない乳がんを有する被験体の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの中央値に対応する乳がんを有する被験体の腫瘍組織サンプルである。
一実施形態において、本発明の方法は、第２の工程において、被験体由来の腫瘍サンプル（限定されないが、原発性腫瘍生検、循環腫瘍細胞および循環腫瘍ＤＮＡを含む）中の得られたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、対照サンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較することを含む。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの決定は、対照サンプルまたは基準サンプルの値に相関させなければならない。分析すべき腫瘍のタイプに応じて、対照サンプルの正確な性質は変動し得る。したがって、診断を評価すべき場合において、基準サンプルは、転移していない乳がんを有する被験体由来の腫瘍組織サンプル、または転移していない乳がんを有する被験体由来の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの中央値に対応する乳がんを有する被験体由来の腫瘍組織サンプルである。
前記基準サンプルは、典型的には、被験体集団由来の等量のサンプルを合わせることによって得られる。一般に、典型的な基準サンプルは、臨床的に十分に記録されており、かつ転移の非存在が十分に特徴付けられている被験体から得られるであろう。このようなサンプルでは、バイオマーカー（ｃ−ＭＡＦ遺伝子）の正常濃度（基準濃度）は、例えば、基準集団の平均濃度を提供することによって決定され得る。マーカーの基準濃度を決定する場合、様々な検討事項が考慮に入れられる。このような検討事項は、患者の年齢、体重、性別、全般的な身体状態などである。例えば、前記検討事項にしたがって、例えば、様々な年齢カテゴリーにしたがって分類された等量の少なくとも約２、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約５０、少なくとも約７５、少なくとも約１００、少なくとも約２５０、少なくとも約５００から約１０００超の被験体の群を参照群とする。基準レベルが由来するサンプルコレクションは、好ましくは、研究の患者対象と同じタイプのがん（例えば、乳がん）を患っている被験体によって形成されるであろう。同様に、患者のコホート内の基準値は、受信者動作曲線（ＲＯＣ）を使用し、すべての感度（ａｌｌ ｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）および特異性ペアについて曲線下面積を測定して、どのペアが最良値を提供するか、および対応する基準値が何であるかを決定することによって確立され得る。ＲＯＣは、標準的な統計的概念である。説明は、Ｓｔｕａｒｔ Ｇ．Ｂａｋｅｒ“Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）ｃｕｒｖｅｓ ｉｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２００３）Ｖｏｌ ９５，Ｎｏ．７，５１１−５１５に見られ得る。
この中央値または基準値を確立したら、この中央値を有する患者由来の腫瘍組織において発現されるこのマーカーのレベルを比較して、例えば「増加している」発現レベルに割り当て得る。被験体間の変動性（例えば、年齢、人種などに関する態様）により、ｃ−ＭＡＦ発現の絶対基準値を確立することは（事実上不可能ではないが）非常に困難である。したがって、特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ発現の「増加している」または「減少している」発現の基準値は、上記方法のいずれかによってｃ−ＭＡＦ発現レベルについてその疾患が十分に記録されている被験体から単離された１つまたは複数のサンプルにおいてアッセイを実施することを伴う従来の手段によって、パーセンタイルを計算することによって決定される。次いで、好ましくは、「減少している」ｃ−ＭＡＦレベルを、ｃ−ＭＡＦ発現レベルが正常集団の５０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である（例えば、正常集団の６０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、正常集団の７０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、正常集団の８０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、正常集団の９０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、および正常集団の９５パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベルを含む）サンプルに割り当て得る。次いで、好ましくは、「増加している」ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルが正常集団の５０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える（例えば、正常集団の６０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、正常集団の７０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、正常集団の８０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、正常集団の９０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、および正常集団の９５パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベルを含む）サンプルに割り当て得る。
特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅またはゲインの程度は、前記遺伝子を含有する染色体領域の増幅またはゲインを決定することによって決定され得る。好ましくは、その増幅またはゲインがｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅またはゲインの存在を示す染色体領域は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子を含む遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４である。遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４は、１６番染色体、前記染色体の長腕、およびバンド２２とバンド２４の間の範囲に位置する。この領域は、ＮＣＢＩデータベースにおいて、コンティグＮＴ＿０１０４９８．１５およびＮＴ＿０１０５４２．１５に対応する。別の好ましい実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅またはゲインの程度は、前記遺伝子に特異的なプローブを使用して決定され得る。
いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、１６ｑ２３遺伝子座の領域にある。いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐ（セントロメアからテロメアまで）の染色体領域の任意の部分にある。いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐのゲノム領域（ただし、ＤＮＡ反復エレメントを除く）にある。いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、その領域に特異的なプローブを使用して測定される。
実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数が、基準サンプルまたは対照サンプルが有するコピー数よりも多い場合、ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、基準遺伝子コピー数に対して増幅されている。一例において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子のゲノムコピー数または平均ゲノムコピー数が、試験サンプルにおいて、対照サンプルと比べて少なくとも約２−（すなわち、６コピー）、３−（すなわち、８コピー）、４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１５−、２０−、２５−、３０−、３５−、４０−、４５−または５０倍増加している場合、ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、「増幅されている」といわれる。別の例において、細胞当たりのｃ−ＭＡＦ遺伝子のゲノムコピー数または平均ゲノムコピー数が、少なくとも約２．１、２．２、２．３、２．４、２５．、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０などである場合、ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、「増幅されている」といわれる。
いくつかの実施形態において、コピー数を測定する場合、対照サンプルは、乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の腫瘍サンプル、または乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数の中央値に対応する乳がんを有する被験体の腫瘍サンプルを指す。前記基準サンプルは、典型的には、被験体集団由来の等量のサンプルを合わせることによって得られる。ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数が、対照サンプル中の前記遺伝子のコピー数に対して増加している場合、被験体は、転移の陽性診断を有するか、または転移を発症するより強い傾向を有する。別の実施形態において、基準遺伝子コピー数は、骨転移を患っていない被験体由来の乳がんのサンプル中の遺伝子コピー数である。
別の実施形態において、増幅またはゲインは、インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって決定される。
別の実施形態において、また本発明に記載されるように、ｃ−ＭＡＦ遺伝子を含むｃｈｒ１６ｑ２２−２４が乳がん細胞において増幅されており、転移、再燃または再発の存在に関連することを考慮すると、ｃ−ＭＡＦ遺伝子を含むｃｈｒ１６ｑ２２−２４の増幅またはゲインは、前記がんを患っている被験体のための最も適切な治療に関する判断を可能にする。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅の決定は、乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の腫瘍組織サンプルにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅のレベルに対応する対照サンプルもしくは基準サンプル、または乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅の中央値に対応する対照サンプルもしくは基準サンプルの値と相関させることを必要とする。前記基準サンプルは、典型的には、被験体集団由来の等量のサンプルを合わせることによって得られる。
一般に、典型的な基準サンプルは、臨床的に十分に記録されており、かつ転移の非存在が十分に特徴付けられている被験体から得られるであろう。基準レベルが由来するサンプルコレクションは、好ましくは、研究の患者対象と同じタイプのがんを患っている被験体で構成されるであろう。この中央値を確立したら、患者の腫瘍組織中のｃ−ＭＡＦの増幅のレベルをこの中央値と比較し得、増幅がある場合、被験体は、転移の陽性診断を有するか、または転移を発症するより強い傾向を有する。
別の態様において、本発明は、乳がんを患っている患者のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、前記被験体のサンプル中でｃ−ＭＡＦ遺伝子が転座しているかを決定することを含むインビトロ方法に関する。
いくつかの実施形態において、転座遺伝子は、１６ｑ２３遺伝子座の領域に由来する。いくつかの実施形態において、転座遺伝子は、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐ（セントロメアからテロメアまで）の染色体領域の任意の部分に由来する。いくつかの実施形態において、転座遺伝子は、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐのゲノム領域（ただし、ＤＮＡ反復エレメントを除く）に由来する。いくつかの実施形態において、転座は、その領域に特異的なプローブを使用して測定される。
特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の転座は、前記遺伝子を含有する染色体領域の転座を決定することによって決定され得る。一実施形態において、転座は、ｔ（１４，１６）転座である。別の実施形態において、転座している染色体領域は、遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４に由来する。遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４は、１６番染色体、前記染色体の長腕、およびバンド２２とバンド２４の間の範囲に位置する。この領域は、ＮＣＢＩデータベースにおいて、コンティグＮＴ＿０１０４９８．１５およびＮＴ＿０１０５４２．１５に対応する。ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、１４番染色体の遺伝子座１４ｑ３２に転座し、転座ｔ（１４，１６）（ｑ３２，ｑ２３）が生じる。この転座は、ＩｇＨ遺伝子座における強力なエンハンサーの隣にＭＡＦ遺伝子を配置し、これは、いくつかの場合において、ＭＡＦの過剰発現をもたらす（Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ａ．，Ｒｏｃｑｕｅｓ，Ｎ．，ａｎｄ Ｐｕｏｐｏｎｎｏｔ，Ｃ．，Ａ ｎｅｗ ＭＡＦｉａ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． ２００８． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ．８：６８３−６９３．）。
実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の転座は、前記転座に特異的なプローブを使用することによって決定され得る。
本発明の一実施形態は、第１の工程において、被験体のサンプル中でｃ−ＭＡＦ遺伝子が転座しているかを決定する方法を含む。実施形態において、サンプルは、腫瘍組織サンプルである。
特定の実施形態において、乳がんを有する被験体において骨転移を発症する傾向の予後のための本発明の方法は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子が転座している前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数を決定すること、および前記コピー数を対照または基準サンプルのコピー数と比較することを含み、ｃ−ＭＡＦコピー数が、対照サンプルのｃ−ＭＡＦコピー数に対して多い場合、被験体は、骨転移を発症するより強い傾向を有する。
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅、ゲインおよびコピー数は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の転座が決定された後に決定される。いくつかの実施形態において、プローブは、細胞がｃ−ＭＡＦ遺伝子について倍数体であるかを決定するために使用される。いくつかの実施形態において、倍数性の決定は、目的の遺伝子からの２つを超えるシグナルがあるかを決定することによって行われる。いくつかの実施形態において、倍数性は、目的の遺伝子に特異的なプローブからのシグナルを測定し、それをセントロメアプローブまたは他のプローブと比較することによって決定される。
ｃ−ＭＡＦを使用して、ＩＤＦＳを含む生存を予測する方法
本発明は、乳がんを患っている被験体のＩＤＦＳを予測することを対象とする。特定の実施形態において、被験体は、ｃ−ＭＡＦの高い発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを有する。他の実施形態において、被験体は、ｃ−ＭＡＦの低い発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを有する。いくつかの実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。他の実施形態において、がんは、ＥＲ＋乳がんである。さらなる実施形態において、がんは、ＥＲ−乳がんである。特定の実施形態において、がんは、基底様乳がんである。なおさらなる実施形態において、がんは、ＨＥＲ２＋乳がんである。いくつかの実施形態において、被験体は、閉経後である。他の実施形態において、被験体は、非閉経後である。
いくつかの実施形態において、本発明は、乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、およびｉｉ）工程ｉ）で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較することを含み、前記基準値に対する前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳ予後を示す、インビトロ方法を対象とする。
一実施形態において、本発明は、乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳ予後を示す、インビトロ方法を対象とする。
さらなる実施形態において、本発明は、乳がんを有する患者のＩＤＦＳ（骨再発を除く）を予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する該ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳ予後（骨再発を除く）を示す、インビトロ方法を対象とする。
いくつかの実施形態において、ＦＩＳＨを使用して測定した場合の細胞当たりのＭＡＦのコピー数またはＭＡＦの平均コピー数≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０は、高い値とみなされる。特定の実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．２である。他の実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．３である。さらなる実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．４である。なおさらなる実施形態において、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値は、≧２．５である。
いくつかの実施形態において、被験体のｃ−ＭＡＦ状態は、被験体の全生存または無病生存の持続期間を予測する。特定の実施形態において、本明細書の実施形態のいずれかにおけるｃ−ＭＡＦ状態は、１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の増幅、コピーゲインもしくは転座もしくはそれらの欠如、または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の欠失を含む。特定の実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体は、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体よりも短い無病生存を有する。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の無病生存は、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存よりも少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間または１０年間を超えて短い。特定の実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体は、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体よりも短い全生存を有する。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の全生存は、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存よりも少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間または１０年間を超えて短い。実施形態において、被験体は、閉経後である。他の実施形態において、被験体は、非閉経後である。いくつかの実施形態において、被験体は、閉経前である。
実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の無病生存よりも長い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の無病生存よりも、ゾレドロン酸による処置後において、少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間またはそれを超えて長い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の全生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の全生存よりも長い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の全生存は、ゾレドロン酸による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の全生存よりも、ゾレドロン酸による処置後において、少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間またはそれを超えて長い。実施形態において、被験体は、閉経後である。他の実施形態において、被験体は、非閉経後である。いくつかの実施形態において、被験体は、閉経前である。
実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の無病生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存よりも短い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の無病生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存よりも、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間または１０年間を超えて短い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の全生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の全生存よりも短い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の全生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の全生存よりも、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間または１０年間を超えて短い。実施形態において、被験体は、閉経後である。他の実施形態において、被験体は、非閉経後である。いくつかの実施形態において、被験体は、閉経前である。
実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する非閉経後被験体の無病生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存よりも短い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する非閉経後被験体の無病生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存よりも、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間または１０年間を超えて短い。
実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の全生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の無病生存よりも短い。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する被験体の全生存は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の全生存よりも、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤（すなわち、ゾレドロン酸）による処置後において、少なくとも約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１年間、１８カ月間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間またはそれを超えて短い。実施形態において、被験体は、閉経後である。他の実施形態において、被験体は、非閉経後である。いくつかの実施形態において、被験体は、閉経前である。
実施形態において、被験体のＯＳまたはＤＦＳに関するＭＡＦの予測力は、被験体の閉経状態に基づく。いくつかの実施形態において、ＭＡＦは、より短いＤＦＳまたは最も悪いＯＳのリスクがある閉経後、不明および閉経周辺期被験体において予測的である。他の実施形態において、閉経前被験体では、ＭＡＦ陽性被験体はより低リスクの被験体であり、より長いＤＦＳおよびより良好なＯＳを有する可能性が高い。
実施形態において、被験体のＭＡＦ状態は、被験体が受けるべき処置を予測する。実施形態において、本明細書の実施形態のいずれかにおけるｃ−ＭＡＦ状態は、１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の増幅、コピーゲインもしくは転座もしくはそれらの欠如、または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の欠失を含む。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する（したがって、悪いＤＦＳまたはＯＳ転帰の高いリスクがある）閉経後患者は、本明細書に開示される任意の処置を施され得る。いくつかの実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する（したがって、悪いＤＦＳまたはＯＳ転帰の高いリスクがある）閉経後患者は、標準治療としてのホルモン処置の使用によって処方される５年間を超えてそれらのホルモン処置を延長することによって処置され得る。特定の実施形態において、ホルモン処置は、タモキシフェンおよび／またはアロマターゼインヒビターである。基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない患者は、本明細書に開示される処置を施されるべきではない。
特定の実施形態において、被験体は転移を有するか、または転移を経験する予後を有する。いくつかの実施形態において、転移は、骨転移である。さらなる実施形態において、骨転移は、溶骨性転移である。
いくつかの実施形態において、サンプルは、被験体の原発性腫瘍組織サンプルである。第２の工程において、被験体の腫瘍サンプル中の得られたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、対照サンプル中の前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインと比較する。ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの決定は、対照サンプルまたは基準サンプルの値に関連していなければならない。分析すべき腫瘍のタイプに応じて、対照サンプルの正確な性質は変動し得る。したがって、いくつかの実施形態において、基準サンプルは、転移、再燃もしくは再発していない乳がんを有する被験体の腫瘍組織サンプル、または転移、再燃もしくは再発していない乳がんを有する被験体の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの中央値に対応する乳がんを有する被験体の腫瘍組織サンプルである。
一実施形態において、本発明の方法は、第２の工程において、被験体由来の腫瘍サンプル（限定されないが、原発性腫瘍生検、循環腫瘍細胞および循環腫瘍ＤＮＡを含む）中の得られたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、対照サンプル中の前記遺伝子の発現レベルと比較することを含む。
乳がんを有する被験体由来の腫瘍組織サンプル、循環腫瘍細胞または循環腫瘍ＤＮＡ中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定し、対照サンプルと比較した後、前記遺伝子の発現レベルが対照サンプル中のその発現レベルに対して増加している場合、前記被験体は、転移の陽性診断を有するか、または転移を発症するより強い傾向を有すると結論され得る。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの決定は、対照サンプルまたは基準サンプルの値に相関させなければならない。分析すべき腫瘍のタイプに依存して、対照サンプルの正確な性質は変動し得る。したがって、診断を評価すべき場合において、基準サンプルは、転移していない乳がんを有する被験体由来の腫瘍組織サンプル、または転移していない乳がんを有する被験体由来の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの中央値に対応する乳がんを有する被験体由来の腫瘍組織サンプルである。
前記基準サンプルは、典型的には、被験体集団由来の等量のサンプルを合わせることによって得られる。一般に、典型的な基準サンプルは、臨床的に十分に記録されており、かつ転移の非存在が十分に特徴付けられている被験体から得られるであろう。このようなサンプルでは、バイオマーカー（ｃ−ＭＡＦ遺伝子）の正常濃度（基準濃度）は、例えば、基準集団の平均濃度を提供することによって決定され得る。マーカーの基準濃度を決定する場合、様々な検討事項が考慮に入れられる。このような検討事項は、患者の年齢、体重、性別、全般的な身体状態などである。例えば、前記検討事項にしたがって、例えば、様々な年齢カテゴリーにしたがって分類された等量の少なくとも約２、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約５０、少なくとも約７５、少なくとも約１００、少なくとも約２５０、少なくとも約５００から約１０００超の被験体の群を参照群とする。基準レベルが由来するサンプルコレクションは、好ましくは、研究の患者対象と同じタイプのがん（例えば、乳がん）を患っている被験体によって形成されるであろう。同様に、患者のコホート内の基準値は、受信者動作曲線（ＲＯＣ）を使用し、すべての感度（ａｌｌ ｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）および特異性ペアについて曲線下面積を測定して、どのペアが最良値を提供するか、および対応する基準値が何であるかを決定することによって確立され得る。ＲＯＣは、標準的な統計的概念である。説明は、Ｓｔｕａｒｔ Ｇ．Ｂａｋｅｒ“Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）ｃｕｒｖｅｓ ｉｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２００３）Ｖｏｌ ９５，Ｎｏ．７，５１１−５１５に見られ得る。
この中央値または基準値を確立したら、この中央値を有する患者由来の腫瘍組織において発現されるこのマーカーのレベルを比較して、例えば「増加している」発現レベルに割り当て得る。被験体間の変動性（例えば、年齢、人種などに関する態様）により、ｃ−ＭＡＦ発現の絶対基準値を確立することは（事実上不可能ではないが）非常に困難である。したがって、特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ発現の「増加している」または「減少している」発現の基準値は、上記方法のいずれかによってｃ−ＭＡＦ発現レベルについてその疾患が十分に記録されている被験体から単離された１つまたは複数のサンプルにおいてアッセイを実施することを伴う従来の手段によって、パーセンタイルを計算することによって決定される。次いで、好ましくは、「減少している」ｃ−ＭＡＦレベルを、ｃ−ＭＡＦ発現レベルが正常集団の５０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である（例えば、正常集団の６０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、正常集団の７０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、正常集団の８０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、正常集団の９０パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベル、および正常集団の９５パーセンタイルに等しいかまたはそれ未満である発現レベルを含む）サンプルに割り当て得る。次いで、好ましくは、「増加している」ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルを、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルが正常集団の５０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える（例えば、正常集団の６０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、正常集団の７０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、正常集団の８０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、正常集団の９０パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベル、および正常集団の９５パーセンタイルに等しいかまたはそれを超える発現レベルを含む）サンプルに割り当て得る。
特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅またはゲインの程度は、前記遺伝子を含有する染色体領域の増幅またはゲインを決定することによって決定され得る。好ましくは、その増幅またはゲインがｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅またはゲインの存在を示す染色体領域は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子を含む遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４である。遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４は、１６番染色体、前記染色体の長腕、およびバンド２２とバンド２４の間の範囲に位置する。この領域は、ＮＣＢＩデータベースにおいて、コンティグＮＴ＿０１０４９８．１５およびＮＴ＿０１０５４２．１５に対応する。実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅またはゲインの程度は、前記遺伝子に特異的なプローブを使用して決定され得る。
コピー数を測定する場合、対照サンプルは、乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の腫瘍サンプル、または乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数の中央値に対応する乳がんを有する被験体の腫瘍サンプルを指す。前記基準サンプルは、典型的には、被験体集団由来の等量のサンプルを合わせることによって得られる。ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数が、対照サンプル中の前記遺伝子のコピー数に対して増加している場合、被験体は、転移の陽性診断を有するか、または転移を発症するより強い傾向を有する。実施形態において、細胞当たりの平均コピー数としてコピー数を決定する。
いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、１６ｑ２３遺伝子座の領域にある。いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐ（セントロメアからテロメアまで）の染色体領域の任意の部分にある。いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐのゲノム領域（ただし、ＤＮＡ反復エレメントを除く）にある。いくつかの実施形態において、増幅またはゲインは、その領域に特異的なプローブを使用して測定される。
実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数が、基準サンプルまたは対照サンプルが有するコピー数よりも多い場合、ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、基準遺伝子コピー数に対して増幅されている。一例において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子のゲノムコピー数または平均ゲノムコピー数が、試験サンプルにおいて、対照サンプルと比べて少なくとも約２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１５−、２０−、２５−、３０−、３５−、４０−、４５−または５０倍増加している場合、ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、「増幅されている」といわれる。別の例において、細胞当たりのｃ−ＭＡＦ遺伝子のゲノムコピー数または平均ゲノムコピー数が、少なくとも約２．１、２．２、２．３、２．４、２５．、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０などである場合、ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、「増幅されている」といわれる。
別の実施形態において、基準遺伝子コピー数は、骨転移を患っていない被験体由来の乳がんのサンプル中の遺伝子コピー数である。
別の実施形態において、増幅またはゲインは、インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって決定される。
別の実施形態において、また本発明に記載されるように、ｃ−ＭＡＦ遺伝子を含むｃｈｒ１６ｑ２２−２４が乳がん細胞において増幅されており、転移、再燃または再発の存在に関連することを考慮すると、ｃ−ＭＡＦ遺伝子を含むｃｈｒ１６ｑ２２−２４の増幅またはゲインは、前記がんを患っている被験体のための最も適切な治療に関する判断を可能にする。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅の決定は、乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の腫瘍組織サンプルにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅のレベルに対応する対照サンプルもしくは基準サンプル、または乳がんを有する被験体であって、転移を患っていない被験体の生検サンプル中の腫瘍組織コレクションにおいて測定されたｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅の中央値に対応する対照サンプルもしくは基準サンプルの値と相関させることを必要とする。前記基準サンプルは、典型的には、被験体集団由来の等量のサンプルを合わせることによって得られる。
一般に、典型的な基準サンプルは、臨床的に十分に記録されており、かつ転移の非存在が十分に特徴付けられている被験体から得られるであろう。基準レベルが由来するサンプルコレクションは、好ましくは、研究の患者対象と同じタイプのがんを患っている被験体で構成されるであろう。この中央値を確立したら、患者の腫瘍組織中のｃ−ＭＡＦの増幅のレベルをこの中央値と比較し得、増幅がある場合、被験体は、転移の陽性診断を有するか、または転移を発症するより強い傾向を有する。
別の態様において、本発明は、前記被験体のサンプル中でｃ−ＭＡＦ遺伝子が転座しているかを決定することに関する。
いくつかの実施形態において、転座遺伝子は、１６ｑ２３遺伝子座の領域に由来する。いくつかの実施形態において、転座遺伝子は、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐ（セントロメアからテロメアまで）の染色体領域の任意の部分に由来する。いくつかの実施形態において、転座遺伝子は、１６番染色体７９，３９２，９５９ｂｐ〜７９，６６３，８０６ｂｐのゲノム領域（ただし、ＤＮＡ反復エレメントを除く）に由来する。いくつかの実施形態において、転座は、その領域に特異的なプローブを使用して測定される。
特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の転座は、前記遺伝子を含有する染色体領域の転座を決定することによって決定され得る。一実施形態において、転座は、ｔ（１４，１６）転座である。別の実施形態において、転座している染色体領域は、遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４に由来する。遺伝子座１６ｑ２２−ｑ２４は、１６番染色体、前記染色体の長腕、およびバンド２２とバンド２４の間の範囲に位置する。この領域は、ＮＣＢＩデータベースにおいて、コンティグＮＴ＿０１０４９８．１５およびＮＴ＿０１０５４２．１５に対応する。いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子は、１４番染色体の遺伝子座１４ｑ３２に転座し、転座ｔ（１４，１６）（ｑ３２，ｑ２３）が生じる。この転座は、ＩｇＨ遺伝子座における強力なエンハンサーの隣にＭＡＦ遺伝子を配置し、これは、いくつかの場合において、ＭＡＦの過剰発現をもたらす（Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ａ．，Ｒｏｃｑｕｅｓ，Ｎ．，ａｎｄ Ｐｕｏｐｏｎｎｏｔ，Ｃ．，Ａ ｎｅｗ ＭＡＦｉａ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． ２００８． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ．８：６８３−６９３．）。
実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の転座は、前記転座に特異的なプローブを使用することによって決定され得る。
本発明の一実施形態は、第１の工程において、被験体のサンプル中でｃ−ＭＡＦ遺伝子が転座しているかを決定する方法を含む。実施形態において、サンプルは、腫瘍組織サンプルである。
特定の実施形態において、乳がんを有する被験体において骨転移を発症する傾向の予後のための本発明の方法は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子が転座している前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子コピー数を決定すること、および前記コピー数を対照または基準サンプルのコピー数と比較することを含み、ｃ−ＭＡＦコピー数が、対照サンプルのｃ−ＭＡＦコピー数に対して多い場合、被験体は、骨転移を発症するより強い傾向を有する。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子または染色体領域１６ｑ２２−ｑ２４が転座しているかを決定するための方法は当該分野の技術水準において広く公知であり、ｃ−ＭＡＦの増幅について先に記載されているものが挙げられる。前記方法としては、インサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）（例えば、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ））、ゲノム比較ハイブリダイゼーションまたはポリメラーゼ連鎖反応（例えば、リアルタイム定量的ＰＣＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。任意のＩＳＨ法について、増幅、ゲイン、コピー数または転座は、染色体または核における蛍光の点、有色の点または銀を有する点の数をカウントすることによって決定され得る。他の実施形態において、コピー数変化および転座の検出は、ホールゲノムシーケンシング、エクソームシーケンシングの使用によって、または任意のＰＣＲ派生技術の使用によって検出され得る。例えば、ＰＣＲは、転座を検出するために、ゲノムＤＮＡのサンプルにおいて実施され得る。一実施形態において、定量的ＰＣＲが使用される。一実施形態において、ＰＣＲは、ｃ−ＭＡＦ遺伝子に特異的なプライマーと、ＩＧＨプロモーター領域に特異的なプライマーとを用いて実施される；産物が生成される場合、転座が起こっている。
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の増幅、ゲインおよびコピー数は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の転座が決定された後に決定される。いくつかの実施形態において、プローブは、細胞がｃ−ＭＡＦ遺伝子について倍数体であるかを決定するために使用される。いくつかの実施形態において、倍数性の決定は、目的の遺伝子からの２つを超えるシグナルがあるかを決定することによって行われる。いくつかの実施形態において、倍数性は、目的の遺伝子に特異的なプローブからのシグナルを測定し、それをセントロメアプローブまたは他のプローブと比較することによって決定される。
ｃ−ＭＡＦ発現、コピー数、増幅、ゲインおよび転座を測定する方法
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座は、当該分野で公知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して測定される。
ｃ−ＭＡＦタンパク質発現レベルは、被験体由来のサンプル中の前記タンパク質を検出および定量することを可能にする任意の従来の方法によって定量され得る。非限定的な例示として、前記タンパク質レベルは、例えば、ｃ−ＭＡＦ結合能力を有する抗体（または、抗原決定基を含有するそのフラグメント）を使用し、続いて、形成された複合体を定量することによって定量され得る。これらのアッセイにおいて使用される抗体は、標識されていてもよいし、または標識されていなくてもよい。使用され得るマーカーの実例としては、放射性同位体、酵素、フルオロフォア、化学発光試薬、酵素基質または補因子、酵素インヒビター、粒子、色素などが挙げられる。本発明において使用され得る広範な公知のアッセイであって、非標識抗体（一次抗体）および標識抗体（二次抗体）を使用するアッセイがある；これらの技術としては、ウエスタンブロットまたはウエスタントランスファー、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、競合ＥＩＡ（競合酵素免疫測定法）、ＤＡＳ−ＥＬＩＳＡ（二重抗体サンドイッチＥＬＩＳＡ）、免疫細胞化学的および免疫組織化学的技術、特異的抗体を含むタンパク質マイクロアレイもしくはバイオチップの使用に基づく技術、またはディップスティックなどの形式でのコロイド沈殿に基づくアッセイが挙げられる。前記ｃ−ＭＡＦタンパク質を検出および定量するための他の方法としては、アフィニティークロマトグラフィー技術、リガンド結合アッセイなどが挙げられる。免疫学的方法が使用される場合、高い親和性でｃ−ＭＡＦタンパク質に結合することが公知の任意の抗体または試薬が、その量を検出するために使用され得る。これとしては、抗体、例えばポリクローナル血清、ハイブリドーマの上清またはモノクローナル抗体、抗体フラグメント、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ヒト化ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）、抗体、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、アルファボディ（ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、ステープルドペプチド（ｓｔａｐｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）およびシクロペプチドの使用が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の文脈において使用され得る市販の抗ｃ−ＭＡＦタンパク質抗体、例えば抗体ａｂ４２７、ａｂ５５５０２、ａｂ５５５０２、ａｂ７２５８４、ａｂ７６８１７、ａｂ７７０７１（Ａｂｃａｍ ｐｌｃ，３３０ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ４ ０ＦＬ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、ＡｂＤ ＳｅｒｏｔｅｃのＯ７５４４４モノクローナル抗体（Ｍｏｕｓｅ Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ ＭＡＦ Ａｚｉｄｅ ｆｒｅｅ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｕｎｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ，Ｃｌｏｎｅ ６ｂ８）などがある。抗ｃ−ＭＡＦ抗体を提供する多くの営利会社、例えばＡｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｉｏｗｏｒｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＧｅｎｅＴｅｘなどがある。
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦタンパク質レベルは、抗原結合メンバーまたはそのフラグメントによって検出される。いくつかの実施形態において、結合メンバーは、ヒトｃ−ＭＡＦに結合する抗原結合分子またはそのフラグメントであり、抗体結合分子またはそのフラグメントは、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％もしくは約１００％同一の重鎖ＣＤＲ１、および／もしくは配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％もしくは約１００％同一の重鎖ＣＤＲ２、および／もしくは配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％もしくは約１００％同一の重鎖ＣＤＲ３を含み、ならびに／または配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％同一の軽鎖ＣＤＲ１、および／もしくは配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％同一の軽鎖ＣＤＲ２、および／もしくは配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％同一の軽鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの態様において、抗体またはそのフラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％同一の配列を有するＶＨドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗原結合分子またはそのフラグメントは、配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％同一の配列を有するＶＬドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはそのフラグメントは、配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％同一の重鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはそのフラグメントは、配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％同一の軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態において、抗原結合分子またはそのフラグメントは、抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ウサギ抗体、マウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体である。一態様において、本発明は、配列番号２４によってコードされるエピトープに特異的に結合する結合メンバー、機能的フラグメント、抗体またはそのバリアントを対象とする。いくつかの実施形態において、抗体は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５９５６２号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている任意の抗体である。
特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦタンパク質レベルは、ウエスタンブロット、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡまたはタンパク質アレイによって定量される。
当業者によって理解されているように、遺伝子発現レベルは、前記遺伝子の、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のメッセンジャーＲＮＡレベルを測定することによって定量され得る。いくつかの実施形態において、遺伝子発現レベルは、当該分野で公知の任意の手段によって定量され得る。
この目的のために、生物学的サンプルを処置して、組織または細胞構造を物理的または機械的に破壊し、細胞内構成要素を核酸調製用の水溶液または有機溶液中に放出させ得る。核酸は、当業者に公知の市販の方法によって抽出される（Ｓａｍｂｒｏｏｃｋ，Ｊら、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｖｏｌ．１−３．）。
したがって、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルは、前記遺伝子の転写から生じるＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡまたはｍＲＮＡ）から、またはあるいは前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）から定量され得る。したがって、本発明の特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量は、ｃ−ＭＡＦ遺伝子のメッセンジャーＲＮＡもしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、ｃ−ＭＡＦ遺伝子の相補的ＤＮＡもしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントまたはそれらの混合物の定量を含む。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子によってコードされるｍＲＮＡレベルまたはその対応するｃＤＮＡのｍＲＮＡレベルを検出および定量するために、実質的に任意の従来の方法が本発明の範囲内で使用され得る。非限定的な例示として、前記遺伝子によってコードされるｍＲＮＡレベルは、従来の方法、例えば、ｍＲＮＡ増幅および前記ｍＲＮＡ増幅産物の定量を含む方法、例えば電気泳動および染色を使用して、またはあるいはサザンブロットおよび適切なプローブの使用、ノーザンブロットおよび目的の遺伝子（ｃ−ＭＡＦ）のｍＲＮＡまたはその対応するｃＤＮＡの特異的プローブの使用、Ｓ１ヌクレアーゼを用いたマッピング、ＲＴ−ＰＣＲ、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイなどによって、好ましくは、適切なマーカーを使用したリアルタイム定量的ＰＣＲによって定量され得る。同様に、ｃ−ＭＡＦ遺伝子によってコードされるｍＲＮＡに対応するｃＤＮＡレベルもまた、従来の技術を使用することによって定量され得る；この場合、本発明の方法は、対応するｍＲＮＡの逆転写（ＲＴ）によって対応するｃＤＮＡを合成し、続いて増幅し、前記ｃＤＮＡ増幅産物を定量するための工程を含む。発現レベルを定量するための従来の方法は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、２００１（前掲）に見られ得る。これらの方法は当該分野で公知であり、当業者であれば、各技術に必要な正規化に精通している。例えば、多重ＰＣＲを使用して生成された発現測定値は、測定された遺伝子の発現をいわゆる「ハウスキーピング」遺伝子（その発現は、すべてのサンプルで一定であるので、比較のためのベースライン発現を提供するはずである）または発現ががんによってモジュレートされることが公知の他の対照遺伝子と比較することによって正規化されるべきである。
特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはＤＮＡ、ＲＮＡアレイまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術によって定量される。
加えて、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルはまた、前記遺伝子によってコードされるタンパク質（すなわち、ｃ−ＭＡＦタンパク質（ｃ−ＭＡＦ）［ＮＣＢＩ，アクセッション番号Ｏ７５４４４］）またはｃ−ＭＡＦタンパク質の任意の機能的に等価なバリアントの発現レベルを定量することによって定量され得る。２つのｃ−ＭＡＦタンパク質アイソフォーム（４０３アミノ酸で構成されるαアイソフォーム（ＮＣＢＩ，ＮＰ＿００５３５１．２）（配列番号４）および３７３アミノ酸で構成されるβアイソフォーム（ＮＰ＿００１０２６９７４．１）（配列番号５））がある。ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルは、ｃ−ＭＡＦタンパク質アイソフォームのいずれかの発現レベルを定量することによって定量され得る。したがって、特定の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルの定量は、ｃ−ＭＡＦタンパク質の定量を含む。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子または染色体領域１６ｑ２２−ｑ２４が増幅されているかを決定するための方法は、当該分野の技術水準において広く公知である。前記方法としては、インサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）（例えば、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ））、ゲノム比較ハイブリダイゼーションまたはポリメラーゼ連鎖反応（例えば、リアルタイム定量的ＰＣＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。任意のＩＳＨ法について、増幅、ゲインまたはコピー数は、染色体または核における蛍光の点、有色の点または銀を有する点の数をカウントすることによって決定され得る。
蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）は、染色体における特定のＤＮＡ配列の存在または非存在を検出および位置決定するために使用される細胞遺伝学的技術である。ＦＩＳＨは、高度な配列類似性を示す染色体の一部にのみ結合する蛍光プローブを使用する。典型的なＦＩＳＨ法では、ＤＮＡプローブは、典型的には、fluor−ｄＵＴＰ、ジゴキシゲニン−ｄＵＴＰ、ビオチン−ｄＵＴＰまたはハプテン−ｄＵＴＰ（これは、ニックトランスレーションまたはＰＣＲなどの酵素反応を使用してＤＮＡに組み込まれる）の形態の蛍光分子またはハプテンで標識される。遺伝物質（染色体）を含有するサンプルをスライドガラス上に置き、ホルムアミド処理によって変性させる。次いで、当業者によって決定される適切な条件下で、標識プローブを、遺伝物質を含有するサンプルとハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーションの後、サンプルを直接的（フッ素で標識されたプローブの場合）または間接的に（ハプテンを検出するための蛍光標識抗体を使用）観察する。
ＣＩＳＨの場合、ジゴキシゲニン、ビオチンまたはフルオレセインでプローブを標識し、適切な条件で、遺伝物質を含有するサンプルとハイブリダイズさせる。
ｃ−ＭＡＦ遺伝子または染色体領域１６ｑ２２−ｑ２４が転座しているかを決定するための方法は当該分野の技術水準において広く公知であり、ｃ−ＭＡＦの増幅について先に記載されているものが挙げられる。前記方法としては、インサイチューハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）（例えば、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ））、ゲノム比較ハイブリダイゼーションまたはポリメラーゼ連鎖反応（例えば、リアルタイム定量的ＰＣＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。任意のＩＳＨ法について、増幅、ゲイン、コピー数または転座は、染色体または核における蛍光の点、有色の点または銀を有する点の数をカウントすることによって決定され得る。他の実施形態において、コピー数変化および転座の検出は、ホールゲノムシーケンシング、エクソームシーケンシングの使用によって、または任意のＰＣＲ派生技術の使用によって検出され得る。例えば、ＰＣＲは、転座を検出するために、ゲノムＤＮＡのサンプルにおいて実施され得る。一実施形態において、定量的ＰＣＲが使用される。一実施形態において、ＰＣＲは、ｃ−ＭＡＦ遺伝子に特異的なプライマーと、ＩＧＨプロモーター領域に特異的なプライマーとを用いて実施される；産物が生成される場合、転座が起こっている。
本発明の方法において使用されるプローブを標識するために、ＤＮＡに結合し得る任意のマーキング分子または標識分子を使用して、核酸分子の検出を可能にし得る。標識するための標識の例としては、放射性同位体、酵素基質、補因子、リガンド、化学発光剤、フルオロフォア、ハプテン、酵素およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。標識するための方法および異なる目的のための適切な標識を選択するためのガイドラインは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９）およびＡｕｓｕｂｅｌら、（Ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８）に見られ得る。
いくつかの実施形態において、本発明のプローブは、二色プローブである。いくつかの実施形態において、本発明のプローブは、二重融合プローブである。いくつかの実施形態において、本発明のプローブは、二色二重融合プローブである。いくつかの実施形態において、２つの別個のプローブが使用される。
別の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子（ｃ−ＭＡＦ遺伝子の翻訳を含む）を測定するために、以下のプローブの１つが使用される：Ｖｙｓｉｓ ＬＳＩ ＩＧＨ／ＭＡＦ二色二重融合プローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｂｂｏｔｔｍｏｌｅｃｕｌａｒ．ｃｏｍ／ｕｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ａｎａｌｙｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ−ｒｅａｇｅｎｔ／ｆｉｓｈ／ｖｙｓｉｓ−ｌｓｉ−ｉｇｈ−ｍａｆ−ｄｕａｌ−ｃｏｌｏｒ−ｄｕａｌ−ｆｕｓｉｏｎ−ｐｒｏｂｅ．ｈｔｍｌ；最終アクセス１１／５／２０１２）（これは、１４ｑ３２および１６ｑ２３に対するプローブを含む）；Ｋｒｅａｔｅｃｈ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＭＡＦ／ＩＧＨ ｇｔ（１４；１６）融合プローブ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｌｅｉｃａｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｉｍｇ＿ｕｐｌｏａｄｓ／ｋｒｅａｔｅｃｈ／ｉｆｕ／ＰＩ−ＫＩ−１０６１０＿Ｄ２．１．ｐｄｆ；最終アクセス０５／１８／２０１７）、Ａｂｎｏｖａ ＭＡＦ ＦＩＳＨプローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｂｎｏｖａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｄｅｔａｉｌ．ａｓｐ？Ｃａｔａｌｏｇ＿ｉｄ＝ＦＡ０３７５；最終アクセス１１／５／２０１２）、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｔａｌｉａ ＩＧＨ／ＭＡＦ二色二融合転座プローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｔｉｃｓｉｔａｌｉａ．ｃｏｍ／ｄｎａ−ｆｉｓｈ−ｐｒｏｂｅ／ｉｇｈｍａｆ／；最終アクセス１１／５／２０１２）、Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏａｒｒａｙ ＩＧＨ／ＭＡＦ−ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）ＦＩＳＨプローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｅａｔｉｖｅ−ｂｉｏａｒｒａｙ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ａｓｐ？ｃｉｄ＝３５＆ｐａｇｅ＝１０；最終アクセス１１／５／２０１２）、ＦＩＳＨによるＡｒｕｐ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ多発性骨髄腫パネル（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｕｐｌａｂ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ−ｂｕｌｌｅｔｉｎｓ／Ｍｕｌｔｉｐｌｅ％２０Ｍｙｅｌｏｍａ％２０％２８ＭＭ％２９％２０ｂｙ％２０ＦＩＳＨ．ｐｄｆ；最終アクセス１１／５／２０１２）、１６ｑ２３もしくは１４ｑ３２に特異的なＡｇｉｌｅｎｔプローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ＰｒｏｄｕｃｔＳｅａｒｃｈ．ａｓｐｘ？ｃｈｒ＝１６＆ｓｔａｒｔ＝７９４８３７００＆ｅｎｄ＝７９７５４３４０；最終アクセス１１／５／２０１２；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ＰｒｏｄｕｃｔＳｅａｒｃｈ．ａｓｐｘ？Ｐａｇｅｉｄ＝３０００＆ＰｒｏｄｕｃｔＩＤ＝６３７；最終アクセス１１／５／２０１２）、１６ｑ２３もしくは１４ｑ３２に特異的なＤａｋｏプローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄａｋｏ．ｃｏｍ／ｕｓ／ａｒ４２／ｐｓｇ４２８０６０００／ｂａｓｅｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｓｕｒｅｆｉｓｈ．ｈｔｍ？ｓｅｔＣｏｕｎｔｒｙ＝ｔｒｕｅ＆ｐｕｒｌ＝ａｒ４２／ｐｓｇ４２８０６０００／ｂａｓｅｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｓｕｒｅｆｉｓｈ．ｈｔｍ？ｕｎｄｅｆｉｎｅｄ＆ｓｕｂｍｉｔ＝Ａｃｃｅｐｔ％２０ｃｏｕｎｔｒｙ；最終アクセス１１／５／２０１２）、Ｃｙｔｏｃｅｌｌ ＩＧＨ／ＭＡＦ転座，二重融合プローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｚｅｎｔｅｃｈ．ｂｅ／ｕｐｌｏａｄｓ／ｄｏｃｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｉｎｆｏ／ｐｒｅｎａｔａｌｏｇｙ／ｃｙｔｏｃｅｌｌ％２０２０１２−２０１３％２０ｃａｔａｌｏｇｕｅ％５Ｂ３％５Ｄ．ｐｄｆ；最終アクセス１１／５／２０１２）、Ｍｅｔａｓｙｓｔｅｍｓ ＸＬ ＩＧＨ／ＭＡＦ転座−二重融合プローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｔａｓｙｓｔｅｍｓ−ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ？ｏｐｔｉｏｎ＝ｃｏｍ＿ｊｏｏｄｂ＆ｖｉｅｗ＝ａｒｔｉｃｌｅ＆ｊｏｏｂａｓｅ＝５＆ｉｄ＝１２％３Ａｄ−５０２９−１００−ｏｇ＆Ｉｔｅｍｉｄ＝２７２；最終アクセス１１／５／２０１２）、Ｚｅｉｓｓ ＦＩＳＨプローブＸＬ，１００μｌ，ＩＧＨ／ＭＡＦＢ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏ−ｓｈｏｐ．ｚｅｉｓｓ．ｃｏｍ／？ｓ＝４４０６７５６７５ｄｅｄｃ６＆ｌ＝ｅｎ＆ｐ＝ｕｋ＆ｆ＝ｒ＆ｉ＝５０００＆ｏ＝＆ｈ＝２５＆ｎ＝１＆ｓｄ＝００００００−０５２８−２３１−ｕｋ；最終アクセス１１／５／２０１２）またはＧｅｎｙｃｅｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＩＧＨ／ＭＡＦ二重融合プローブ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｏｏｇｌｅ．ｃｏｍ／ｕｒｌ？ｓａ＝ｔ＆ｒｃｔ＝ｊ＆ｑ＝＆ｅｓｒｃ＝ｓ＆ｓｏｕｒｃｅ＝ｗｅｂ＆ｃｄ＝１＆ｖｅｄ＝０ＣＣＱＱＦｊＡＡ＆ｕｒｌ＝ｈｔｔｐ％３Ａ％２Ｆ％２Ｆｗｗｗ．ｇｅｎｙｃｅｌｌ．ｅｓ％２Ｆｉｍａｇｅｓ％２Ｆｐｒｏｄｕｃｔｏｓ％２Ｆｂｒｏｃｈｕｒｅｓ％２Ｆｌｐｈｍｉｅ６＿＿８６．ｐｐｔ＆ｅｉ＝ＭｈＧＹＵＯｉ３ＧＫＷＨ０ＱＧｌｔ４ＤｏＤｗ＆ｕｓｇ＝ＡＦＱｊＣＮＥｑＱＭｂＴ８ｖＱＧｊＪｂｉ９ｒｉＥｆ３ｌＶｇｏＦＴＦＱ＆ｓｉｇ２＝Ｖ５ＩＳ８ｊｕＥＭＶＨＢ１８Ｍｖ２Ｘｘ＿Ｗｗ；最終アクセス１１／５／２０１２）
いくつかの実施形態において、プローブ上の標識は、フルオロフォアである。いくつかの実施形態において、プローブ上のフルオロフォアは、橙色である。いくつかの実施形態において、プローブ上のフルオロフォアは、緑色である。いくつかの実施形態において、プローブ上のフルオロフォアは、赤色である。いくつかの場合において、プローブ上のフルオロフォアは、黄色である。いくつかの実施形態において、１つのプローブは赤色フルオロフォアで標識され、１つは緑色フルオロフォアで標識される。いくつかの実施形態において、１つのプローブは緑色フルオロフォアで標識され、１つは橙色フルオロフォアで標識される。いくつかの場合において、プローブ上のフルオロフォアは、黄色である。例えば、ＭＡＦ特異的プローブが赤色フルオロフォアで標識され、ＩＧＨ特異的プローブが緑色フルオロフォアで標識される場合、白色が見られるならば、それは、シグナルが重なり合っており、転座が起こっていることを示す。
いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅである。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎである。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＤＡＰＩである。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ４０５である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ４１５である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ４９５である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ５０５である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ５５０である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ５４７である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ５７０である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ５９０である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ６４７である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ４９５／５５０である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ４１５／４９５／５５０である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＤＡＰＩ／ＰｌａｔｉｎｕｍＢｒｉｇｈｔ４９５／５５０である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＦＩＴＣである。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄである。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＤＥＡＣである。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、Ｒ６Ｇである。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、Ｃｙ５である。いくつかの実施形態において、フルオロフォアは、ＦＩＴＣ、Ｔｅｘａｓ ＲｅｄおよびＤＡＰＩである。いくつかの実施形態において、ＤＡＰＩ対比染色は、転座、増幅、ゲインまたはコピー数の変化を視覚化するために使用される。
乳がんの処置または予防のための方法において使用するための薬剤および治療
いくつかの実施形態において、本明細書の本発明の方法は、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤で被験体を処置することを含む。本明細書中で使用されるとき、「骨リモデリングを回避または予防するための薬剤」は、骨芽細胞増殖を刺激するか、または破骨細胞増殖を阻害することによって、骨分解を処置または停止することができる任意の分子（骨分解を回避または予防するための薬剤を含む）を指す。実施形態において、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤は、骨改変剤および／または骨分解を回避もしくは予防する薬剤である。骨分解を回避および／または予防するために使用される薬剤の実例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
−副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）インヒビターおよび副甲状腺様ホルモン（ＰＴＨＬＨ）インヒビター（遮断抗体を含む）またはそれらの組換え型（ＰＴＨのアミノ酸７〜３４に対応するテリパラチド）。このホルモンは、破骨細胞を刺激してそれらの活性を増加させることによって作用する。
−ラネル酸ストロンチウムは代替経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨薬剤」（ＤＡＢＡ）と称される薬物の群の一部を形成する。
−「エストロゲン受容体モジュレーター」（ＳＥＲＭ）は、機構にかかわらず、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート４，４’ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
−カルシトニンは、カルシトニン受容体を介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニン受容体は、破骨細胞の表面上で同定されている。
−ビスホスホネートは、骨吸収および再吸収を伴う疾患、例えば骨粗鬆症および骨転移を伴うがん（後者は、高カルシウム血症の有無にかかわらず、乳がんに関連する）の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第５の方法によって設計される治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート（例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸など）および窒素非含有ビスホスホネート（例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
−「カテプシンＫインヒビター」は、カテプシンＫシステインプロテアーゼ活性を妨害する化合物を指す。カテプシンＫインヒビターの非限定的な例としては、４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨの名称における国際特許出願ＷＯ０３／０２０２７８号に記載されている）、公報国際公開第０３／０２０７２１号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ）および公報国際公開第０４／０００８４３号（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）に記載されているピロロ−ピリミジン、ならびにＡｘｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの公報国際公開第００／５５１２６号、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ＆Ｃｏ．およびＡｘｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの国際公開第０１／４９２８８号に記載されているインヒビターが挙げられる。
−本明細書中で使用されるとき、「ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１）インヒビター」は、ＤＫＫ−１活性を減少させることができる任意の化合物を指す。ＤＫＫ−１は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有する骨髄腫患者においてアップレギュレートされる可溶性Ｗｎｔ経路アンタゴニストである。ＤＫＫ−１を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防において役割を果たし得る。Ｎｏｖａｒｔｉｓ製のＢＨＱ８８０は、ファースト・イン・クラスの完全ヒト抗ＤＫＫ−１中和抗体である。前臨床研究は、ＢＨＱ８８０が骨形成を促進し、それにより、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を裏付けている（Ｅｔｔｅｎｂｅｒｇ Ｓら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ａｐｒｉｌ １２−１６，２００８；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．Ａｂｓｔｒａｃｔ）。
−本明細書中で使用されるとき、「二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター」は、ＭＥＴ経路およびＶＥＧＦ経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物であって、ＭＥＴによって駆動される腫瘍エスケープを遮断するように設計された化合物を指す。ＭＥＴは、腫瘍細胞および内皮細胞だけではなく、骨芽細胞（骨を形成する細胞）および破骨細胞（骨を除去する細胞）においても発現される。ＨＧＦは、これらの細胞型のすべてにおけるＭＥＴに結合し、複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおいて重要な役割をＭＥＴ経路に与える。腫瘍細胞におけるＭＥＴの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であると思われる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるＭＥＴ経路の活性化は、異常骨成長（すなわち、芽細胞性病変）または破壊（すなわち、溶解性病変）を含む骨転移の病理学的特徴をもたらし得る。したがって、ＭＥＴ経路の標的化は、転移性骨病変の確立および進行の予防における実行可能な戦略であり得る。以前はＸＬ１８４（ＣＡＳ８４９２１７−６８−１）として公知のＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ）は、ＭＥＴ経路およびＶＥＧＦ経路の強力な二重インヒビターであって、ＭＥＴによって駆動される腫瘍エスケープを遮断するように設計された二重インヒビターである。複数の前臨床研究において、ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂは、腫瘍細胞を殺傷し、転移を減少させ、血管新生（腫瘍の成長を支えるために必要な新たな血管の形成）を阻害することが示されている。別の適切な二重インヒビターは、Ｅ７０５０（Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレート）（ＣＡＳ９２８０３７−１３−２）またはフォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０、ＣＡＳ８４９２１７−６４−７としても公知である）である。
−本明細書中で使用されるとき、「ＲＡＮＫＬインヒビター」は、ＲＡＮＫ活性を減少させることができる任意の化合物を指す。ＲＡＮＫＬは、支質およびＴ−リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見られ、これらのＴ−リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関与する細胞である破骨細胞の活性化である。ＲＡＮＫＬインヒビターは、その受容体（ＲＡＮＫ）に対するＲＡＮＫＬの結合を遮断すること、ＲＡＮＫ媒介性シグナル伝達を遮断すること、またはＲＡＮＫＬの転写もしくは翻訳を遮断することによってＲＡＮＫＬの発現を減少させることによって作用し得る。本発明において使用するために適切なＲＡＮＫＬアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
○ＲＡＮＫＬに結合することができ、ＲＡＮＫタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む適切なＲＡＮＫタンパク質。可溶性ＲＡＮＫは、マウスもしくはヒトＲＡＮＫポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいはシグナルペプチドが除去されたタンパク質の成熟型が使用され得る。
○オステオプロテゲリンまたはＲＡＮＫＬ結合能力を有するそのバリアント。
○ＲＡＮＫＬ特異的アンチセンス分子。
○ＲＡＮＫＬの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
○特異的抗ＲＡＮＫＬ抗体。「抗ＲＡＮＫＬ抗体またはＲＡＮＫＬに対する抗体」は、本明細書では、１つまたはそれを超えるＲＡＮＫＬの機能を阻害する核因子κＢの活性化受容体のリガンド（ＲＡＮＫＬ）に特異的に結合することができるすべての抗体と理解される。抗体は、当業者に公知の任意の方法を使用して調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害すべきタンパク質で動物を免疫化することによって調製される。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ，Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、（Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５）に記載されている方法を使用して調製される。本発明の文脈において適切な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Ｆａｂ」、「Ｆ（ａｂ’）２」および「Ｆａｂ’」、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
○特異的抗ＲＡＮＫＬナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体のユニークな構造的および機能的特性を含有する抗体由来の治療的タンパク質である。元々、ナノボディ技術は、ラクダ科動物（ラクダおよびラマ）が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見にしたがって開発された。ナノボディの一般構造は、
ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４であり、
○ＦＲ１〜ＦＲ４は、フレームワーク領域１〜４であり、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３は、相補性決定領域１〜３である。これらの重鎖抗体は、１つの可変ドメイン（ＶＨＨ）および２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含有する。重要なことに、クローニングおよび単離されたＶＨＨドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能力を有する完全に安定なポリペプチドである。ユニークな構造的および機能的特性を有するこれらの新たに発見されたＶＨＨドメインは、Ａｂｌｙｎｘがナノボディと命名した新世代の治療用抗体の基礎を形成する。
一実施形態において、ＲＡＮＫＬインヒビターは、ＲＡＮＫＬ特異的抗体、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される。具体的な実施形態において、抗ＲＡＮＫＬ抗体は、モノクローナル抗体である。さらにより具体的な実施形態において、抗ＲＡＮＫＬ抗体は、デノスマブ（Ｐａｇｅａｕ，Ｓｔｅｖｅｎ Ｃ．（２００９）．ｍＡｂｓ １（３）：２１０−２１５，ＣＡＳ ｎｕｍｂｅｒ ６１５２５８−４０−７）（この全内容は、参照により本明細書中に援用される）である。デノスマブは、ＲＡＮＫＬに結合してその活性化を防止する完全ヒトモノクローナル抗体である（それは、ＲＡＮＫ受容体に結合しない）。デノスマブの様々な態様は、米国特許第６，７４０，５２２号；米国特許第７，４１１，０５０号；米国特許第７，０９７，８３４号；米国特許第７，３６４，７３６号（これらの全内容はそれぞれ、参照により本明細書中に援用される）によって網羅される。別の実施形態において、ＲＡＮＫＬインヒビターは、デノスマブと同じエピトープに結合する抗体、抗体フラグメントまたは融合構築物である。
実施形態において、抗ＲＡＮＫＬナノボディは、国際公開第２００８１４２１６４号（この内容は、参照により本出願に援用される）に記載されているナノボディのいずれかである。実施形態において、抗ＲＡＮＫＬ抗体は、ＡＬＸ−０１４１（Ａｂｌｙｎｘ）である。ＡＬＸ−０１４１は、閉経後骨粗鬆症、関節リウマチ、がんおよび特定の薬物適用に関連する骨減少を阻害するように、ならびに健常な骨代謝のバランスを復元するように設計されている。
実施形態において、骨分解を予防する薬剤は、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨおよびＰＴＨＬＨインヒビターまたはＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ラジウム−２２３、カルシトニンならびにカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される。実施形態において、骨分解を予防する薬剤は、ビスホスホネートである。実施形態において、ビスホスホネートは、ゾレドロン酸である。
一実施形態において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、骨への原発性乳がん腫瘍の転移または再燃または再発を予防または阻害するために投与される。一実施形態において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、大分子である。別の実施形態において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、小分子である。いくつかの実施形態において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、Ｍａｒａｖｉｒｏｃである。いくつかの実施形態において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、Ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃである。いくつかの態様において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、Ａｐｌａｖｉｒｏｃである。いくつかの態様において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、スピロピペリジンＣＣＲ５アンタゴニスト（Ｒｏｔｓｔｅｉｎ Ｄ．Ｍら、２００９． Ｓｐｉｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ＣＣＲ５ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ． １９（１８）：５４０１−５４０６）である。いくつかの実施形態において、ＣＣＲ５アンタゴニストは、ＩＮＣＢ００９４７１（Ｋｕｒｉｔｚｋｅｓ，Ｄ．Ｒ． ２００９． ＨＩＶ−１ ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ． Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ ＡＩＤＳ． ４（２）：８２−７）である。
実施形態において、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビターは、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、フォレチニブおよびＥ７０５０からなる群より選択される。
実施形態において、ＭＡＦ状態は、被験体が受けるべき処置を予測する。実施形態において、本明細書の実施形態のいずれかにおけるｃ−ＭＡＦ状態は、１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の増幅、コピーゲインもしくは転座もしくはそれらの欠如、または１６ｑ２３もしくは１６ｑ２２−２４染色体遺伝子座の欠失を含む。実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する（したがって、悪いＤＦＳまたはＯＳ転帰の高いリスクがある）閉経後患者は、本明細書に開示される任意の処置を施され得る。いくつかの実施形態において、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有する（したがって、悪いＤＦＳまたはＯＳ転帰の高いリスクがある）閉経後患者は、標準治療としてのホルモン処置の使用によって処方される５年間を超えてそれらのホルモン処置を延長することによって処置され得る。特定の実施形態において、ホルモン処置は、タモキシフェンおよび／またはアロマターゼインヒビターである。基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない患者は、本明細書に開示される処置を施されるべきではない。
別の態様において、処置は、ｍＴｏｒインヒビターである。いくつかの態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、二重ｍＴｏｒ／ＰＩ３キナーゼインヒビターである。いくつかの態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、転移、再燃または再発を予防または阻害するために使用される。いくつかの態様において、ｍＴｏｒインヒビターは：ＡＢＩ００９（シロリムス）、ラパマイシン（シロリムス）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセル）、Ａｂｓｏｒｂ（エベロリムス）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ｇｌｅｅｖｅｃと併用のＡｆｉｎｉｔｏｒ、ＡＳ７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、Ａｘｘｅｓｓ（ウミロリムス（ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ））、ＡＺＤ２０１４、ＢＥＺ２３５、Ｂｉｏｆｒｅｅｄｏｍ（ウミロリムス）、ＢｉｏＭａｔｒｉｘ（ウミロリムス）、ＢｉｏＭａｔｒｉｘ ｆｌｅｘ（ウミロリムス）、ＣＣ１１５、ＣＣ２２３、Ｃｏｍｂｏ Ｂｉｏ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｓｔｅｎｔ ＯＲＢＵＳＮＥＩＣＨ（シロリムス）、Ｃｕｒａｘｉｎ ＣＢＬＣ１０２（メパクリン）、ＤＥ１０９（シロリムス）、ＤＳ３０７８、Ｅｎｄｅａｖｏｒ ＤＥＳ（ゾタロリムス）、Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｒｅｓｏｌｕｔｅ（ゾタロリムス）、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、Ｈｏｃｅｎａ（アントロキノノール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ））、ＩＮＫ１２８、Ｉｎｓｐｉｒｏｎ（シロリムス）、ＩＰＩ５０４（レタスピマイシン（ｒｅｔａｓｐｉｍｙｃｉｎ）塩酸塩）、ＫＲＮ９５１（チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ））、ＭＥ３４４、ＭＧＡ０３１（テプリズマブ（ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ））、ＭｉＳｔｅｎｔ ＳＥＳ（シロリムス）、ＭＫＣ１、Ｎｏｂｏｒｉ（ウミロリムス）、ＯＳＩ０２７、ＯＶＩ１２３（コルジセピン）、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＰＦ０４６９１５０２、Ｐｒｏｍｕｓ Ｅｌｅｍｅｎｔ（エベロリムス）、ＰＷＴ３３５９７、Ｒａｐａｍｕｎｅ（シロリムス）、Ｒｅｓｏｌｕｔｅ ＤＥＳ（ゾタロリムス）、ＲＧ７４２２、ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＳＧＮ７５（ボルセツズマブマホドチン（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ））、Ｓｙｎｅｒｇｙ（エベロリムス）、Ｔａｌｔｏｒｖｉｃ（リダフォロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ））、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、Ｘｉｅｎｃｅ Ｐｒｉｍｅ（エベロリムス）、Ｘｉｅｎｃｅ Ｖ（エベロリムス）、Ｚｏｍａｘｘ（ゾタロリムス）、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（エベロリムス）、ゾタロリムス溶出性末梢ステント（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｔｅｎｔ）ＭＥＤＴＲＯＮＩＣ（ゾタロリムス）、ＡＰ２３８４１、ＡＰ２４１７０、ＡＲｍＴＯＲ２６、ＢＮ１０７、ＢＮ１０８、Ｃａｎｓｔａｔｉｎ ＧＥＮＺＹＭＥ（カンスタチン（ｃａｎｓｔａｔｉｎ））、ＣＵ９０６、ＥＣ０３７１、ＥＣ０５６５、ＫＩ１００４、ＬＯＲ２２０、ＮＶ１２８、Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ＯＮＣＯＩＭＭＵＮＥ（シロリムス）、ＳＢ２６０２、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ ＰＮＰ ＳＡＭＹＡＮＧ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ（シロリムス）、ＴＯＰ２１６、ＶＬＩ２７、ＶＳ５５８４、ＷＹＥ１２５１３２、ＸＬ３８８、Ａｄｖａｃａｎ（エベロリムス）、ＡＺＤ８０５５、Ｃｙｐｈｅｒ Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｌｕｓ シロリムス溶出性冠動脈ステント（シロリムス）、Ｃｙｐｈｅｒ シロリムス溶出性冠動脈ステント（シロリムス）、薬物コーティングされたバルーン（シロリムス）、Ｅ−Ｍａｇｉｃ Ｐｌｕｓ（シロリムス）、Ｅｍｔｏｒ（シロリムス）、Ｅｓｐｒｉｔ（エベロリムス）、Ｅｖｅｒｔｏｒ（エベロリムス）、ＨＢＦ００７９、ＬＣＰ−Ｓｉｒｏ（シロリムス）、Ｌｉｍｕｓ ＣＬＡＲＩＳ（シロリムス）、ｍＴＯＲインヒビター ＣＥＬＬＺＯＭＥ、Ｎｅｖｏ シロリムス溶出性冠動脈ステント（シロリムス）、ｎＰＴ−ｍＴＯＲ、Ｒａｐａｃａｎ（シロリムス）、Ｒｅｎａｃｅｐｔ（シロリムス）、ＲｅＺｏｌｖｅ（シロリムス）、Ｒｏｃａｓ（シロリムス）、ＳＦ１１２６、Ｓｉｒｏｌｉｍ（シロリムス）、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ ＮＯＲＴＨ ＣＨＩＮＡ（シロリムス）、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ ＲＡＮＢＡＸＹ（シロリムス）、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ ＷＡＴＳＯＮ（シロリムス）Ｓｉｒｏｐａｎ（シロリムス）、Ｓｉｒｏｖａ（シロリムス）、Ｓｕｐｒａｌｉｍｕｓ（シロリムス）、Ｓｕｐｒａｌｉｍｕｓ−Ｃｏｒｅ（シロリムス）、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ＷＡＴＳＯＮ（タクロリムス）、ＴＡＦＡ９３、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ ＡＣＣＯＲＤ（テムシロリムス）、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ ＳＡＮＤＯＺ（テムシロリムス）、ＴＯＰ２１６、Ｘｉｅｎｃｅ Ｐｒｉｍｅ（エベロリムス）、Ｘｉｅｎｃｅ Ｖ（エベロリムス）からなる群より選択される。具体的な態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｉｎｉｔｏｒ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｕｓｅｒｔｒａｃｋ．ｆｉｌｔｅｒ＿ａｐｐｌｉｅｄ＝ｔｒｕｅ＆ＮｏｖａＩｄ＝４０２９４６２０６４３３８２０７９６３；最終アクセス日２０１２年１１月２８日）である。別の態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、当該分野で公知の方法によって同定され得る。（例えば、Ｚｈｏｕ，Ｈら、Ｕｐｄａｔｅｓ ｏｆ ｍＴｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． ２０１０． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １０（７）：５７１−８１（これは、参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。別の態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、当該分野で公知の方法によって同定され得る。（例えば、Ｚｈｏｕ，Ｈら、Ｕｐｄａｔｅｓ ｏｆ ｍＴｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． ２０１０． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １０（７）：５７１−８１（これは、参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。いくつかの態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、ホルモン受容体について陽性の患者における転移を処置または予防または阻害するために使用される。（例えば、Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．，ｅｌ ａｌ．，Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２． Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６（６）：５２０−５２９を参照のこと）。いくつかの態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、進行乳がんを有する患者における転移を処置または予防または阻害するために使用される。いくつかの態様において、ｍＴｏｒインヒビターは、第２の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第２の処置は、本明細書に記載される任意の処置である。
別の態様において、処置は、Ｓｒｃキナーゼインヒビターである。いくつかの態様において、Ｓｒｃインヒビターは、転移、再燃または再発を予防または阻害するために使用される。いくつかの態様において、Ｓｒｃキナーゼインヒビターは、以下の群：ＡＺＤ０５３０（サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ））、Ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、ＥＮＭＤ９８１６９３、ＫＤ０２０、ＫＸ０１、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３４８５、ＡＰ２３５８８、ＡＺＤ０４２４、ｃ−Ｓｒｃキナーゼインヒビター ＫＩＳＳＥＩ、ＣＵ２０１、ＫＸ２３６１、ＳＫＳ９２７、ＳＲＮ００４、ＳＵＮＫ７０６、ＴＧ１００４３５、ＴＧ１００９４８、ＡＰ２３４５１、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ ＨＥＴＥＲＯ（ダサチニブ）、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ ＶＡＬＥＡＮＴ（ダサチニブ）、Ｆｏｎｔｒａｘ（ダサチニブ）、Ｓｒｃキナーゼインヒビター ＫＩＮＥＸ、ＶＸ６８０（トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）乳酸塩）、ＸＬ２２８およびＳＵＮＫ７０６から選択される。いくつかの実施形態において、Ｓｒｃキナーゼインヒビターは、ダサチニブである。別の態様において、Ｓｒｃキナーゼインヒビターは、当該分野で公知の方法によって同定され得る（例えば、Ｓｅｎ，Ｂ．ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｆ．Ｍ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｒｃ Ｆａｍｉｌｙ Ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ． ２０１１． Ｊ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ． ２０１１：１４ ｐａｇｅｓ（これは、参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。いくつかの態様において、Ｓｒｃキナーゼインヒビターは、ＳＲＣ応答性シグネチャ（ＳＲＳ）について陽性の患者における転移、再燃または再発を処置または予防または阻害するために使用される。いくつかの態様において、患者は、ＳＲＳ＋およびＥＲ−である（例えば、Ｚｈａｎｇ，ＣＨ．−Ｆら、Ｌａｔｅｎｔ Ｂｏｎｅ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｉｅｄ ｔｏ Ｓｒｃ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａｌｓ． ２００９． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． １６：６７−７８（これは、参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。いくつかの態様において、Ｓｒｃキナーゼインヒビターは、進行乳がんを有する患者における転移を処置または予防または阻害するために使用される。いくつかの態様において、Ｓｒｃキナーゼインヒビターは、第２の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第２の処置は、本明細書に記載される任意の処置である。
別の態様において、処置は、ＣＯＸ−２インヒビターである。いくつかの態様において、ＣＯＸ−２インヒビターは、転移、再燃または再発を予防または阻害するために使用される。いくつかの態様において、ＣＯＸ−２インヒビターは、以下の群：ＡＢＴ９６３、Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ＥＲ ＪＯＨＮＳＯＮ（アセトアミノフェン）、Ａｃｕｌａｒ Ｘ（ケトロラクトロメタミン）、ＢＡＹ１０１９０３６（アスピリン）、ＢＡＹ９８７１１１（ジフェンヒドラミン、ナプロキセンナトリウム）、ＢＡＹｌ１９０２（ピロキシカム）、ＢＣＩＢＵＣＨ００１（イブプロフェン）、Ｃａｐｏｘｉｇｅｍ（アプリコキシブ（ａｐｒｉｃｏｘｉｂ））、ＣＳ５０２、ＣＳ６７０（ペルビプロフェン（ｐｅｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ））、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ＨＰＢＣＤ（ジクロフェナク）、Ｄｉｒａｃｔｉｎ（ケトプロフェン）、ＧＷ４０６３８１、ＨＣＴ１０２６（ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ））、Ｈｙａｎａｌｇｅｓｅ−Ｄ（ジクロフェナク）、ＨｙｄｒｏｃｏＤｅｘ（アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、ヒドロコドン）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ Ｓｏｄｉｕｍ ＰＦＩＺＥＲ（イブプロフェンナトリウム）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｗｉｔｈ Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ＰＦＩＺＥＲ（アセトアミノフェン、イブプロフェン）、Ｉｍｐｒａｃｏｒ（ケトプロフェン）、ＩＰ８８０（ジクロフェナク）、ＩＰ９４０（インドメタシン）、ＩＳＶ２０５（ジクロフェナクナトリウム）、ＪＮＳ０１３（アセトアミノフェン、トラマドール塩酸塩）、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ＴＤＳ（ケトプロフェン）、ＬＴＮＳ００１（ナプロキセンエテメシル（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｅｔｅｍｅｓｉｌ））、Ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ ＳＡＬＩＸ（メサラミン）、Ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ ＳＯＦＡＲ（メサラミン）、Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ（メサラミン）、ＭＬ３０００（リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ））、ＭＲＸ７ＥＡＴ（エトドラク）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ ＩＲＯＫＯ（ナプロキセン）、ＮＣＸ４０１６（ニトロアスピリン）、ＮＣＸ７０１（ニトロアセトアミノフェン）、Ｎｕｐｒｉｎ ＳＣＯＬＲ（イブプロフェン）、ＯＭＳ１０３ＨＰ（アミトリプチリン塩酸塩、ケトプロフェン、オキシメタゾリン塩酸塩）、Ｏｒａｌｅａｓｅ（ジクロフェナク）、ＯｘｙｃｏＤｅｘ（デキストロメトルファン、オキシコドン）、Ｐ５４、ＰｅｒｃｏＤｅｘ（アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、オキシコドン）、ＰＬ３１００（ナプロキセン、ホスファチジルコリン）、ＰＳＤ５０８、Ｒ−Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（ケトプロフェン）、Ｒｅｍｕｒａ（ブロムフェナクナトリウム）、ＲＯＸ８２８（ケトロラクトロメタミン）、ＲＰ１９５８３（ケトプロフェンリジン）、ＲＱ００３１７０７６、ＳＤＸ１０１（Ｒ−エトドラク）、ＴＤＳ９４３（ジクロフェナクナトリウム）、ＴＤＴ０７０（ケトプロフェン）、ＴＰＲ１００、ＴＱ１０１１（ケトプロフェン）、ＴＴ０６３（Ｓ−フルルビプロフェン）、ＵＲ８８８０（シミコキシブ（ｃｉｍｉｃｏｘｉｂ））、Ｖ０４９８ＴＡ０１Ａ（イブプロフェン）、ＶＴ１２２（エトドラク、プロプラノロール）、ＸＰ２０Ｂ（アセトアミノフェン、デキストロプロポキシフェン）、ＸＰ２１Ｂ（ジクロフェナクカリウム）、ＸＰ２１Ｌ（ジクロフェナクカリウム）、Ｚｏｅｎａｓａ（アセチルシステイン、メサラミン）、Ａｃｅｐｈｅｎ、Ａｃｔｉｆｅｄ Ｐｌｕｓ、Ａｃｔｉｆｅｄ−Ｐ、Ａｃｕｌａｒ、Ａｃｕｌａｒ ＬＳ、Ａｃｕｌａｒ ＰＦ、Ａｃｕｌａｒ Ｘ、Ａｃｕｖａｉｌ、Ａｄｖｉｌ、Ａｄｖｉｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｓｉｎｕｓ、Ａｄｖｉｌ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｉｎｕｓ、Ａｄｖｉｌ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ Ｒｅｌｉｅｆ、Ａｄｖｉｌ ＰＭ、Ａｄｖｉｌ ＰＭ Ｃａｐｓｕｌｅ、Ａｉｒ Ｓａｌｏｎｐａｓ、Ａｉｒｔａｌ、Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｆｒｅｅ ＮｙＱｕｉｌ Ｃｏｌｄ ＆ Ｆｌｕ Ｒｅｌｉｅｆ、Ａｌｅｖｅ、Ａｌｅｖｅ ＡＢＤＩ ＩＢＲＡＨＩＭ、Ａｌｅｖｅ−Ｄ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ ＢＡＹＥＲ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｅｘｔｒａ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｌｅｍｏｎ−Ｌｉｍｅ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｏｒｉｇｉｎａｌ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｐｌｕｓ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ ｐｌｕｓ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｃｏｕｇｈ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ ｐｌｕｓ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｃｏｕｇｈ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｐｌｕｓ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ Ｃｏｌｄ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｐｌｕｓ Ｄａｙ Ｎｏｎ−Ｄｒｏｗｓｙ Ｃｏｌｄ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｐｌｕｓ Ｆｌｕ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｐｌｕｓ Ｎｉｇｈｔ Ｃｏｌｄ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｐｌｕｓ Ｓｉｎｕｓ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｐｌｕｓ Ｓｐａｒｋｌｉｎｇ Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｃｏｌｄ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ ＰＭ、Ａｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｗａｋｅ−Ｕｐ Ｃａｌｌ、Ａｎａｃｉｎ、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｎａｐｒｏｘ ＭＩＮＥＲＶＡ、Ａｎｓａｉｄ、Ａｐｉｔｏｘｉｎ、Ａｐｒａｎａｘ、Ａｐｒａｎａｘ ａｂｄｉ、Ａｒｃｏｘｉａ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂｅｎｇａｙ、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、Ａｓａｃｏｌ、Ａｓａｃｏｌ ＨＤ、Ａｓａｃｏｌ ＭＥＤＵＮＡ ＡＲＺＮＥＩＭＩＴＴＥＬ、Ａｓａｃｏｌ ＯＲＩＦＡＲＭ、Ａｓｐｉｒｉｎ ＢＡＹＥＲ、Ａｓｐｉｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ、Ａｓｐｉｒｉｎ Ｍｉｇｒａｎ、ＡＺＤ３５８２、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ、Ｂａｒａｌｇａｎ Ｍ、ＢＡＹ１０１９０３６、ＢＡＹ９８７１１１、ＢＡＹｌ１９０２、ＢＣＩＢＵＣＨ００１、Ｂｅｎａｄｒｙｌ Ａｌｌｅｒｇｙ、Ｂｅｎａｄｒｙｌ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ、Ｂｅｎｙｌｉｎ ４ Ｆｌｕ、Ｂｅｎｙｌｉｎ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｂｅｎｙｌｉｎ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ、Ｂｅｎｙｌｉｎ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｉｎｕｓ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ、Ｂｅｎｙｌｉｎ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｉｎｕｓ Ｐｌｕｓ、Ｂｅｎｙｌｉｎ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｂｅｎｙｌｉｎ１ Ａｌｌ−Ｉｎ−Ｏｎｅ、Ｂｒｅｘｉｎ、Ｂｒｅｘｉｎ ＡＮＧＥＬＩＮＩ、Ｂｒｏｍｄａｙ、Ｂｕｆｆｅｒｉｎ、Ｂｕｓｃｏｐａｎ Ｐｌｕｓ、Ｃａｌｄｏｌｏｒ、Ｃａｌｍａｔｅｌ、Ｃａｍｂｉａ、Ｃａｎａｓａ、Ｃａｐｏｘｉｇｅｍ、Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ ＯＲＩＦＡＲＭ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ａｄｖｉｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｓｉｎｕｓ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｕｇｈ ａｎｄ Ｒｕｎｎｙ Ｎｏｓｅ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ ｃｏｌｄ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｃｏｕｇｈ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ ｃｏｌｄ ａｎｄ ｓｔｕｆｆｙ ｎｏｓｅ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ Ｆｌｕ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ ｃｏｌｄ ＆ ａｌｌｅｒｇｙ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ Ｃｏｕｇｈ ＆ Ｒｕｎｎｙ Ｎｏｓｅ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ Ｃｏｕｇｈ ＆ Ｓｏｒｅ Ｔｈｒｏａｔ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｔｙｌｅｎｏｌ ｐｌｕｓ ｍｕｌｔｉ ｓｙｍｐｔｏｍ ｃｏｌｄ、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ、Ｃｏｄｒａｌ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｃｏｄｒａｌ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ Ｄａｙ Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｃｏｄｒａｌ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ Ｎｉｇｈｔ Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｃｏｄｒａｌ Ｎｉｇｈｔｉｍｅ、Ｃｏｌａｚａｌ、Ｃｏｍｂｕｎｏｘ、Ｃｏｎｔａｃ Ｃｏｌｄ ｐｌｕｓ Ｆｌｕ、Ｃｏｎｔａｃ Ｃｏｌｄ ｐｌｕｓ Ｆｌｕ Ｎｏｎ−Ｄｒｏｗｓｙ、Ｃｏｒｉｃｉｄｉｎ Ｄ、Ｃｏｒｉｃｉｄｉｎ ＨＢＰ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｃｏｒｉｃｉｄｉｎ ＨＢＰ Ｄａｙ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｃｏｌｄ、Ｃｏｒｉｃｉｄｉｎ ＨＢＰ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｆｌｕ、Ｃｏｒｉｃｉｄｉｎ ＨＢＰ Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｃｏｌｄ、Ｃｏｒｉｃｉｄｉｎ ＩＩ Ｅｘｔｒａ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、ＣＳ５０２、ＣＳ６７０、Ｄａｙｐｒｏ、Ｄａｙｐｒｏ Ａｌｔａ、ＤＤＳ０６Ｃ、Ｄｅｍａｚｉｎ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｄｅｍａｚｉｎ Ｃｏｕｇｈ、Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｄｅｍａｚｉｎ ｄａｙ／ｎｉｇｈｔ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｄｅｍａｚｉｎ ＰＥ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｄｅｍａｚｉｎ ＰＥ ｄａｙ／ｎｉｇｈｔ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ＨＰＢＣＤ、Ｄｉｍｅｔａｐｐ Ｄａｙ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｄｉｍｅｔａｐｐ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｄｉｍｅｔａｐｐ Ｎｉｇｈｔ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｄｉｍｅｔａｐｐ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｆｅｖｅｒ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｄｉｍｅｔａｐｐ ＰＥ Ｓｉｎｕｓ Ｐａｉｎ、Ｄｉｍｅｔａｐｐ ＰＥ Ｓｉｎｕｓ Ｐａｉｎ ｐｌｕｓ Ａｌｌｅｒｇｙ、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ、Ｄｉｒａｃｔｉｎ、Ｄｉｓｐｒｉｎ Ｃｏｌｄ ‘ｎ’ Ｆｅｖｅｒ、Ｄｉｓｐｒｉｎ Ｅｘｔｒａ、Ｄｉｓｐｒｉｎ Ｆｏｒｔｅ．Ｄｉｓｐｒｉｎ Ｐｌｕｓ、Ｄｒｉｓｔａｎ Ｃｏｌｄ、Ｄｒｉｓｔａｎ Ｊｕｎｉｏｒ、Ｄｒｉｘｏｒａｌ Ｐｌｕｓ、Ｄｕｅｘｉｓ、Ｄｙｎａｓｔａｔ、Ｅｆｆｅｒａｌｇａｎ、Ｅｆｆｅｒａｌｇａｎ Ｐｌｕｓ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ、Ｅｆｆｅｒａｌｇａｎ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ、Ｅｌｉｘｓｕｒｅ ＩＢ、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ Ｂａｃｋ ａｎｄ Ｂｏｄｙ、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ Ｍｉｇｒａｉｎｅ、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ ＰＭ、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ Ｓｉｎｕｓ Ｈｅａｄａｃｈｅ、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ Ｔｅｎｓｉｏｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ、Ｆａｌｃｏｌ、Ｆａｎｓａｍａｃ、Ｆｅｌｄｅｎｅ、ＦｅｖｅｒＡｌｌ、Ｆｉｏｒｉｎａｌ、Ｆｉｏｒｉｎａｌ ｗｉｔｈ Ｃｏｄｅｉｎｅ、Ｆｌａｎａｘ、Ｆｌｅｃｔｏｒ Ｐａｔｃｈ、Ｆｌｕｃａｍ、Ｆｏｒｔａｇｅｓｉｃ、Ｇｅｒｂｉｎ、Ｇｉａｚｏ、Ｇｌａｄｉｏ、Ｇｏｏｄｙ’ｓ Ｂａｃｋ ａｎｄ Ｂｏｄｙ Ｐａｉｎ、Ｇｏｏｄｙ’ｓ Ｃｏｏｌ Ｏｒａｎｇｅ、Ｇｏｏｄｙ’ｓ Ｅｘｔｒａ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ、Ｇｏｏｄｙ’ｓ ＰＭ、Ｇｒｅａｓｅｌｅｓｓ Ｂｅｎｇａｙ、ＧＷ４０６３８１、ＨＣＴ１０２６、Ｈｅ Ｘｉｎｇ Ｙｉ、Ｈｙａｎａｌｇｅｓｅ−Ｄ、ＨｙｄｒｏｃｏＤｅｘ、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ Ｓｏｄｉｕｍ ＰＦＩＺＥＲ、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｗｉｔｈ、Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ＰＦＩＺＥＲ、Ｉｃｙ Ｈｏｔ ＳＡＮＯＦＩ ＡＶＥＮＴＩＳ、Ｉｍｐｒａｃｏｒ、Ｉｎｄｏｃｉｎ、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ＡＰＰ ＰＨＡＲＭＡ、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ＭＹＬＡＮ、Ｉｎｆａｎｔｓ’ Ｔｙｌｅｎｏｌ、ＩＰ８８０、ＩＰ９４０、Ｉｒｅｍｏｄ、ＩＳＶ２０５、ＪＮＳ０１３、Ｊｒ．Ｔｙｌｅｎｏｌ、Ｊｕｎｉｆｅｎ、Ｊｕｎｉｏｒ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ａｄｖｉｌ、Ｊｕｎｉｏｒ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｍｏｔｒｉｎ、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ＴＤＳ、Ｌｅｍｓｉｐ Ｍａｘ、Ｌｅｍｓｉｐ Ｍａｘ Ａｌｌ 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ｏｍｐｌｅｔｅ、Ｍｉｄｏｌ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｍｉｄｏｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｇｅｌｓ、Ｍｉｄｏｌ ＰＭ、Ｍｉｄｏｌ Ｔｅｅｎ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ｍｉｇｒａｎｉｎ ＣＯＡＴＥＤ ＴＡＢＬＥＴＳ、ＭＬ３０００、Ｍｏｂｉｃ、Ｍｏｈｒｕｓ、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｍｏｔｒｉｎ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｉｎｕｓ Ｐａｉｎ、Ｍｏｔｒｉｎ ＰＭ、Ｍｏｖａｌｉｓ ＡＳＰＥＮ、ＭＲＸ７ＥＡＴ、Ｎａｌｆｏｎ、Ｎａｌｆｏｎ ＰＥＤＩＮＯＬ、Ｎａｐｒｅｌａｎ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ ＲＰＧ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥ、Ｎａｐｒｏｘｅｎ ＩＲＯＫＯ、ＮＣＸ４０１６、ＮＣＸ７０１、ＮｅｏＰｒｏｆｅｎ ＬＵＮＤＢＥＣＫ、Ｎｅｖａｎａｃ、Ｎｅｘｃｅｄｅ、Ｎｉｆｌａｎ、Ｎｏｒｇｅｓｉｃ ＭＥＤＩＣＩＳ、Ｎｏｖａｌｇｉｎ、Ｎｕｐｒｉｎ ＳＣＯＬＲ、Ｎｕｒｏｆｅｎ、Ｎｕｒｏｆｅｎ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ、Ｎｕｒｏｆｅｎ Ｍａｘ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｍｉｇｒａｉｎｅ、Ｎｕｒｏｆｅｎ Ｐｌｕｓ、Ｎｕｒｏｍｏｌ、ＮｙＱｕｉｌ ｗｉｔｈ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ、Ｏｃｕｆｅｎ、ＯＭＳ１０３ＨＰ、Ｏｒａｌｅａｓｅ、Ｏｒｕｄｉｓ ＡＢＢＯＴＴ ＪＡＰＡＮ、Ｏｒｕｖａｉｌ、Ｏｓｔｅｌｕｃ、ＯｘｙｃｏＤｅｘ、Ｐ５４、Ｐａｎａｄｏｌ、Ｐａｎａｄｏｌ Ａｃｔｉｆａｓｔ、Ｐａｒａｄｉｎｅ、Ｐａｒａｍａｘ、Ｐａｒｆｅｎａｃ、Ｐｅｄｅａ、Ｐｅｎｎｓａｉｄ、Ｐｅｎｔａｓａ、Ｐｅｎｔａｓａ ＯＲＩＦＡＲＭ、Ｐｅｏｎ、Ｐｅｒｃｏｄａｎ、Ｐｅｒｃｏｄａｎ−Ｄｅｍｉ、ＰｅｒｃｏＤｅｘ、Ｐｅｒｃｏｇｅｓｉｃ、Ｐｅｒｆａｌｇａｎ、ＰＬ２２００、ＰＬ３１００、Ｐｏｎｓｔｅｌ、Ｐｒｅｘｉｇｅ、Ｐｒｏｌｅｎｓａ、ＰＳＤ５０８、Ｒ−Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ、Ｒａｎｔｕｄｉｌ、Ｒｅｌａｆｅｎ、Ｒｅｍｕｒａ、Ｒｏｂａｘｉｓａｌ、Ｒｏｔｅｃ、Ｒｏｗａｓａ、ＲＯＸ８２８、ＲＰ１９５８３、ＲＱ００３１７０７６、Ｒｕｂｏｒ、Ｓａｌｏｆａｌｋ、Ｓａｌｏｎｐａｓ、Ｓａｒｉｄｏｎ、ＳＤＸ１０１、Ｓｅｌｔｏｕｃｈ、ｓｆＲｏｗａｓａ、Ｓｈｉｎｂａｒｏ、Ｓｉｎｕｍａｘ、Ｓｉｎｕｔａｂ、Ｓｉｎｕｔａｂ、ｓｉｎｕｓ、Ｓｐａｌｔ、Ｓｐｒｉｘ、Ｓｔｒｅｆｅｎ、Ｓｕｄａｆｅｄ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｃｏｕｇｈ、Ｓｕｄａｆｅｄ Ｈｅａｄ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｉｎｕｓ、Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ Ｃｏｌｄ ｐｌｕｓ Ｃｏｕｇｈ、Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｐｌｕｓ Ｐａｉｎ、Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ、Ｓｅｖｅｒｅ Ｃｏｌｄ、Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ Ｓｉｎｕｓ Ｄａｙ ｐｌｕｓ Ｎｉｇｈｔ Ｒｅｌｉｅｆ Ｄａｙ Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ Ｓｉｎｕｓ Ｄａｙ ｐｌｕｓ Ｎｉｇｈｔ Ｒｅｌｉｅｆ Ｎｉｇｈｔ Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｓｕｄａｆｅｄ ＰＥ Ｓｉｎｕｓ ｐｌｕｓ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｓｕｄａｆｅｄ Ｓｉｎｕｓ Ａｄｖａｎｃｅ、Ｓｕｒｇａｍ、Ｓｙｎａｌｇｏｓ−ＤＣ、Ｓｙｎｆｌｅｘ、Ｔａｖｉｓｔ ａｌｌｅｒｇｙ／ｓｉｎｕｓ／ｈｅａｄａｃｈｅ、ＴＤＳ９４３、ＴＤＴ０７０、Ｔｈｅｒａｆｌｕ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｏｒｅ Ｔｈｒｏａｔ、Ｔｈｅｒａｆｌｕ Ｄａｙｔｉｍｅ Ｓｅｖｅｒｅ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｃｏｕｇｈ、Ｔｈｅｒａｆｌｕ Ｄａｙｔｉｍｅ Ｗａｒｍｉｎｇ Ｒｅｌｉｅｆ，Ｔｈｅｒａｆｌｕ Ｗａｒｍｉｎｇ Ｒｅｌｉｅｆ Ｃａｐｌｅｔｓ Ｄａｙｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｃｏｌｄ、Ｔｈｅｒａｆｌｕ Ｗａｒｍｉｎｇ Ｒｅｌｉｅｆ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｃｈｅｓｔ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ、Ｔｈｏｍａｐｙｒｉｎ、Ｔｈｏｍａｐｙｒｉｎ Ｃ、Ｔｈｏｍａｐｙｒｉｎ Ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ、Ｔｈｏｍａｐｙｒｉｎ Ｍｅｄｉｕｍ、Ｔｉｌｃｏｔｉｌ、Ｔｉｓｐｏｌ、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ、Ｔｏｒａｄｏｌ、ＴＰＲ１００、ＴＱ１０１１、Ｔｒａｕｍａ−Ｓａｌｂｅ、Ｔｒａｕｍａ−Ｓａｌｂｅ Ｋｗｉｚｄａ、Ｔｒｅｏ、Ｔｒｅｘｉｍｅｔ、Ｔｒｏｖｅｘ、ＴＴ０６３、Ｔｙｌｅｎｏｌ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｙｍｐｔｏｍ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｂａｃｋ Ｐａｉｎ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ ＆ Ｃｏｕｇｈ Ｄａｙｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ ＆ Ｃｏｕｇｈ Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｉｎｕｓ Ｄａｙｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｓｉｎｕｓ Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ Ｈｅａｄ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ Ｓｅｖｅｒｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ Ｍｕｌｔｉ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｄａｙｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ Ｍｕｌｔｉ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ Ｌｉｑｕｉｄ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ Ｍｕｌｔｉ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｅｖｅｒｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ Ｎｏｎ−Ｄｒｏｗｓｉｎｅｓｓ Ｆｏｒｍｕｌａ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｌｄ Ｓｅｖｅｒｅ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ Ｄａｙｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｃｏｌｄ，Ｃｏｕｇｈ ａｎｄ Ｆｌｕ Ｎｉｇｈｔ ｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｆｌｕ Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ、Ｔｙｌｅｎｏｌ ＰＭ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｓｉｎｕｓ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ ＆ Ｐａｉｎ Ｄａｙｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｓｉｎｕｓ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ ＆ Ｐａｉｎ Ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｓｉｎｕｓ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ ＆ Ｐａｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｓｉｎｕｓ Ｓｅｖｅｒｅ Ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ Ｄａｙｔｉｍｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ Ｕｌｔｒａ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｔｙｌｅｎｏｌ ｗｉｔｈ Ｃａｆｆｅｉｎｅ ａｎｄ Ｃｏｄｅｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｔｙｌｅｎｏｌ ｗｉｔｈ Ｃｏｄｅｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｕｌｔｒａ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｂｅｎｇａｙ Ｃｒｅａｍ、Ｕｌｔｒａｃｅｔ、ＵＲ８８８０、Ｖ０４９８ＴＡ０１Ａ、Ｖｉｃｋｓ ＮｙＱｕｉｌ Ｃｏｌｄ ａｎｄ Ｆｌｕ Ｒｅｌｉｅｆ、Ｖｉｃｏｐｒｏｆｅｎ、Ｖｉｍｏｖｏ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ Ｅｍｕｌｇｅｌ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＧＥＬ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＮＯＶＡＲＴＩＳ ＣＯＮＳＵＭＥＲ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ ＸＲ、ＶＴ１２２、Ｘｅｆｏ、Ｘｅｆｏ Ｒａｐｉｄ、Ｘｅｆｏｃａｍ、Ｘｉｂｒｏｍ、ＸＬ３、Ｘｏｄｏｌ、ＸＰ２０Ｂ、ＸＰ２１Ｂ、ＸＰ２１Ｌ、ＺｉｐｓｏｒおよびＺｏｅｎａｓａから選択される。別の態様において、ＣＯＸ−２インヒビターは、当該分野で公知の方法によって同定され得る（例えば、Ｄａｎｎｈａｒｄｔ，Ｇ．ａｎｄ Ｋｉｅｆｅｒ，Ｗ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．２００１．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１０９−１２６（これは本明細書中で参照により援用される）を参照のこと）。いくつかの態様において、ＣＯＸ−２インヒビターは、進行した乳がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、ＣＯＸ−２インヒビターは、第２の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第２の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。いくつかの態様において、ＣＯＸ−２インヒビターは、デノスマブ、Ｚｏｍｅｔａ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓ．ｚｏｍｅｔａ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｕｓｅｒｔｒａｃｋ．ｆｉｌｔｅｒ＿ａｐｐｌｉｅｄ＝ｔｒｕｅ＆ＮｏｖａＩｄ＝２９３５３７６９３４４６７６３３６３３；最終アクセス日２０１２年１２月２日）、ＣａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂまたはＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、ＰＴＨＬＨ（副甲状腺ホルモン様ホルモン）またはＰＴＨｒＰ（副甲状腺ホルモン関連タンパク質）を阻止する抗体またはペプチドからなる群より選択される第２の処置と組み合わせて使用される。
一実施形態において、処置は、ラジウム２２３である。実施形態において、ラジウム２２３治療は、アルファラジン（Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ）（別名、ゾーフィゴ）（二塩化ラジウム−２２３）である。アルファラジンは、ラジウム−２２３崩壊からのアルファ線を使用して、がん細胞を殺傷する。ラジウム−２２３は、カルシウム模倣物としての特性によって、骨転移に自然に自己標的化する。アルファ線は、２〜１０個の細胞という非常に短い範囲（ベータまたはガンマ線に基づく現行の放射線療法と比べて）を有するので、周囲の健常な組織（特に、骨髄）にもたらす損傷はより少ない。カルシウムと同様の特性により、ラジウム−２２３は、身体内の骨を構築するためにカルシウムが使用されている位置（より速い異常な骨成長の部位を含む）に引き込まれる。ラジウム−２２３は、注射後、異常に骨が成長している部位に血流によって運ばれる。体内でがんが開始する場所は、原発性腫瘍として公知である。これらの細胞のいくつかは、離脱して、血流によって身体の別の部位に運ばれ得る。次いで、それらのがん細胞は、身体のその位置に定着して、新たな腫瘍を形成し得る。これが起こる場合、それは、二次性がんまたは転移と称される。ラジウム−２２３を用いる目的は、この二次性がんを選択的に標的化することである。骨に取り込まれない任意のラジウム−２２３は、腸に迅速に送られて排泄される。
いくつかの実施形態において、処置は、ＣＤＫ４／６インヒビターである。特定の実施形態において、ＣＤＫ４／６インヒビターは、任意の公知のＣＤＫ４／６インヒビターから選択される。なおさらなる実施形態において、ＣＤＫ４／６インヒビターは、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）またはアベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）である。ＣＤＫ４／６インヒビターの使用は、Ｆｉｎｎら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １８：１７（２０１６）に記載されている。
あるいは、上記のものの１つを超える薬剤を合わせて転移、再燃もしくは再発を処置および／もしくは予防する併用処置が行われ得るか、または前記薬剤は、他のサプリメント、例えばカルシウムもしくはビタミンＤと、もしくはホルモン処置と組み合わされ得る。
実施形態において、ＤＦＳまたは悪いＯＳ転帰の高いリスクがあるＭＡＦ陽性閉経後患者は、患者の転帰を改善するために、アジュバント設定において任意の治療で処置される。これらの治療としては、骨リモデリングを回避もしくは予防するための薬剤、無病生存もしくは全生存を改善するための薬剤、ｃ−ＭＡＦ阻害剤、化学療法、ホルモン療法、ｍ−Ｔｏｒインヒビター、ＣＤＫ４／６インヒビター、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＳｒｃキナーゼインヒビターまたはＣＯＸ−２インヒビターおよびそれらの組み合わせを含む本明細書に開示される任意の治療が挙げられる。ＭＡＦ陽性ではない患者は、このような薬剤または治療を投与されるべきではない。
がんが転移している場合、化学療法、ホルモン処置、免疫療法またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない全身処置が使用される。加えて、放射線療法および／または手術が使用され得る。処置の選択は、通常、原発性がんのタイプ、サイズ、転移の位置、患者の年齢、全般的な健康、および以前に使用された処置のタイプに依存する。
全身処置は、体全体に達するものである：
−化学療法は、医薬を使用してがん細胞を破壊するものである。医薬は、一般に、経口または静脈内経路によって投与される。他の実施形態において、処置は、化学療法である。いくつかの実施形態において、化学療法は、当該分野で公知の任意の化学療法である。特定の実施形態において、化学療法は、アジュバント化学療法である。特定の実施形態において、化学療法は、タキサンである。さらなる実施形態において、タキサンは、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）またはカバジタキセルである。医薬は、一般に、経口または静脈内経路によって投与される。化学療法は、放射線処置と一緒に使用されることがある。ホルモン療法は、いくつかのホルモンががん成長を促進するという事実に基づく。例えば、女性では、卵巣によって産生されるエストロゲンは、乳がん成長を促進することがある。これらのホルモンの産生を停止させるためのいくつかの方法がある。１つの方法は、それらを産生する器官（女性の場合には卵巣、男性の場合には睾丸）を除去することである。より頻繁には、これらの器官がホルモンを産生することを防止するための医薬、またはホルモンががん細胞に作用することを防止するための医薬が使用され得る。実施形態において、処置は、ホルモン療法である。特定の実施形態において、ホルモン療法は、タモキシフェンおよび／またはアロマターゼインヒビターである。
−免疫療法は、患者の免疫系それ自体を支援してがんと闘う処置である。転移性患者を処置するために使用されるいくつかのタイプの免疫療法がある。これらとしては、サイトカイン、モノクローナル抗体および抗腫瘍ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
骨リモデリングを回避または予防するための薬剤は、典型的には、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて投与される。
「担体」という用語は、それにより有効成分が投与される希釈剤または賦形剤を指す。このような医薬担体は、滅菌液体、例えば水および油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。特に注射溶液のための水または食塩水溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、好ましくは、担体として使用される。適切な医薬担体は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，１９９５に記載されている。好ましくは、本発明の担体は、州政府もしくは連邦政府の規制当局によって承認されたものであるか、または米国薬局方、もしくは動物、より具体的には人間におけるその使用について一般に認識されている他の薬局方に列挙されているものである。
本発明の医薬組成物の所望の医薬剤形を製造するために必要な担体および補助物質は、とりわけ、選択される医薬剤形に依存する。医薬組成物の前記医薬剤形は、当業者に公知の従来の方法にしたがって製造されるであろう。有効成分を投与するための様々な方法、使用すべき賦形剤およびそれらを生成するためのプロセスの概説は、“Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｃ．Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ，Ｌｕｚａｎ ５，Ｓ．Ａ．１９９３ Ｅｄｉｔｉｏｎに見られる。医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体組成物（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）または液体組成物（溶液、懸濁物またはエマルジョン）が挙げられる。さらに、医薬組成物は、必要であるとみなされる場合、安定剤、懸濁剤、保存剤、界面活性剤などを含有し得る。
医薬における使用では、骨リモデリング剤は、単独でまたはさらなる活性剤との組み合わせのいずれかで、プロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは包接物の形態で見られ得、薬学的に許容され得る賦形剤と共に製剤化され得る。本発明におけるその使用に好ましい賦形剤としては、糖、デンプン、セルロース、ゴムおよびタンパク質が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、固体の医薬剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、液体の形態を得るために再構成され得る滅菌結晶または非晶質固体など）、液体の医薬剤形（例えば、溶液、懸濁物、エマルジョン、エリキシル剤、ローション、軟膏など）または半固体の医薬剤形（ゲル、軟膏、クリームなど）として製剤化されるであろう。本発明の医薬組成物は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、動脈内経路、髄内経路、髄腔内経路、心室内（intraventricular）経路、経皮的経路、皮下経路、腹腔内経路、鼻腔内経路、腸管経路、局所経路、舌下経路または直腸経路が挙げられるが、これらに限定されない任意の経路によって投与され得る。有効成分を投与するための様々な方法、使用すべき賦形剤およびそれらの製造プロセスの概説は、Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ，Ｃ．Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ，Ｌｕｚａｎ ５，Ｓ．Ａ．，１９９３ ＥｄｉｔｉｏｎおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．），２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ ＰＡ，ＵＳＡ（２０００）に見られ得る。薬学的に許容され得る担体の例は、当該分野の技術水準において公知であり、リン酸緩衝食塩溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水エマルジョン）、様々なタイプの湿潤剤、滅菌溶液などが挙げられる。前記担体を含む組成物は、当該分野の技術水準において公知の従来のプロセスによって製剤化され得る。
骨リモデリングを回避および予防する薬剤またはそれらを含有する医薬組成物は、体重１キログラム当たり１０ｍｇ未満、好ましくは、体重１ｋｇ当たり少なくとも約５０、４０、３０、２０、１０、５、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、０．０００１、０．００００５または０．００００１ｍｇ未満の用量で投与され得る。単位用量は、注射、吸入または局所投与によって投与され得る。特定の実施形態において、薬剤は、その承認用量で投与される。
用量は、処置される状態の重症度および応答に依存し、数日間〜数カ月間または状態が鎮静するまで変動し得る。最適な投与量は、患者の身体における薬剤の濃度を定期的に測定することによって決定され得る。最適な用量は、動物モデルにおける事前のインビトロまたはインビボアッセイによって得られるＥＣ５０値から決定され得る。単位用量は、１日に１回または１日に１回未満、好ましくは、２、４、８または３０日ごとに１回未満で投与され得る。あるいは、開始用量の後、１回または数回の維持用量（通常、開始用量よりも少ない量）を投与することが可能である。維持レジメンは、０．０１μｇ〜１．４ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、１０、１、０．１、０．０１、０．００１または０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量範囲で患者を処置することを伴い得る。維持用量は、好ましくは、５、１０または３０日ごとに多くても１回投与される。処置は、患者が罹患している障害のタイプ、その重症度および患者の状態にしたがって変動する時間にわたって継続されなければならない。処置の後、患者の進行をモニタリングして、疾患が処置に応答しない場合には用量を増加すべきかを決定し、または疾患の改善が観察される場合、もしくは望ましくない副作用が観察される場合には、用量を減少させるかを決定しなければならない。
本発明のキット
別の態様において、本発明は、乳がんを患っている被験体のための治療を決定するためのキットであって、ａ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦの発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座を定量するための手段；ｂ）前記サンプル中のｃ−ＭＡＦの定量した発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座を基準ｃ−ＭＡＦ発現レベルと比較するための手段；ｃ）定量した発現レベルと基準発現レベルとの比較に基づいて、治療を決定するか、または前記被験体に関する検討事項から治療を除外するための手段を含むキットに関する。
前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦの発現レベルを定量するための手段は、１６ｑ２３および１６ｑ２２−２４遺伝子座の増幅、ゲインおよび／または転座を含め、以前に詳細に記載されている。いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ発現を定量するための手段は、本明細書に記載される任意の抗体、抗原結合分子またはフラグメントである。いくつかの実施形態において、抗体は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５９５６２号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている任意の抗体である。
好ましい実施形態において、発現を定量するための手段は、特異的にｃ−ＭＡＦ遺伝子に結合しおよび／またはそれを増幅するプローブおよび／またはプライマーのセットを含む。
本発明の方法の特定の実施形態はすべて、本発明のキットおよびそれらの使用に適用可能である。
乳がんを患っている被験体を分類するための方法。
別の態様において、本発明は、乳がんを患っている被験体をコホートに分類する方法であって、ａ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦの発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座を決定すること；ｂ）前記サンプル中のｃ−ＭＡＦの該発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座をｃ−ＭＡＦ発現の所定の基準レベルと比較すること；およびｃ）該サンプル中のｃ−ＭＡＦの前記発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座に基づいて、前記被験体をコホートに分類することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルは、ｃ−ＭＡＦ発現レベルに基づいて、患者を処置群に階層化するために使用される。実施形態において、高いｃ−ＭＡＦ発現レベルを有する患者は、低いｃ−ＭＡＦ発現レベルを有する患者とは異なる処置を受ける。実施形態において、患者は、閉経状態に基づいてさらに階層化される。実施形態において、患者は、閉経後または非閉経後であるかに基づいて階層化される。特定の実施形態において、被験体は、ｃ−ＭＡＦ発現レベルおよび／または閉経後もしくは非閉経後状態に基づいて、異なる処置を施される。いくつかの実施形態において、階層化された患者は、骨リモデリングを回避または予防する薬剤を投与される。実施形態において、骨リモデリングを回避または予防する薬剤は、骨分解を回避または予防する薬剤である。さらなる実施形態において、骨分解を回避または予防する薬剤は、ゾレドロン酸である。他の実施形態において、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルは、処置のための患者を選択するために使用される。いくつかの実施形態において、患者は、臨床試験のためにグループに階層化される。
前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦの発現レベルを定量するための手段は、１６ｑ２３および１６ｑ２２−２４遺伝子座の増幅、ゲインおよび／または転座を含め、以前に詳細に記載されている。
別の好ましい実施形態において、前記コホートは、臨床試験を行うためのものである。
好ましい実施形態において、サンプルは、腫瘍組織サンプルである。
以下の実施例は本発明を例証するものであり、その範囲を限定しない。
実施例１：転移マーカーとしてのｃ−ＭＡＦの検証。
ＡＺＵＲＥサンプル中のｃ−ＭＡＦを試験するために使用したＩＨＣおよびＦＩＳＨアッセイを分析的に検証した。アッセイの検証パラメータの概要は、図１に見ることができる。
ＫＲＥＡＴＥＣＨ独自のＦＩＳＨ技術に基づき、ＩｎｂｉｏｍｏｔｉｏｎのためにＫｒｅａｔｅｃｈによって、ＭＡＦ ＦＩＳＨアッセイを作製した。プローブセットは、１６番染色体動原体領域の対照として２つのプローブ（ＭＡＦ １６ｑ２３プローブ＋Ｄ１６Ｚ３プローブ）を含有する。１６ｑ２３／Ｄ１６Ｚ３プローブ（Ｉｎｂｉｏｍｏｔｉｏｎ）およびＫｒｅａｔｅｃｈのＰｏｓｅｉｄｏｎ組織消化キットを使用して、アッセイを検証した。ファクトシートにおいて、スコア化基準を以下のように定義した：評価可能なＦＩＳＨ結果は患者１人当たり２つであり、最高値を選択した。スコア化アルゴリズムは、以下のとおりであった：標的増幅およびセントロメア増幅について、２０個の細胞をカウントし、遺伝子カウントが＞２かつ≦３である場合、５０個の細胞をカウントした。
ＭＡＦ ＩＨＣアッセイは、（国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５９５６２号（これは、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている）組換えモノクローナル抗体に基づくものであった。ＩＨＣに基づいて、抗体を選択した。ＤＡＫＯ ＡＳ ＬＩＮＫプラットフォームによるＭＡＦ ＲｅｃＭａｂ（Ｉｎｂｉｏｍｏｔｉｏｎ）と、Ｉｎｂｉｏｍｏｔｉｏｎによって提供される対照標本のプロトコールとを使用して、アッセイを検証した。ファクトシートにおいて、スコア化基準を予め定義し、単一ＩＨＣ Ｈスコアは患者１人当たり１つであった。スコア化アルゴリズムは、Ｈ−スコアであった。
患者をＭＡＦの検証に使用したＡＺＵＲＥ臨床試験（Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ２０１１；３６５：１３９６−１４０５およびＡＺＵＲＥ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌｓ ｎｕｍｂｅｒ，ＩＳＲＣＴＮ７９８３１３８２およびＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ０００７２０２０）研究設計の概要は、図２に提供されている。規制準拠条件下において前向き研究で収集された患者の腫瘍サンプルを使用して、ＡＺＵＲＥ試験の後ろ向き分析において、ＭＡＦを検証した。リクルートした３３６０人の患者のうち、１，７６９人が腫瘍組織を供与した（５２．４％）。１３個のＴＭＡ（組織マイクロアレイ）（それぞれ１５０個の患者サンプル）（１，７６９人の患者）があった。異なる組織コアを使用した各ＴＭＡの４個のレプリカがあった（６，３２６個（４×患者））。１個のＴＭＡは１個のレプリカのみを有し、２個のＴＭＡは３個のレプリカを有していた。Ｈ＆Ｅ分析（ヘマトキシリンおよびエオシン）（図３）（６，３２６個）に基づいて、３９７８個のコアが評価可能であり（６３％）、２３４８個は評価不能であった。
ＦＩＳＨアッセイでは、２，０６７個の評価可能なＦＩＳＨコアがあった（５６％）。８６５人の患者（４９％）は２個の評価可能なＦＩＳＨコアを有し（ＡＺＵＲＥ患者の２６％）、１，２０２人の患者は単一のＦＩＳＨスコアを有していた（６８％）。４個のレプリカのいずれにおいても、５６７人の患者は、ＦＩＳＨによって評価不能であった（３２％）。
ＩＨＣアッセイでは、病理学者評価およびＶｉｓｏＰｈａｒｍコンピュータ支援評価を実施した。病理学者評価では、２，２３２個のコアを評価した（Ｈスコアでは５９％が評価可能）。１３９０人の患者がＩＨＣ Ｈスコアを有していた（７４％）（全ＡＺＵＲＥ患者の３９％に相当）。４個のレプリカのいずれにおいても、４６０人の患者は、ＩＨＣによって評価不能であった。ＶｉｓｉｏＰｈａｒｍコンピュータ支援ＩＨＣ染色評価では、Ｈスコアおよび平均染色／核について病理学者がスコア化した１３０９人のうち、１２９９人のＩＨＣ患者を評価した。ＭＡＦ陽性率は、図４Ａおよび４Ｂに見ることができる。
カットオフ最適化ＦＩＳＨデータは図５に見ることができ、Ｖｉｐｅｒｙら、ＪＣＯ ２０１４ ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１３．５３．３６０４に記載されているように計算した。
ＦＩＳＨ分析の分子変数に関して：ＭＡＦコピー数：数値およびカテゴリー（＋／−カットオフ＞＝２．５）変数；増幅された核ＭＡＦの％（ＭＡＦＣＮ＞２）：数値＋カテゴリー（カットオフＴＢＤ）。ＩＨＣ分析については：ＩＨＣ Ｈ−スコア：数値＋カテゴリー（カットオフ＝＞２００）、ＩＨＣ ＯＤ：数値＋カテゴリー（カットオフｔＢＤ）。以下の臨床変数を分析した：無病生存（ＤＦＳ）、無浸潤疾患生存（ＩＤＦＳ）、全生存（ＯＳ）、骨における最初の再発、任意の時点における骨再発、骨における最初のＤＦＳ事象までの時間、骨以外における最初のＤＦＳ事象までの時間、ゾレドロン酸処置に対する反応。
ＭＡＦ ＦＩＳＨ予後値の分析では、対照アームおよび処置アームの患者を初期分析のためにプールした。示されている場合には、分析すべき各変数の最適化カットオフを使用した。骨転移（任意の時点）までの時間において、競合事象として死亡を使用した。以下の臨床変数を分析した：骨転移（任意の時点）までの時間、骨転移（最初の事象として）までの時間、ＩＤＦＳ（同側浸潤性乳房腫瘍再発、局部浸潤性乳がん再発、転移性疾患−乳がん、乳がん、対側浸潤性乳がん、第二の原発性非乳房浸潤性がんを含む任意の原因に起因する死亡を含む）および全生存。
図６は、全患者を分析したところ、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者では、骨転移のリスクが４０％高かったことを示している（＞＝２．３）（ｐ＝０．００７）（骨転移（任意の時点）までの時間において、競合事象として死亡を使用する）。図７は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者では、最初の転移部位としての骨のリスクが４２％高かったことを示している（＞＝２．３）（ｐ＝０．０２、多変量分析）。図８に見られるように、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者では、ＩＤＦＳのリスクが３８％高かった（＞＝２．２）（ｐ＝０．０００２、多変量分析）（２年までに非常に早期に分離した後、曲線は平行になる）。図９は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者では、全生存が３３％低かったことを示している（＞＝２．２）（ｐ＝０．０２、多変量分析）（全生存については、３年までに早期に分離する）。
図１０に見られるように、対照アームのＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者では、最初の再発としての骨までの時間がより短く（＞＝２．３）、多変量分析では有意差があった（ＨＲ＝０．４７、ｐ＝０．０１３）。
図１１に示されているように、未処置ＭＡＦ陽性患者では、未処置ＭＡＦ非陽性患者と比較して、再発までの時間がより短い傾向があった（＞＝２．２）（ＨＲ＝０．７２、ｐ＝０．０８、多変量分析）。図１２は、ＡＺＵＲＥ対照患者のみにおけるＦＩＳＨによるＩＤＦＳ（骨再発を除く）までの時間を示す。２．２の最適化カットオフを使用した。
要約すれば、ＭＡＦ ＦＩＳＨレベルに応じて患者を階層化するための事前に規定したカットオフは、コンピュータベースの規定の最適化カットオフに非常に近かった。閾値効果は、適切な（関連する）処置（または処置の回避）について、明確な群の描写を可能にする。対照アームのＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者の予後に基づいて、本発明者らは、最初の転移としての骨までの時間がより短く（ＨＲ＝０．５３、多変量ｐ＝０．０３）、再発（浸潤疾患）までの時間がより短い傾向がある（ＨＲ＝０．７２、ｐ＝０．０８）ことを見出した。
実施例２：ＭＡＦ ＦＩＳＨ階層化によるゾレドロン酸処置効果の評価。
実施例１に記載されているＡＺＵＲＥ研究の対照アームおよびゾレドロン酸処置アームを評価して、ＭＡＦ階層化患者に対するゾレドロン酸処置の効果を決定した。
図１３（Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；１５：９９７−１００６、図３）は、Ａｚｕｒｅ試験の対照アームおよびゾレドロン酸処置アームの患者における骨転移までの時間を示す。図１４は、最初の事象としての骨転移までの時間の評価を示す。図１４に見ることができるように、対照アームのＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性（＞＝２．３）患者では、最初の再発としての骨までの時間がより短く、多変量分析では有意差があった（ＨＲ＝０．４７、ｐ＝０．０１３、多変量分析）。ゾレドロン酸処置は、ＭＡＦ陽性および非陽性患者間における最初の再発部位としての骨の発生率の差を減少させ、ゾレドロン酸で処置したＭＡＦ陽性患者では、ＭＡＦ非陽性患者と比較して、いかなる時点においても骨転移のリスクに有意差がなかった。
図１５（Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；１５：９９７−１００６、図２）は、ＡＺＵＲＥ試験における対照アームおよびゾレドロン酸処置患者間の無病生存（ＤＦＳ）および無浸潤疾患生存（ＩＤＦＳ）の分析を示す。
図１６は、対照アームおよびゾレドロン酸処置患者間の遠隔再発までの時間を示す。未処置ＭＡＦ陽性患者では、遠隔再発までの時間がより短い傾向があった（＞＝２．２）（ＨＲ＝０．７２、ｐ＝０．０８、多変量分析）。ゾレドロン酸処置アームのＭＡＦ陽性患者では、再発（浸潤疾患）までの時間が有意により短かった（ＨＲ＝０．５２、ｐ＜０．００１、多変量分析）。ゾレドロン酸による処置は、未処置ＭＡＦ陽性患者と比較して、ＩＤＦＳを悪化させた。
図１７は、処置に応じた骨転移事象（任意の時点）までの時間を示す。骨転移（任意の時点）までの時間において、競合事象として死亡を使用する。対照アームのＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者（＞＝２．３）では、骨転移のリスクの増加は有意ではなかった（ＨＲ＝０．７２、ｐ＝０．１８）。ＭＡＦ ＦＩＳＨ非陽性患者では、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者と比較して、ゾレドロン酸処置は、いかなる時点においても骨転移のリスクを有意に減少させた（＜２．３）（ＨＲ＝０．５２、ｐ＝０．０１）。
図１８は、ＭＡＦコピー数に応じた（２．５の事前に指定したＭＡＦカットオフに応じた）骨転移事象（任意の時点）までの時間を示す。骨転移（任意の時点）までの時間において、競合事象として死亡を使用する。ＭＡＦ ＦＩＳＨ非陽性患者では、ゾレドロン酸処置は、骨転移のリスクを有意に減少させた（ＨＲ＝０．６５、ｐ＝０．０３）。ＭＡＦ陽性患者では、ゾレドロン酸処置は、骨転移のリスクの増加傾向を示した。差は有意ではなかった（ＨＲ＝１．５４、ｐ＝０．２２）。
図１９は、ＭＡＦ（Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；１５：９９７−１００６、図５）に応じて患者を階層化していない場合の、ＡＺＵＲＥ試験の閉経状態によるＩＤＦＳを示す。
図２０は、閉経後患者におけるＭＡＦコピー数に応じた骨転移事象（任意の時点）までの時間（２．５の事前に指定したカットオフに応じたデータ）を示す（競合事象として死亡を使用）。ＭＡＦ陽性閉経後患者（＞２．５）における処置転帰は、骨転移事象の数を減少させる傾向を示した（ＨＲ＝０．４６、ｐ＝０．２６、事象数は限定的）。ゾレドロン酸で処置したＭＡＦ非陽性閉経後患者における処置転帰は、ＭＡＦ陽性閉経後患者よりも有効ではなかったが（ＨＲ＝０．６３ 対 ＨＲ＝０．４６、事象数は限定的）、これは、ＭＡＦ陽性閉経後患者では、骨転移を予防するためのゾレドロン処置の明確な利益を示唆している。
図２１は、非閉経後患者におけるＭＡＦコピー数に応じた骨転移事象（任意の時点）までの時間（２．５の事前に指定したカットオフに応じたデータ）を示す。ＭＡＦ陽性非閉経後患者では、ゾレドロン酸処置転帰が有意に悪く、骨転移事象の増加を引き起こした（ＨＲ＝２．４４、ｐ＝０．０４５）。ＭＡＦ非陽性非閉経後患者では、より良好なゾレドロン酸処置転帰の傾向があった（ＨＲ＝０．６６、ｐ＝０．０８）。
図２２は、ゾレドロン酸処置アームおよび対照アームのＩＤＦＳ（閉経後女性の骨転移を除く）を示す。図２２に見られるように、ゾレドロン酸による閉経後患者の処置は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者（＞＝２．２）のＩＤＦＳ（骨を除く）を有意に改善して、浸潤疾患事象の数を減少させ、ＭＡＦ非陽性患者のＩＤＦＳ（骨を除く）に差はなかった。
図２３は、ゾレドロン酸処置アームおよび対照アームのＩＤＦＳ（非閉経後女性の骨転移を除く）を示す。図２３に見られるように、ゾレドロン酸による非閉経後女性の処置は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者（＞＝２．２）のＩＤＦＳ（骨を除く）を有意に悪化させ、ＭＡＦ ＦＩＳＨ非陽性患者のＩＤＦＳ（骨を除く）に差は見られなかった。
図２４は、処置アームによる全生存（ＯＳ）を示す。ゾレドロン酸によるＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者の処置は、ＯＳに有意な影響を与えた。
図２５は、ＡＺＵＲＥ対照アームにおける無病生存（ＤＦＳ）の予後を示す。図２５に見ることができるように、未処置ＭＡＦ陽性閉経後患者では、無病生存が有意に低い。無病生存に関して：（対照患者における）多変量分析におけるＦＩＳＨ状態および閉経状態相互作用共変量の有意性；χ２＝６．２３、ｐ値＝０．０１３。図２６は、ＡＺＵＲＥ対照アーム患者における全生存の予後を示す。未処置ＭＡＦ陽性閉経後患者では、より短いＯＳの傾向がある。ＯＳに関して：（対照患者における）多変量分析におけるＦＩＳＨ状態および閉経状態相互作用共変量の有意性；χ２＝３．６２、ｐ値＝０．０５７。図２７は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値に応じた、ＤＦＳに対するゾレドロン酸処置の影響を示す。図２７に見ることができるように、ゾレドロン酸処置は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性および陰性患者間の差次的なＤＦＳ転帰をもたらし、これらの差は、閉経後および非閉経後女性において生じる。
図２８は、閉経後患者のＭＡＦ ＦＩＳＨ値に応じた、ＤＦＳに対するゾレドロン酸処置の影響を示す。図２８に見ることができるように、ＭＡＦ陰性閉経後患者では、ゾレドロン酸処置は、より良好なＤＦＳ転帰をもたらす（ＨＲ＝０．５６、（９５％ＣＩ．、０．３３−０．９５）。図２９は、非閉経後女性のＤＦＳに対するゾレドロン酸処置の影響を示す。図２９に見ることができるように、ＭＡＦ陽性非閉経後患者では、ゾレドロン酸処置は、最も悪いＤＦＳ転帰をもたらす。図３０は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値に応じた、全生存に対するゾレドロン酸処置の影響を示す。図３０に見ることができるように、ＭＡＦ陽性患者では、ゾレドロン酸処置は、有意に短い全生存をもたらす。これらの差は、閉経後および非閉経後女性において生じる。図３１は、閉経後患者におけるＭＡＦ ＦＩＳＨレベルに応じた、全生存に対するゾレドロン酸処置の影響を示す。図３１に見ることができるように、ＭＡＦ陰性閉経後患者では、ゾレドロン酸処置は、より良好な全生存転帰の傾向を示すが（ＨＲ＝０．５６、（９５％ＣＩ．、０．３１−１．０１））、ゾレドロンＦＩＳＨ陽性患者では、効果がより大きい。図３２は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ値に応じた、非閉経後女性の全生存に対するゾレドロン酸処置の影響を示す。図３２に見ることができるように、ＭＡＦ陽性非閉経後患者では、ゾレドロン酸処置は、最も悪い全生存転帰をもたらす。
閉経状態に応じて分割したＤＦＳおよびＯＳについての患者のリスクに対する目的遺伝子（ＧＯＩ）ＭＡＦの予測値の要約は、表１に見られる。
見ることができるように、より短いＤＦＳまたは最も悪いＯＳのリスクがある閉経後、不明および閉経周辺期患者では、ＭＡＦは予測的である。しかしながら、閉経前女性では、ＭＡＦ陽性患者はより低リスクであり、より長いＤＦＳおよびより良好なＯＳを有する可能性が高い。
要約すれば、対照アームのＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者では、非陽性患者と対比して、最初の再発部位としての骨転移のリスクが有意に増加しており（ＨＲ＝０．４７、ｐ＝０．０１３、カットオフ＝２．３）、ゾレドロン酸で処置すると、この差は減少する。加えて、ＭＡＦ ＦＩＳＨ非陽性患者では、ゾレドロン酸処置は、いかなる時点においても骨転移のリスクを有意に減少させた（ＨＲ＝０．６５、ｐ＝０．０３、カットオフ＝２．５）。ＭＡＦ陽性患者では、ゾレドロン酸処置は、いかなる時点においても骨転移のリスクの増加を示す。差は有意ではない（ＨＲ＝１．５４、ｐ＝０．２２、カットオフ＝２．５）。この効果は閉経状態によって駆動され、非閉経後群において最大効果を示す。ゾレドロンは、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性閉経後患者の転帰を有意に改善する。しかしながら、ゾレドロン酸は、ＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性非閉経後患者の転帰を悪化させる。この効果は、ゾレドロン酸で処置した際の浸潤疾患の増加（ＩＤＦＳの減少）に依存する（これは、非閉経後患者では、骨への転移の予防が他の場所の転移を促進し、最終的には二次事象としての骨への転移につながり得ることを示唆している）。
ゾレドロン酸で処置していないＭＡＦ ＦＩＳＨ陽性患者は、骨転移および浸潤疾患（骨事象の包含および除外にかかわらずＩＤＦＳの減少）のより高いリスクを有する。ゾレドロン酸で処置した患者では、任意の時点での骨転移、ＩＤＦＳ（骨事象の包含および除外にかかわらず）および全生存に関して、ＭＡＦ陽性患者は、未処置患者と比較して悪い転帰を有する。任意の時点での骨転移に関して、ゾレドロン酸で処置したＭＡＦ陰性患者は、未処置患者と比較して良好な転帰を有する。閉経後女性に関して、ゾレドロン酸で処置したＭＡＦ陽性患者では、ＩＤＦＳ（骨を除く）に関する転帰がより良好である。非閉経後女性において、ゾレドロン酸で処置したＭＡＦ陽性患者では、ＩＤＦＳ（骨を除く）に関する転帰がより悪い。
本明細書に引用されたすべての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイトおよびアクセッション番号／データベース配列（ポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列の両方を含む）は、各個別の刊行物、特許、特許出願、インターネットサイトまたはアクセッション番号／データベース配列が、参照により援用されると具体的および個別に示されたのと同程度にすべての目的のためにそれらの全体が本明細書に参照により援用される。

Claims (78)

  1. 乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
    ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
    ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
    を含み、
    前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法。
  2. 前記被験体が非閉経後である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記被験体が閉経後である、請求項１に記載の方法。
  4. 乳がんを有する非閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
    ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
    ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
    を含み、
    前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることは許容されない、インビトロ方法。
  5. 乳がんを有する閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
    ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
    ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
    を含み、
    前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法。
  6. 骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を前記被験体に施す、請求項１〜３または５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を前記被験体に施さない、請求項４に記載の方法。
  8. 骨リモデリング（限定されないが、分解を含む）を予防および／もしくは処置し、または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする前記治療が、骨リモデリングを予防もしくは阻害し、または無病生存もしくは全生存を改善することを意図とする薬剤であって、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される薬剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項８に記載の方法。
  12. 前記ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディがＡＬＸ−０１４１である、請求項９に記載の方法。
  13. 前記二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビターがＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂである、請求項８に記載の方法。
  14. 前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはＤＮＡもしくはＲＮＡアレイ、ＦＩＳＨまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術によって、前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学またはタンパク質アレイによって、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  18. ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブを使用することによって、前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の前記増幅またはゲインを決定する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブがＶｙｓｉｓ ＬＳＩ／ＩＧＨ ＭＡＦ二色二重融合プローブである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記基準値が、転移を患っていない被験体由来の乳がんの腫瘍組織サンプルのものである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、前記増幅またはゲインを決定する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  22. 乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベルが対照サンプルに対して増加しているまたは増加していない被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨分解を回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる前記薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される、方法。
  23. 前記被験体が非閉経後である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記被験体が閉経後である、請求項２２に記載の方法。
  25. 乳がんを有する閉経後被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベルが対照サンプルに対して増加している被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨リモデリングを回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる前記薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される、方法。
  26. 前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディがＡＬＸ−９１４１である、請求項２６に記載の使用。
  30. 前記二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビターがＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂである、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
  31. 乳がんを患っている被験体をコホートに分類する方法であって、ａ）前記被験体の乳房腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦの発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定すること；ｂ）前記サンプル中のｃ−ＭＡＦの前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインをｃ−ＭＡＦ発現の所定の基準レベルと比較すること；およびｃ）前記サンプル中のｃ−ＭＡＦの前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインと、閉経後または非閉経後としての前記被験体の状態とに基づいて、前記被験体をコホートに分類することを含む、方法。
  32. ｃ−ＭＡＦ発現レベルおよび／または閉経後もしくは非閉経後状態に基づいて、異なる処置を前記被験体に施す、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ｃ−ＭＡＦ発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項２２〜３３に記載の方法。
  35. インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、前記増幅を決定する、請求項１〜３４に記載の方法。
  36. 前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記インサイチューハイブリダイゼーションが蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である、請求項３６に記載の方法。
  38. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である、請求項１〜３７に記載の方法。
  39. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．２である、請求項１〜３８に記載の方法。
  40. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．３である、請求項１〜３９に記載の方法。
  41. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．４である、請求項１〜４０に記載の方法。
  42. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．５である、請求項１〜４１に記載の方法。
  43. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、＜２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である、請求項１〜３７に記載の方法。
  44. 細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  45. 乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、
    ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
    ｉｉ）工程ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインｌを基準値と比較すること
    を含み、
    前記基準値に対する前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法。
  46. 乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法。
  47. 乳がんを有する患者の骨再発を除くＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、骨再発を除く不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法。
  48. 前記ｃ−ＭＡＦ発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、前記増幅を決定する、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記インサイチューハイブリダイゼーションが蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である、請求項５１に記載の方法。
  53. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である、請求項４５〜５２に記載の方法。
  54. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．２である、請求項４５〜５３に記載の方法。
  55. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．３である、請求項４５〜５４に記載の方法。
  56. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．４である、請求項４５〜５５に記載の方法。
  57. ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．５である、請求項４５〜５６に記載の方法。
  58. 細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記乳がんがＥＲ＋乳がんである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記乳がんがＥＲ−乳がんである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記乳がんが基底様サブタイプのものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記乳がんがＨＥＲ２＋乳がんである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  64. 骨リモデリングを予防または阻害することができる前記薬剤が、骨分解を予防または阻害することができる薬剤である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  65. 遺伝子座１６ｑ２３または１６ｑ２２−ｑ２４の発現レベル（ｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ）、コピー数、増幅またはゲインを決定することによって、前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定する、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 無病生存または全生存を改善する前記治療が、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  67. 無病生存または全生存を改善する前記治療が、標準治療を超えて延長されたホルモン療法である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  68. 乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターを投与することを含む、方法。
  69. 乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施すことを含む、方法。
  70. 乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターを投与しないことを含む、方法。
  71. 乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施さないことを含む、方法。
  72. 患者の無病生存状態を予測するための方法であって、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して前記患者の全生存を予測することを含む、方法。
  73. 基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準に対して増加していない患者よりも短い無病生存を予測する、請求項７２に記載の方法。
  74. 患者の全生存状態を予測するための方法であって、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して前記患者の全生存を予測することを含む、方法。
  75. 基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準に対して増加していない患者よりも短い全生存を予測する、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記被験体が非閉経後である、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記被験体が閉経前である、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記被験体が閉経後である、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10047398B2 (en) 2010-10-06 2018-08-14 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
JP6386450B2 (ja) 2012-06-06 2018-09-05 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） 肺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
DK2906718T3 (da) 2012-10-12 2019-07-01 Inbiomotion Sl Fremgangsmåde til diagnose, prognose og behandling af prostatakræftmetastase under anvendelse af c-maf
EP3272880B1 (en) 2013-03-15 2020-11-25 Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of metastatic cancer
KR20170093182A (ko) 2014-12-11 2017-08-14 인바이오모션 에스.엘. 인간 c-maf에 대한 결합 구성원
KR102571924B1 (ko) 2016-05-25 2023-08-28 인바이오모션 에스.엘. c-MAF 상태에 기초한 유방암의 치료
EP3713581A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf
KR102191049B1 (ko) 2019-02-22 2020-12-15 엘지전자 주식회사 워터 디스펜싱 장치
BR112021021663A2 (pt) * 2019-04-30 2022-05-17 Inst De Medicina Molecular Joao Lobo Antunes Inibidores da via rank em combinação com inibidores de cdk

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013541339A (ja) * 2010-10-06 2013-11-14 フンダシオ プリバーダ インスティトゥト デ レセルカ ビオメディカ 乳がん転移の診断、予後診断、および処置のための方法
WO2014140933A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Fundacio Privada Institut De Recerca Biomedica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
WO2015052583A2 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
JP2015520606A (ja) * 2012-04-09 2015-07-23 フンダシオ プリバーダ インスティトゥト デ レセルカ ビオメディカ がん転移の予後診断および処置のための方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DE4013632A1 (de) 1990-04-27 1991-10-31 Max Planck Gesellschaft Liposomen mit positiver ueberschussladung
DE69740107D1 (de) 1996-12-23 2011-03-10 Immunex Corp Rezeptor aktivator von nf-kappa b, rezeptor is mitglied der tnf rezeptor superfamilie
US6316408B1 (en) 1997-04-16 2001-11-13 Amgen Inc. Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors
US6274338B1 (en) 1998-02-24 2001-08-14 President And Fellows Of Harvard College Human c-Maf compositions and methods of use thereof
JP2002539192A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
AU779855B2 (en) 2000-01-06 2005-02-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
YU103003A (sh) 2001-06-26 2006-05-25 Abgenix Inc. Antitela za opgl
AR036375A1 (es) 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
GB0121033D0 (en) 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
KR100485271B1 (ko) 2002-01-16 2005-04-27 메타볼랩(주) 전사인자 ｃ－ｍａｆ의 전사 활성 억제제로서의 니발레놀및 그를 포함하는 약제학적 조성물
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10235624A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Endiandric acid H und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
US20050181375A1 (en) 2003-01-10 2005-08-18 Natasha Aziz Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer
WO2005029067A2 (en) 2003-09-24 2005-03-31 Oncotherapy Science, Inc. Method of diagnosing breast cancer
WO2005046731A1 (en) 2003-10-17 2005-05-26 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Interference with c-maf function in multiple myeloma
WO2005060722A2 (en) 2003-12-18 2005-07-07 President And Fellows Of Hardvard College Modulation of immune system function by modulation of polypeptide arginine methyltransferases
TW200526224A (en) 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
CA2558808A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Rosetta Inpharmatics Llc Classification of breast cancer patients using a combination of clinical criteria and informative genesets
WO2006012221A2 (en) 2004-06-25 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Target cell-specific short interfering rna and methods of use thereof
WO2006135436A2 (en) 2004-10-22 2006-12-21 University Of Florida Research Foundation, Inc. Inhibition of gene expression and therapeutic uses thereof
US9134237B2 (en) 2005-09-20 2015-09-15 Janssen Diagnotics, LLC High sensitivity multiparameter method for rare event analysis in a biological sample
JP5457673B2 (ja) 2005-09-20 2014-04-02 ベリデックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ユニーク配列のｄｎａプローブを作製するための方法および組成物、ｄｎａプローブの標識、ならびにこれらプローブの使用
WO2007038397A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Novartis Ag Molecular markers associated with bone metastasis
WO2008098351A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 University Health Network Treatment of d-cyclin mediated proliferative diseases and hemotological malignancies
EP1961825A1 (en) 2007-02-26 2008-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Method for predicting the occurrence of metastasis in breast cancer patients
KR20120125601A (ko) 2007-05-24 2012-11-16 아블린쓰 엔.브이. Ｒａｎｋ-ｌ에 대한 아미노산 서열, 및 이를 포함하는 골 질환 및 장애 치료용 폴리펩티드
WO2008145125A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Dako Denmark A/S Methods for utilizing esr copy number changes in breast cancer treatments and prognoses
NZ562237A (en) 2007-10-05 2011-02-25 Pacific Edge Biotechnology Ltd Proliferation signature and prognosis for gastrointestinal cancer
US20110123617A1 (en) 2007-10-18 2011-05-26 University Health Network Clioquinol for the treatment of hematological malignancies
WO2009114534A1 (en) 2008-03-14 2009-09-17 The Regents Of The University Of California Multi-gene classifiers and prognostic indicators for cancers
CA2726537A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 University Health Network 8-hydroxyquinoline derivatives for the treatment of hematological malignancies
ES2338843B1 (es) 2008-07-02 2011-01-24 Centro De Investigaciones Energeticas, Medioambientales Y Tecnologicas Huella genomica de cancer de mama.
US8642270B2 (en) 2009-02-09 2014-02-04 Vm Institute Of Research Prognostic biomarkers to predict overall survival and metastatic disease in patients with triple negative breast cancer
WO2010136569A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
WO2011017687A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Ray Partha S Diagnosis of primary and metastatic basal-like breast cancer and other cancer types
EP2671076A4 (en) 2011-02-04 2016-11-16 Bioarray Genetics Inc METHODS OF USING GENE EXPRESSION SIGNATURES FOR SELECTING A TREATMENT METHOD, PREDICTING PROGNOSIS, SURVIVAL, AND / OR PREDICTING A RESPONSE TO TREATMENT
EP2685988A4 (en) 2011-03-15 2014-08-20 Univ North Carolina METHOD FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER WITH ANTHRACYCLIN THERAPY
US20140303133A1 (en) 2011-11-18 2014-10-09 Vanderbilt University Markers of Triple-Negative Breast Cancer And Uses Thereof
JP6386450B2 (ja) 2012-06-06 2018-09-05 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） 肺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法
DK2906718T3 (da) 2012-10-12 2019-07-01 Inbiomotion Sl Fremgangsmåde til diagnose, prognose og behandling af prostatakræftmetastase under anvendelse af c-maf
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
US20160032399A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 Inbiomotion S.L. Method for the Prognosis and Treatment of Renal Cell Carcinoma Metastasis
EP3272880B1 (en) 2013-03-15 2020-11-25 Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of metastatic cancer
KR20170093182A (ko) 2014-12-11 2017-08-14 인바이오모션 에스.엘. 인간 c-maf에 대한 결합 구성원
KR102571924B1 (ko) 2016-05-25 2023-08-28 인바이오모션 에스.엘. c-MAF 상태에 기초한 유방암의 치료
EP3296431A1 (en) 2016-09-15 2018-03-21 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Method of synthesis of an electrode for use as a catalyst of oxygen evolution reaction
EP3713581A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013541339A (ja) * 2010-10-06 2013-11-14 フンダシオ プリバーダ インスティトゥト デ レセルカ ビオメディカ 乳がん転移の診断、予後診断、および処置のための方法
JP2015520606A (ja) * 2012-04-09 2015-07-23 フンダシオ プリバーダ インスティトゥト デ レセルカ ビオメディカ がん転移の予後診断および処置のための方法
WO2014140933A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Fundacio Privada Institut De Recerca Biomedica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
WO2015052583A2 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRALOW J. ET.AL.: "PhaseIII trial of bisphosphonates as adjuvant therapy in primary breast cancer: SWOG/Aliance/ECOG-AC", ASCO MEETING LIBRARY, JPN6021000754, 1 June 2015 (2015-06-01), ISSN: 0004666749 *
PAVLOVIC M. ET AL., JNCI J NATL CANCER INST, vol. Vol.107 No.12 (2015), JPN6021000753, pages 256, ISSN: 0004666748 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021130925A (ja) * 2020-02-18 2021-09-09 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 投与施設ユニット
JP7509400B2 (ja) 2020-02-18 2024-07-02 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 投与施設ユニット

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EP3458610B1 (en) 2021-05-05
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JP6550045B2 (ja) 乳がんに由来する骨の転移がんの予後診断および処置のための方法
US11840740B2 (en) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
WO2014140933A2 (en) Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis

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