JP7032329B2 - c-MAFの状態に基づく乳がんの治療的処置 - Google Patents
c-MAFの状態に基づく乳がんの治療的処置 Download PDFInfo
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Description
本出願と共に提出された電子的に提出された配列表(「3190_015PC02_SeqListing.txt」、58,739バイト、2017年5月18日作成)の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
発明の分野
本発明は、乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療の設計に関し、前記カスタマイズ治療は、前記被験体のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座および閉経状態に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、カスタマイズ治療は、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤を含む。いくつかの実施形態において、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤は、ゾレドロン酸である。
米国特許出願公開第2011/0130296号は、トリプルネガティブ乳がんの診断および予後において有用なマーカー遺伝子の同定に関する。
特定の処置から利益を受ける乳がん患者のサブセットと、逆に、特定の処置から利益を受けないかまたは特定の処置によって害される可能性のある乳がん患者のサブセットとを特定する必要がある。
該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることは許容されない、インビトロ方法に関する。
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
該発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法に関する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法。
(項目2)
前記被験体が非閉経後である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体が閉経後である、項目1に記載の方法。
(項目4)
乳がんを有する非閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることは許容されない、インビトロ方法。
(項目5)
乳がんを有する閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法。
(項目6)
骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を前記被験体に施す、項目1~3または5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を前記被験体に施さない、項目4に記載の方法。
(項目8)
骨リモデリング(限定されないが、分解を含む)を予防および/もしくは処置し、または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする前記治療が、骨リモデリングを予防もしくは阻害し、または無病生存もしくは全生存を改善することを意図とする薬剤であって、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTH、PTHLHインヒビター(中和抗体およびペプチドを含む)、PRG類似体、ラネル酸ストロンチウム、DKK-1インヒビター、二重METおよびVEGFR2インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、ラジウム-223、CCR5アンタゴニスト、Srcキナーゼインヒビター、COX-2インヒビター、mTorインヒビターおよびカテプシンKインヒビターからなる群より選択される薬剤である、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体、RANKL特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記RANKL特異的抗体がデノスマブである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記RANKL特異的ナノボディがALX-0141である、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記二重METおよびVEGFR2インヒビターがCabozantinibである、項目8に記載の方法。
(項目14)
前記c-MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)もしくは前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補的DNA(cDNA)もしくは前記cDNAのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)またはDNAもしくはRNAアレイ、FISHまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術によって、前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量する、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
ウエスタンブロット、ELISA、免疫組織化学またはタンパク質アレイによって、前記タンパク質のレベルを定量する、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
配列番号21の重鎖CDR1および/もしくは配列番号22の重鎖CDR2および/もしくは配列番号23の重鎖CDR3を含み;ならびに/または配列番号18の軽鎖CDR1および/もしくは配列番号19の軽鎖CDR2および/もしくは配列番号20の軽鎖CDR3を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
c-MAF遺伝子特異的プローブを使用することによって、前記c-MAF遺伝子の前記増幅またはゲインを決定する、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記c-MAF遺伝子特異的プローブがVysis LSI/IGH MAF二色二重融合プローブである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記基準値が、転移を患っていない被験体由来の乳がんの腫瘍組織サンプルのものである、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
インサイチューハイブリダイゼーションまたはPCRによって、前記増幅またはゲインを決定する、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベルが対照サンプルに対して増加しているまたは増加していない被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨分解を回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる前記薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTH、PTHLHインヒビター(中和抗体およびペプチドを含む)、PRG類似体、ラネル酸ストロンチウム、DKK-1インヒビター、二重METおよびVEGFR2インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、EGFRインヒビター、カルシトニン、ラジウム-223、CCR5アンタゴニスト、Srcキナーゼインヒビター、COX-2インヒビター、mTorインヒビターおよびカテプシンKインヒビターからなる群より選択される、方法。
(項目23)
前記被験体が非閉経後である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記被験体が閉経後である、項目22に記載の方法。
(項目25)
乳がんを有する閉経後被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベルが対照サンプルに対して増加している被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨リモデリングを回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる前記薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTH、PTHLHインヒビター(中和抗体およびペプチドを含む)、PRG類似体、ラネル酸ストロンチウム、DKK-1インヒビター、二重METおよびVEGFR2インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、EGFRインヒビター、カルシトニン、ラジウム-223、CCR5アンタゴニスト、Srcキナーゼインヒビター、COX-2インヒビター、mTorインヒビターおよびカテプシンKインヒビターからなる群より選択される、方法。
(項目26)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体、RANKL特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、項目22~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記RANKL特異的抗体がデノスマブである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目22~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記RANKL特異的ナノボディがALX-9141である、項目26に記載の使用。
(項目30)
前記二重METおよびVEGFR2インヒビターがCabozantinibである、項目22~25のいずれか一項に記載の使用。
(項目31)
乳がんを患っている被験体をコホートに分類する方法であって、a)前記被験体の乳房腫瘍サンプル中のc-MAFの発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定すること;b)前記サンプル中のc-MAFの前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインをc-MAF発現の所定の基準レベルと比較すること;およびc)前記サンプル中のc-MAFの前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインと、閉経後または非閉経後としての前記被験体の状態とに基づいて、前記被験体をコホートに分類することを含む、方法。
(項目32)
c-MAF発現レベルおよび/または閉経後もしくは非閉経後状態に基づいて、異なる処置を前記被験体に施す、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記c-MAF発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)もしくは前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補的DNA(cDNA)もしくは前記cDNAのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、項目22~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
配列番号21の重鎖CDR1および/もしくは配列番号22の重鎖CDR2および/もしくは配列番号23の重鎖CDR3を含み;ならびに/または配列番号18の軽鎖CDR1および/もしくは配列番号19の軽鎖CDR2および/もしくは配列番号20の軽鎖CDR3を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、項目22~33に記載の方法。
(項目35)
インサイチューハイブリダイゼーションまたはPCRによって、前記増幅を決定する、項目1~34に記載の方法。
(項目36)
前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)、発色インサイチューハイブリダイゼーション(CISH)または銀インサイチューハイブリダイゼーション(SISH)である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記インサイチューハイブリダイゼーションが蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)である、項目36に記載の方法。
(項目38)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が、≧2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9または3.0である、項目1~37に記載の方法。
(項目39)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.2である、項目1~38に記載の方法。
(項目40)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.3である、項目1~39に記載の方法。
(項目41)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.4である、項目1~40に記載の方法。
(項目42)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.5である、項目1~41に記載の方法。
(項目43)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が、<2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9または3.0である、項目1~37に記載の方法。
(項目44)
細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、項目1~37のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
乳がんを有する患者のIDFSを予測するためのインビトロ方法であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)工程i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインlを基準値と比較すること
を含み、
前記基準値に対する前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なIDFSを示す、インビトロ方法。
(項目46)
乳がんを有する患者のIDFSを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する前記c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なIDFSを示す、インビトロ方法。
(項目47)
乳がんを有する患者の骨再発を除くIDFSを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する前記c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、骨再発を除く不良なIDFSを示す、インビトロ方法。
(項目48)
前記c-MAF発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)もしくは前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補的DNA(cDNA)もしくは前記cDNAのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、項目45~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
配列番号21の重鎖CDR1および/もしくは配列番号22の重鎖CDR2および/もしくは配列番号23の重鎖CDR3を含み;ならびに/または配列番号18の軽鎖CDR1および/もしくは配列番号19の軽鎖CDR2および/もしくは配列番号20の軽鎖CDR3を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、項目45~48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
インサイチューハイブリダイゼーションまたはPCRによって、前記増幅を決定する、項目45~48のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)、発色インサイチューハイブリダイゼーション(CISH)または銀インサイチューハイブリダイゼーション(SISH)である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記インサイチューハイブリダイゼーションが蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)である、項目51に記載の方法。
(項目53)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が、≧2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9または3.0である、項目45~52に記載の方法。
(項目54)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.2である、項目45~53に記載の方法。
(項目55)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.3である、項目45~54に記載の方法。
(項目56)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.4である、項目45~55に記載の方法。
(項目57)
FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が≧2.5である、項目45~56に記載の方法。
(項目58)
細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、項目45~57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記乳がんがER+乳がんである、項目1~58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記乳がんがER-乳がんである、項目1~58のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、項目1~58のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記乳がんが基底様サブタイプのものである、項目1~58のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記乳がんがHER2+乳がんである、項目1~58のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
骨リモデリングを予防または阻害することができる前記薬剤が、骨分解を予防または阻害することができる薬剤である、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
遺伝子座16q23または16q22-q24の発現レベル(ression level)、コピー数、増幅またはゲインを決定することによって、前記c-MAF遺伝子の前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定する、項目1~64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
無病生存または全生存を改善する前記治療が、mTORインヒビターまたはCDK4/6インヒビターである、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
無病生存または全生存を改善する前記治療が、標準治療を超えて延長されたホルモン療法である、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、mTORインヒビターまたはCDK4/6インヒビターを投与することを含む、方法。
(項目69)
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施すことを含む、方法。
(項目70)
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、mTORインヒビターまたはCDK4/6インヒビターを投与しないことを含む、方法。
(項目71)
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施さないことを含む、方法。
(項目72)
患者の無病生存状態を予測するための方法であって、基準に対するc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および前記c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して前記患者の全生存を予測することを含む、方法。
(項目73)
基準に対する前記c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準に対して増加していない患者よりも短い無病生存を予測する、項目72に記載の方法。
(項目74)
患者の全生存状態を予測するための方法であって、基準に対するc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および前記c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して前記患者の全生存を予測することを含む、方法。
(項目75)
基準に対する前記c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準に対して増加していない患者よりも短い全生存を予測する、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記被験体が非閉経後である、項目68~73のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記被験体が閉経前である、項目68~73のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記被験体が閉経後である、項目68~73のいずれか一項に記載の方法。
一般的な用語および表現の定義
本明細書中で使用されるとき、「および/または」は、他のものの有無にかかわらず、2つの指定の特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示としてみなされるべきである。例えば、「Aおよび/またはB」は、それぞれが本明細書に個別に示されているかのように、(i)A、(ii)Bならびに(iii)AおよびBのそれぞれの具体的な開示としてみなされるべきである。
本発明は、乳がんを患っている被験体であって、特定の薬剤および/または治療による処置から利益を受けるであろう被験体を同定することを対象とする。いくつかの実施形態において、本発明は、乳がんを患っている被験体であって、特定の薬剤および治療による処置から利益を受けないであろう被験体を同定することを対象とする。いくつかの実施形態において、被験体は、c-MAFの高い発現レベル、コピー数、増幅、ゲインおよび/または転座を有する。特定の実施形態において、被験体は、c-MAFの低い発現レベル、コピー数、増幅、ゲインおよび/または転座を有する。特定の実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。他の実施形態において、がんは、ER+乳がんである。さらなる実施形態において、がんは、ER-乳がんである。なおさらなる実施形態において、がんは、HER2+乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは、基底様乳がんである。一実施形態において、被験体は、閉経後である。実施形態において、被験体は、非閉経後である。米国特許出願第14/391,085号、米国仮出願第61/801,769号、米国仮出願第14/776,390号、米国特許出願第14/776,412号、米国特許出願第14/405,724号、米国特許出願第14/050,262号、米国特許出願第14/435,128号、米国特許出願第15/027,946号、米国特許出願第15/014,916号および米国特許出願第14/776,453号(これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書中に援用される)に記載されているように、c-MAFのレベルは、転移、再燃もしくは再発を診断するために、または腫瘍が転移、再燃もしくは再発を受ける傾向を予測するために使用され得る。したがって、本発明に記載されるように、乳がん細胞におけるc-MAF遺伝子過剰発現が転移、再燃または再発の存在に関連することを考慮すると、c-MAF遺伝子発現レベルは、前記がんを患っている被験体のための最も適切な治療に関する判断を可能にする。実施形態において、本発明は、単一マーカーとしてc-MAF遺伝子発現レベルのみを定量することを含む(すなわち、該方法は、いかなるさらなるマーカーの発現レベルを決定することも伴わない)。
本発明は、乳がんを患っている被験体のIDFSを予測することを対象とする。特定の実施形態において、被験体は、c-MAFの高い発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを有する。他の実施形態において、被験体は、c-MAFの低い発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを有する。いくつかの実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。他の実施形態において、がんは、ER+乳がんである。さらなる実施形態において、がんは、ER-乳がんである。特定の実施形態において、がんは、基底様乳がんである。なおさらなる実施形態において、がんは、HER2+乳がんである。いくつかの実施形態において、被験体は、閉経後である。他の実施形態において、被験体は、非閉経後である。
いくつかの実施形態において、c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座は、当該分野で公知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して測定される。
いくつかの実施形態において、本明細書の本発明の方法は、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤で被験体を処置することを含む。本明細書中で使用されるとき、「骨リモデリングを回避または予防するための薬剤」は、骨芽細胞増殖を刺激するか、または破骨細胞増殖を阻害することによって、骨分解を処置または停止することができる任意の分子(骨分解を回避または予防するための薬剤を含む)を指す。実施形態において、骨リモデリングを回避または予防するための薬剤は、骨改変剤および/または骨分解を回避もしくは予防する薬剤である。骨分解を回避および/または予防するために使用される薬剤の実例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
-副甲状腺ホルモン(PTH)インヒビターおよび副甲状腺様ホルモン(PTHLH)インヒビター(遮断抗体を含む)またはそれらの組換え型(PTHのアミノ酸7~34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、破骨細胞を刺激してそれらの活性を増加させることによって作用する。
-ラネル酸ストロンチウムは代替経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨薬剤」(DABA)と称される薬物の群の一部を形成する。
-「エストロゲン受容体モジュレーター」(SERM)は、機構にかかわらず、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、TSE-424、タモキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
-カルシトニンは、カルシトニン受容体を介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニン受容体は、破骨細胞の表面上で同定されている。
-ビスホスホネートは、骨吸収および再吸収を伴う疾患、例えば骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、高カルシウム血症の有無にかかわらず、乳がんに関連する)の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第5の方法によって設計される治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
-「カテプシンKインヒビター」は、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性を妨害する化合物を指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4-アミノ-ピリミジン-2-カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称における国際特許出願WO03/020278号に記載されている)、公報国際公開第03/020721号(Novartis Pharma GMBH)および公報国際公開第04/000843号(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ-ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報国際公開第00/55126号、Merck Frosst Canada&Co.およびAxys Pharmaceuticalsの国際公開第01/49288号に記載されているインヒビターが挙げられる。
-本明細書中で使用されるとき、「DKK-1(Dickkopf-1)インヒビター」は、DKK-1活性を減少させることができる任意の化合物を指す。DKK-1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有する骨髄腫患者においてアップレギュレートされる可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK-1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防において役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全ヒト抗DKK-1中和抗体である。前臨床研究は、BHQ880が骨形成を促進し、それにより、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を裏付けている(Ettenberg Sら、American Association for Cancer Research Annual Meeting.April 12-16,2008;San Diego,Calif.Abstract)。
-本明細書中で使用されるとき、「二重METおよびVEGFR2インヒビター」は、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物であって、METによって駆動される腫瘍エスケープを遮断するように設計された化合物を指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけではなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおけるMETに結合し、複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおいて重要な役割をMET経路に与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であると思われる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常骨成長(すなわち、芽細胞性病変)または破壊(すなわち、溶解性病変)を含む骨転移の病理学的特徴をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性骨病変の確立および進行の予防における実行可能な戦略であり得る。以前はXL184(CAS849217-68-1)として公知のCabozantinib(Exelixis,Inc)は、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターであって、METによって駆動される腫瘍エスケープを遮断するように設計された二重インヒビターである。複数の前臨床研究において、cabozantinibは、腫瘍細胞を殺傷し、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新たな血管の形成)を阻害することが示されている。別の適切な二重インヒビターは、E7050(N-[2-フルオロ-4-({2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルアミノピリジン-4-イル}オキシ)フェニル]-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(2R,3R)-タルトレート)(CAS928037-13-2)またはフォレチニブ(GSK1363089、XL880、CAS849217-64-7としても公知である)である。
-本明細書中で使用されるとき、「RANKLインヒビター」は、RANK活性を減少させることができる任意の化合物を指す。RANKLは、支質およびT-リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見られ、これらのT-リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関与する細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、その受容体(RANK)に対するRANKLの結合を遮断すること、RANK媒介性シグナル伝達を遮断すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を遮断することによってRANKLの発現を減少させることによって作用し得る。本発明において使用するために適切なRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
○RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む適切なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいはシグナルペプチドが除去されたタンパク質の成熟型が使用され得る。
○オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能力を有するそのバリアント。
○RANKL特異的アンチセンス分子。
○RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
○特異的抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対する抗体」は、本明細書では、1つまたはそれを超えるRANKLの機能を阻害する核因子κBの活性化受容体のリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と理解される。抗体は、当業者に公知の任意の方法を使用して調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害すべきタンパク質で動物を免疫化することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら、(Nature,1975,256:495)に記載されている方法を使用して調製される。本発明の文脈において適切な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
○特異的抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体のユニークな構造的および機能的特性を含有する抗体由来の治療的タンパク質である。元々、ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見にしたがって開発された。ナノボディの一般構造は、
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4であり、
○FR1~FR4は、フレームワーク領域1~4であり、CDR1~CDR3は、相補性決定領域1~3である。これらの重鎖抗体は、1つの可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含有する。重要なことに、クローニングおよび単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能力を有する完全に安定なポリペプチドである。ユニークな構造的および機能的特性を有するこれらの新たに発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと命名した新世代の治療用抗体の基礎を形成する。
omplete、Midol Extended Relief、Midol Liquid Gels、Midol PM、Midol Teen Formula、Migranin COATED TABLETS、ML3000、Mobic、Mohrus、Motrin、Motrin Cold and Sinus Pain、Motrin PM、Movalis ASPEN、MRX7EAT、Nalfon、Nalfon PEDINOL、Naprelan、Naprosyn、Naprosyn RPG LIFE SCIENCE、Naproxen IROKO、NCX4016、NCX701、NeoProfen LUNDBECK、Nevanac、Nexcede、Niflan、Norgesic MEDICIS、Novalgin、Nuprin SCOLR、Nurofen、Nurofen Cold and Flu、Nurofen Max Strength Migraine、Nurofen Plus、Nuromol、NyQuil with Vitamin C、Ocufen、OMS103HP、Oralease、Orudis ABBOTT JAPAN、Oruvail、Osteluc、OxycoDex、P54、Panadol、Panadol Actifast、Paradine、Paramax、Parfenac、Pedea、Pennsaid、Pentasa、Pentasa ORIFARM、Peon、Percodan、Percodan-Demi、PercoDex、Percogesic、Perfalgan、PL2200、PL3100、Ponstel、Prexige、Prolensa、PSD508、R-Ketoprofen、Rantudil、Relafen、Remura、Robaxisal、Rotec、Rowasa、ROX828、RP19583、RQ00317076、Rubor、Salofalk、Salonpas、Saridon、SDX101、Seltouch、sfRowasa、Shinbaro、Sinumax、Sinutab、Sinutab、sinus、Spalt、Sprix、Strefen、Sudafed Cold and Cough、Sudafed Head Cold and Sinus、Sudafed PE Cold plus Cough、Sudafed PE Pressure plus Pain、Sudafed PE、Severe Cold、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Day Tablets、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Night Tablets、Sudafed PE Sinus plus Anti-inflammatory Pain Relief、Sudafed Sinus Advance、Surgam、Synalgos-DC、Synflex、Tavist allergy/sinus/headache、TDS943、TDT070、Theraflu Cold and Sore Throat、Theraflu Daytime Severe Cold and Cough、Theraflu Daytime Warming Relief,Theraflu Warming Relief Caplets Daytime Multi-Symptom Cold、Theraflu Warming Relief Cold and Chest Congestion、Thomapyrin、Thomapyrin C、Thomapyrin Effervescent、Thomapyrin Medium、Tilcotil、Tispol、Tolectin、Toradol、TPR100、TQ1011、Trauma-Salbe、Trauma-Salbe Kwizda、Treo、Treximet、Trovex、TT063、Tylenol、Tylenol Allergy Multi-Symptom、Tylenol Back Pain、Tylenol Cold & Cough Daytime、Tylenol Cold & Cough Nighttime、Tylenol Cold and Sinus Daytime、Tylenol Cold and Sinus Nighttime、Tylenol Cold Head Congestion Severe、Tylenol Cold Multi Symptom Daytime、Tylenol Cold Multi Symptom Nighttime Liquid、Tylenol Cold Multi Symptom Severe、Tylenol Cold Non-Drowsiness Formula、Tylenol Cold Severe Congestion Daytime、Tylenol Complete Cold,Cough and Flu Night time、Tylenol Flu Nighttime、Tylenol Menstrual、Tylenol PM、Tylenol Sinus Congestion & Pain Daytime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Nighttime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Severe、Tylenol Sinus Severe Congestion Daytime、Tylenol Ultra Relief、Tylenol with Caffeine and Codeine phosphate、Tylenol with Codeine phosphate、Ultra Strength Bengay Cream、Ultracet、UR8880、V0498TA01A、Vicks NyQuil Cold and Flu Relief、Vicoprofen、Vimovo、Voltaren Emulgel、Voltaren GEL、Voltaren NOVARTIS CONSUMER HEALTH GMBH、Voltaren XR、VT122、Xefo、Xefo Rapid、Xefocam、Xibrom、XL3、Xodol、XP20B、XP21B、XP21L、ZipsorおよびZoenasaから選択される。別の態様において、COX-2インヒビターは、当該分野で公知の方法によって同定され得る(例えば、Dannhardt,G.and Kiefer,W.Cyclooxygenase inhibitors-current status and future prospects.2001.Eur.J.Med.Chem.36:109-126(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、進行した乳がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、デノスマブ、Zometa(http://www.us.zometa.com/index.jsp?usertrack.filter_applied=true&NovaId=2935376934467633633;最終アクセス日2012年12月2日)、CarbozantinibまたはCabozantinib、PTHLH(副甲状腺ホルモン様ホルモン)またはPTHrP(副甲状腺ホルモン関連タンパク質)を阻止する抗体またはペプチドからなる群より選択される第2の処置と組み合わせて使用される。
-化学療法は、医薬を使用してがん細胞を破壊するものである。医薬は、一般に、経口または静脈内経路によって投与される。他の実施形態において、処置は、化学療法である。いくつかの実施形態において、化学療法は、当該分野で公知の任意の化学療法である。特定の実施形態において、化学療法は、アジュバント化学療法である。特定の実施形態において、化学療法は、タキサンである。さらなる実施形態において、タキサンは、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル(タキソテール)またはカバジタキセルである。医薬は、一般に、経口または静脈内経路によって投与される。化学療法は、放射線処置と一緒に使用されることがある。ホルモン療法は、いくつかのホルモンががん成長を促進するという事実に基づく。例えば、女性では、卵巣によって産生されるエストロゲンは、乳がん成長を促進することがある。これらのホルモンの産生を停止させるためのいくつかの方法がある。1つの方法は、それらを産生する器官(女性の場合には卵巣、男性の場合には睾丸)を除去することである。より頻繁には、これらの器官がホルモンを産生することを防止するための医薬、またはホルモンががん細胞に作用することを防止するための医薬が使用され得る。実施形態において、処置は、ホルモン療法である。特定の実施形態において、ホルモン療法は、タモキシフェンおよび/またはアロマターゼインヒビターである。
-免疫療法は、患者の免疫系それ自体を支援してがんと闘う処置である。転移性患者を処置するために使用されるいくつかのタイプの免疫療法がある。これらとしては、サイトカイン、モノクローナル抗体および抗腫瘍ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様において、本発明は、乳がんを患っている被験体のための治療を決定するためのキットであって、a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座を定量するための手段;b)前記サンプル中のc-MAFの定量した発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座を基準c-MAF発現レベルと比較するための手段;c)定量した発現レベルと基準発現レベルとの比較に基づいて、治療を決定するか、または前記被験体に関する検討事項から治療を除外するための手段を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、乳がんを患っている被験体をコホートに分類する方法であって、a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座を決定すること;b)前記サンプル中のc-MAFの該発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座をc-MAF発現の所定の基準レベルと比較すること;およびc)該サンプル中のc-MAFの前記発現レベル、コピー数、増幅、ゲインまたは転座に基づいて、前記被験体をコホートに分類することを含む方法に関する。
AZUREサンプル中のc-MAFを試験するために使用したIHCおよびFISHアッセイを分析的に検証した。アッセイの検証パラメータの概要は、図1に見ることができる。
実施例1に記載されているAZURE研究の対照アームおよびゾレドロン酸処置アームを評価して、MAF階層化患者に対するゾレドロン酸処置の効果を決定した。
Claims (35)
- 乳がんを有する被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、前記被験体がカスタマイズ治療を受けることが許容されるかの指標とするインビトロ方法であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、クロドロネート、イバンドロネートおよびゾレドロン酸からなる群より選択される治療を受けることを許容される、インビトロ方法。 - 前記被験体が非閉経後である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が閉経後である、請求項1に記載の方法。
- 乳がんを有する非閉経後被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、前記被験体がカスタマイズ治療を受けることが許容されるかの指標とするインビトロ方法であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、クロドロネート、イバンドロネートおよびゾレドロン酸からなる群より選択される治療を受けることは許容されない、インビトロ方法。 - 前記治療が、骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 骨リモデリングを予防および/または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療が、前記被験体に施されない、請求項4に記載の方法。
- 前記c-MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)もしくは前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補的DNA(cDNA)もしくは前記cDNAのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)またはDNAもしくはRNAアレイ、FISHまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術によって、前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- ウエスタンブロット、ELISA、免疫組織化学またはタンパク質アレイによって、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項7に記載の方法。
- c-MAF遺伝子特異的プローブを使用することによって、前記c-MAF遺伝子の前記増幅またはゲインを決定する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準値が、転移を患っていない被験体由来の乳がんの腫瘍組織サンプルのものである、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が、≧2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9または3.0である、請求項4または6に記載の方法。
- 乳がんを有する患者のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲイン、および、前記患者の閉経状態を、前記患者のゾレドロン酸を受けることの許容性の指標とするインビトロ方法であって、基準と比べた、前記患者のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定すること、および、前記患者の閉経状態を決定することを含み、前記患者が閉経後であり、かつ、前記基準に対する前記c-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有することは、前記患者がゾレドロン酸を受けることを許容されることを示す、インビトロ方法。
- 前記c-MAF発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)もしくは前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補的DNA(cDNA)もしくは前記cDNAのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記増幅がインサイチュハイブリダイゼーションにより決定され、前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)、発色インサイチューハイブリダイゼーション(CISH)または銀インサイチューハイブリダイゼーション(SISH)である、請求項13に記載の方法。
- FISHを使用して測定した場合のc-MAFの前記コピー数が、<2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9または3.0である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、請求項1~4、6および8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乳がんがER+乳がん、ER-乳がん、トリプルネガティブ乳がん、基底様サブタイプのもの、またはHER+乳がんである、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子座16q23または16q22-q24の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することによって、前記c-MAF遺伝子の前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定する、請求項1~4、5および7~18のいずれか一項に記載の方法。
- 乳がんを有する被験体の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、前記被験体が、腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加を有しないことが同定されている、使用。
- 転移のない乳がんを有する被験体の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、前記被験体が、腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加を有しないことが同定されている、使用。
- ステージII/III乳がんを有する被験体の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、前記被験体が、腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加を有しないことが同定されている、使用。
- 乳がんを有し、基準値と比較して試料中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロン酸の使用であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。 - 転移のない乳がんを有し、基準値と比較して試料中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロン酸の使用であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。 - ステージII/III乳がんを有し、基準値と比較して試料中のc-MAF発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロン酸の使用であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。 - 乳がんを有し、基準値と比較して試料中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有さず、前記医薬から利益を受ける被験体の同定のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ii)i)で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。 - 乳がんを有し、対照サンプルに対して腫瘍サンプル中のc-MAF発現レベル、増幅、コピー数またはゲインの増加を有しない被験体における骨転移の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用。
- 前記被験体が非閉経後である、請求項21~27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記被験体が閉経前である、請求項21~27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記被験体が閉経後である、請求項21~27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記乳がんがER+乳がん、ER-乳がん、トリプルネガティブ乳がん、基底様サブタイプのもの、またはHER2+乳がんである、請求項21~30のいずれか一項に記載の使用。
- 前記c-MAF発現レベル、増幅、ゲインまたはコピー数の定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)もしくは前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補的DNA(cDNA)もしくは前記cDNAのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項21~31のいずれか一項に記載の使用。
- 配列番号21の重鎖CDR1および配列番号22の重鎖CDR2および配列番号23の重鎖CDR3を含み;ならびに配列番号18の軽鎖CDR1および配列番号19の軽鎖CDR2および配列番号20の軽鎖CDR3を含む、c-MAFに特異的に結合する抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項7、9および14のいずれか一項に記載の方法、または請求項32に記載の使用。
- インサイチューハイブリダイゼーションまたはPCRによって、前記増幅を決定する、請求項1~4、5、6、10、13および16のいずれか一項に記載の方法、または請求項21~32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)、発色インサイチューハイブリダイゼーション(CISH)または銀インサイチューハイブリダイゼーション(SISH)である、請求項34に記載の方法または使用。
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