JP2019520342A

JP2019520342A - グルコース感知タンパク質に結合することができる薬剤および部分のコンジュゲート

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Publication number: JP2019520342A
Application number: JP2018563040A
Authority: JP
Inventors: シュテファン・ペトリー; オリヴァー・プレッテンブルク; ノルベルト・テナゲルズ; ウルリヒ・ヴェルナー
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2016-06-02
Filing date: 2017-06-02
Publication date: 2019-07-18
Also published as: BR112018074716A2; US20210401946A1; US20210401947A1; IL263390A; KR20190015413A; RU2018147235A; CA3025988A1; WO2017207754A1; SG11201810701XA; US11090364B2; CN109562185A; MX2018014929A; AU2017272862A1; EP3463480A1; US20190209656A1

Abstract

本発明は、グルコース濃度に応じて薬剤の可逆的放出を可能にするグルコース感知タンパク質に結合することができる薬剤および部分の式（Ｉ）の新規コンジュゲートを述べる。

Description

本発明は、グルコース濃度に応じて薬剤の可逆的放出を可能にするグルコース感知タンパク質に結合することができる薬剤および部分の新規コンジュゲートを述べる。

この数十年にわたって、疾患、特に２型糖尿病に罹患する患者の数が劇的に増加した。教育および治療にもかかわらず、増加率が爆発的に増加している。この疾患は徐々に進展し、初めに、膵臓は、減退しているインスリン感受性をインスリン放出の増加によって補償することができる。この段階で、インスリン感受性改善薬および放出薬のような経口糖尿病薬は、この補償機構を支援することができるが、疾患を治癒することはできない。したがって、この期間以降には、外部からインスリンを注射しなければならない。

いくつかのインスリンが市場に出ており、それらは作用持続時間によって分類されている。低血糖の内因的危険は、非常に平坦なインスリンプロファイル（いわゆる基礎インスリン）によって抑制されるものの、これらの基礎インスリンによって概念的に取り組まれてもおらず、最終的に克服されてもいない。

膵臓による自然放出をシミュレートするデポーからのグルコース依存性放出を達成する真のグルコース感知インスリンの開発は、やはり糖尿病研究における困難な探求の対象の１つである。そのようなインスリンは、局所（例えば、非経口内）または移動性のデポー（血流）を生成し、そこからグルコース濃度依存的に放出され、最後にグルコース濃度を低減させるとすぐに、系に再捕捉される。

血中グルコース濃度は、ホルモンによる調節下にある。グルカゴン、エピネフリン、ノルエピネフリン、コルチゾール、および甲状腺からのホルモンのようないくつかのホルモンは、グルコースレベルの上昇を誘発するが、インスリンは、グルコースレベルを下げる唯一のホルモンである。さらに、グルコースレベルが、食事のタイミングおよび組成、身体的ストレス、ならびに感染症の影響を受けることは当然である。

健常人において、空腹時血中グルコースレベルは、約５ｍＭ（９００ｍｇ／Ｌ）であり、食事してから数時間４０ｍＭに上昇することがある。血中グルコースが制御下にない糖尿病患者においては、そのレベルは、１〜３０ｍＭの間で変わることがあり、高血糖（＞１０ｍＭ）境界と低血糖（＜３ｍＭ）境界の間を予測不可能に上下することがある。正確な血中グルコース測定およびインスリンの用量設定の可能性にもかかわらず、低血糖はやはり重大な問題である。この問題は、グルコースレベルをもたらすグルコース感知性および応答性の薬剤送達によって解決することができる。

薬物（低分子およびインスリンのようなタンパク質）を分解から保護し、それらの半減期を引き延ばすための非グルコース感知デポーが医薬において頻用される。例えば、インスリンの場合、皮下静置式デポーを実現することができる。インスリンは、不溶性の６量体として貯蔵される。このデポーから、可溶性の単量体が質量方程式の法則に従って血液に放出される。

別の好機は、修飾インスリンのアルブミンへの非共有結合である。未修飾インスリンはアルブミンに結合しないので、疎水性非共有結合が、（例えば、ミリスチン酸による）疎水性修飾によって可能になる。脂肪酸のインスリンとのカップリングによって、インスリンを分解から保護することが可能になり、半減期が劇的に何時間〜何日間増加する。

そのような循環式デポーからのインスリン放出は、質量方程式の法則によって記載することができ、インスリンの量、アルブミンデポー、およびインスリン誘導体のアルブミンに対する親和性の関数である。デポーは固定されているので、インスリンの量および親和性を調整しなければならない。基礎インスリンの放出を制御することはできるが、放出は、グルコース非依存的である。

この１０年以内に、グルコース感知インスリンデポーを確立する様々な試みが始められた。これらの試みを要約し、古典的な３つの原則に対応付けることができる：
− ボロン酸によるグルコースの化学的認識
− レクチン（コンカナバリンＡ、コムギ胚芽凝集素）のような炭水化物結合タンパク質によるグルコースの生化学的認識
− グルコース酸化酵素またはヘキソキナーゼのようなグルコース変換酵素。ここで、結合親和性をシグナルとして使用することができる。より高い頻度で関連しているｐＨシフトまたは電荷の変化が測定される。

これらの原則は、グルコース測定に使用することができ、またはシグナルを直接的または間接的なグルコース放出に転換することができる。実現に向けての４つの可能性を以下に述べる。
○ インスリンの直接的修飾
○ 「グルコース応答性」ヒドロゲル、これらは、グルコース感知分子（ボロン酸またはグルコース酸化酵素をベースとする）で修飾されている合成細孔である。これらのゲルはインスリンで満たされている。グルコースの存在下で、ゲルは拡大し、漏れやすくなり、最後にグルコースレベルを増加させるとすぐに、インスリンを放出する。
○ 「デバイス手法」：この場合、インスリンレベルはセンサーによって測定されるだけである。
○ 閉ループ手法：これは技術的解決策を表す。センサーによって、グルコースレベルが測定される。シグナルは、独立したインスリンデポー（例えば、ポンプ）に伝えられ、シグナルによって始動して、インスリンを放出する。独立したインスリンリザーバーは、センサーシグナルによって、始動し、インスリンを放出し、制御される。利点は、必ずしも身体の中に存在しているというわけではない大きいインスリンデポーであり得る。

いくつかの特許出願、例えば特許文献１、特許文献２、または特許文献３には、グルコース感知性インスリン放出のためにボロン酸修飾インスリン誘導体をアルブミンと組み合わせた使用について記載されている。この手法を用いて、浮動式インスリン／アルブミンデポーは、さらにグルコース感知浮動式デポーに展開されるものとする。

グルコース感知手法のための異なる手法は、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、または特許文献９に記載されている。これらの文献には、コンカナバリンＡと好ましくはマンノースを認識するグルコース結合タンパク質との同時投与について記載されている。したがって、マンノース修飾インスリンを、マンノースによってデポーから放出することができる。さらに、コンカナバリンを必要とすることなくマンノースの結合を担うことがある内在性マンノース結合タンパク質が記載されている。

赤血球は、特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２に記載されているように、例えば腫瘍飢餓、酵素補充および免疫療法のための薬物輸送の媒体として使用されてきた。

非特許文献１には、インスリンがＢ１アミノ基においてポリ（エチレングリコール）スペーサーとともに糖の１位に連結している、コンカナバリンＡの可溶性コンジュゲートに結合しているグルコシルポリ（エチレングリコール）インスリンのグルコース誘発性の放出が開示されている。

特許文献１３には、組織特異的疾患の画像処理および放射線療法のための^６８Ｇａ−ＤＯＴＡ標識糖のコンジュゲートが開示されている。

赤血球の表面に薬物を結合させることによる赤血球の古典的デポーとしての使用が、特許文献１４に記載されている。ここには、非常に高い親和性（Ｋ_Ｄ＝６．２ｎＭ）で表面に結合するペプチドが記載されている。これらのペプチドは、例えば移植医学における免疫調節に使用される。

国際公開第２００１／９２３３４号国際公開第２０１１／０００８２３号国際公開第２００３／０４８１９５号国際公開第２０１０／０８８２９４号国際公開第２０１０／８８３００号国際公開第２０１０／１０７５２０号国際公開第２０１２／０１５６８１号国際公開第２０１２／０１５６９２号国際公開第２０１５／０５１０５２号国際公開第２０１５／１２１３４８号国際公開第２０１４／１９８７８８号国際公開第２０１３／１３９９０６号国際公開第２０１２／１７７７０１号国際公開第２０１３／１２１２９６号

Ｌｉｕｅｔａｌ．ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１９９７，８，６６４−６７２

本発明は、薬剤および糖部分を含む新規コンジュゲートに関する。

さらに、本発明は、医薬品として使用するための、薬剤および糖部分を含む新規コンジュゲートに関する。

さらに、本発明は、薬剤とインスリン依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に結合する糖部分とを含む新規コンジュゲートであって、血液中のグルコース濃度に依存する薬剤放出を実現するコンジュゲートに関する。インスリン依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１は、赤血球上に存在している。グルコースのＧｌｕＴ１への結合は、血中グルコース濃度に基づいて可逆的である。

一実施形態において、本発明のコンジュゲートは、空腹条件下で見られる例えば１〜１０ｍＭの低グルコース濃度でＧｌｕＴ１に結合している。これらの条件下で、活性剤の安定な浮動式デポーが形成される。食事後にグルコース濃度が例えば３０ｍＭから４０ｍＭに上昇してから、遊離グルコースがＧｌｕＴ１結合部位を競合し、コンジュゲートがグルコース濃度依存的に放出され、薬剤がその効果を発揮することができる。グルコース濃度が再び低下するにつれて、コンジュゲート分子がＧｌｕＴ１によって再捕捉される。したがって、望ましくないほど高い量の遊離薬剤の存在が避けられる。

本発明は、式（Ｉ）のコンジュゲート：
Ｐ−［Ｌ_１］_ｍ−［Ａ_１］_ｏ−［Ｌ_２］_ｐ−［Ａ_２］_ｒ−［Ｌ_３］_ｑ−Ｓ
（Ｉ）
［式中、Ｐは、薬剤、特にペプチドであり、
Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は互いに独立して、１〜２０個の原子の鎖長を有するリンカーであり、
Ａ_１およびＡ_２は互いに独立して、５〜６員の単環式環もしくは９〜１２員の二環式環、または互いに連結している２つの５〜６員の単環式環および／もしくは９〜１２員の二環式環であり、ここで、それぞれの環が独立して、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式またはヘテロ環式環であり、それぞれの環が、少なくとも１つの置換基を有してもよく、Ｓは、インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に結合する糖部分であり、
ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、およびｑは互いに独立して、０または１であり、ここで、ｒおよびｏの少なくとも１つが１である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明は、式（Ｉ）のコンジュゲート：
Ｐ−［Ｌ_１］_ｍ−［Ａ_１］_ｏ−［Ｌ_２］_ｐ−［Ａ_２］_ｒ−［Ｌ_３］_ｑ−Ｓ
（Ｉ）
［式中、Ｐは、インスリンまたはインスリン分泌性ペプチドであり、
Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は互いに独立して、１〜２０個の原子の鎖長を有するリンカーであり、
Ａ_１およびＡ_２は互いに独立して、５〜６員の単環式環もしくは９〜１２員の二環式環、または互いに連結している２つの５〜６員の単環式環および／もしくは９〜１２員の二環式環であり、ここで、それぞれの環が独立して、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式またはヘテロ環式環であり、それぞれの環が、少なくとも１つの置換基を有してもよく、Ｓは、インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に結合する糖部分であり、２、４、または６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合している末端のピラノースＳ１部分を含み、
ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、およびｑは互いに独立して、０または１であり、ここで、ｒおよびｏの少なくとも１つが１である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも関する。

本発明の別の態様は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物：
Ｒ−（Ｏ＝Ｃ）−［Ｌ_１］_ｍ−［Ａ_１］_ｏ−［Ｌ_２］_ｐ−［Ａ_２］_ｒ−［Ｌ_３］_ｑ−Ｓ
（Ｉａ）
［Ｌ_１］_ｍ−［Ａ_１］_ｏ−［Ｌ_２］_ｐ−［Ａ_２］_ｒ−［Ｌ_３］_ｑ−Ｓ
（Ｉｂ）
［式中、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ａ_１、Ａ_２、Ｓ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、およびｑは、以上に示したように定義され、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル−、４−ニトロフェニルエステル、スクシネートまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなカップリング反応用の無水物形成基または別の活性エステル形成基である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、式（Ｉ）のコンジュゲートの合成の中間体として適している。

本発明の別の態様は、医薬、特にヒト用医薬における使用のための上記の式（Ｉ）のコンジュゲートである。

本発明の別の態様は、活性剤としての上記の式（Ｉ）のコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

本発明の別の態様は、調節不全のグルコース代謝に関連し、それによって引き起こされ、かつ／またはそれを伴う障害を予防および／または治療する方法であって、それを必要とする対象、特にヒト患者に上記の式（Ｉ）のコンジュゲートまたは組成物を投与する工程を含む方法である。

本発明の別の態様は、１型糖尿病または２型糖尿病を予防および／または治療する方法である。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートは、ペプチドのような生体分子とすることができる薬剤Ｐを含む。好ましくは、薬剤は、血液中のグルコース濃度を直接または間接的に下げる効果を有する。例えば、薬剤は、インスリンまたはインスリン分泌性ペプチドとすることができる。

本発明による用語「インスリン」は、ヒトインスリン、ブタインスリン、またはそれらの類似体、例えば速効作用を示す食事性インスリンまたは長時間作用を示す基礎インスリンを包含する。例えば、用語「インスリン」は、組換えヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンアスパルト、インスリンリスプロなど、またはポリエチレン、例えば１０ｋＤａ以下の分子量を有する低分子量ＰＥＧにコンジュゲートされているインスリンを包含する。Ｐがインスリンである場合、それは、アミノ基、例えばアミノ側鎖、特にインスリンＢ２９Ｌｙｓ残基のアミノ側鎖またはインスリンＢ１Ｐｈｅ残基のアミノ末端を介して結合して、式（Ｉ）のコンジュゲートを形成することができる。

さらに、薬剤は、ＧＬＰ−１のようなインスリン分泌性ペプチド、エキセンディン−４のようなエキセンディン、またはリキシセナチド、リラグルチドのようなＧＬＰ−１アゴニストとすることができる。

式（Ｉ）のコンジュゲートは、溶質キャリアファミリー２、促進グルコーストランスポーターメンバー１（ＳＬＣ２Ａ１）としても公知であるインスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に結合する糖部分をさらに含む。ヒトタンパク質のアミノ酸配列は、ＮＰ＿００６５０７であり、核酸配列ＮＭ＿００６５１６によってコードされる。ＧｌｕＴ１は、グルコースの赤血球への拡散を促進する内在性膜タンパク質である。最高のＧｌｕＴ１発現は、赤血球中でみられる。

ＧｌｕＴ１との相互作用では、式（Ｉ）のコンジュゲートは、ＧｌｕＴ１に結合するが、赤血球膜を通過する輸送を妨げる部分を含む。ＧｌｕＴ１に結合する糖部分は、好ましくはアノマー型、特にピラノース部分のような６員環のアノマー型である。糖部分は、アノマーのＯ原子ならびにピラノース骨格の３位および４位においてヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を含む。一実施形態において、式（Ｉ）のコンジュゲートの糖部分Ｓは、ピラノース骨格部分の２位、４位、または６位を介して結合している末端のピラノース部分を含む。

さらに、本発明の態様は、糖部分に隣接している少なくとも１つの環式残基Ａ_１および／またはＡ_２を導入することによって、グルコースと比べてＧｌｕＴ１に対する親和性が実質的に増加することである。

したがって、本発明は、投与後にグルコース濃度に応じて薬剤を放出／送達する赤血球ベースの循環式デポーを形成する式（Ｉ）のコンジュゲートの形の薬剤を提供する。したがって、低グルコース濃度（３ｍＭ未満）では、束縛されていない遊離レベルのコンジュゲートは全くまたは低濃度しか検出されないはずである。食事後に血中グルコースレベルを増加させるとすぐに、コンジュゲートは循環式デポーから血流中に放出される。放出は、グルコースの式（Ｉ）のコンジュゲートとの直接的な競合の結果である。したがって、放出は、質量方程式の法則によって記載され、グルコースレベルの最小の変化に自己調整する。同じことが、グルコースレベルを低減させるとすぐに、式（Ｉ）のコンジュゲートを再捕捉するプロセスについても言えるはずである。

これらの特徴は、先行技術に由来するグルコース感知デポーと比べて本質的な利点を成す。

本発明によって、先行技術によるインスリンの血糖症に関する欠点が減少し、またはそれらから逃れられる。グルコース認識および関連した放出／再捕獲の制御は、単一分子内で実現される。これにより、放出／再捕獲の遅延が最小限に抑えられる。グルコース感知性の結合および放出は、内因性輸送および認識プロセスとの相互作用によって制御される。赤血球におけるＧｌｕＴ１輸送に基づく生物学的認識系は、有機体によって常に再生される。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートは、遍在するグルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に結合し、グルコースに対するその結合親和性が、グルコース認識において頻用されるタンパク質であるグルコース酸化酵素と同じ範囲である。ＧｌｕＴ１は、赤血球において高発現され、これらの細胞の基礎的な供給を担う。デポーは、赤血球グルコース供給に影響することなく必要とされる薬剤の量を収容するのに十分に大きいサイズである。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートの親和性は、低（例えば、＜３ｍＭ）グルコースレベルにおける結合を保証する親和性領域内にある。増加しているグルコースレベル（例えば、＞１０ｍＭ）では、式（Ｉ）のコンジュゲートがそれに応じて放出される。低減しているグルコースレベルでは、束縛されていない式（Ｉ）のコンジュゲートがトランスポーターによって再捕捉される。

放出は、質量方程式の法則に従い、デポーのサイズ、充填物、および式（Ｉ）のコンジュゲートのＧｌｕＴ１に対する親和性に依存している。デポーは一定であるので、遊離コンジュゲートの分率は、ＧｌｕＴ１に対する親和性によって定義される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のコンジュゲートは、インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に対する親和性が、親和性測定、例えばＭＳＴ（マイクロスケール熱泳動）技術によるリガンド置換アッセイにより決定して、１０〜５００ｎＭである。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートにおいて、個々の構造部分Ｐ、Ａ_１、Ａ_２、およびＳは、リンカーＬ_１、Ｌ_２、およびＬ_３によって連結されていてもよい。Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３が存在している場合それらは、１〜２０個の原子、特に３〜１０個または３〜６個の原子の鎖長を有するリンカーである。

一部の実施形態において、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は互いに独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、または（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニレンであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＣ原子が、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分、特にＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｓ、ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_３、Ｏ−ＰＨＯ_２もしくはＯ−ＰＯ_３によって置き換えられていてもよく、かつ／または１個もしくはそれ以上のＣ原子が、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルキルオキシ、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ、もしくはリン含有基で置換されていてもよい。カルボキシル基は、遊離カルボン酸基、またはカルボン酸エステル、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキルエステル、またはカルボキサミドもしくはモノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルもしくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボキサミド基とすることができる。リン含有基の例は、リン酸またはリン酸（Ｃ_１〜４）アルキルエステル基である。

いくつかの実施形態において、リンカーＬ_３は、１〜１５個の原子、特に１〜６個または１〜４個の原子の鎖長を有する。例えば、Ｌ_３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、特に（Ｃ_１〜４）アルキレン基であり、ここで、１もしくは２個のＣ原子が、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分、特にＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｓ、ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_３、Ｏ−ＰＨＯ_２もしくはＯ−ＰＯ_３によって置き換えられていてもよく、かつ／または１個もしくはそれ以上のＣ原子が、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルキルオキシ、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ、もしくはリン含有基で置換されていてもよい。

一実施形態において、リンカーＬ_３はＣ＝Ｏである。

一実施形態において、リンカーＬ_３は存在していない。

一実施形態において、リンカーＬ_２は−ＣＯ−（ＣＨ_２）_３−である。

一実施形態において、リンカーＬ_２は−（ＣＨ_２）_６−ＮＨ−である。

一実施形態において、リンカーＬ_２は−（ＣＨ_２）_２−ＣＯ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−である。

一実施形態において、リンカーＬ_２は−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_３−である。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートは、少なくとも１つの環式基、特に環式基Ａ_２、および任意により別の環式基Ａ_１を含む。本発明の態様は、糖部分Ｓに隣接している環式基の存在によって、糖部分ＳのグルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に対する結合親和性が大いに高まることである。環式基Ａ_１およびＡ_２は、５〜６員の単環式環、９〜１２員の二環式環、または結合もしくは例えば−Ｏ−もしくは−ＣＨ_２−のような１個の原子の架橋によって互いに連結している２つの５〜６員の単環式環および／もしくは９〜１２員の二環式環とすることができる。各環は、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式もしくはヘテロ環式環とすることができる。各環は無置換でもよく、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキル−（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、ＯＨ、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、カルボキシル、カルボキシエステル、カルボキサミド、またはモノ（Ｃ_１〜４）アルキルもしくはジ（Ｃ_１〜４）アルキルカルボキサミドから選択される少なくとも１つの置換基、例えば１〜３つの置換基を有してもよい。

別の実施形態において、Ａ_２および／またはＡ_１は、ヘテロ環式環であり、ここで、１〜４個の環原子、例えば１、２、３、または４個の環原子は、窒素、硫黄および／または酸素から選択され、環は無置換でもよく、上記の少なくとも１つの置換基を有してもよい。特に好ましい実施形態において、Ａ_２およびＡ_１が存在している場合それらは互いに独立して、５〜６員の単環式環（ここで、環は、特にピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルから選択されるヘテロアルキル環であり、環は、少なくとも１つの置換基を有してもよい）、または９〜１２員の二環式環（ここで、環は、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜４個の環原子を有するヘテロアルキル環であり、環は、少なくとも１つの置換基を有してもよい）である。

特に好ましい実施形態において、Ａ_２およびＡ_１が存在している場合それらは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルから選択される。

別の実施形態において、Ａ_２および／またはＡ_１は１，２，３−トリアゾリルである。

別の実施形態において、Ａ_２は１，２，３−トリアゾリルである。

別の実施形態において、Ａ_２はピペラジニルである。

別の実施形態群は、式（Ｉ）のコンジュゲートであり、式中、Ａ_２はピペラジニルであり、Ｌ_２は存在しておらず、Ａ_１はシクロヘキサニルである。

別の実施形態群は、式（Ｉ）のコンジュゲートであり、式中、Ａ_２はピペラジニルであり、Ｌ_２は−ＣＨ_２−であり、Ａ_１はシクロヘキサニルである。

別の実施形態群は、式（Ｉ）のコンジュゲートであり、式中、Ａ_２はピペラジニルであり、Ｌ_２は存在しておらず、Ａ_１はフェニルである。

別の実施形態群は、式（Ｉ）のコンジュゲートであり、式中、Ａ_２は１，２，３−トリアゾリルであり、Ｌ_２は存在しておらず、Ａ_１はフェニルである。

別の実施形態群は、式（Ｉ）のコンジュゲートであり、式中、
Ｌ_３は−ＣＯ−であり、Ａ_１はフェニルであり、Ｌ_２は−Ｏ−であり、Ａ_１はフェニルであり、ここで、各環は無置換でもよく、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキル−（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、ＯＨ、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、カルボキシル、カルボキシエステル、カルボキサミド、またはモノ（Ｃ_１〜４）アルキルもしくはジ（Ｃ_１〜４）アルキルカルボキサミドから選択される少なくとも１つの置換基、例えば１〜３つの置換基を有してもよい。

別の実施形態群は、式（Ｉ）のコンジュゲートであり、式中、
基−Ａ_２−Ｌ_３−は、

から選択される。

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のコンジュゲートは、単一の環式基Ａ_２を含み、第２の環式基Ａ_１は存在していない。そのような実施形態において、式（Ｉ）のコンジュゲートは、ｍ＝１、ｏ＝０、ｐ＝０、およびｑ＝０または１である構造を有してもよい。他の実施形態において、第２の環式基Ａ_１は存在している。そのような実施形態において、式（Ｉ）のコンジュゲートは、ｍ＝１、ｏ＝１、ｐ＝１、およびｑ＝０または１である構造を有してもよい。

式（Ｉ）のコンジュゲートは、インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に結合する糖部分Ｓを含む。この糖部分Ｓは、２、４、または６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合している末端のピラノース部分を含んでもよい。一実施形態において、末端のピラノース部分は、６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合している。

一部の実施形態において、糖部分Ｓは、式（ＩＩ）の骨格構造

［式中、１、２、３、４、５、および６は、ピラノース部分のＣ原子の位置を表し、

は単結合であり、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ３は、Ｈまたは保護基である］
を有する末端のピラノース部分Ｓ１を含んでもよく、ここで、Ｓ１は、２、４、または６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合している。

保護基は、イソプロピリデンまたはベンジリデンのような２価の保護基を含めて、当技術分野において公知であるいずれか適当な保護基、例えばアセチルまたはベンゾイルのようなアシル基、メチルのようなアルキル基、ベンジルまたは４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）のようなアラルキル基とすることができる。

一部の実施形態において、末端のピラノース部分は、グルコース、ガラクトース、４−デオキシグルコース、および４，５−デヒドログルコース誘導体から選択することができ、ここで、末端のピラノース部分は、２、４、もしくは６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合しており、または６位を経て結合しているマンノースである。

別の実施形態において、末端のピラノース部分Ｓ１は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：

を有し、式中、Ｒ１は、Ｈまたはメチルもしくはアセチルのような保護基であり、
Ｒ２は、ＯＲ８、もしくはＮＨＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアセチルもしくはベンジルのような保護基であり、
Ｒ３は、Ｈまたはアセチルもしくはベンジルのような保護基であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ８、もしくはＮＨＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアセチルもしくはベンジルのような保護基であり、
または、Ｒ１およびＲ２および／もしくはＲ３およびＲ４はそれらが結合しているピラノース環原子と一緒になって、環式基、例えばアセタールを形成し、
Ｒ５およびＲ６はＨであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、
Ｒ７は、ＯＲ８、もしくはＮＨＲ８または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアセチルもしくはベンジルのような保護基であり、
ここで、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の１つは、式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位である。

式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の末端のピラノース部分Ｓ１の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ３はＨである。式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の末端のピラノース部分Ｓ１の別の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ８または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、Ｒ７は、ＯＲ８または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基である。

式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の末端のピラノース部分Ｓ１の別の実施形態において、ピラノース部分の６位、特に置換基Ｒ７は、末端のピラノース部分Ｓ１の式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位である。

特定の実施形態において、ピラノース部分Ｓ１は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、または（ＩＶｅ）：

を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、以上に示したように定義され、
Ｒ４ａは、Ｈ、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、
Ｒ４は、Ｈ、保護基、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位である。

式（Ｉ）のコンジュゲートの糖部分Ｓは、１つまたはそれ以上、例えば２または３つの糖単位を含んでもよい。例えば、糖部分は、式（Ｖ）の構造：
−［Ｘ_２−Ｓ２］_ｓ−Ｘ_１−Ｓ１
（Ｖ）
を有し、式中、Ｘ_１は、結合またはＯ、特に結合であり、
Ｘ_２は、結合、ＮＨまたはＯ、特に結合であり、
Ｓ２は、特に少なくとも１つのヘキソースまたはペントース部分を含む、単糖または二糖部分であり、
Ｓ１は、以上に定義した末端のピラノース部分であり、
ｓは、０または１である。

糖部分Ｓ２は、特にグルコース、ガラクトース、４−デオキシグルコース、および４，５−デヒドログルコース誘導体から選択されるピラノース部分、または特にフルクトース誘導体から選択されるフラノース部分とすることができる。

特定の実施形態において、糖部分Ｓ２は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、または（ＶＩｅ）：

を有し、式中、Ｒ１１は、Ｘ_１への結合であり、
Ｒ１２は、ＯＲ８もしくはＮＨＲ８またはＸ_２への結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアセチルもしくはベンジルのような保護基であり、
Ｒ１３は、Ｈまたはアセチルもしくはベンジルのような保護基であり、
Ｒ１４は、Ｒ８、またはＸ_２への結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアセチルのような保護基であり、
Ｒ１４ａは、Ｈ、またはＸ_２への結合部位であり、
Ｒ１５およびＲ１６はＨであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、
Ｒ１７は、ＯＲ８、またはＸ_２への結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたはアセチルもしくはベンジルのような保護基であり、
または、Ｒ１１およびＲ１２ならびに／もしくはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している環原子と一緒になって、アセタールのような環式基を形成し、
ここで、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１４ａおよびＲ１７の１つは、Ｘ_２への結合部位である。

別の実施形態において、式（Ｉ）のコンジュゲートは、投与後の血液である周囲媒体中のグルコース濃度に依存して、インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に可逆的に結合する。別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートは、ＧｌｕＴ１に結合すると、細胞膜を通過して輸送されない。別の実施形態において、糖部分Ｓは、単一の末端の糖部分を含む。さらに別の実施形態において、糖部分Ｓは、マンノース単位、特に末端のマンノース単位を含まない。

蛍光強度［ＡＵ］を時間［分］に対してプロットした図である。四角形：赤血球への結合のため、バッファー室で測定された低減している蛍光強度。三角形：赤血球からの放出のため、バッファー室で測定された増加している蛍光強度。Ｋ_Ｄを勾配から算出した：６−ＮＢＤ−ＧｌｃのＫ_Ｄ＝０．６８。蛍光強度［ＡＵ］を時間［分］に対してプロットした図である。グルコースの存在下（四角形）または非存在下（菱形）におけるバッファー室での蛍光の増加。蛍光強度［ＡＵ］を時間［分］に対してプロットした図である。対照（四角形）と比べて、実施例１０２の存在下では、勾配の明瞭な増加（菱形）が見られ、６−ＮＢＤ−Ｇｌｃとの競合が示唆される。

定義
「アルキル」とは、直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよく、ここで、アルキル炭素の１つまたはそれ以上の水素は、ハロゲンのような置換基によって置き換えられていてもよい。アルキルの例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。

「アルキレン」とは、各側に結合されている直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルキレン基は、置換されていなくても置換されていてもよい。

「アリール」は、ヘテロ環式環、例えばフェニル、チオフェン、インドリル、ナフチル、ピリジルを含めて、単環式または多環式または縮合している芳香族環に由来するいずれかの置換基を指し、任意によりさらに置換されていてもよい。

「アシル」とは、構造Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−の化学的官能基を意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはアラルキルである。

「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましくは、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。

「５〜７員の単環式環」とは、最大数までの二重結合を含有することができる５ないし７個の環原子を有する環（完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から４個までの環原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。５〜７員環の例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびベンゼンのような炭素環、またはフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、トリアゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパム、アゼピン、もしくはホモピペラジンのようなヘテロ環が挙げられる。

「９〜１２員の二環式環」とは、９〜１２個の環原子を有し、少なくとも１つの環原子が両方の環によって共有され、最大数までの二重結合を含有することができる二環系（完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子からの６個までの環原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、環が、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結されている。９〜１２員環の例としては、ナフタレンのような炭素環、およびインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン、またはプテリジンのようなヘテロ環が挙げられる。９〜１２員のヘテロ二環という用語は、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンのような二環スピロ構造または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのような架橋ヘテロ環も包含する。

用語「保護基」とは、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｃ，Ｉｎｃ．、１９９９年に記載されているように、糖化学の技術分野において公知であるＯＨ基を保護する化学的保護基を意味する。保護基の例は：アセチル、ベンジル、もしくはｐ−メトキシベンジル；または２つのヒドロキシ基を保護するイソプロピリデン基である。

用語「無水物形成基」とは、結合しているカルボニル基と一緒になって、無水物を形成する化学基を意味する。例は、無水酢酸であり、前記カルボニル基をアセチル化する。

用語「活性エステル形成基」とは、結合しているカルボニル基と一緒になって、エステルを形成し、前記カルボニル基を活性化し、アミノ基を含有する化合物とカップリング反応して、アミド基を形成する化学基を意味する。

活性エステル形成基の例は、４−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）である。

用語「薬学的に許容される」とは、動物および／またはヒトにおける使用のためにＥＭＥＡ（欧州）および／もしくはＦＤＡ（米国）のような規制当局ならびに／またはいずれか他の国家規制当局により認可されることを意味する。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートは、医薬、例えば動物用医薬またはヒト用医薬における使用に適している。特に、式（Ｉ）のコンジュゲートはヒト用医薬に適している。グルコース依存性放出／再捕捉の機構のために、式（Ｉ）のコンジュゲートは、調節不全のグルコース機構に関連し、それによって引き起こされ、かつ／またはそれを伴う障害の予防および／または治療における使用、例えば真性糖尿病、特に２型もしくは１型糖尿病の予防および／または治療における使用に特に適している。

本発明は、活性剤としての上記の式（Ｉ）のコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

用語「医薬組成物」は、混合されたとき相溶性であり、投与することができる成分を含有する混合物を示す。医薬組成物は、１つまたはそれ以上の医療用薬物を含む。さらに、医薬組成物は、溶媒、助剤、軟化剤、増量剤、安定剤、および他の構成成分のような１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体をこれらが活性成分にせよ不活性成分にせよ含むことができる。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートまたはそれらの塩は、許容される医薬用担体と組み合わせて、医薬組成物の一部分として投与される。「薬学的に許容される担体」は、一緒に投与される物質の治療特性を保持しながら生理学的に許容される化合物または化合物の混合物である。標準的な許容される医薬用担体およびそれらの製剤は、当業者に公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、（第２０版）、Ａ．Ｒ．ＧｅｎｎａｒｏＡ．Ｒ．編、２０００年、ＬｉｐｐｅｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されている。１つの例示的な薬学的に許容される担体は生理食塩水溶液である。

許容される医薬用担体としては、経口、直腸、経鼻、または（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および経皮を含む）非経口投与に適した製剤において使用されるものが挙げられる。本発明の化合物は、典型的には非経口投与される。

用語「薬学的に許容される塩」とは、哺乳類における使用に安全で有効な本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートの塩を意味する。薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基性塩を挙げることができるが、これらに限定されない。酸付加塩の例としては、クロリド塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸（水素）塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、またはメシル酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、無機カチオンとの塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩、およびアミン塩のような有機カチオンとの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の別の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、（第２０版）、Ａ．Ｒ．ＧｅｎｎａｒｏＡ．Ｒ．編、２０００年、ＬｉｐｐｅｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ社またはＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、２００２年、ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ社、Ｚｕｒｉｃｈ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ社、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ共同出版に記載されている。

用語「溶媒和物」とは、本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートまたはそれらの塩と溶媒分子、例えば有機溶媒分子および／または水との複合体を意味する。

本発明の化合物は、「治療有効量」が投与される。この用語は、無毒性であり、所望の効果をもたらすのに十分な量の式（Ｉ）のコンジュゲートを指す。所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートの量は、いくつかの要因、例えば選択された式（Ｉ）の特定のコンジュゲート、所期の使用、投与方法、および患者の臨床状態に依存する。いずれか個別の場合における適切な「有効」量は、当業者がルーチンの実験法を用いて決定することができる。

本発明の医薬組成物は、（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）非経口、経口（oral）、直腸、局所、および経口（peroral）（例えば、舌下）投与に適したものであるが、最適な投与方法は、それぞれの個別の場合において、治療対象の状態の性質および重症度ならびにそれぞれの場合において使用される式（Ｉ）のコンジュゲートの性質に依存する。

適当な医薬組成物は、別個のユニット、例えばカプセル、錠剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末の形とすることができ、これらのそれぞれが、規定された量の式（Ｉ）のコンジュゲートを；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型もしくは油中水型の乳濁液として含有する。それは、単回投与注射剤の形、例えばペンの形で提供することができる。組成物は、既に述べたように、活性成分および担体（１つまたはそれ以上の追加の成分からなることがある）を接触させるステップを含むいずれか適当な製薬方法によって製造することができる。

本発明の式（Ｉ）のコンジュゲートは、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ、２０１６年に記載のすべての薬物のような他の薬理活性化合物、例えばＲｏｔｅＬｉｓｔｅ、２０１６年、１２章に記載のすべての糖尿病薬と広範囲に組み合わせることができる。

特に、組合せ活性成分を作用の相乗的改善に使用することができる。それらは、活性成分を患者に個別投与することによって、または複数の活性成分が１つの医薬調製物中に存在している組合せ製品の形で適用することができる。活性成分の投与は、活性成分の個別投与によって行われるとき、同時または連続的に行うことができる。

式（Ｉ）のコンジュゲートおよびそれらの中間体の一般合成方法は、以下のスキームに記載されている：

保護基（ＰＧ）が例えばアセチル、ベンジル、またはｐ−メトキシベンジル、または同時に２つのヒドロキシ基を保護するイソプロピリデン基などである、ＯＨが保護されたグルクロン酸化合物４とアミン５のカップリングは、例えばＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＴＯＴＵを使用する周知のアミドカップリング手順、またはカルボン酸を活性化する他の方法を使用して、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような一般的な公知溶媒中で行うことができる。保護基に応じて、化合物２ａａへの脱保護は、塩基性、酸性、水素化または酸化条件のような様々な条件下で行われる。例えば、アセチル基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムをメタノール、水、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せのような溶媒中で使用する塩基性条件下で切断される。イソプロピリデン基は、例えばトリフルオロ酢酸を水中で使用する酸性条件下、例えばチャコール担持パラジウムもしくは他の水素化触媒を水素雰囲気下にメタノール、エタノール、トルエン、酢酸、テトラヒドロフランなどの溶媒中で使用する水素化条件下、またはｐ−メトキシベンジルの場合のように硝酸アンモニウムセリウムもしくはＤＤＱのような酸化条件下で切断される。

式２ｂａの不飽和化合物は、スキーム２に示すように合成することができる：

上記のように、アセチルで保護されたグルクロン酸を出発物として、無水酢酸およびトリエチルアミンを使用する脱アセチルにより、化合物７が生じる。カップリング試薬を使用して、その化合物７を化合物５とカップリングして、アミド結合を合成して、化合物２ｂａを得ることができる。

化合物２ｂａを合成する別の方法をスキーム３に示す：

１，２，３，４−テトラアセチルで保護されたグルコースを出発物として、Ｓｗｅｒｎ条件を使用する酸化により、アルデヒド８が得られる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元的アミノ化条件をジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、および／または酢酸のような溶媒中で使用する、アルデヒド８およびアミン５の還元的アミノ化により、化合物２ｂａが得られる。

化合物１０、１１、および１２は、スキーム４に記載されているように合成することができる。

式１０、１１、および１２の化合物は、アジド−アルキンまたはクリック環化付加としても公知である銅触媒［３＋２］−環化付加条件を使用して合成することができる。１−、２−または６−アジド−デオキシグルコースおよびアルキン９を、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ、トリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＨＰＴＡ）およびアスコルビン酸ナトリウムと共に反応させる。

アルキン９は、スキーム５に示されているように合成することができる。

アルキン９は、様々な反応条件：９ａおよび９ｃの場合のようにジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどのような塩基を様々なクロリドもしくはハライドの存在下に使用するアルキル化条件、または９ｂの場合のようにペプチドカップリング条件下で、プロパルギルアミンを使用して合成することができる。

化合物１４、１７、および１８は、スキーム６に記載されているように合成することができる。

化合物１４は、公知の脱保護方法を使用して合成することができる。保護基ＰＧは、例えばベンジル基であるとき、上記の水素化条件下で脱保護することができる。アルキン１５は、アルキル化試薬１６（Ｒは、Ｏ−トシル、Ｏ−メシル、ハロゲンなどのような脱離基を表す）に変換することができる。化合物１４および化合物１６を、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、水素化ナトリウムなどのような塩基をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような非プロトン性溶媒中で使用するアルキル化条件下で反応させて、化合物１７を得ることができる。化合物１７の化合物１８への脱保護は、使用された保護基に依存しており、その条件は上記の通りである。

ガラクトシル誘導体２０は、スキーム７に記載されているように合成することができる。

スキーム３に記載されている公知の還元的アミノ化条件を使用する、イソプロピリデンで保護されたガラクトシル−アルデヒドおよびアミン５の還元的アミノ化により、化合物１９が得られる。イソプロピリデン基の脱保護は、スキーム１に記載されているように行うことができる。

化合物１の合成は、スキーム８に記載されている。

化合物２２の合成は、化合物２１およびスキーム３に記載されている保護された炭水化物アルデヒドの場合、還元的アミノ化条件下で行うことができる。化合物２２の化合物２３への脱保護は、スキーム１に記載されているように行うことができる。スキーム４に記載されている銅触媒アジド−アルキン環化付加条件を使用して、化合物２３をカップリングして、化合物１を得ることができる。

化合物２４の合成は、スキーム９に記載されている。

化合物２４の合成は、化合物２５とインスリンを塩基性条件下、例えばｐＨ１０で反応させることによって実施することができる。したがって、インスリンをジメチルホルムアミド−水混合物に溶解し、トリエチルアミンのような有機塩基によってｐＨ１０にする。低温（例えば、０℃）で、活性化アジド−ジオキソピロリジン２５を添加して、式２４の化合物を得る。

略語：

実験の部
クロマトグラフ法および分光法
ＴＬＣ／ＵＶランプ
シリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングされたＭｅｒｃｋ社のガラス板上で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。Ｌａｍａｇ社のＵＶランプを用いて、２５４ｎｍおよび３６６ｎｍの波長で検出を行った。

ＵＶで検出することができない化合物を様々な方法で染色した：（ａ）エタノール中１０％Ｈ_２ＳＯ_４、ｂ）１％ＫＭｎＯ_４溶液、ｃ）硫酸中リンモリブデン酸−硫酸セリウム（ＩＶ）溶液（濃硫酸６ｍＬおよび水９４ｍＬ、リンモリブデン酸２．５ｇ、硫酸セリウム（ＩＶ）１ｇ）。

ＭＰＬＣ
順相クロマトグラフィーを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ社）で行った。用いたグラジエントを実施例の説明で示した。

ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００分取ＨＰＬＣ機器およびＡｇｉｌｅｎｔＰｒｅｐ−Ｃ_１８カラム（１０μｍ、２１．５×１５０ｍｍ）でアセトニトリル／水を使用して、逆相分取ＨＰＬＣを行った。

^１Ｈ−ＮＭＲ
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルには、ＢｒｕｋｅｒＡＲＸ、４００ＭＨｚ装置を使用した。

^１３Ｃ−ＮＭＲ
^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルには、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ、６００ＭＨｚ装置を使用した。

ＬＣ／ＭＳ
保持時間および質量検出には、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ_１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＳＤＳ社のＬＣ／ＭＳシステムを使用した。注入量は０．５μｌであった。分子量は１ｍｏｌ当たりのグラム数［ｇ／ｍｏｌ］で示し、検出された質量は１電荷当たりの質量［ｍ／ｅ］で示す。

ＬＣ／ＭＳ方法１
２分で９５％Ｈ_２Ｏ（０．０５％ギ酸）から９５％アセトニトリル（０．０３５％ギ酸）、２．６０分まで９５％アセトニトリル、０．９ｍＬ／分、１０×２ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ_１８３μｍ。

ＬＣ／ＭＳ方法２
１分で９３％Ｈ_２Ｏ（０．０５％トリフルオロ酢酸）から９５％アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸）、１．４５分まで９５％アセトニトリル、１．１ｍＬ／分、１０×２．０ｍｍのＬｕｎａＣ_１８３μｍ。

ＬＣ／ＭＳ方法３
０．４分で９９％Ｈ_２Ｏ（０．０５％トリフルオロ酢酸）から９３％Ｈ_２Ｏ（０．０５％）、０．８分で９５％アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸）、１．８分まで９５％アセトニトリル、１．１ｍＬ／分、１０×２．０ｍｍのＬｕｎａＣ_１８３μｍ。

ＬＣ／ＭＳ方法４
１０分で１０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から９０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）、１０．６７分まで９０％アセトニトリル、１１分から１２分まで１０％アセトニトリル、０．５ｍＬ／分、ＡｅｒｉｓＷｉｄｅｐｏｒｅ３、３μｍ、１００×２．１ｍｍ、４０℃。

合成
方法Ａ
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸とのアミドカップリング
ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸０．５５ｍｍｏｌの溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１．４当量（０．７７ｍｍｏｌ）およびアミン１．４当量（０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２〜６時間撹拌した。反応制御をＴＬＣにより行った。後処理として、ジクロロメタン５〜１０ｍＬを添加し、有機相を１ＭＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、および水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。必要な場合、粗混合物をＭＰＬＣにより精製した。

〔実施例１〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−メチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）：カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配：

収量：１３７ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、５５．８％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５０（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 445.13 [M + H]⁺; 計算値: 445.44; t_R (λ = 220 nm): 0.93分
(LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.37 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.63 (m, 1H, NCH₂), 3.55 (m, 1H, CH₂), 3.39 (m, 1H, NCH₂), 3.23 (m, 1H, NCH₂), 2.36 (m, 2H, NCH₂), 2.16 (s, 3H, CH₃), 2.11 (m, 2H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例２〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例２は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−エチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：２０１ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ、７９．４％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４９２（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 459.12 [M + H]⁺; 計算値: 459.46; t_R (λ = 220 nm): 0.98分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.58 (m, 2H, NCH₂), 3.40 (m, 1H, NCH₂), = 3.24 (m, 1H, NCH₂), 2.41 (m, 2H, NCH₂), 2.32 (m, 2H, CH₂), 2.16 (m, 2H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.89 (s, 3H, CH₃), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例３〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（８）

実施例３は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−ｎ−プロピルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１４４ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ、５５．２％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４１７（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 473.14 [M + H]⁺; 計算値: 473.89; t_R (λ = 220 nm): 1.06分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.98 (m, 2H, 2xCH), 3.58 (m, 2H, NCH₂), 3.40 (m, 1H, NCH₂), 3.24 (m, 1H, NCH₂), 2.39 (m, 2H, NCH₂), 2.22 (m, 2H, NCH₂), 2.15 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.89 (s, 3H, CH₃), 1.43 (m, 2H, CH₂), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例４〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−ｎ−ブチルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例４は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−ｎ−ブチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１９１ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ、７１．１％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４５８（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 487.19 [M + H]⁺; 計算値: 487.51; t_R (λ = 220 nm): 1.14分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.57 (m, 2H, NCH₂), 3.40 (m, 1H, NCH₂), 3.24 (m, 1H, NCH₂), 2.40 (m, 2H, NCH₂), 2.26 (m, 2H, NCH₂), 2.15 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃), 1.39 (m, 2H, CH₂), 1.28 (m, 2H, CH₂), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H,
CH₃) ppm.

〔実施例５〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−ｎ−ヘキシルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例５は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−ｎ−ヘキシルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：２２６ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ、７９．６％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４８９（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 515.24 [M + H]⁺; 計算値: 515.57; t_R (λ = 220 nm): 1.34分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, 26.9 ℃, DMSO-d₆): δ = 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.37 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, CH), 3.57 (m, 2H, NCH₂), 3.40 (m, 1H, CH₂), 3.23 (m, 1H, NCH₂), 2.39 (m, 2H, NCH₂), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH₂), 2.15 (m, 2H, NCH₂), 2.16 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.89 (s, 3H, CH₃), 1.40 (m, 2H, CH₂), 1.26 (m, 6H, 3xCH₂), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH₃) ppm.

〔実施例６〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例６は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−イソプロピルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１２９ｍｇ（０．２７３ｍｍｏｌ、４９．５％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４１２（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 473.18 [M + H]⁺; 計算値: 473.47; t_R (λ = 220 nm): 1.02分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, 26.9 ℃, DMSO-d₆): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.56 (m, 2H, NCH₂), 3.39 (m, 1H, CH₂), 3.24 (m, 1H, NCH₂), 2.66 (m, 1H, CH), 2.43 (m, 2H,
NCH₂), 2.27 (m, 2H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃), 0.95 (dd, 6H, CH₃) ppm.

〔実施例７〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例７は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１３９ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ、５１．８％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４６４（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 487.20 [M + H]⁺; 計算値: 487.51; t_R: 1.06分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, CH), 3.53 (m, 2H, NCH₂), 3.39 (m, 1H, CH₂), 3.26 (m, 1H, NCH₂), 2.67 (m, 2H, NCH₂), 2.32 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃), 0.99 (s, 9H, 3xCH₃) ppm.

〔実施例８〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−アリルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例８は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−アリルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１８４ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ、７０．８％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４７９（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 471.26 [M + H]⁺; 計算値: 471.19; t_R: 1.02分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH), 5.81 (m, 1H, H₂C=CH), 5.36 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.17 (m, 2H, HC=CH₂), 4.98 (m, 2H, CH), 3.61 (m, 2H, NCH₂), 3.42 (m, 1H, NCH₂), 3.23 (m, 1H, NCH₂), 2.96 (m, 2H, NCH₂), 2.41 (m, 2H, NCH₂), 2.17 (m, 2H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例９〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例９は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−シクロヘキシルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：２２７ｍｇ（０．４４３ｍｍｏｌ、８０．２％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１０（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 513.15 [M + H]⁺; 計算値: 513.24; t_R: 1.22分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, 116.9 ℃, DMSO-d₆): 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 5.33 (m, 2H, 2xCH), 4.99 (m, 1H, CH), 4.88 (m, 1H, CH), 3.71 (m, 4H, NCH₂), 3.04 (m, 6H, NCH₂), 3.23 (m, 2H, NCH₂), 2.36 (m, 2H, NCH₂), 2.06 (s, 3H, CH₃), 1.99 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃), 1.82 (m, 2H, CH₂), 1.63 (m, 1H, CH), 1.30 (m, 8H, CH₂) ppm.

〔実施例１０〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１０は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−シクロヘキシルメチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１７８ｍｇ（０．３３８ｍｍｏｌ、６１．２％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３４６（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 527.22 [M + H]⁺; 計算値: 527.25; t_R: 1.31分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.39 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.96 (m, 2H, CH), 3.58 (m, 2H, NCH₂), 3.40 (m, 1H, CH₂), 3.25 (m, 1H, NCH₂), 2.37 (m, 2H, NCH₂), 2.13 (m, 2H, NCH₂), 2.19 (m, 2H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.89 (s, 3H, CH₃), 1.69 (m, 4H, 2xCH₂), 1.47 (m, 1H, CH), 1.18 (m, 2H, 2xCH₂), 0.82 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例１１〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１１は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−シクロヘキシルエチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１８３ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ、６１．３％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５１１（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 541.24 [M + H]⁺; 計算値: 541.27; t_R: 1.41分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, 116.9 ℃, DMSO-d₆): δ = 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 5.33 (m, 2H, 2xCH), 4.99 (m, 1H, CH), 4.88 (m, 1H, CH), 3.71 (m, 4H, NCH₂), 3.04 (m, 6H, NCH₂), 3.23 (m, 2H, NCH₂), 2.36 (m, 2H, NCH₂), 2.06 (s, 3H, CH₃), 1.99 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃), 1.71 (m, 1H, CH), 1.61 (m, 6H, CH₂), 1.24 (m, 4H, CH₂), 1.02 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例１２〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１２は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−フェニルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。
収量：２６０ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ、６２．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６９５（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 507.14 [M + H]⁺; 計算値: 507.19; t_R: 1.70分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 1H, CH), 3.81 (m, 1H, NCH₂), 3.75 (m, 1H, NCH₂), 3.57 (m, 1H, CH₂), 3.39 (m, 1H, NCH₂), 3.24 (m, 2H, NCH₂), 2.82 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.91 (s, 3H, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (150 MHz, DMSO-d₆): δ = 169.64 (s, C), 169.04 (s, C), 169.02 (s, C), 168.43 (s, C), 163.04 (s, C), 150.69 (s, C), 128.99 (s, CH), 119.47 (s, CH), 115.97 (s, CH), 90.94 (s, CH), 72.02 (s, CH), 69.37 (s, CH), 69.15 (s, CH), 68.55 (s, CH), 49.14 (s, CH₂), 48.07 (s, CH₂), 44.78 (s, CH₂), 41.41 (s, CH₃), 20.44 (s, 2 CH₃), 20.30 (s, 2 CH₃) ppm.

〔実施例１３〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−［（Ｅ）−シンナミル］ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１３は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸およびｔｒａｎｓ−１−シンナミルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：２５３ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ、８３．８％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６４４（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 547.27 [M + H]⁺; 計算値: 547.22; t_R: 1.34分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH), 6.29 (m, 1H, CH), 5.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.37 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, CH), 3.61 (m, 2H, NCH₂), 3.42 (m, 1H, CH₂), 3.26 (m, 1H, NCH₂), 3.12 (m, 2H, NCH₂), 2.47 (m, 2H, NCH₂), 2.22 (m, 2H, NCH₂), 2.06 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.89 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例１４〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１４は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−（４−クロロフェニル）−ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１５３ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ、５１．３％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１９（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 541.19 [M + H]⁺; 計算値: 541.15; t_R: 1.80分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.01 (m, 2H, 2xCH), 3.76 (m, 2H, NCH₂), 3.56 (m, 1H, NCH₂), 3.37 (m, 1H, NCH₂), 3.25 (m, 2H, NCH₂), 2.92 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例１５〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１５は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−（２−クロロフェニル）−ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１４８ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ、４９．６％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５８９（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 541.10 [M + H]⁺; 計算値: 541.15; t_R: 1.80分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.44 (dd, J = 1.4 Hz, 2H, ArH), 7.33 (m, 2H, ArH), 7.14 (dd, J = 1.4 Hz, 2H, ArH), 7.07 (m, 2H, ArH), 5.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.39 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.29 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.01 (m, 2H, 2xCH), 3.84 (m, 1H, NCH₂), 3.76 (m, 1H, NCH₂), 3.57 (m, 1H, CH₂), 3.38 (m, 1H, NCH₂), 3.02 (m, 2H, NCH₂), 2.80 (m, 2H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.92 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例１６〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１６は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−（４−ブロモフェニル）−ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１６８ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ、５２．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６３５（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 585.14 [M + H]⁺; 計算値: 585.10; t_R: 1.82分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.01 (m, 2H, 2xCH), 3.76 (m, 2H, NCH₂), 3.56 (m, 1H, NCH₂), 3.37 (m, 1H, NCH₂), 3.25 (m, 2H, NCH₂), 2.93 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例１７〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１７は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１９２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ、５８．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０８（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 537.14 [M + H]⁺; 計算値: 537.20; t_R: 1.64分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, 2xCH), 3.77 (m, 2H, NCH₂), 3.69 (s, 3H, OCH₃), 3.56 (m, 1H, CH₂), 3.37 (m, 1H, NCH₂), 3.08 (m, 2H, NCH₂), 2.80 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例１８〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１８は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−（３−メトキシフェニル）−ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１２０ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ、４０．６％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５７１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 537.12 [M + H]⁺; 計算値: 537.20; t_R: 1.70分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.47 (s, 1H, ArH), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 5.39 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, 2xCH), 3.78 (m, 2H, NCH₂), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.56 (m, 1H, CH₂), 3.37 (m, 1H, NCH₂), 3.24 (m, 2H, NCH₂), 2.92 (m, 2H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.96 (s, 3H, CH₃), 1.90 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例１９〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例１９は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１５０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ、５０．６％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４９２（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 537.14 [M + H]⁺; 計算値: 537.20; t_R: 1.67分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.98 (t, J = 4.1 Hz, 1H, ArH), 6.96 (t, J = 4.1 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H, ArH), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H, ArH), 5.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, 2xCH), 3.83 (m, 1H, NCH₂), 3.79 (s, 3H, OCH₃), 3.74 (m, 1H, NCH₂), 3.70 (m, 1H, CH₂), 3.54 (m, 1H, NCH₂), 3.03 (m, 2H, NCH₂), 2.74 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃), 1.94 (s, 3H, CH₃), 1.91 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例２０〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

実施例２０は、合成方法Ａに記載の手順に従って、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸および１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：２２１ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ、７０．９％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４７８（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 565.14 [M + H]⁺; 計算値: 565.19; t_R: 1.24分 (LC/MS-方法1).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.84 (m, 2H, ArH), 6.73 (dd, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 5.99 (s, 2H, O-CH₂-O), 5.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.36 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.24 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.96 (m, 2H, 2xCH), 3.62 (m, 2H, NCH₂), 3.55 (m, 1H, CH₂), 3.39 (m, 1H, NCH₂), 3.23 (m, 1H, NCH₂), 2.39 (m, 2H, NCH₂), 2.21 (m, 2H, NCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.02 (s, 3H, CH₃), 1.93 (s, 3H, CH₃), 1.88 (s, 3H, CH₃) ppm.

方法Ｂ
グルクロン酸アミド類の脱アセチル化
［（２，３，５−トリアセトキシ−６−ピペラジン−１−カルボニル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート２０ｍｇをメタノール／Ｈ_２Ｏ／テトラヒドロフラン（５：４：１）２ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。水中２Ｍ水酸化リチウム溶液２０μｌを添加し、０℃で２〜１２時間撹拌した。反応制御をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより行った。後処理手順として、反応混合物を１ＭＨＣｌで中和し、有機溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、凍結乾燥した。エナンチオマーは分離しなかった。ＮＭＲシグナルは１つのエナンチオマーについてのみ列挙した。

〔実施例２１〕
（４−メチルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２１は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１から合成した。
収量：１１．９ｍｇ（４３．０７μｍｏｌ、９５．７％）、無色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 277.15 [M + H]⁺; 計算値: 277.13; t_R (ELSD): 0.21分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 5.0-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.0 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.21 (m, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例２２〕
（４−エチルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２２は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例２から合成した。
収量：１１．８ｍｇ（４０．６５μｍｏｌ、９３．２％）、無色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 291.23 [M + H]⁺; 計算値: 291.15; t_R (ELSD): 0.20分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H, CH), 4.8-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.0 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.20 (m, 5H, CH₂CH₃) ppm.

〔実施例２３〕
（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２３は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例３から合成した。
収量：１２．４ｍｇ（４０．７４μｍｏｌ、９６．３％）、無色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 305.21 [M + H]⁺; 計算値: 305.16; t_R (ELSD): 0.19分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.9-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.6-3.0 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.32 (m, 2H, NCH₂), 1.49 (m, 2H, CH₂), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例２４〕
（４−ｎ−ブチルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２４は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例４から合成した。
収量：１２．７ｍｇ（３９．８９μｍｏｌ、９７．０％）、無色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 319.21 [M + H]⁺; 計算値: 319.18; t_R (ELSD): 0.23分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 4.87 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, OH), 4.75 (dd, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 4.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H, OH), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H, OH), 3.6-3.15 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.32 (m, 2H, NCH₂), 1.46 (m, 2H, CH₂), 1.29 (m, 2H, CH₂), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例２５〕
（４−ｎ−ヘキシルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２５は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例５から合成した。
収量：１２．６ｍｇ（３６．３７μｍｏｌ、９３．６％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 347.17 [M + H]⁺; 計算値: 347.21; t_R1 (λ = 220 nm): 0.50分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.53分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.85 (dd, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 4.76 (dd, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 4.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H, OH), 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH), 3.6-3.1 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.32 (m, 2H, NCH₂), 1.43 (m, 8H, 4xCH₂), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例２６〕
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２６は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例６から合成した。
収量：１２．２ｍｇ（４０．０９μｍｏｌ、９４．７％）、無色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 305.23 [M + H]⁺; 計算値: 305.16; t_R (ELSD): 0.21分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.1 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.43 (m, 2H, NCH), 1.01 (m, 6H, 2xCH₃) ppm.

〔実施例２７〕
（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２７は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例７から合成した。
収量：１２．５ｍｇ（３９．２６μｍｏｌ、９５．５％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 319.25 [M + H]⁺; 計算値: 319.18; t_R (ELSD): 0.22分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 4.9-4.0 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.1 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 1.04 (m, 9H, 3xCH₃) ppm.

〔実施例２８〕
（４−アリルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２８は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例８から合成した。
収量：１２．４ｍｇ（４１．０２μｍｏｌ、９６．５％）、無色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 303.22 [M + H]⁺; 計算値: 303.15; t_R (ELSD): 0.21分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 4.7-4.0 (m, 4H, 4xOH), 3.4-3.1 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.41 (m, 5H, 2xCH₂, CH) ppm.

〔実施例２９〕
（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例２９は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例９から合成した。
収量：１２．９ｍｇ（３７．４６μｍｏｌ、９６．０％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 345.25 [M + H]⁺; 計算値: 345.19; t_R1 (ELSD): 0.28分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H, CH), 4.6-4.0 (m, 4H, 4xOH), 3.4-2.9 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 1.71 (m, 4H, 2xCH₂), 1.54 (m, 1H, CH), 1.19 (m, 6H, 3xCH₂) ppm.

〔実施例３０〕
（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３０は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１０から合成した。
収量：１３．１ｍｇ（３６．５５μｍｏｌ、９６．２％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 359.16 [M + H]⁺; 計算値: 359.21; t_R1 (λ = 220 nm): 0.46分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.48分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 4.9-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.5-2.9 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.07 (m, 2H, NCH₂), 1.74 (m, 4H, 2xCH₂), 1.52 (m, 1H, CH), 1.21 (m, 4H, 2xCH₂), 0.87 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例３１〕
（４−シクロヘキシルエチルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３１は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１１から合成した。
収量：１２．２ｍｇ（３２．７６μｍｏｌ、８８．５％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 373.17 [M + H]⁺; 計算値: 373.23; t_R1 (λ = 220 nm): 0.81分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.84分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H, CH), 4.6-4.1 (m, 4H, 4x
OH), 3.6-3.0 (m, 12H, 4xCH₂, 4xCH), 2.05 (m, 2H, NCH₂), 1.72 (m, 4H, 2xCH₂), 1.50 (m, 1H, CH), 1.23 (m, 4H, 2xCH₂), 0.90 (m, 2H, CH₂), 0.87 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例３２〕
（４−フェニルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３２は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１２から合成した。
収量：１１．８ｍｇ（３４．８７μｍｏｌ、８８．３％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 339.13 [M + H]⁺; 計算値: 339.15; t_R1 (λ = 220 nm): 0.90分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.95分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 6.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H, OH), 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 4.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 4.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H, CH), 4.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H, CH), 3.70-3.45 (m, 8H, 4xNCH₂), 3.25-3.00 (m, 3H, 3xCH) ppm.
¹³C-NMR (150 MHz, DMSO-d₆): δ = 166.48 (s, CO), 150.76 (s, C), 129.06 (s, CH), 119.28 (s, CH), 115.78 (s, CH), 93.06 (s, CH), 74.52 (s, CH), 72.71 (s, CH), 71.33 (s, CH), 70.98 (s, CH), 48.93 (s, CH₂), 48.22 (s, CH₂), 44.59 (s, CH₂), 41.15 (s, CH₂) ppm.

〔実施例３３〕
［４−［（Ｅ）−シンナミル］ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３３は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１３から合成した。
収量：１２．７ｍｇ（３３．５６μｍｏｌ、９１．７％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 379.25 [M + H]⁺; 計算値: 379.19; t_R1 (λ = 220 nm): 0.56分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.60分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 6.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H, CH), 4.6-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.65 (m, 2H, NCH₂), 3.51 (m, 2H, 2xCH), 3.4-2.9 (m, 12H, 4xNCH₂, 4xCH) ppm.

〔実施例３４〕
［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３４は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１４から合成した。
収量：１３．６ｍｇ（３６．４８μｍｏｌ、９８．７％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 373.16 [M + H]⁺; 計算値: 373.11; t_R1 (λ = 220 nm): 1.20分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.24分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 4H, ArH), 6.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H, CH), 4.9-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.7-3.0 (m, 12H, 4xNCH₂, 4xCH) ppm.

〔実施例３５〕
［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３５は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１５から合成した。
収量：１３．３ｍｇ（３５．６８μｍｏｌ、９６．５％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 373.06 [M + H]⁺; 計算値: 373.11; t_R1 (λ = 220 nm): 1.23分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.26分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.52
(d, J = 4.7 Hz, 1H, CH), 4.9-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.7-3.0 (m, 12H, 4xNCH₂, 4xCH) ppm.

〔実施例３６〕
［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３６は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１６から合成した。
収量：１２．９ｍｇ（３０．９２μｍｏｌ、９０．５％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 416.11 [M + H]⁺; 計算値: 416.06; t_R1 (λ = 220 nm): 1.25分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.28分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 4H, ArH), 6.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.6-3.1 (m, 12H, 4xNCH₂, 4xCH) ppm.

〔実施例３７〕
［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３７は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１７から合成した。
収量：１３．４ｍｇ（３６．３８μｍｏｌ、９７．６％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 369.11 [M + H]⁺; 計算値: 369.16; t_R1 (λ = 220 nm): 0.74分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.80分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.69 (s, 3H, OCH₃), 3.6-2.9 (m, 12H, 4xNCH₂, 4xCH) ppm.

〔実施例３８〕
［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３８は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１８から合成した。
収量：１３．１ｍｇ（３５．５６μｍｏｌ、９５．４％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 369.10 [M + H]⁺; 計算値: 369.16; t_R1 (λ = 220 nm): 1.01分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.04分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.57 (s, 1H, ArH), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.43 (d, J = 4.4
Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.60-3.45 (m, 4H, 4xCH), 3.25-3.00 (m, 8H, 4xNCH₂) ppm.

〔実施例３９〕
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例３９は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例１９から合成した。
収量：１２．８ｍｇ（３４．７５μｍｏｌ、９３．２％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 369.19 [M + H]⁺; 計算値: 369.16; t_R1 (λ = 220 nm): 0.85分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.90分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.98 (m, 2H, ArH), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 6.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.70 (s, 3H, OCH₃), 3.6-3.2 (m, 4H, 4xCH), 3.0-2.8 (m, 8H, 4xNCH₂) ppm.

〔実施例４０〕
［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

実施例４０は、合成方法Ｂに記載の脱アセチル化手順に従って、実施例２０から合成した。
収量：１２．６ｍｇ（３１．７９μｍｏｌ、８９．７％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 397.11 [M + H]⁺; 計算値: 397.15; t_R1 (λ = 220 nm): 0.95分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.99分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.82 (m, 2H, ArH), 6.75 (dd, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 6.00 (s, 2H, O-CH₂-O), 6.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.6-3.2 (m, 4H, 4xCH), 3.0-2.8 (m, 8H, 4xNCH₂), 2.41 (m, 2H, NCH₂) ppm.

〔実施例４１〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−（４−ブチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

工程１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸

無水酢酸６ｍＬ（６３．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３ｍＬ（２２．０８ｍｍｏｌ；４当量）中の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロン酸２ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、凍結乾燥した。
収量：１．６ｇ（５．３８ｍｍｏｌ、９５．８％）、無色油状物。
LC/MS (ES-API): 検出できず.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.99 (s, 1H, COOH), 6.33 (s, 1H, CH), 6.27 (m, 1H,
CH), 5.19 (m, 1H, CH), 5.10 (m, 1H, CH), 2.05 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃) ppm.

方法Ｃ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（実施例４１、工程１）とのアミドカップリング
ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（実施例４１、工程１）０．６６ｍｍｏｌの溶液に、ＨＡＴＵ１．２当量（０．７９ｍｍｏｌ）およびアミン１．４当量（０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより制御した。完了後、反応混合物をジクロロメタン５〜１０ｍＬで抽出した。有機相を１ＭＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、および水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をＭＰＬＣにより精製した。

工程２：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−（４−ブチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート
実施例４１は、合成方法Ｃに記載のアミドカップリング手順に従って、実施例４１、工程１および１−ｎ−ブチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１４１ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ、５０．８％）、橙色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 427.20 [M + H]⁺; 計算値: 427.20; t_R (λ = 220 nm): 0.57分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H, C=CH), 5.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H, CH), 5.25 (m, 1H, CH), 5.19 (m, 1H, CH), 3.73 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.60 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.15 (s, 3H, CH₃), 2.13 (s, 3H, CH₃), 2.10 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例４２〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例４２は、合成方法Ｃに記載のアミドカップリング手順に従って、実施例４１、工程１および１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：８１ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ、２８．７％）、橙色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 427.15 [M + H]⁺; 計算値: 427.20; t_R (λ = 220 nm): 0.53分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H, C=CH), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H, CH), 5.24 (m, 1H, CH), 5.20 (m, 1H, CH), 3.75 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.62 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.16 (s, 3H, CH₃), 2.13 (s, 3H, CH₃), 2.10 (s, 3H, CH₃), 1.27 (s, 9H, 3xCH₃) ppm.

〔実施例４３〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例４３は、合成方法Ｃに記載のアミドカップリング手順に従って、実施例４１、工程１および１−シクロヘキシルメチルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１４５ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ、４７．０％）、橙色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 467.20 [M + H]⁺; 計算値: 467.23; t_R (λ = 220 nm): 0.64分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H, C=CH), 5.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H, CH), 5.24 (m, 1H, CH), 5.19 (m, 1H, CH), 3.75 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.62 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.16 (s, 3H, CH₃), 2.13 (s, 3H, CH₃), 2.11 (s, 3H, CH₃), 1.73 (m, 1H, CH), 1.62 (m, 4H, 2xCH₂) , 1.13 (m, 4H, 2xCH₂) , 0.92 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例４４〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例４４は、合成方法Ｃに記載のアミドカップリング手順に従って、実施例４１、工程１および１−フェニルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１３５ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ、４５．５％）、橙色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 447.13 [M + H]⁺; 計算値: 447.17; t_R (λ = 220 nm): 0.81分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.00 (m, 3H, ArH), 6.32 (dd, J = 0.9 Hz, 1H, C=CH), 5.67 (dd, J = 0.8 Hz, 1H, CH), 5.27 (m, 1H, CH), 5.21 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 4H, 2xNCH₂), 3.22 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.15 (s, 3H, CH₃), 2.13 (s, 3H, CH₃), 2.10 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例４５〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

工程１：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

乾燥ジクロロメタン３ｍＬ中の乾燥ＤＭＳＯ２．８７ｍＬ（４０．３１ｍｍｏｌ；２．６当量）の溶液を、乾燥ジクロロメタン４ｍＬ中の塩化オキサリル１．６１ｍＬ（１８．６０ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液に−７０℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ中の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース５．４ｇの溶液を添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン１１ｍＬをゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、水２０ｍＬで希釈した。室温で１０分間撹拌した後、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収量：３．１３ｇ（１０．９４ｍｍｏｌ、７０．５％）、無色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０９（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 304.05 [M + H₂O]⁺; 計算値: 287.07; t_R (λ = 254 nm): 0.63分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.28 (s, 1H, CHO), 5.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH),
5.10 (m, 2H, 2xCH), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃) ppm.

方法Ｄ
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート（実施例４５、工程１）による還元的アミノ化
ジクロロエタン１０ｍＬ中の［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート（実施例４５、工程１）０．５２ｍｍｏｌの溶液に、アミン０．５７ｍｍｏｌ（１．１当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．７４ｍｍｏｌ（１．４１当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより制御した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗物質をＭＰＬＣにより精製した。

工程２：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート
実施例４５は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−フェニルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。
収量：１５４ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ、６８．０％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６３９（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 433.20 [M + H]⁺; 計算値: 433.19; t_R (λ = 220 nm): 1.26分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 5.96 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.0 Hz 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.12 (m, 4H, 2xNCH₂), 3.02 (AB系, q, J = 14.3 Hz, 2H, CH₂), 2.50 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (150 MHz, DMSO-d₆): δ = 169.83 (s, C), 168.62 (s, C), 168.40 (s, C), 151.31 (s,2x C), 129.16 (s, CH), 118.98 (s, CH), 115.23 (s, CH), 97.54 (s, CH), 93.66 (s, C), 88.92 (s, CH), 66.82 (s, CH), 64.19 (s, CH), 52.04 (s, 2xCH), 47.96 (s,2x CH), 21.13 (s, CH₃), 20.85 (s, CH₃), 20.74 (s, CH₃) ppm.

〔実施例４６〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−［（Ｅ）−シンナミル］ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例４６は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１およびｔｒａｎｓ−１−シンナミルピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。
収量：１９４ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ、７８．３％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１３６（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 473.23 [M + H]⁺; 計算値: 473.22; t_R (λ = 220 nm): 1.32分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 6.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH), 6.27
(m, 1H, CH), 6.18 (dd, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 5.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 5.03 (m, 2H, 2xCH), 3.33 (m, 6H, 3xNCH₂), 2.96 (q, J = 14.2 Hz, 2H, CH₂), 2.41 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例４７〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例４７は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。
収量：２４９ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ、９６．９％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２４２（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 491.24 [M + H]⁺; 計算値: 491.19; t_R (λ = 220 nm): 1.19分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.84 (m, 2H, ArH), 6.73 (dd, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 6.28 (dd, J = 1.0 Hz, 1H, CH), 5.97 (s, 2H, O-CH₂-O), 5.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.31 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.94 (q, J = 14.4 Hz, 2H, CH₂), 2.38 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例４８〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例４８は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−（４−クロロフェニル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。
収量：１３１ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ、５３．５％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６３６（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 467.16 [M + H]⁺; 計算値: 467.91; t_R (λ = 220 nm): 1.40分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.20 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.12 (m, 4H, 2xNCH₂), 3.02 (q, J = 14.1 Hz, 2H, CH₂), 2.51 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.06 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例４９〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例４９は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−（２−クロロフェニル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。
収量：１４４ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、５８．９％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６２１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 467.16 [M + H]⁺; 計算値: 467.91; t_R (λ = 220 nm): 1.38分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 6.21
(dd, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 5.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.07 (q, J = 14.4 Hz, 2H, CH₂), 2.98 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.59 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例５０〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例５０は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。
収量：１５１ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ、６２．３％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５３０（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 463.19 [M + H]⁺; 計算値: 463.20; t_R (λ = 220 nm): 1.25分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.20 (dd, J = 1.0 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.69 (s, 3H, OCH₃), 3.00 (m, 6H, CH₂+NCH₂), 2.52 (m, 4H, NCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例５１〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例５１は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。
収量：１３５ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ、５５．７％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５９１（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 463.24 [M + H]⁺; 計算値: 463.20; t_R (λ = 220 nm): 1.28分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.43 (s, 1H, ArH), 6.35 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.3
Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, OCH₃), 3.11 (m, 4H, 2xNCH₂), 3.01 (q, J = 14.3 Hz, 2H, CH₂), 2.52 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.07 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例５２〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例５２は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。
収量：１６７ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ、６８．９％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５３３（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 463.24 [M + H]⁺; 計算値: 463.20; t_R (λ = 220 nm): 1.26分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.90 (m, 4H, ArH), 6.21 (dd, J = 1.0 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 5.03 (m, 1H, CH), 3.68 (s, 3H, OCH₃), 3.04 (q, J = 14.3 Hz, 2H, CH₂), 2.96 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.54 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.10 (s, 3H, CH₃), 2.09 (s, 3H, CH₃), 2.05 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例５３〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−［［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アセテート

実施例５３は、合成方法Ｄに記載の還元的アミド化手順に従って、実施例４５、工程１および１−（４−ブロモフェニル）ピペラジンから合成した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ１２ｇ；流速：３０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。
収量：２４８ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ、９２．５％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６４４（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、２：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 511.14 [M + H]⁺; 計算値: 511.10; t_R (λ = 220 nm): 1.42分 (LC/MS-方法1).

ＭＰＬＣ勾配

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.20 (dd, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.12 (m, 4H, 2xNCH₂), 3.03 (q, J = 14.2 Hz, 2H, CH₂), 2.52 (m, 4H, 2xNCH₂), 2.09 (s, 3H, CH₃), 2.08 (s, 3H, CH₃), 2.05 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例５４〕
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］トリアゾール−４−イル］メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド

工程１：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−プロパ−２−イニル−ナフタレン−１−スルホンアミド

ジメチルホルムアミド４ｍＬ中のダンシルクロリド４０５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルアミン９１ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５３０μｌ（３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ２４ｇＧｏｌｄ；流速：４０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：９２ｍｇ（０．３１９ｍｍｏｌ、２１．５％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５１０（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 289.13 [M + H]⁺; 計算値: 289.09; t_R (λ = 220 nm): 1.62分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.40 (s, 1H, SO₂NH), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.13 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, ArH), 7.60 (m, 2H, ArH), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 3.71 (s, 2H, NCH₂), 2.91 (s, 1H, CH), 2.84 (s, 6H, 2xNCH₃) ppm.

方法Ｅ
アジドデオキシグルコースとの銅触媒アジド−アルキン−付加環化（ＣｕＡＡＣ）
水０．５ｍＬ中のアジドデオキシグルコース（１−アジド−１−デオキシグルコース、２−アジド−２−デオキシグルコース、または６−アジド−６−デオキシグルコース）１４６μｍｏｌの溶液に、アルキン１．１当量を添加した。必要な場合、反応混合物が透明溶液になるまでジメチルホルムアミドを添加した。ＣｕＳＯ_４＊５Ｈ_２Ｏ０．１当量（水中０．１Ｍ）、アスコルビン酸ナトリウム０．２５当量（水中１Ｍ）、およびＴＨＰＴＡ０．４当量（水中の０．５Ｍ）の混合物を添加した。反応混合物を室温で２〜６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより制御した。反応混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣにより精製した。アルファ／ベータ異性体は分離しなかった。ＮＭＲデータは１つの異性体だけのものである。
精製：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００分取ＨＰＬＣ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ分取−Ｃ_１８カラム（１０μｍ、２１．５×１５０ｍｍ）；流速：４０ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；２５４ｎｍ；３２４ｎｍ；溶離液：（Ａ）水、（Ｂ）アセトニトリル。

ＨＰＬＣ−勾配

工程２：５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［［１−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−３−イル］トリアゾール−４−イル］メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド
実施例５４は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび実施例４５、工程１から合成した。
収量：３３ｍｇ（６７μｍｏｌ、４６．７％）、黄色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０３２（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 494.19 [M + H]⁺; 計算値: 494.16; t_R1 (λ = 220 nm): 1.17分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.20分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.40 (s, 1H, SNH), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.84 (s, 1H, NCH), 7.61 (m, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.95 (d, J = 6.4Hz, 1H, OH), 5.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.89 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 4.61 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 4.07 (s, 2H, NCH₂), 4.01 (m, 1H, CH), 3.85 (m, 1H, CH), 3.74 (m, 1H, CH), 3.53 (m, 2H, CH₂), 3.22 (m, 1H, CH₂), 2.84 (s, 6H, 2xNCH₃) ppm.

〔実施例５５〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例５５は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよびエチニルベンゼンから合成した。
収量：１５ｍｇ（４９μｍｏｌ、３３．４％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３３３（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 308.10 [M + H]⁺; 計算値: 308.12; t_R1 (λ = 220 nm): 0.81分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.85分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H, NCH), 7.86 (dd, J = 1.3 Hz, 2H, ArH), 7.45 (m, 2H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 5.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.65 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.1 Hz, 1H, CH), 4.08 (m, 1H, CH), 3.96 (m, 1H, OH), 3.76 (m, 1H, CH₂), 3.52 (m, 1H, CH₂), 3.36 (m, 1H, CH), 3.29 (m, 1H, CH) ppm.
¹³C-NMR (150 MHz, DMSO-d₆): δ = 145.70 (s, C), 131.00 (s, C), 128.90 (s, CH), 127.64 (s, CH), 125.05 (s, CH), 120.64 (s, CH), 90.80 (s, CH), 72.42 (s, CH), 70.93 (s, CH), 69.72 (s, CH), 65.24 (s, CH), 60.86 (s, CH₂) ppm.

〔実施例５６〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（ｐ−トリル）トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例５６は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび１−エチニル−４−メチルベンゼンから合成した。
収量：３４ｍｇ（１０６μｍｏｌ、７２．４％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３４９（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 322.19 [M + H]⁺; 計算値: 322.13; t_R1 (λ = 220 nm): 1.07分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.11分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.47 (s, 1H, NCH), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 5.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 5.00 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 4.56 (dd, J = 3.2 Hz, 1H, OH), δ = 4.09 (m, 1H, CH), 3.96 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 1H, CH₂), 3.53 (m, 1H, CH₂), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH), 2.35 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例５７〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（３−フェニルプロピル）トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例５７は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよびペンタ−４−イン−１−イルベンゼンから合成した。
収量：４０ｍｇ（１１４μｍｏｌ、７８．３％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０６（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 350.19 [M + H]⁺; 計算値: 350.16; t_R1 (λ = 220 nm): 1.24分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.26分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.78 (s, 1H, NCH), 7.75 (m, 5H, ArH), 6.81 (d, J
= 5.0 Hz, 1H, OH), 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.92 (dd, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 4.52 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.09 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 1H, CH₂), 3.53 (m, 1H, CH₂), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH), 2.61 (m, 4H, CH₂), 1.90 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例５８〕
メチル４−［１−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］トリアゾール−４−イル］ベンゾエート

実施例５８は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび４−エチニルメチルベンゾエートから合成した。
収量：３１ｍｇ（８５μｍｏｌ、５８．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４２９（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 366.12 [M + H]⁺; 計算値: 366.12; t_R1 (λ = 220 nm): 0.97分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.00分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.80 (s, 1H, NCH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 5.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 5.00 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 4.65 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.09 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 1H, CH), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 3.76 (m, 1H, CH₂), 3.53 (m, 1H, CH₂), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例５９〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−［４−［［ベンジル（メチル）アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例５９は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミンから合成した。
収量：３２ｍｇ（８８μｍｏｌ、６０．１％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０６４（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 365.20 [M + H]⁺; 計算値: 365.17; t_R (ELSD): 0.34分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.00 (s, 1H, NCH), 7.71 (m, 5H, ArH), 6.82 (d, J
= 6.0 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 4.93 (dd, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 4.49 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.08 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 2H, CH₂), 3.62 (s, 3H, NCH₃), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH), 2.13 (m, 4H, 2xNCH₂) ppm.

〔実施例６０〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例６０は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび２−エチニル−６−メトキシナフタレンから合成した。
収量：２８ｍｇ（７２μｍｏｌ、４９．４％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４６１（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 388.16 [M + H]⁺; 計算値: 388.14; t_R1 (λ = 220 nm): 1.27分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.29分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.64 (s, 1H, NCH), 7.88 (m, 4H, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H, OH), 5.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 5.00 (dd, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 4.49 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH),
4.11 (m, 1H, CH), 3.98 (m, 1H, CH), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 3.77 (m, 1H, CH₂), 3.53
(m, 1H, CH₂), 3.46 (m, 1H, CH), 3.38 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例６１〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−［４−［４−クロロ−６−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミジン−５−イル］トリアゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例６１は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび４−クロロ−５−エチニル−６−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリミジンから合成した。
収量：５１ｍｇ（１１０μｍｏｌ、７５．５％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５６（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 462.22 [M + H]⁺; 計算値: 462.15; t_R1 (λ = 220 nm): 1.51分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.52分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.89 (s, 1H, NCH), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 5.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.91 (dd, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 4.50 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.21 (s, 3H, CH₃), 4.05 (m, 1H, CH), 3.97 (m, 1H, CH), 3.85 (m, 2H, CH₂), 3.71 (m, 1H, CH), 3.50 (m, 1H, CH), 2.62 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例６２〕
エチル−２−ジエトキシホスホリル−３−［１−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−３−イル］トリアゾール−４−イル］プロパノエート

実施例６２は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよびエチル２−ジエトキシホスホリルペンタ−４−イノエートから合成した。
収量：３０ｍｇ（６４μｍｏｌ、４３．９％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３８９（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 468.17 [M + H]⁺; 計算値: 468.17; t_R1 (λ = 220 nm): 0.99分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.01分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.89 (s, 1H, NCH), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH),
5.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.86 (dd, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 4.61 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.01 (m, 1H, CH), 3.88 (m, 1H, CH), 3.61 (m, 1H, CH), 3.50 (m, 1H, CH₂), 3.22 (m, 1H, CH₂), 3.01 (m, 1H, CH), 1.29 (m, 9H, CH₃), 1.14 (m, 6H, CH₂) ppm.

〔実施例６３〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−［［（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

工程１：４−ニトロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−アミン

乾燥ジメチルホルムアミド４ｍＬ中の４−クロロ−７−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール４５０ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルアミン１３５ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３９５μｌ（２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１００℃で４５分間撹拌し、蒸発させた。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４０ｇ；流速：４０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。

ＭＰＬＣ勾配

収量：９８ｍｇ（０．４４９ｍｍｏｌ、２０．１％）、橙色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６６４（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 219.01 [M + H]⁺; 計算値: 219.04; t_R (λ = 220 nm): 1.32分
(LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.62 (s, 1H, NH), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH),
6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 4.34 (s, 2H, NCH₂), 3.37 (s, 1H, CH) ppm.

工程２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−［［（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール
実施例６３は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび実施例６３、工程１から合成した。
収量：４３ｍｇ（１０１μｍｏｌ、６９．５％）、橙色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９４（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 424.10 [M + H]⁺; 計算値: 424.16; t_R1 (λ = 220 nm): 0.77分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.81分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.83 (s, 1H, NH) 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 8.04 (s, 1H, NCH), 6.93 (d, J = 6.4Hz, 1H, OH), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 5.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.92 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 4.67 (s, 2H, NCH₂), 4.61 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 4.06 (m, 1H, CH), 3.90 (m, 1H, CH), 3.64 (m, 1H, CH), 3.52 (m, 2H, CH₂), 3.22 (m, 1H, CH₂), 3.01 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例６４〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−［４−（シクロヘキシルメチル）トリアゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例６４は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよびプロパ−２−イン−１−イルシクロヘキサンから合成した。
収量：２３ｍｇ（７０μｍｏｌ、４８．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４３７（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 328.24 [M + H]⁺; 計算値: 328.18; t_R1 (λ = 220 nm): 1.23分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.26分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.67 (s, 1H, NCH), 6.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H, OH),
5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 4.52 (dd, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.41 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, OH), 4.07 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 2H, CH₂), 3.56 (m, 2H, 2xCH), 3.20 (m, 1H, CH), 1.60 (m, 6H, CH₂), 1.55 (m, 1H, CH), 1.21 (m, 4H, CH₂), 0.93 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例６５〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ペンチルトリアゾール−１−イル）テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例６５は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよびヘプタ−１−インから合成した。
収量：１９ｍｇ（６３μｍｏｌ、４３．１％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０５（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 302.22 [M + H]⁺; 計算値: 302.16; t_R1 (λ = 220 nm): 1.08分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.12分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.73 (s, 1H, NCH), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H, OH),
5.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 5.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.91 (dd, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 4.52 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.39 (dd, J = 3.2 Hz, 1H, OH), 4.04 (m, 1H, CH), 3.71 (m, 2H, CH₂), 3.52 (m, 2H, 2xCH), 3.20 (m, 1H, CH), 2.59 (m, 2H, CH₂), 1.59 (m, 2H, CH₂), 1.31 (m, 4H, CH₂), 0.93 (m, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例６６〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−［４−（３−クロロプロピル）トリアゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

実施例６６は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび５−クロロ−ペンタ−１−インから合成した。
収量：３６ｍｇ（１１７μｍｏｌ、８０．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８６（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 308.21 [M + H]⁺; 計算値: 308.09; t_R1 (λ = 220 nm): 0.72分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.74分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.75 (s, 1H, NCH), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH),
5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.91 (dd, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.32 (dd, J = 8.2 Hz, 1H, OH), 3.92 (m, 1H, CH), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH₂), 3.43 (m, 3H, 3xCH), 3.10 (m, 1H, CH₂), 2.91 (m, 1H, CH₂), 2.00 (m, 4H, 2xCH₂) ppm.

〔実施例６７〕
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−［７−（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）ヘプチル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール

工程１：４−ニトロ−Ｎ−オクタ−７−イニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−アミン

乾燥ジメチルホルムアミド４ｍＬ中の４−クロロ−７−ニトロベンゾフラザン３００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、７−オクチン−１−アミン２１６ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５２７μｌ（２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、蒸発させた。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４０ｇ；流速：４０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ｎ−ヘプタン、（Ｂ）酢酸エチル。

ＭＰＬＣ勾配

収量：９６ｍｇ（０．３３３ｍｍｏｌ、２２．４％）、橙色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６８９（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 289.10 [M + H]⁺; 計算値: 289.30; t_R (λ = 220 nm): 1.25分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.53 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH),
6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.32 (dd, J = 8.2 Hz, 1H, OH), 3.71 (m, 2H, 2xCH), 3.45 (m, 3H, 3xCH), 3.31 (m, 1H, CH₂), 3.20 (m, 1H, CH₂), 2.59 (m, 2H, CH₂), 1.65 (m, 6H, 3xCH₂), 1.36 (m, 4H, 2xCH₂) ppm.

工程２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−［７−（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）ヘプチル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２，４，５−トリオール
実施例６７は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、２−アジド−２−デオキシグルコースおよび実施例６７、工程１から合成した。
収量：３２ｍｇ（６４μｍｏｌ、４４．３％）、橙色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．８３３（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 494.24 [M + H]⁺; 計算値: 494.19; t_R1 (λ = 220 nm): 1.33分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.35分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.53 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH),
8.00 (s, 1H, NCH), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.32 (dd, J = 8.2 Hz, 1H, OH), 3.71 (m, 2H, 2xCH), 3.45 (m, 3H, 3xCH), 3.31 (m, 1H, CH₂), 3.20 (m, 1H, CH₂), 2.59 (m, 2H, CH₂), 1.65 (m, 6H, 3xCH₂), 1.36 (m, 4H, 2xCH₂) ppm.

〔実施例６８〕
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［［１−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチル］トリアゾール−４−イル］メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド

実施例６８は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよび実施例５４、工程１から合成した。
収量：１８ｍｇ（３６．４７μｍｏｌ、４９．９％）、白黄色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０４５（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 494.25 [M + H]⁺; 計算値: 494.16; t_R1 (λ = 220 nm): 1.18分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.20分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.84 (s, 1H, NCH), 7.67 (s, 1H, SNH), 7.57 (m, 2H, ArH), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 6.31 (d, J = 6.4Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH),
4.92 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.85 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), δ = 4.21 (m, 1H, CH₂), 4.07 (s, 2H, NCH₂), 3.89 (m, 1H, CH₂), 3.47 (m, 1H, CH), 3.14 (m, 1H, CH), 2.96 (m, 1H, CH), 2.81 (s, 6H, 2xNCH₃) ppm.

〔実施例６９〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（４−フェニルトリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例６９は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよびエチニルベンゼンから合成した。
収量：３６ｍｇ（１１７μｍｏｌ、８０．１％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２４２（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 308.16 [M + H]⁺; 計算値: 308.12; t_R1 (λ = 220 nm): 0.90分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.97分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.49 (s, 1H, NCH), 7.86 (dd, J = 1.3 Hz, 2H, ArH), 7.46 (m, 2H, ArH), 7.42 (m, 1H, ArH), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 4.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 4.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H, OH), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.41 (m, 2H, CH₂), 3.99 (m, 1H, CH), 3.49 (m, 1H, CH), 3.22 (m, 1H, CH), 3.00 (m, 1H, CH) ppm.
¹³C-NMR (150 MHz, DMSO-d₆): δ = 146.03 (s, C), 130.84 (s, C), 128.85 (s, CH), 127.75 (s, CH), 125.09 (s, CH), 122.25 (s, CH), 92.35 (s, CH), 72.69 (s, CH), 72.07 (s, CH), 71.89 (s, CH), 69.97 (s, CH), 61.26 (s, CH₂) ppm.

〔実施例７０〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−（ｐ−トリル）トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７０は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよび１−エチニル−４−メチル−ベンゼンから合成した。
収量：３２ｍｇ（１００μｍｏｌ、６８．１％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５０（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 322.19 [M + H]⁺; 計算値: 322.13; t_R1 (λ = 220 nm): 1.12分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.16分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.49 (s, 1H, NCH), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 5.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.40 (m, 1H, CH₂), 4.00 (m, 1H, CH₂), 3.49 (m, 1H, CH), 3.17 (m, 1H, CH), 3.06 (m, 1H, CH), 2.94 (m, 1H, CH), 2.36 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例７１〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−（３−フェニルプロピル）トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７１は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよびペンタ−４−イン−１−イルベンゼンから合成した。
収量：４３ｍｇ（１２３μｍｏｌ、８４．２％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２７３（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 350.18 [M + H]⁺; 計算値: 350.16; t_R1 (λ = 220 nm): 1.29分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.35分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.72 (s, 1H, NCH), 7.25 (m, 2H, ArH), 7.20 (m, 3H, ArH), 6.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.55 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.31 (m, 1H, CH₂), 3.93 (m, 1H, CH₂), 3.49 (m, 2H, 2xCH), 3.11 (m, 1H, CH), 2.97
(m, 1H, CH), 2.63 (m, 4H, CH₂), 1.90 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例７２〕
メチル−４−［１−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチル］トリアゾール−４−イル］−ベンゾエート

実施例７２は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよび４−エチニルメチルベンゾエートから合成した。
収量：３４ｍｇ（９３μｍｏｌ、６３．６％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５８（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 366.23 [M + H]⁺; 計算値: 366.12; t_R1 (λ = 220 nm): 1.05分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.08分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H, NCH), 8.01 (m, 4H, ArH), 6.37 (d, J
= 5.0 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 4.89 (dd, J = 4.3 Hz, 1H, CH), 4.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H, OH), 4.44 (m, 1H, CH₂), 4.02 (m, 1H, CH₂), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 3.51 (m, 1H, CH), 3.19 (m, 1H, CH), 3.08 (m, 1H, CH), 2.91 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例７３〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−［［ベンジル（メチル）アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７３は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミンから合成した。
収量：３６ｍｇ（９９μｍｏｌ、６７．６％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０５３（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 365.20 [M + H]⁺; 計算値: 365.18; t_R (ELSD): 0.37分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.85 (s, 1H, NCH), 7.31 (m, 5H, ArH), 6.33 (d, J
= 6.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 4.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.41 (m, 1H, CH₂), 3.97 (m, 1H, CH₂), 3.62 (s, 3H, NCH₃), 3.50 (m, 2H, 2xCH), 3.15 (m, 1H, CH), 2.96 (m, 1H, CH), 2.10 (m, 4H, 2xNCH₂) ppm.

〔実施例７４〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７４は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよび２−エチニル−６−メトキシナフタレンから合成した。
収量：４３ｍｇ（１１１μｍｏｌ、７５．９％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８８（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 388.20 [M + H]⁺; 計算値: 388.14; t_R1 (λ = 220 nm): 1.30分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.33分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.51 (s, 1H, NCH), 7.86 (m, 4H, ArH), 7.34 (s, 2H, ArH), 6.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.42 (m, 1H, CH₂), 4.01 (m, 1H, CH₂), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 3.51 (m, 1H, CH), 3.19
(m, 1H, CH), 3.06 (m, 1H, CH), 2.97 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例７５〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−［［（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７５は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよび実施例６３、工程１から合成した。
収量：５６ｍｇ（１３２μｍｏｌ、９０．５％）、橙色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１２１（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 424.16 [M + H]⁺; 計算値: 424.11; t_R1 (λ = 220 nm): 0.83分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.87分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.85 (s, 1H, NH) 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.01 (s, 1H, NCH), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.86 (dd, J = 5.8 Hz, 1H, CH), 4.65 (s, 2H, NCH₂), 4.57 (dd, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.37 (m, 1H, CH₂), 3.91 (m, 1H, CH₂), 3.49 (m, 1H, CH), 3.14 (m, 1H, CH), 2.95 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例７６〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−（シクロヘキシルメチル）トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７６は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよびプロパ−２−イン−１−イルシクロヘキサンから合成した。
収量：３３ｍｇ（１０１μｍｏｌ、６８．９％）、白黄色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２２０（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 328.24 [M + H]⁺; 計算値: 328.18; t_R1 (λ = 220 nm): 1.23分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.29分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.68 (s, 1H, NCH), 6.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH),
5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.3 Hz, 1H, CH), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.59 (dd, J = 2.3 Hz, 1H, OH), 4.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.36 (m, 1H, CH₂), 3.92 (m, 1H, CH₂), 3.44 (m, 1H, CH), 3.12 (m, 1H, CH), 2.90 (m, 1H, CH), 2.49 (m, 2H, CH₂), 1.64 (m, 6H, 3xCH₂), 1.53(m, 1H, CH), 1.17 (m, 4H, 2xCH₂), 0.95 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例７７〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（４−ペンチルトリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７７は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよびヘプタ−１−インから合成した。
収量：７ｍｇ（２３μｍｏｌ、１５．９％）、白黄色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２３５（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 302.25 [M + H]⁺; 計算値: 302.16; t_R1 (λ = 220 nm): 1.12分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.17分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (s, 1H, NCH), 6.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH),
5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.0 Hz, 1H, CH), 4.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 4.60 (dd, J = 2.3 Hz, 1H, OH), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 4.31 (m, 1H, CH₂), 3.92 (m, 1H, CH₂), 3.52 (m, 1H, CH), 3.12 (m, 1H, CH), 2.94 (m, 1H, CH), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH₂), 1.58 (m, 2H, CH₂), 1.30 (m, 4H, CH₂), 0.87 (m, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例７８〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−（３−クロロプロピル）トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７８は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよび５−クロロ−ペンタ−１−インから合成した。
収量：２４ｍｇ（７８μｍｏｌ、５３．３％）、白黄色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１８２（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 308.17 [M + H]⁺; 計算値: 308.09; t_R1 (λ = 220 nm): 0.70分; t_R2 (λ = 220 nm): 0.72分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.78 (s, 1H, NCH), 6.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH),
5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.89 (dd, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.61 (dd, J = 2.2 Hz, 1H, OH), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 4.34 (m, 1H, CH₂), 3.93 (m, 1H, CH₂), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂), 3.44 (m, 2H, 2xCH), 3.15 (m, 1H, CH), 2.91 (m, 1H, CH), 2.07 (m, 4H, 2xCH₂) ppm.

〔実施例７９〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［［４−［６−［（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）アミノ］ヘキシル］トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例７９は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、６−アジド−６−デオキシグルコースおよび実施例６７、工程１から合成した。
収量：２０ｍｇ（４０．５３μｍｏｌ、５５．４％）、橙色油状物。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２２２（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 494.23 [M + H]⁺; 計算値: 494.19; t_R1 (λ = 220 nm): 1.33分; t_R2 (λ = 220 nm): 1.35分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.50 (s, 1H, NH), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH),
769 (s, 1H, NCH), 6.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.0 Hz, 1H, CH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.30 (m, 1H, CH₂), 3.91 (m, 1H, CH₂), 3.49 (m, 2H, 2xCH), 3.17 (m, 1H, CH), 2.94 (m, 1H, CH), 2.58 (m, 2H, CH₂), 1.65 (m, 4H, 2xCH₂), 1.40 (m, 6H, 3xCH₂) ppm.

〔実施例８０〕
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［［１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド

実施例８０は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび実施例５４、工程１から合成した。
収量：４６ｍｇ（９４μｍｏｌ、６３．７％）、白黄色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１２９（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 494.26 [M + H]⁺; 計算値: 494.16; t_R (λ = 220 nm): 1.20分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.14 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, NCH), 7.62 (m, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 5.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H, CH), 4.62 (dd, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 4.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H, NCH₂), 3.68 (m, 2H, CH₂), 3.43 (m, 2H, 2xCH), 3.19 (m, 1H, CH), 2.84 (s, 6H, 2xNCH₃) ppm.

〔実施例８１〕
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−フェニルトリアゾール−１−イル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例８１は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよびエチニルベンゼンから合成した。
収量：４０ｍｇ（１３０μｍｏｌ、８９．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２９５（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 308.14 [M + H]⁺; 計算値: 308.12; t_R (λ = 220 nm): 0.92分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.81 (s, 1H, NCH), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 5.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H, CH), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.62 (dd, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 3.81 (m, 1H, CH₂), 3.73 (m, 1H, CH₂), 3.49 (m, 2H, 2xCH), 3.17 (m, 1H, CH) ppm.
¹³C-NMR (150 MHz, DMSO-d₆): δ = 146.31 (s, C), 130.62 (s, C), 128.91 (s, CH), 127.92 (s, CH), 125.15 (s, CH), 120.47 (s, CH), 87.68 (s, CH), 79.95 (s, CH), 76.85 (s, CH), 72.19 (s, CH), 69.60 (s, CH), 60.76 (s, CH₂) ppm.

〔実施例８２〕
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−（ｐ−トリル）トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例８２は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび１−エチニル−４−メチルベンゼンから合成した。
収量：３９ｍｇ（１２１μｍｏｌ、８３．０％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２６（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 322.20 [M + H]⁺; 計算値: 322.13; t_R (λ = 220 nm): 1.14分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.76 (s, 1H, NCH), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 5.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH), 5.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H, OH), 5.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.61 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.80 (m, 1H, CH₂), 3.72 (m, 1H, CH₂), 3.45 (m, 2H, 2xCH), 3.26 (m, 1H, CH), 2.34 (s, 3H, CH₃) ppm.

〔実施例８３〕
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−（３−フェニルプロピル）トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例８３は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよびペンタ−４イン−１イルベンゼンから合成した。
収量：５０ｍｇ（１４３μｍｏｌ、９７．９％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５６（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 350.21 [M + H]⁺; 計算値: 350.16; t_R (λ = 220 nm): 1.27分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (s, 1H, NCH), 7.25 (m, 5H, ArH), 5.46 (d, J
= 9.2 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.59 (dd, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 3.72 (m, 2H, CH₂), 3.42 (m, 2H, 2xCH), 3.21 (m, 1H, CH), 2.63 (m, 4H, 2xCH₂), 1.90 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例８４〕
メチル−４−［１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］ベンゾエート

実施例８４は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび４−エチニルメチルベンゾエートから合成した。
収量：４４ｍｇ（１２０μｍｏｌ、８２．４％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０６２（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 366.12 [M + H]⁺; 計算値: 366.12; t_R1 (λ = 220 nm): 0.97分
(LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.00 (s, 1H, NCH), 8.05 (s, 4H, ArH), 5.60 (d, J
= 9.3 Hz, 1H, OH), 5.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 5.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.62 (dd, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 3.87 (s, 3H, OCH₃),
3.87 (m, 1H, CH₂), 3.80 (m, 1H, CH₂), 3.49 (m, 1H, CH), 3.43 (m, 1H, CH), 3.27 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例８５〕
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−［［ベンジル（メチル）アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例８５は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミンから合成した。
収量：５１ｍｇ（１４０μｍｏｌ、９５．７％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．０９１（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 365.20 [M + H]⁺; 計算値: 365.17; t_R (ELSD): 0.34分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.19 (s, 1H, NCH), 7.33 (m, 4H, ArH), 7.25 (m, 1H, ArH), 5.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H, OH), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 4.60 (dd, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 3.77 (m, 1H, CH₂), 3.70 (m, 1H, CH₂), 3.62 (s, 2H, NCH₂), 3.52 (s, 2H, NCH₂), 3.43 (m, 1H, CH), 3.38 (m, 1H, CH), 3.24 (m, 1H, CH) 2.11 (s, 3H, NCH₃) ppm.

〔実施例８６〕
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例８６は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび２−エチニル−６−メトキシナフタレンから合成した。
収量：４２ｍｇ（１０８μｍｏｌ、７４．１％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３１８（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 388.10 [M + H]⁺; 計算値: 388.14; t_R (λ = 220 nm): 0.95分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.51 (s, 1H, NCH), 7.86 (m, 4H, ArH), 7.34 (s, 2H, ArH), 6.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.42 (m, 1H, CH₂), 4.01 (m, 1H, CH₂), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 3.51 (m, 1H, CH), 3.19
(m, 1H, CH), 3.06 (m, 1H, CH), 2.97 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例８７〕
エチル−２−ジエトキシホスホリル−３−［１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−ピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］プロパノエート

実施例８７は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび２−（ジエトキシホスホリル）エチルペンタ−４−イノエートから合成した。
収量：４８ｍｇ（１０３μｍｏｌ、７０．２％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５８（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 468.26 [M + H]⁺; 計算値: 468.17; t_R (λ = 220 nm): 1.04分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.05 (s, 1H, NCH), 5.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH),
5.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.59 (dd, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.08 (m, 2H, CH₂), 3.70 (m, 2H, CH₂), 3.43 (m, 4H, 4xCH), 3.00 (m, 1H, CH), 1.25 (m, 6H, 3xCH₂), 1.13 (s, 9H, 3xCH₃) ppm.

〔実施例８８〕
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［［（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）アミノ］メチル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例８８は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび実施例６３、工程１から合成した。
収量：５８ｍｇ（１３８μｍｏｌ、９３．７％）。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５２（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 424.13 [M + H]⁺; 計算値: 424.16; t_R1 (λ = 220 nm): 0.84分
(LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.87 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH),
8.35 (s, 1H, NCH), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH), 5.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH),
5.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.80 (s, 2H, NCH₂), 4.60 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.70 (m, 2H, CH₂), 3.43 (m, 2H, 2xCH), 3.19 (m, 1H, CH) ppm.

〔実施例８９〕
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−（シクロヘキシルメチル）トリアゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例８９は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよびプロパ−２−イン−１−イルシクロヘキサンから合成した。
収量：３５ｍｇ（１０７μｍｏｌ、７３．１％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２５８（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 328.26 [M + H]⁺; 計算値: 328.18; t_R (λ = 220 nm): 1.27分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.99 (s, 1H, NCH), 5.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH),
5.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H, CH), 4.59 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.71 (m, 2H, CH₂), 3.42 (m, 2H, 2xCH), 3.22 (m, 2H, 2xCH), 1.66 (m, 6H, 3xCH₂), 1.54 (m, 1H, CH), 1.17 (m, 4H, 2xCH₂), 0.95 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例９０〕
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−（３−クロロプロピル）トリアゾール−１−イル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例９０は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび５−クロロ−ペンタ−１−インから合成した。
収量：１７ｍｇ（５５μｍｏｌ、３７．８％）、白色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８８（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 308.12 [M + H]⁺; 計算値: 308.09; t_R1 (λ = 220 nm): 0.62分
(LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.09 (s, 1H, NCH), 5.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH),
5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H, CH), 4.60 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 3.74 (m, 2H, CH₂), 3.70 (m, 2H, CH₂), 3.39 (m, 2H, 2xCH), 3.22 (m, 2H, 2xCH), 2.77 (m, 2H, CH₂), 2.06 (m, 2H, CH₂) ppm.

〔実施例９１〕
［６−（ジエチルアミノ）−９−［２−［［１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］メチルカルバモイル］フェニル］キサンテン−３−イリデン］−ジエチル−アンモニウムクロリド

工程１：［６−（ジエチルアミノ）−９−［２−（プロパ−２−イニルカルバモイル）フェニル］キサンテン−３−イリデン］−ジエチル−アンモニウムクロリド

ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のローダミンＢ５００ｍｇ（２４４μｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルアミン７８ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ；１．４当量）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート５５４ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ；２当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４８μｌ（１．９８ｍｍｏｌ；２当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させた。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ２４ｇＧｏｌｄ；流速：４０ｍＬ／分；検出用波長：２５４ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：２２３ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ、４３．６％）、薄桃色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６２２（ジクロロメタン／エタノール、１９：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 480.28 [M + H]⁺; 計算値: 480.27; t_R (λ = 220 nm): 2.08分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.80 (m, 1H, ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 7.03 (m, 1H, ArH), 6.35 (m, 6H, ArH), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H, NCH₂), 3.31 (m, 8H, H), 2.65 (m, 8H, CH₂), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 12H, CH₃) ppm.

工程２：［６−（ジエチルアミノ）−９−［２−［［１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］メチルカルバモイル］フェニル］キサンテン−３−イリデン］−ジエチル−アンモニウムクロリド
実施例９１は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび実施例９１、工程１から合成した。
収量：３３ｍｇ（６７μｍｏｌ、４６．７％）、白黄色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４８５（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 686.38 [M + H]⁺; 計算値: 686.33; t_R (λ = 220 nm): 1.67分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.09 (s, 1H, NCH), 7.82 (m, 1H, ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 7.08 (m, 1H, ArH), 6.33 (m, 6H, ArH), 5.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H, CH), 4.63 (dd, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H, NCH₂), 3.77 (m, 2H, CH₂), 3.69 (m, 2H, CH₂), 3.42 (m, 2H, 2xCH), 3.29 (m, 8H, H), 3.18 (m, 2H, 2xCH), 2.73 (m, 2H, CH₂), 2.60 (m, 8H, CH₂), 2.03 (m, 2H, CH₂), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 12H, CH₃) ppm.

〔実施例９２〕
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［６−［（４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−７−イル）アミノ］ヘキシル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール

実施例９２は、合成方法Ｅに記載のＣｕＡＡＣ手順に従って、１−アジド−１−デオキシグルコースおよび実施例６７、工程１から合成した。
収量：２４ｍｇ（４８μｍｏｌ、６６．６％）、橙色固体。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３１０（ジクロロメタン／エタノール、４：１）。
LC/MS (ES-API): m/z = 494.25 [M + H]⁺; 計算値: 494.19; t_R (λ = 220 nm): 1.34分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.00 (s, 1H, NCH), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 5.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH), 5.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H, CH), 4.58 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.93 (s, 1H, NCH₂), 3.72 (m, 2H, CH₂), 3.41 (m, 3H, 3xCH), 3.20 (m, 1H, CH), 1.66 (m, 6H, 3xCH₂), 1.41 (m, 4H, 2xCH₂) ppm.

〔実施例９３〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−６−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

乾燥メタノール３ｍＬ（アルゴン雰囲気）中のＰｄ／Ｃ（１０％）７ｍｇ（０．１当量）の懸濁液を水素で覆い、室温で３０分間撹拌した。乾燥メタノール２ｍＬ中の実施例４１、工程１３０ｍｇの溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、セライトで濾過した。
精製：ＭＰＬＣＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ）；カラム：ＲｅｄｉＳｅｐシリカ４ｇ；流速：１２ｍＬ／分；検出用波長：２２０ｎｍ；溶離液：（Ａ）ジクロロメタン、（Ｂ）エタノール。

ＭＰＬＣ勾配

収量：１９ｍｇ（４２．３７μｍｏｌ、６３．０％）、橙色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 449.10 [M + H]⁺; 計算値: 449.18; t_R (λ = 220 nm): 0.79分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.28 (m, 2H, ArH), 6.92 (m, 3H, ArH), 5.55 (d, J =
7.9 Hz, 1H, CH), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H, CH), 5.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH), 4.36 (dd, J = 1.7 Hz, J = 11.6 Hz 1H, CH), 3.99 (m, 1H, NCH₂), 3.82 (m, 1H, NCH₂), 3.54 (m, 2H, NCH₂), 3.28 (m, 2H, NCH₂), 3.03 (m, 2H, NCH₂), 2.32 (ddd, J = 2.4 Hz, 1H, CH₂), 2.17 (擬似q, J = 11.6 Hz, 1H, CH₂), 2.11 (s, 3H, CH₃), 2.06 (s, 6H, 2xCH₃) ppm.

〔実施例９４〕
（４−フェニルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノン

メタノール１ｍＬ中の実施例９３１０ｍｇの溶液に、５．４Ｍナトリウムメトキシド水溶液４μｌを添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより制御した。反応混合物をクエンチし、蒸発させた。
収量：４ｍｇ（１２．４１μｍｏｌ、５５．６％）、橙色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 323.05 [M + H]⁺; 計算値: 323.15; t_R (ELSD): 0.11分 (LC/MS-方法1).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d, J = 8.0 Hz,
2H, ArH), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H, OH), 4.78 (dd, J = 2.0 Hz, 1H, OH), 4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H, OH), 4.33 (dd, J = 2.0 Hz, 1H, OH), 3.6-4.0 (m, 4H, 4xCH), 3.4-3.0 (m, 8H, 4xNCH₂), 1.94 (dd, J = 4.7 Hz, 1H, CH₂), 1.91 (qi, J = 12.2 Hz, 1H, CH₂) ppm.

〔実施例９５〕
１−［［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチル］−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン

メタノール中の（３ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペラジン（３７４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、および酢酸（１３２μｌ、２．３２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ_３の飽和溶液との間で分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４０分間で１００％ヘプタンから１００％酢酸エチルまで）により精製した。
収量：３９４ｍｇ（７７１μｍｏｌ、６６％）、油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 511.2 [M+H]+; 計算値: 511.6 ; t_R (λ = 220 nm): 0.77分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.44-7.28 (m, 5H), 6.86 (s, 4H), 5.45 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.57 (dd, 1H, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 5.1, 2.34 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 2.98 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.42 (dd, 1H, J = 12.7, 7.0 Hz), 1.45 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (m, 1H) ppm.

〔実施例９６〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

方法Ｆ
トリフルオロ酢酸／水（４／１、ｖ／ｖ）中のイソプロピリデン化合物（１当量）の溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で蒸発させ、凍結乾燥した。
実施例９６は、合成方法Ｆに記載のイソプロピリデン脱保護に従って、実施例９５から得た。
収量：２１ｍｇ（３８．４μｍｏｌ、定量的）。
LC/MS (ES-API): m/z = 431.1 [M+H]⁺; 計算値: 431.2 ; t_R (λ = 220 nm): 0.620分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.87 (q, 4H, J = 6.87 Hz), 5.13 (d, 0.9 H), 4.93 (s, 3H), 4.43 (d, 0.5 H, J = 6.6 Hz), 4.37 (d, 0.5 H, J = 9.6 Hz), 3.95 (d, 0.7 H, J = 8.4 Hz), 3.76 (s, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.22 (s, 2H) ppm. ジアステレオ異性体の混合物.

〔実施例９７〕
４−［４−［［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］フェノール

アルゴン下、メタノール（３ｍＬ）中の実施例９５（３９５ｍｇ、７７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８．３ｍｇ、７７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を水素流でパージした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすぎ、真空中で蒸発させた。
収量：３６６ｍｇ（８７０μｍｏｌ、定量的）。
LC/MS (ES-API): m/z = 421.1 [M+H]+; 計算値: 421.5 ; t_R (λ = 220 nm): 0.60分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 7.8, 2.3 Hz), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 2.94 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.69-2.49 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H) ppm.

〔実施例９８〕
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例９８は、合成方法Ｆに記載のイソプロピリデン脱保護に従って、実施例９７から得た。
収量：３１ｍｇ（５５μｍｏｌ、９３％）、油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 341.2 [M+H]⁺; 計算値: 341.2 ; t_R = 0.07分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 6.8 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.40 (dd, 1 H, J = 5.8, 1.3 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 10.0, 2.5 Hz), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 3H) ppm. ジアステレオ異性体の混合物.

〔実施例９９〕
１−［［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチル］−４−［４−［２−［２−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］ピペラジン

工程１：２−［２−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホネート

ピリジン（２ｍＬ）中の２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（５０ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ジアミノヘキサン（５．８μｌ、２７μｍｏｌ、０．１当量）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（７６ｍｇ、３９８μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間で１００％ヘプタンから１００％酢酸エチルまで）。
収量：６２ｍｇ（１８１μｍｏｌ、６８％）。
LC/MS (ES-API): m/z = 343.1 [M+H]⁺; 計算値: 343.4 ; t_R (λ = 220 nm): 0.804分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.61-3.47 (m, 10H), 3.41 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 2.42 (s, 3H) ppm.

工程２：１−［［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチル］−４−［４−［２−［２−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］ピペラジン
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例９９、工程１（４１ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．２当量）、実施例９７（４２ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、４００μｍｏｌ、４当量）の溶液に、マイクロ波中、７０℃で１０分間および８０℃で４０分間照射を行った。粗混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間でジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９／１まで）。
収量：１６ｍｇ（２７μｍｏｌ、２７％）。
LC/MS (ES-API): m/z = 591.3 [M+H]⁺; 計算値: 591.3 ; t_R (λ = 220 nm): 0.70分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.89-6.81 (m, 4H), 5.57 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 7.8, 2.3 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 5.1, 2.3 Hz), 4.25-4.19 (m, 4H), 4.07 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.82 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.75-3.66 (m, 10H), 3.11 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.80-2.58 (m, 6H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) ppm.

〔実施例１００〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［［４−［４−［２−［２−（２−プロパ−２−インオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例１００は、合成方法Ｆに記載のイソプロピリデン脱保護に従って、実施例９９から得た。
収量：１８ｍｇ（２８μｍｏｌ、定量的）。
LC/MS (ES-API): m/z = 511.2 [M+H]⁺; 計算値: 511.3 ; t_R (λ = 220 nm): 0.552分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 6. 99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.78 Hz
), 5.23 (d, 0.6H, J = 3.5 Hz), 4.52 (d, 0.5 H, J = 6.0 Hz), 4.47 (d, 0.6H, J = 10.0 Hz), 4.23-4.16 (m, 3.2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 5H), 3.73-3.59 (m, 15H), 3.57-3.49 (m, 1.4H), 3.08 (sl, 2H), 2.84 (s, 1.2H) ppm. ジアステレオ異性体の混合物.

〔実施例１０１〕
１−［［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチル］−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン

メタノール中の（３ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−カルバルデヒド（５０ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１当量）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１１４ｍｇ、５８１μｍｏｌ、３当量）、および酢酸（２２μｌ、３８７μｍｏｌ、２当量）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、３８７μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で蒸発させた。粗混合物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ_３の飽和溶液との間で分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４０分間で１００％ヘプタンから１００％酢酸エチルまで）。
収量：６３ｍｇ（１４４μｍｏｌ、７４％）、油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 439.2 [M+H]⁺; 計算値: 439.9 ; t_R (λ = 220 nm): 0.713分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.21 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 7.9, 2.4 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 5.2, 2.3 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.10 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.43 (dd, 2H, J = 13.0, 7.1 Hz), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H) ppm.

〔実施例１０２〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例１０２は、合成方法Ｆに記載のイソプロピリデン脱保護に従って、実施例１０１から得た。
収量：７８ｍｇ（１３３μｍｏｌ、９５％）。
LC/MS (ES-API): m/z = 359.1 [M+H]⁺; 計算値: 359.1 ; t_R (λ = 220 nm): 0.493分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
5.24 (d, 0.5 H, J = 3.0 Hz), 4.55 (d, 0.5 H, J = 6.7 Hz), 4.48 (d, 0.5 H, J = 9.8 Hz), 4.07 (d, 0.5 H, J = 9.2 Hz), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.66-3.30 (m, 9H) ppm. ジアステレオ異性体の混合物.

〔実施例１０３〕
Ｎ−［２−［２−［２−［［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］ペンタ−４−インアミド

工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［２−（ペンタ−４−イノイルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のペンタ−４−イン酸（４３．５ｍｇ、４４２μｍｏｌ、１．１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１００ｍｇ、４０２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ、４４３μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（６７．８ｍｇ、４４３μｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８４．９ｍｇ、４４３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０分間で１００％ヘプタンから１００％酢酸エチルまで、１０分間１００％酢酸エチル）
収量：９９ｍｇ（３０１μｍｏｌ、７５％）。
LC/MS (ES-API): m/z = 351.2 [M+Na]⁺; 計算値: 351.4 ; t_R : 0.675分 (LC/MS-方法2).¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.49 (s, 4H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.19 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 3.05 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.37 (s, 9H) ppm.

工程２：Ｎ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］ペンタ−４−インアミド

トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１、ｖ／ｖ、１ｍＬ）中の実施例１０３、工程１（９８ｍｇ、２９８μｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、凍結乾燥した。
収量：１０８ｍｇ（３１５μｍｏｌ、定量的）。
LC/MS (ES-API): m/z = 229.2 [M+H]⁺; 計算値: 229.1 ; t_R : 0.123分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 3.72 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.67 (s, 4H), 3.58 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.51-2.45 (m, 2H), 4.44-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 1H) ppm.

工程３：Ｎ−［２−［２−［２−［［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］ペンタ−４−インアミド
４Åモレキュラーシーブを含有するメタノール（３ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−カルバルデヒド（４１．５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量）、実施例１０３、工程２（５５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量）、およびトリエチルアミン（４４．８μｌ、３２１μｍｏｌ、２当量）の溶液を、室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、３２１μｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ナトリウムの１Ｎ水溶液を添加した。反応混合物をエーテルで抽出した（３回）。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間でジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９／１まで）。
収量：２１．４ｍｇ（４５．５μｍｏｌ、２８％）、油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 471.2 [M+H]⁺; 計算値: 471.5 ; t_R (λ = 220 nm): 0.615分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 6.70 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.31 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 5.20 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 5.11 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.62 (s, 5H), 3.59-3.53 (m, 5H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 1H) ppm.

〔実施例１０４〕
Ｎ−［２−［２−［２−［［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］ペンタ−４−インアミド

実施例１０４は、合成方法Ｆに記載のイソプロピリデン脱保護に従って、実施例１０３から得た。
収量：１７．３ｍｇ（４４μｍｏｌ、定量的）。
LC/MS (ES-API): m/z = 391.1 [M/5+H]⁺; 計算値: 391.4 ; t_R (λ = 220 nm): 0.07分 (LC/MS-方法2).

〔実施例１０５〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［２−［２−［２−（ペンタ−４−イノイルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラアセトキシシクロヘキサンカルボン酸（１０１ｍｇ、２８０μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０６．７ｍｇ、２８０μｍｏｌ、１．２当量）および４Åモレキュラーシーブを添加した。５分後、実施例１０３、工程２（８０ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を１ＮＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間でジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９／１まで）
収量：７４．４５ｍｇ（１３０μｍｏｌ、５６％）、油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 513.2 [M-OAc]⁺; 計算値: 513.6; t_R (λ = 220 nm): 0.652分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.15 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.43 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 5.08 (t, 1H, J = 9.8 hz), 4.98 (dd, 1H, J = 9.8, 8.4 Hz), 4.30 (s, 1H, J = 9.8 Hz), 3.49 (s, 4H), 3.38 (q, 4H, J = 6.0 Hz), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.73 (t. 1H, J = 2.6 Hz), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H) ppm.

〔実施例１０６〕
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−Ｎ−［２−［２−［２−（ペンタ−４−イノイルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル］テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド

方法Ｇ
０℃のメタノール／水／ＴＨＦ（５／４／１、ｖ／ｖ／ｖ）中のテトラアセテート誘導体（１当量）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１当量）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液でクエンチし、蒸発させ、凍結乾燥した。
実施例１０６は、アセチル脱保護方法Ｇを使用して、実施例１０５から得た。
収量：６２．２ｍｇ（１５３μｍｏｌ、定量的）。
LC/MS (ES-API): m/z = 405.2 [M+H]⁺; 計算値: 404.4; t_R (λ = 324 nm): 0.087分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.77 (d, 0.5H, J = 6.7 Hz), 6.47 (d, 0.5H, J = 4.6 Hz), 4.98-4.92 (m, 2H), 4.90 (d, 0.5H, J = 4.3 Hz), 4.77 (d, 0.5H, J = 4.9 Hz), 4.57 (d, 0.5H, J = 6.3 Hz), 4.32 (t, 0.5 H, J =7.4 Hz), 3.95 (t, 0.5H, J = 10 Hz), 3.50 (d, 4H, J = 2.7 Hz), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.26-3.09 (m, 6H), 2.98-2.91 (m, 0.5 H), 2.74 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.99-2.45 (m, 2H) ppm.ジアステレオ異性体の混合物。

〔実施例１０７〕
Ｎ−［［（３ａＲ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−イル］メチル］オクタ−７−イン−１−アミン

メタノール（１ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：４’，５’−ｃ］ピラン−５−カルバルデヒド（５０ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）、オクタ−７−イン−１−アミン塩酸塩（３１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．１当量）、およびトリエチルアミン（２７μｌ、１９２μｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、３４８μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を添加した。水相をエーテルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間でジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９／１まで）。
収量：２９ｍｇ（７９μｍｏｌ、４５％）、油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 368.4 [M+H]⁺; 計算値: 368.5; t_R : 0.684分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ =5.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 7.7, 2.3 Hz), 4.44-4.39 (m, 0.3 H), 4.30 (dd, 1H, J = 5.1, 2.3 Hz), 4.20 (dd, 1H, J =
7,7, 1.7 Hz), 3.74 (td, 1H, J = 6.5, 1.5 Hz), 3.40-3.37 (m, 0.7 H), 2.72 (t, 0.6 H, J = 2.8 Hz), 2.68-2.65 (m, 0.3H), 2.63-2.58 (m, 0.9 H), 1.7 (t, 0.8 H, J = 2.5 Hz), 1.48-1.22 (m, 20.6 H) ppm.

〔実施例１０８〕
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−［（オクタ−７−イニルアミノ）メチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトロール

実施例１０８は、合成方法Ｆに記載のイソプロピリデン脱保護に従って、実施例１０７から得た。
収量：３２ｍｇ（８０μｍｏｌ、定量的）。
LC/MS (ES-API): m/z = 288.2 [M+H]⁺; 計算値: 288.2 ; t_R = 0.648分 (LC/MS-方法3).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.71 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 6.38 (d, 0.5H, J = 4.6 Hz), 5.00 (t, 0.5H, J = 4.0 Hz), 4.91-4.79 (m, 2H), 4.71 (s, 0.5H), 4.51 (s, 0.5H), 4.29 (t, 0.5H, J = 6.8 Hz), 4.12-4.07 (m, 0.5H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1.5H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.75 (t, 0.5H, J = 2.6 Hz), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.72 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H) ppm.ジアステレオ異性体の混合物。

〔実施例１０９〕
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−（オクタ−７−イニルカルバモイル）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート

４Åモレキュラーシーブを含むジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラアセトキシシクロヘキサンカルボン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９．４ｍｇ、７７μｍｏｌ、１．４当量）、続いてジメチルホルムアミド０．５ｍＬ中のオクタ−７−イン−１−アミン塩酸塩（２６．８ｍｇ、１６６μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で蒸発させた。
精製：シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、（２０分間でヘプタンから酢酸エチルまで、２０分間１００％酢酸エチル）。
収量：２５．５ｍｇ（５４μｍｏｌ、９８％）、白色固体。
LC/MS (ES-API): m/z = 492.1 [M+H]⁺; 計算値: 492.5 ; t_R = 0.851分 (LC/MS-方法2).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.29 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.30 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 5.19 (t, 1H J = 9.4Hz), 5.11 (td, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.28 (td, 1H, J = 7.0, 2.6 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 1.78 (t, 1H, J = 2.3 Hz) , 1.58-1.22 (m, 8H) ppm.

〔実施例１１０〕
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−Ｎ−オクタ−７−イニル−テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド

実施例１１０は、アセチル脱保護方法Ｇを使用して、実施例１０９から得た。
収量：１７ｍｇ（４９μｍｏｌ、９１％）、橙色油状物。
LC/MS (ES-API): m/z = 302.1 [M+H]⁺; 計算値: 302.1; t_R (λ = 220 nm): 0.831分 (LC/MS-方法3).
¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 5,19 (s, 0.5H), 4.55 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 4.17 (d, 0.7H, J = 9.9 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 9.0 H), 3.58 (s, 0.3H), 3.51-3.39 (m, 1.7H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 1.1H), 1.92 (s, 0.9H), 1.74 (s, 1.4H), 1.59-1.29 (m, 6H) ppm.ジアステレオ異性体の混合物。

〔実施例１１１〕
Ｎ−［６−［１−（４−（ヒトインスリン−Ｂ２９Ｌｙｓ−アミノ）−４−オキソ−ブチル）トリアゾール−４−イル］ヘキシル］−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド

工程１：４−アジド−ブタン−（ヒトインスリン−Ｂ２９Ｌｙｓ）−アミド

ジメチルホルムアミド／水（１／２、ｖ／ｖ、９ｍＬ）中のヒトインスリン（３００ｍｇ、５１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１４４μｌ、１．０３ｍｍｏｌ、２０当量）を添加して、ｐＨ＝１０とした。反応混合物を０℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アジドブタノエート（１２．９ｍｇ、５６μｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、反応混合物に１０分間かけて０℃で滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌し、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３までクエンチし、凍結乾燥した。
精製：ＡＥＫＴＡａｖａｎｔ２５（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ＨＰＬＣ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ分取−Ｃ_１８カラム（５μｍ、２５０×２１．１ｍｍ、Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ、容量８７ｍＬ）；検出用波長：２８０ｎｍ；溶離液：（Ａ）水＋０．５％酢酸、（Ｂ）６０／４０アセトニトリル／水＋０．５％酢酸。

ＨＰＬＣ勾配：

収量：１４６．５ｍｇ（２４．７５μｍｏｌ、４８％）、白色粉末。
LC/MS (ES-API): m/z = 1184.6 [M/5+H]⁺; 計算値: 1184.7; t_R (λ = 215 nm): 4.30分 (LC/MS-方法4).

工程２：Ｎ−［６−［１−（４−（ヒトインスリン−Ｂ２９Ｌｙｓ−アミノ）−４−オキソ−ブチル）トリアゾール−４−イル］ヘキシル］−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド
方法Ｈ
ジメチルホルムアミドおよび水中のアルキン（１．２当量）および実施例１１１、工程１（１当量）の溶液に、この順：ＣｕＳＯ_４＊５Ｈ_２Ｏ（０．５当量）、ＴＨＰＴＡ（０．８当量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（１当量）で予混合したクリック試薬の混合物を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥した。精製は逆相クロマトグラフィーで行った。
実施例１１１、工程２は、合成方法Ｈに記載のクリックケミストリー手順に従って、実施例１１１、工程１および実施例１１０から得た。
精製およびＨＰＬＣ勾配は実施例１１１、工程１におけるものと同様である。
収量：２．９ｍｇ（０．４６μｍｏｌ、１８％）、白色粉末。
LC/MS (ES-API): m/z = 1244.9 [M/5+H]⁺; 計算値: 1245.0 ; t_R (λ = 215 nm): 3.95分
(LC/MS-方法4).

〔実施例１１２〕
４−［４−［３−オキソ−３−［２−［２−［２−［［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］プロピル］トリアゾール−１−イル］ブタン−（ヒトインスリン−Ｂ２９Ｌｙｓ）−アミド

実施例１１２は、合成方法Ｈに記載のクリックケミストリー手順に従って、実施例１１１、工程１および実施例１１４から得た。
精製およびＨＰＬＣ勾配は実施例１１１、工程１におけるものと同様である。
収量：１．３７ｍｇ（０．２２μｍｏｌ、１１％）、白色粉末。
LC/MS (ES-API): m/z = 1262.7 [M/5+H]⁺; 計算値: 1262.8 ; t_R (λ = 215 nm): 3.75分
(LC/MS-方法4).

〔実施例１１３〕
４−［４−［６−［［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアミノ］ヘキシル］トリアゾール−１−イル］ブタン−（ヒトインスリン−Ｂ２９Ｌｙｓ）−アミド

実施例１１３は、合成方法Ｈに記載のクリックケミストリー手順に従って、実施例１１１、工程１および実施例１０８から得た。
精製およびＨＰＬＣ勾配は実施例１１１、工程１におけるものと同様である。
収量：４．３６ｍｇ（０．７０μｍｏｌ、３５％）、白色粉末。
LC/MS (ES-API): m/z = 1242.0 [M/5+H]⁺; 計算値: 1242.2 ; t_R (λ = 215 nm): 3.77分
(LC/MS-方法4).

〔実施例１１４〕
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−［２−［２−［３−［１−（４−（ヒトインスリン−Ｂ２９Ｌｙｓ）−４−オキソ−ブチル）トリアゾール−４−イル］プロパノイルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド

実施例１１４は、合成方法Ｈに記載のクリックケミストリー手順に従って、実施例１１１、工程１および実施例１０６から得た。
精製およびＨＰＬＣ勾配は実施例１１１、工程１におけるものと同様である。
収量：３．７４ｍｇ（０．５９μｍｏｌ、２９％）、白色粉末。
LC/MS (ES-API): m/z = 1265.4[M/5+H]⁺; 計算値: 1265.6 ; t_R (λ = 215 nm): 3.87分 (LC/MS-方法4).

〔実施例１１５〕
４−［４−［２−［２−［２−［４−［４−［［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシメチル］トリアゾール−１−イル］ブタン−（ヒトインスリン−Ｂ２９Ｌｙｓ）−アミド

実施例１１５は、合成方法Ｈに記載のクリックケミストリー手順に従って、実施例１１
１、工程１および実施例１００から得た。
精製およびＨＰＬＣ勾配は実施例１１１、工程１におけるものと同様である。
収量：１５．２ｍｇ（２．３６μｍｏｌ、２８％）、白色粉末。
LC/MS (ES-API): m/z = 1072.3 [M/6+H]⁺; 計算値: 1072.5 ; t_R (λ = 215 nm): 3.81分.

〔実施例１１６〕
メチル−６−Ｏ−ｐ−トルオールスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド

ピリジン（５０ｍＬ）中のメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のトルエンスルホニルクロリド（１９．１ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。次いで、混合物を８℃で１６時間放置した。メタノール（２００ｍＬ）を反応物に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を白色固体として得た。
収量：１３．１ｇ（４９％）。
ＬＣ−質量法：移動相：Ａ＝２．５ｍＭＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝２．５ｍＭＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：１分間でＢ＝１０％〜９５％；流速：１．５ｍＬ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３０×４．６ｍｍ、２．５ｕｍ。ＬＣ純度：９２％（２１４ｎｍ）；
質量：実測値、１．６０分でピーク３７０．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz 1H), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4Hz, 2.0Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).

〔実施例１１７〕
メチル−６−Ｏ−（３−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

水素化ナトリウム（１７．２２ｍｇ、４３０．５８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−フェノキシ安息香酸（９２．２４ｍｇ、４３０．５８μｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、メチル−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド１１６（１００ｍｇ、２８７．０５μｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中、減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ（３×）で抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：５３ｍｇ（４７％）
LC/MS (ES-API): m/z = 435.20 [M-H+ギ酸]-; 計算値: 435.16,
tR (λ = 220 nm): 1.6分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.72 (d, J=7.48 Hz, 1 H), 7.56 (t,J=7.95, 7.95 Hz, 1 H),7.44 (m, 3 H), 7.33 (ddd,J=8.19, 2.57, 0.86 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.18, 7.18 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.84 Hz, 2 H), 5.15 (br s, 1 H), 4.55 (dd, J=11.68, 2.02 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J=11.74, 6.48 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.46 (br s, 2 H), 3.43 (u), 3.29 (s, 5 H), 3.17 (m, 3 H), 2.97 (m, 1 H).

〔実施例１１８〕
メチル−６−Ｏ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

メチル−６−Ｏ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、メチル−６−Ｏ−ｐ−トルオールスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１６）（１００ｍｇ、２８７．０５μｍｏｌ）および４−フェノキシ安息香酸（９２．２４ｍｇ、４３０．５８μｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：４９ｍｇ（４３．７％）
LC/MS (ES-API): m/z = 435.22 [M-H+ギ酸]-; 計算値: 435.16,
tR (λ = 220 nm): 1.6分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.97 (m(パラ), 2 H), 7.46 (t, J=7.56, 7.56 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.08 (m(パラ), 2 H), 4.54 (dd, J=11.80, 1.90 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=11.80, 6.17 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.47 (m, 4 H), 3.20 (m, 6 H), 2.99 (m, 2 H), 2.50 (u), 2.33 (m, 1 H)

〔実施例１１９〕
メチル−６−Ｏ−（２−メチル−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

メチル−６−Ｏ−（２−メチル−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、メチル−６−Ｏ−ｐ−トルオールスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１６；１００ｍｇ、２８７．０５μｍｏｌ）および２−メチル−４−フェノキシ安息香酸（９８．２８ｍｇ、４３０．５８μｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：４６ｍｇ（３９．６％）
LC/MS (ES-API): m/z = 499.17 [M-H+ギ酸]^-; 計算値: 449.18,
tR (λ = 220 nm): 1.63分 (LC/MS-方法2)

〔実施例１２０〕
メチル−６−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

メチル−６−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、メチル−６−Ｏ−ｐ−トルオールスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１６；１００ｍｇ、２８７．０５μｍｏｌ）および３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸（１２０ｍｇ、４３０．５８μｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：４３ｍｇ（３２．９％）
LC/MS (ES-API): m/z = 499.17 [M-H+ギ酸]^-; 計算値: 499.13,
tR (λ = 220 nm): 1.64分 (LC/MS-方法2)

〔実施例１２１〕
メチル−６−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

メチル−６−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、メチル−６−Ｏ−ｐ−トルオールスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１６；１００ｍｇ、２８７．０５μｍｏｌ）および３−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸（１０５．１７ｍｇ、４３０．５８ｍｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：５８ｍｇ（４８．１％）
LC/MS (ES-API): m/z = 465.14 [M-H+ギ酸]^-; 計算値: 465.17,
tR (λ = 220 nm): 1.53分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.64 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.64, 7.64 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=7.13, 7.13 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.84 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=4.89 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=11.74, 1.96 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=11.74, 6.48 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.47 (u), 3.20 (m, 3 H), 3.00 (m, 1 H).

〔実施例１２２〕
メチル−６−Ｏ−（１−ベンジル−３−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル−４−カルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

メチル−６−Ｏ−（１−ベンジル−３−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル−４−カルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、メチル−６−Ｏ−ｐ−トルオールスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１６；１００ｍｇ、２８７．０５μｍｏｌ）および１−ベンジル−３−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、６４９．０７μｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：８ｍｇ
LC/MS (ES-API): m/z = 484.09 [M+H]⁺; 計算値: 484.06,
tR (λ = 220 nm): 1.33分 (LC/MS-方法2)

〔実施例１２３〕
メチル−２−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−α−Ｄ−グルコピラノシド

メチル−２−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−α−Ｄ−グルコピラノシドは、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドおよび３−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸から、ＭｕｒａｍａｔｓｕおよびＴａｋｅｍｏｔｏにより記載された方法に従って合成した。
３−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸（１８２．２７ｍｇ、６６９．４７μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中に懸濁させた。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（８８．５７μｌ、６６９．４７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２０分間撹拌して、対応するカルボン酸クロリドを得た。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（９７．０５ｍｇ、２５７．４９μｍｏｌ）およびジブチルスズジクロリド（１６．４７ｍｇ、５１．５０μｍｏｌ）の溶液を、１５分間撹拌した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（９７．０５ｍｇ、２５７．４９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；１１３．８５μｌ、６６９．４７μｍｏｌ）を添加した。その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸クロリドの溶液を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、２０℃で１８時間放置した。
反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。最後に、生成物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
収量：５５ｍｇ（２５．４％）
LC/MS (ES-API): m/z = 465.0 [M-H+ギ酸]^- [M+H tR (λ = 220 nm): 1.73分(LC/MS-方法
2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.66 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.37
(m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.82 Hz, 2 H), 4.88 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=9.96, 3.61 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.69 (br d, J=10.15 Hz, 1 H), 3.52 (br dd, J=11.80, 5.56 Hz, 2 H), 3.44 (u), 3.28 (s, 5 H), 3.25 (m, 1 H), 2.50 (u), 2.33 (s, 1 H)

〔実施例１２４〕
メチル−２−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−α−Ｄ−グルコピラノシド

メチル−２−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−α−Ｄ−グルコピラノシドは、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１００ｍｇ、５１４．９８μｍｏｌ）および３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸（１２４．２４ｍｇ、６６９．４７μｍｏｌ）から、実施例１２３について記載した通りに合成した。
収量：１２４ｍｇ（５０％）
LC/MS (ES-API): m/z = 499.0 [M-H+ギ酸]^- tR (λ = 220 nm): 1.94分(LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.71 Hz,
1 H), 7.31 (t, J=8.01, 8.01 Hz, 2 H), 7.05 (t, J=7.40, 7.40 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.95 Hz, 2 H), 5.42 (br s, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.91 (d, J=3.55 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (m, 1 H), 3.69 (br d, J=10.27 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J=11.80, 5.56 Hz, 1 H), 3.44 (u), 3.29 (s, 5 H), 3.27 (m, 1 H), 3.20 (br s, 1 H), 2.33 (s, 1 H)

アリル−６−Ｏ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成

アリル−６−Ｏ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシドは、市販のアリル−β−Ｄ−グルコピラノシドから出発し、公開されている手順［Ｒ．Ｂｒｉｓｃｏら、Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．３４８（２０１２）、２７〜３２頁］に従って合成した。
ピリジン（３０ｍＬ）中のアリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃で１６時間貯蔵した。反応をＴＬＣ（９：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により制御し、出発物質の消費を証明した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製した。
収量：８５０ｍｇ（５１％）

〔実施例１２５〕
アリル−６−Ｏ−（３−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

アリル−６−Ｏ−（３−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、実施例１１７について記載した通りに、アリル−６−Ｏ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２００ｍｇ、５３４．１８μｍｏｌ）および３−フェノキシフェニルカルボン酸（１７１．６５ｍｇ、８０１．２７μｍｏｌ）から合成した。
収量：１１３ｍｇ（５０．８％）
LC/MS (ES-API): m/z = 461.25 [M-H+ギ酸]^- ; 計算値: 461.18 tR (λ = 220 nm): 1.69分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.73 (d, J=7.44 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.95, 7.95 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.43 (t, J=7.27, 7.27 Hz, 2 H), 7.33 (ddd, J=8.19, 2.57, 0.98 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.07 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 5.85 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 5.09 (m, 3 H), 4.54 (dd, J=11.74, 1.96 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J=11.74, 6.60 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.44 (u), 3.17 (m, 2 H), 3.01 (td, J=8.34, 8.34, 4.95 Hz, 1 H).

〔実施例１２６〕
アリル−６−Ｏ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

アリル−６−Ｏ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、実施例１１７について記載した通りに、アリル−６−Ｏ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２００ｍｇ、５３４．１８μｍｏｌ）および３−フェノキシフェニルカルボン酸（１７１．６５ｍｇ、８０１．２７μｍｏｌ）から合成した。
収量：１１６ｍｇ（５２．１％）
LC/MS (ES-API): m/z = 461.20 [M-H+ギ酸]^- ; 計算値: 461.18 tR (λ = 220 nm): 1.70分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (m(パラ), 2 H), 7.46 (t, J=7.26, 7.26 Hz, 2 H), 7.25 (t, J=7.47, 7.47 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.84 Hz, 2 H), 7.08 (m(パラ), 2 H), 5.87 (m, 1 H), 5.26 (m, 2 H), 5.09 (br dd, J=10.39, 1.83 Hz, 2 H), 4.53 (dd, J=11.74, 1.96 Hz, 1 H), 4.22 (m, 3 H), 4.02 (m, 1 H), 3.46 (u), 3.20 (m, 4 H), 3.03 (m, 1 H).

トリメチルシリルエトキシ−６−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳ−条件０１：方法：−ＬＣＭＳ＿Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ（ギ酸）
カラム：Ｘ−ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８（４．６×５０）ｍｍ２．５ｕ、移動相：Ａ．水中０．１％ギ酸、Ｂ．アセトニトリル中０．１％ギ酸、注射容量；５．０μＬ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配プログラム：２．８分間で２％Ｂから９８％Ｂにし、４．８分まで保持し、５．０分の時点でのＢ濃度２％を７．０分まで。
ＥＬＳＤ条件：
ＥＬＳＤ−条件０１：方法：−ＬＣＭＳ＿Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（ＮＨ_３）
カラム：Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８（４．６×５０）ｍｍ３．５μ；移動相：Ａ．水中０．０５％ＮＨ３．Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＮＨ３、注射容量；．２μＬ、流速：１．２００ｍＬ／分；勾配プログラム：３．５分間で２％Ｂから１００％Ｂにし、４．５分まで保持し、４．７分の時点でのＢ濃度２％を６．０分まで。

工程−１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（２）の合成：

０℃のピリジン（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール１（５０ｇ、２７７．７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（３３９ｍｇ、２．７７７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間さらに撹拌した。反応の完了後、ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ヘキサンによる摩砕により精製して、化合物２、１００ｇ（収率９２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＬＳＤ−条件−１：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．００；Ｒ_ｔ＝２．８８分
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.33 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 5.47 (t, J = 10.03 Hz, 1
H), 5.07 - 5.17 (m, 2 H), 4.24 - 4.29 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H).

工程−２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３）の合成：

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート１（２５ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）に、酢酸中ＨＢｒの３３％溶液（２５０ｍＬ）
を添加し、４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷に注ぎ、有機層を分離し、水（４００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３、２４ｇ（収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 6.61 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 5.56 (t, J = 9.54 Hz, 1 H),
5.17 (t, J = 9.78 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 3.91, 10.27 Hz, 1 H), 4.28 - 4.36 (m,
2 H), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H).

工程−３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４）の合成：

ＣＨＣｌ_３（１８４ｍＬ）中のＨｇＯ（１２．１ｇ、５５．９３ｍｍｏｌ）、ＨｇＢｒ_２（７００ｍｇ触媒）、ＣａＳＯ_４（１５．２ｇ、１１１．８６ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタン−１−オール（９．９ｇ、８３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート３（２３ｇ、５５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４、２０ｇ（収率８３％）を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 5.19 (dd, J = 8.07, 9.54 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 8.07, 9.54 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 8.07, 9.54 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 4.23 - 4.29 (m, 1 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 3.97 (dt, J = 5.87, 10.03 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 2.08 (s, 2 H), 2.03 - 2.04 (m, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.09 Hz, 1 H), 0.85 - 0.98 (m, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).

工程−４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（５）の合成：

メタノール（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート４（１０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール７．５ｍＬ中ナトリウム１００ｍｇ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中で撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させて、５、４．２ｇ（収率６７％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 4.34 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 3.78
(d, J = 11.74 Hz, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 2 H), 3.22 - 3.38 (m, 4 H), 3.11 (t, J = 8.56 Hz, 1 H), 0.80 - 1.00 (m, 2 H), -0.10 (s, 9 H).

工程−５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２０１６−００１４４）の合成：

ピリジン（９５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール５（９．５ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（４１３ｍｇ、３．３９２ｍｍｏｌ）および塩化トシル（７．１ｇ、３７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１６−００１４４、１０．２ｇ（収率６９％）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS-条件-1: [M+18]⁺ = 452.15; R_t= 1.78分
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 5.16 (d, J = 5.38 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 4.89, 9.29 Hz, 2 H), 4.21 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 6.60, 10.03 Hz, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.35 (br. s, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 0.82 - 0.95 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).

〔実施例１２７〕
トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（２−メチル−３−フェノキシフェニルカルボニル）
−β−Ｄ−グルコピラノシド

トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（２−メチル−３−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、トリメチルシリルエトキシ−６−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１００ｍｇ、２３０．１１μｍｏｌ）および２−メチル−３−フェノキシ安息香酸（７８．７８ｍｇ、３４５．１６μｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：６３ｍｇ（５５．８％）
LC/MS (ES-API): m/z = 535.23 (M-H+ギ酸]^-; 計算値: 535.23;
tR (λ = 220 nm): 1.94分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.23, 7.23 Hz, 2 H), 7.31 (t, J=7.14, 7.14 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.82 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=2.32 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.68, 2.45 Hz, 1 H), 5.28 (br s, 1 H), 5.07 (br s, 2 H), 4.60 (dd, J=11.68, 2.02 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J=11.68, 7.15 Hz, 1 H), 4.27 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.84 (ddd, J=11.06, 9.78, 6.05 Hz, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.24 (五重線, J=8.71, 8.71, 8.71, 8.71 Hz, 2 H), 3.05 (t, J=8.19, 8.19 Hz, 1 H), 2.58 (m, 10 H), 2.50 (u), 0.95 (m, 2H).

〔実施例１２８〕
トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、トリメチルシリルエトキシ−６−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１００ｍｇ、２３０．１１μｍｏｌ）および２−メチル−３−フェノキシ安息香酸（７８．７８ｍｇ、３４５．１６μｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：６４ｍｇ（５１．４％）
LC/MS (ES-API): m/z = 585.15 [M-H+ギ酸]^- ; 計算値: 585.19 tR (λ = 220 nm): 1.92分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.79 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.83 Hz,
1 H), 7.39 (t, J=7.24, 7.24 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=7.34, 7.34 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.82 Hz, 2 H), 5.34 (br s, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 4.66 (dd, J=11.62, 1.96 Hz,
1 H), 4.45 (dd, J=11.68, 7.15 Hz, 1 H), 4.30 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.56 (s, 1 H), 3.26 (m, 2 H), 3.07 (br t, J=8.13, 8.13 Hz, 1 H), 2.58 (dt, J=3.61, 1.74, 1.74 Hz, 16 H), 2.50 (u), 0.95 (m, 2 H), 0.08 (s, 1 H)

〔実施例１２９〕
トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド

トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドは、
トリメチルシリルエトキシ−６−Ｏ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１００ｍｇ、２３０．１１μｍｏｌ）および２−メチル−３−フェノキシ安息香酸（８４．３１ｍｇ、３４５．１６μｍｏｌ）から、実施例１１７について記載した通りに合成した。
収量：７３ｍｇ（５２．６％）
LC/MS (ES-API): m/z = 551.16 [M-H+ギ酸]^- ; 計算値: 551.23 tR (λ = 220 nm): 1.84分 (LC/MS-方法2)

〔実施例１３０〕
６−Ｏ−（３−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のアリル−６−Ｏ−（３−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例１２５；１１０ｍｇ、２６４．１５μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＩＩ）クロリド（９．３７ｍｇ、５２．８３μｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間後、反応をＬＣ／ＭＳにより制御した。所望の質量を有する生成物が検出された。ＭｅＯＨを添加し（４ｍＬ）、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：５１ｍｇ（５３％、アノマーの混合物）
LC/MS (ES-API): m/z = 375.14 [M-H+ギ酸]^-; 計算値: 375.12 tR (λ = 220 nm): 1.45/1.43分 (アノマーの混合物, LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.72 (m,1 H), 7.48 (m, 4 H), 7.31(ddd, J=8.10, 2.54, 0.86Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H),7.08 (m, 2 H), 4.91 (d,J=3.55 Hz, 1 H), 4.52 (dd,J=11.74, 1.83 Hz, 1 H),4.47 (dd, J=11.68, 1.90 Hz, 1 H), 4.31 (m, 2 H),
3.88 (m, 1 H), 3.48 (br s, 4H), 3.16 (m, 4 H).

〔実施例１３１〕
６−Ｏ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

６−Ｏ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノースは、実施例１２９について記載した通りに、アリル−６−Ｏ−（４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例１２６；１１０ｍｇ、２６４．１５ｍｇ）から、実施例１２９について記載した通りに合成した。
収量：４６ｍｇ（４６．３％、アノマーの混合物）
LC/MS (ES-API): m/z = 375.09 [M-H]^-; 計算値: 375.12 tR (λ = 220 nm): 1.46/1.44分 (アノマーの混合物, LC/MS-方法2)

〔実施例１３２〕
６−Ｏ−（２−メチル−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．８ｍＬ）中のトリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（２−メチル−３−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例１２７、６０ｍｇ、１２２．２９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００μｌ、２．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。５時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質の消費を示し、１つの新しいピークが検出された。反応混合物を水で希釈し、凍結乾燥した。生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：４２ｍｇ（８８％、アノマーの混合物）
LC/MS (ES-API): m/z = 389.16 [M-H]^-; 計算値: 389.13 tR (λ = 220 nm): 1.53/1.51分 (アノマーの混合物, LC/MS-方法2)

〔実施例１３３〕
６−Ｏ−（３−クロロ−３’メチルオキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

６−Ｏ−（３−クロロ−３’メチルオキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノースは、実施例１３１について記載した通りに、トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２８；６０ｍｇ、１１０．８９μｍｏｌ）から合成した。
収量：４２ｍｇ（８５．９％、アノマーの混合物）
LC/MS (ES-API): m/z = 485.1/487.0 [M-H+ギ酸]^-; 計算値: 485.12 tR (λ = 220 nm): 1.55/1.53分 (アノマーの混合物, LC/MS-方法2)

〔実施例１３４〕
６−Ｏ−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

６−Ｏ−（３−クロロ−３’メチルオキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノースは、実施例１３１について記載した通りに、トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２１ｍｇ、５０．６６μｍｏｌ）から合成した。
収量：１６ｍｇ（定量的、アノマーの混合物）
LC/MS (ES-API): m/z = 313.06 [M-H]^-; 計算値: 313.10 tR (λ = 220 nm): 0.72/0.64分 (アノマーの混合物, LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.11 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.67 (m, 2 H), 6.32 (br d, J=3.55 Hz, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 5.08 (br s, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 4.74 (br s, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 4.43 (ddd, J=17.76, 11.71, 1.71 Hz, 1 H), 4.33 (br s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48 (u), 3.16 (m, 3 H), 2.92 (br t, J=8.19, 8.19 Hz, 1 H).

〔実施例１３５〕
６−Ｏ−（３−メチルオキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

６−Ｏ−（３−メチルオキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノースは、実施例１３１について記載した通りに、トリメチルシリルエチル−６−Ｏ−（３−クロロ−３’−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２８；６０ｍｇ、１１０．８９μｍｏｌ）から合成した。
収量：４２ｍｇ（８５．９％、アノマーの混合物）
LC/MS (ES-API): m/z = 405.09 [M-H]^-; 計算値: 405.13 tR (λ = 220 nm): 1.43/1.41分 (アノマーの混合物, LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.64 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.37
(t, J=7.64, 7.64 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=7.04, 7.04 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.44 Hz, 2 H), 4.93 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.91 (br dd, J=9.90, 3.91 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.49 (br s, 2 H), 3.46 (br d, J=9.17 Hz, 3 H), 3.18 (m, 5 H), 2.93 (br t, J=8.19, 8.19 Hz, 1 H), 2.50 (u), 2.33 (br s, 1 H)

〔実施例１３６〕
１，２：３，４−ジイソプロピリデン−６−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシ）−フェニルカルボニル−Ｄ−グルコピラノース

文献：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８、４７、８２６４〜８２６７頁
ＣＨ２Ｃｌ２（１，５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸（９３，８４ｍｇ、３８４，１９μｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌した。引き続いて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトース（１００ｍｇ、３８４．１９μｍｏｌ）の溶液、ＤＭＡＰ（９．３９ｍｇ、７６．８４μｍｏｌ）、最後にＤＣＣ（７９．２７ｍｇ、３８４．１９μｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に１０分間保った。反応混合物を２５℃で１６時間放置した。所望の質量がＬＣ／ＭＳにより検出された。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、最後に生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：１５４ｍｇ（８２．４％）
LC/MS (ES-API): m/z = 487.20 [M-H]^-; 計算値: 487.19 tR (λ = 220 nm): 2.72分 (LC/MS-方法2)
¹H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.63 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.38, .90 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.95, 7.95 Hz, 2 H), 7.14 (t, J=7.16, 7.16 Hz, 1 H), 7.00 (m, 3 H), .48 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=7.95, 2.32 Hz, 1 H), 4.36 (m, 4 H), 4.12 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.46 (u), 2.50 (u), 1.44 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H)

〔実施例１３７〕
６−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

１，２：３，４−ジイソプロピリデン−６−Ｏ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース（１５４ｍｇ、３１６．５４μｍｏｌ）を、アセトニトリルに溶解した。アルゴン雰囲気下、ＨＣｌ（２．３７ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。
水を添加し、生成物を凍結乾燥した。最後に生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：５１ｍｇ（３９．６％）（アノマーの混合物）
LC/MS (ES-API): m/z = 389.1 [M+H-H₂O]⁺; 計算値: 389.11 tR (λ = 220 nm): 1.58/1.60分 (LC/MS-方法2)

〔実施例１３８〕
６−Ｏ−（３−クロロ−３’メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノース

６−Ｏ−（３−クロロ−３’メトキシ−４−フェノキシフェニルカルボニル）−Ｄ−グルコピラノースは、１，２：３，４−ジイソプロピリデン−６−Ｏ−（３−クロロ−３’メトキシ−４−フェノキシ）フェニルカルボニル−Ｄ−グルコピラノース（１５０ｍｇ、２８７．９３μｍｏｌ）から、実施例１３６について記載した通りに合成した。
収量：９３ｍｇ（７３．３％）。
LC/MS (ES-API): m/z = 423.1/425.1 [M+H-H₂O]⁺; 計算値: 423.07 tR (λ = 220 nm): 1.76/1.78分 (LC/MS-方法2)

〔実施例１３９〕
工程１：アミドカップリング
４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクツロン酸アミド

アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１，２：３，４−ジイソプロピリデン−Ｄ−ガラクツロン酸（１５０ｍｇ、５４６．９１μｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（２９１．１４ｍｇ、７６５．６７μｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５分間撹拌した。１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（１７６．９６ｍｇ、７６５．６７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。２４時間後、出発物質が検出され、ＤＩＰＥＡ（２，２当量）を添加し、反応混合物を２５℃でさらに２４時間放置した。ＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍｌ）および水を添加し、生成物を抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：１６３ｍｇ（６１．２％）

〔実施例１４０〕
工程２：脱保護
４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル−Ｄ−ガラクツロン酸アミド

４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクツロン酸アミド（１６３ｍｇ、３３４．４５μｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、ＨＣｌ水溶液（２．５１ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１６時間放置した。反応をＬＣ／ＭＳによりモニターし、出発物質が依然として検出された。反応混合物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で再度処理し、２５℃で１６時間放置した。メタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈し、凍結乾燥した。生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：４６ｍｇ（２８．３％）
LC/MS (ES-API): m/z = 407.1/409.0/411. [M+H]+; 計算値: 407.24 tR (λ = 220 nm): 1.46/1.48分 (LC/MS-方法2)

〔実施例１４０〕
工程１：置換アミンの製造
（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−クロロ−ピペラジン

文献：ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１５、６（１０）、１０４１〜１０４６頁
トルエン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３３．９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２２７．４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４０．７２ｍｇ、６５．４０μｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート（９．７９ｍｇ、４３．６０μｍｏｌ）で処理した。ＫｏＴＢｕ（１８３．４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物にマイクロ波中、１３０℃で３０分間照射を行った。
ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏを添加し、反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製した。
収量；１４２ｍｇ（４１％）

工程２：還元的アミノ化
６−デオキシ−６−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース

メタノール（２ｍｌ）中の（３ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−５Ｈ−ビス（［１，３］ジオキソロ）［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−カルバルデヒド（１２５．５４ｍｇ、４８６．０７μｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１４０ｍｇ、４４１．８８μｍｏｌ）、酢酸（５０．５９μｌ、８８３．７６μｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８．４６ｍｇ、８８３．７６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間放置した。ＬＣＭＳは、出発物質の消費を示した。反応混合物を蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：１０５ｍｇ（４０％）

工程３：脱保護
メチル−６−デオキシ−６−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル−Ｄ−ガラクトピラノシド

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−デオキシ−６−（４−クロロフェニル）ピペラジノ−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース（１０３ｍｇ、１７２，９５μｍｏｌ）の懸濁液を、ＨＣｌ（１．７３ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、２５℃で１６時間放置した。
収量：１３ｍｇ（１２．４％）
LC/MS (ES-API): m/z = 479.3/481.3. [M+H]+ ; 計算値: 478.20 tR (λ = 220 nm): 1.37 (LC/MS-方法2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.62 (br s, 1 H), 7.35 (m, 8 H), 7.02 (br d, J=8.80 Hz, 2 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.93 (br s, 1 H), 4.58 (m, 3 H), 4.38 (br d, J=5.50 Hz, 1 H), 4.28 (br d, J=10.03 Hz, 1 H), 3.95 (br s, 1 H), 3.89 (br d, J=10.64 Hz, 2 H), 3.77 (m, 4 H), 3.64 (br d, J=6.85 Hz, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 2.50 (u)
1H NMR (250.13 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.29 (m, 6 H), 6.92 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 3.63 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H), 3.18 (m, 7 H), 2.
93 (br s, 97 H), 2.75 (br s, 4 H), 2.50 (u).

実施例１４１の合成
工程１：還元的アミノ化
６−デオキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース

（３ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチルテトラヒドロ−５Ｈ−ビス（［１，３］ジオキソロ）［４，５−ｂ：４’，５’−ｄ］ピラン−５−カルバルデヒド（２３９．０９ｍｇ、９２５．７４μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解した。３−（ピペラジン−１−イル）フェノール（１５０ｍｇ、８４１．５９μｍｏｌ）、酢酸、（９６．３６μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１１１．３４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌し、２５℃で１６時間放置した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶かし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、最後にＨＰＬＣにより精製した。
収量：２８０ｍｇ（７２．８％）

工程２：スペーサーの活性化
ウンデカ−１０−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート

文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５６（２０００）１２３３〜１２４５頁
ウンデカ−１０−イン−１−オール（３４３．１７μｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解した。４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（８１０．０１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ピリジン（３５５．６７μｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で１６時間放置した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。１ＮＨＣｌを添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。溶媒を真空中で除去し、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：１．５７ｇ（２９．３％）

工程３：エーテルカップリング
６−デオキシ−６−（３−ウンデセニルオキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース

６−デオキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース塩酸塩（２７５ｍｇ、６０１．８０μｍｏｌ）およびウンデカ−１０−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４４５．７８ｍｇ、８４２．５２μｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（９８０．３９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物にマイクロ波中、８０℃で１時間照射を行った。ＬＣＭＳは、予想された質量を示した。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出し、有機層をＮａＣＬ水溶液（１０％）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにより精製した。
収量：１０５ｍｇ（２８．７％）

工程３：脱保護
〔実施例１４１〕
６−デオキシ−６−（３−ウンデセニルオキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イル−Ｄ−ガラクトピラノース

６−デオキシ−６−（３−ウンデセニルオキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース（１０１ｍｇ、１６６，３３μｍｏｌ）を２ｎＨＣｌ（１．６６ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質の消費を示し、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、凍結乾燥した。
収量；１８ｍｇ（２０．５％）

実施例１４２の合成
６−デオキシ−６−（１−（４−（２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１イル−Ｄ−ガラクトピラノース

実施例１４２の合成を、２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（７５９．６３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１４１について記載した手順に従って行って、活性化スペーサーである（２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチル−ベンゼンスルホネート、（収量：４２０ｍｇ、４６．２％）を得た。
並行して、６−デオキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース（２６９ｍｇ、６３９．７１μｍｏｌ）を製造し、次いで（２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル４−メチル−ベンゼンスルホネート（２６２．８５ｍｇ、７６７．６５μｍｏｌ）とカップリングして、６−デオキシ−６−（１−（４−（２−（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１イル−（１，２：３，４−ジイソプロピリデン）−Ｄ−ガラクトピラノース（１８０ｍｇ、４７．６％）を得、次いでこれをＨＣｌ水溶液で脱保護した。
収量：１３０ｍｇ（６９．５％）
LC/MS (ES-API): m/z = 511.38 [M+H]+ ; 計算値: 510.25 tR (λ = 220 nm): 0.98 (LC/MS-方法2)

〔実施例１４３〕
生物学的アッセイ
１．ＨｅｐＧ２アッセイ：
手順
ＨｅｐＧ２細胞への^１４Ｃ２−デオキシ−Ｄ−グルコース輸送の測定には、完全培地（ＭＥＭＷ／ＧＬＵＴ−Ｉ、ＥＡＲＬＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃４１０９０）／ＮＥＡＡ／ＰＳ／１０％ＦＣＳ）中の細胞を、コラーゲン処理済み９６ウェルプレート（Ｃｙｔｏｓｔａｒ−ＴＰｌａｔｅｓＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、４０，０００細胞／２００μ／ウェル）に播種し、４８時間増殖させた。ＭＥＭＷ／ＧＬＵＴ−Ｉ、ＥＡＲＬＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃４１０９０）／ＮＥＡＡ／血清不含、１００μｌ／ウェルで２時間血清飢餓を行い、２００μＬのＫＲＢバッファーで２回洗浄した後、２０μＬの被験化合物希釈液０〜７５０μＭ（最終濃度より７．５倍高い濃度）または負の対照として２０μＬの１８８μＭサイトカラシンＢ溶液を８０μＬのＫＲＢバッファーに添加することによって、細胞を用量依存的に刺激し、３０分間インキュベートした。化合物による刺激を行った後、５０μＬの^１４Ｃ２−デオキシ−Ｄ−グルコース溶液（２５０μＭ非標識２−デオキシ−Ｄ−グルコースおよび１５μＭ ^１４Ｃ２−デオキシ−Ｄ−グルコース０．１３μＣｉ／ウェル）の添加により、２０分間^１４Ｃ２−デオキシ−Ｄ−グルコースの輸送を始めた。５０μＬ／ウェルの４０μＭサイトカラシンＢ溶液を添加することによって、輸送を止めた。プレートを９６ウェルのＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａ装置で測定した。ｃｐｍ（カウント毎分）値を使用して、被験化合物の阻害値（％）を各実験内で決定し、次いで実験の実施回数で割って平均した。

結果の表：

２．グルコース置換アッセイ（ＡＴＰ測定）

１ウェル当たり３０，０００のＡ２７８０ヒト癌細胞を９６−ウェルのＧｒｅｉｎｅｒプレートに播種した。細胞を、１０％ＦＣＳおよび１１ｍＭグルコースを補充したＲＰＭＩ１６４０培地＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）中、３７℃、５％ＣＯ２で拡大培養した。４４時間後、培養培地を、１％ＦＣＳを補充したグルコース不含のＲＰＭＩ１６４０培地からなる飢餓培地に２時間変え、ＰＢＳで１回洗浄した。次いで、細胞をＫＲＢバッファーで洗浄した後、続いてＫＲＢバッファー６０μＬ／ウェルと１０μＬの化合物またはＤＭＳＯ１０Ｘからなるトリートメントミックスを３７℃で２０分間インキュベートした。１０μｌのロテノンをミックスに添加して、最終濃度０．５μＭとした。細胞プレートを室温で２分間放置した。２０μＬの様々なグルコース濃度をミックスに典型的には０．１〜２０ｍＭの範囲で添加した。細胞を３７℃でさらに１５分インキュベートした後、室温における３０分間の平衡化ステップを行わない点以外は製造業者の指導の下に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイでＡＴＰを測定した。手短に言えば、以前の反応ミックスが既に１００μｌ入っているウェルに、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を１００μｌ添加した。プレートを８００ｒｐｍで２分間混合した後、続いて室温で１０分間インキュベートして、ルミネセンスシグナルを安定化した。次いで、ＴｅｋａｎＵｌｔｒａＥｖｏｌｕｔｉｏｎリーダーを用いて、ルミネセンスを記録した。
実施例１４０：ＩＣ_５０６７．９μＭ
実施例１４１：ＩＣ_５０８４．８μＭ
実施例１３８：ＩＣ_５０８．３７μＭ（１０ｍＭＧｌｕｃにて＞１００μＭ）
実施例１２４：ＩＣ_５０３３．２μＭ（１０ｍＭＧｌｕｃにて＞１００μＭ）

３．赤血球透析アッセイ
６−ＮＢＤＧｌｃ（６−（Ｎ−（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）アミノ）−６−デオキシグルコース）は、低分子の蛍光グルコース誘導体であり、星状膠細胞におけるＧｌｕＴ−１に結合することが明らかになっている（Ｌ．Ｆ．Ｂａｒｒｏｓら、ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＮＥＵＲＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、１０９巻、（２００９年）、９４〜１００頁）。この場合、６−ＮＢＤ−Ｇｌｃまたは２−ＮＢＤ−Ｇｌｃが、透析に基づく競合実験において使用された。

ラットの新鮮な単離されたヘパリン処置血液サンプルを直ちにＰＢＳバッファーに希釈して（１：５）、安定な保存溶液を生成した。ＲａｐｉｄＥｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍＤｉａｌｙｓｉｓ（ＲＥＤ）装置（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｉｅｒｃｅ社）で以下の透析実験を行うために、この保存溶液をさらに希釈した（１：１または１：３）。

上記の保存溶液をさらに希釈し（それぞれ、１：１または１：３）、ＲＥＤ装置の透析室に添加した。同時に、保存溶液を、６−ＮＢＤＧｌｃ（２５μＭ）を含有するバッファーで希釈した（１：１）。

ＰＢＳバッファー中６ＮＢＤＧｌｃ（２５μＭ）（ｋ^ｏｎ）または純粋なＰＢＳバッファー（ｋ^ｏｆｆ）をバッファー室にそれぞれ添加することによって、透析を始めた。一定分量（２０μｌ）を規定の時間間隔後にバッファー室から採取し、蛍光をＵＶプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏｖａｒｉｏｓｋａｎ、Ｔｈｅｒｍｏ社）で測定した。

対照として、ＰＢＳバッファー中６−ＮＢＤ−Ｇｌｃ（２５μＭ）対純粋なバッファーの遊離拡散を測定した。

データを以下の表に示す：

図１：蛍光強度［ＡＵ］を時間［分］に対してプロットした図である。
四角形：赤血球への結合のため、バッファー室で測定された低減している蛍光強度。
三角形：赤血球からの放出のため、バッファー室で測定された増加している蛍光強度。
Ｋ_Ｄを勾配から算出した：６−ＮＢＤ−ＧｌｃのＫ_Ｄ＝０．６８。

グルコース依存性は、上記のプロトコルに従って、次の解を比較することによって決定した：６ＮＢＤ−Ｇｌｃ（１００μＭ）、６ＮＢＤ−グルコース（１００μＭ）＋グルコース２０ｍＭ。データを次表に示す。

図２：蛍光強度［ＡＵ］を時間［分］に対してプロットした図である。
グルコースの存在下（四角形）または非存在下（菱形）におけるバッファー室での蛍光の増加。

同じプロトコルに従って、６−ＮＢＤ−Ｇｌｃ溶液（１００μＭ）を使用し、６−ＮＢＤ−グルコース（１００μＭ）＋実施例１０２（５０μＭ）と比べて、実施例１０２を競合実験で精査した。結果を以下の表に示す。

図３：蛍光強度［ＡＵ］を時間［分］に対してプロットした図である。
対照（四角形）と比べて、実施例１０２の存在下では、勾配の明瞭な増加（菱形）が見られ、６−ＮＢＤ−Ｇｌｃとの競合が示唆される。

Claims

式（Ｉ）のコンジュゲート
Ｐ−［Ｌ_１］_ｍ−［Ａ_１］_ｏ−［Ｌ_２］_ｐ−［Ａ_２］_ｒ−［Ｌ_３］_ｑ−Ｓ
（Ｉ）
［式中、Ｐは、インスリンまたはインスリン分泌性ペプチドであり、
Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は互いに独立して、１〜２０個の原子の鎖長を有するリンカーであり、
Ａ_１およびＡ_２は互いに独立して、５〜６員の単環式環、もしくは９〜１２員の二環式環、または互いに連結している２つの５〜６員の単環式環および／もしくは９〜１２員の二環式環であり、ここで、それぞれの環は独立して、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環式またはヘテロ環式環であり、それぞれの環は、少なくとも１つの置換基を有してもよく、
Ｓは、インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に結合する糖部分であり、ここで、該糖部分Ｓは、２、４、または６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合している末端のピラノースＳ１部分を含み、
ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、およびｑは互いに独立して、０または１であり、ここで、ｒおよびｏの少なくとも１つは１である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｐは、アミノ基、特にインスリンＢ２９Ｌｙｓ残基のアミノ側鎖またはインスリンＢ１Ｐｈｅ残基のアミノ末端を介して結合しているインスリンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は互いに独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、または（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニレンであり、ここで、１個もしくはそれ以上のＣ原子は、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分、特にＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_３、Ｏ−ＰＨＯ_２、もしくはＯ−ＰＯ_３によって置き換えられていてもよく、かつ／または１個もしくはそれ以上のＣ原子は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルキルオキシ、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ、もしくはリン含有基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ｌ_３は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、特に（Ｃ_１〜４）アルキレンであり、ここで、１もしくは２個のＣ原子は、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分、特にＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_２、Ｏ−ＳＯ_３、Ｏ−ＰＨＯ_２、もしくはＯ−ＰＯ_３によって置き換えられていてもよく、かつ／または１個もしくはそれ以上のＣ原子は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルキルオキシ、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ、もしくはリン含有基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ｌ_３はＣ＝Ｏである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ｌ_２は、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_６−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−ＣＯ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−または−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_３−から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_１およびＡ_２は互いに独立して、ヘテロ環式環であり、ここで、該環は、少なくとも
１つの置換基を有してもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_１およびＡ_２は互いに独立して、５〜６員の単環式環または９〜１２員の二環式環から選択され、ここで、該環は、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜４個の環原子を有するヘテロ環式環であり、該環は、少なくとも１つの置換基を有してもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_１およびＡ_２は互いに独立して、５〜６員の単環式環であり、ここで、該環は、特にピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルから選択されるヘテロアルキル環であり、該環は、少なくとも１つの置換基を有してもよい、または９〜１２員の二環式環であり、ここで、該環は、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１〜４個の環原子を有するヘテロアルキル環であり、該環は、少なくとも１つの置換基を有してもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_１およびＡ_２は互いに独立して、１，２，３−トリアゾリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_２は１，２，３−トリアゾリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_２はピペラジニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
ｒ＝１でＡ_２は存在しており、ｏ＝０でＡ_１は存在していない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
ｒ＝１でＡ_２は存在しており、ｏ＝１でＡ_１は存在している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
（ｉ）ｍ＝１、ｏ＝０、ｐ＝０、およびｑ＝０もしくは１であり、または
（ｉｉ）ｍ＝１、ｏ＝１、ｐ＝１、およびｑ＝０もしくは１である、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_２はピペラジニルであり、Ｌ_２は存在しておらず、Ａ_１はシクロヘキサニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_２はピペラジニルであり、Ｌ_２は存在しておらず、Ａ_１はシクロヘキサニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_２はピペラジニルであり、Ｌ_２は−ＣＨ_２−であり、Ａ_１はシクロヘキサニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_２はピペラジニルであり、Ｌ_２は存在しておらず、Ａ_１はフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ａ_２は１，２，３−トリアゾリルであり、Ｌ_２は存在しておらず、Ａ_１はフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ｌ_３は−ＣＯ−であり、Ａ_１はフェニルであり、Ｌ_２は−Ｏ−であり、Ａ_１はフェニルであり、ここで、各環は無置換でもよく、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜４）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキル−（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、ＯＨ、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、カルボキシル、カルボキシエステル、カルボキサミド、またはモノ（Ｃ_１〜４）アルキルもしくはジ（Ｃ_１〜４）アルキルカルボキサミドから選択される少なくとも１つの置換基、例えば１〜３つの置換基を有してもよい、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
基−Ａ_２−Ｌ_３−は、

から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
糖部分Ｓは、２、４、または６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合している、式（ＩＩ）の骨格構造

［式中、１、２、３、４、５、および６は、ピラノース部分のＣ原子の位置を表し、

は単結合であり、

は単結合または二重結合であり、
Ｒ１およびＲ３は、Ｈまたは保護基である］
を有する末端のピラノース部分Ｓ１を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
末端のピラノース部分Ｓ１は、グルコース、ガラクトース、４−デオキシグルコース、および４，５−デヒドログルコース誘導体から選択され、ここで、末端のピラノース部分Ｓ１は、２、４、もしくは６位を経て式（Ｉ）のコンジュゲートに結合しており、または６位を経て結合しているマンノースである、請求項２３に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
末端のピラノース部分Ｓ１は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）

を有し、式中、Ｒ１は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ２は、ＯＲ８、もしくはＮＨＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ３は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ８、もしくはＮＨＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基であり、
または、Ｒ１およびＲ２ならびに／もしくはＲ３およびＲ４はそれらが結合しているピラノース環原子と一緒になって、環式基、例えばアセタールを形成し、
Ｒ５およびＲ６はＨであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、
Ｒ７は、ＯＲ８、もしくはＮＨＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基であり、
ここで、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７の１つは、式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位である、請求項２３または２４に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ｒ１およびＲ３はＨである、請求項２３または２５に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
Ｒ２は、ＯＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、
Ｒ７は、ＯＲ８、または式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、
ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基である、請求項２３、２５、または２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
ピラノース部分Ｓ１の６位、特にＲ７は、式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位である、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
ピラノース部分Ｓ１は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、または（ＩＶｅ）

を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の通りであり、
Ｒ４は、Ｈ、保護基、もしくは式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位であり、
または、Ｒ４ａは、Ｈ、もしくは式（Ｉ）のコンジュゲートへの結合部位である、
請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
糖部分Ｓは、式（Ｖ）
−［Ｘ_２−Ｓ２］_ｓ−Ｘ_１−Ｓ１
（Ｖ）
を有し、式中、Ｘ_１は、結合またはＯ、特に結合であり、
Ｘ_２は、結合、ＮＨ、またはＯ、特に結合であり、
Ｓ２は、特に少なくとも１つのヘキソースまたはペントース部分、さらに詳細には少なくとも１つのピラノースまたはフラノース部分を含む、単糖または二糖部分であり、
Ｓ１は、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の末端のピラノース部分であり、
ｓは、０または１である、
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
糖部分Ｓ２は、特にグルコース、ガラクトース、４−デオキシグルコースおよび４，５−デヒドログルコース誘導体から選択されるピラノース部分、または特にフルクトース誘導体から選択されるフラノース部分である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
糖部分Ｓ２は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、または（ＶＩｅ）

を有し、式中、Ｒ１１は、Ｘ_１への結合であり、
Ｒ１２は、ＯＲ８、もしくはＮＨＲ８またはＸ_２への結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ１３は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ１４は、Ｒ８、またはＸ_２への結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ１４ａは、Ｈ、またはＸ_２への結合部位であり、
Ｒ１５およびＲ１６はＨであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、
Ｒ１７は、ＯＲ８、またはＸ_２への結合部位であり、ここで、Ｒ８は、Ｈまたは保護基であり、
または、Ｒ１１およびＲ１２ならびに／もしくはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している環原子と一緒になって、アセタールのような環式基を形成し、
ここで、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１７の１つは、Ｘ_２への結合部位である、
請求項３０または３１に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に対して１０〜５００ｎＭの親和性を有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
周囲媒体中のグルコース濃度に依存して、インスリン非依存性グルコーストランスポーターＧｌｕＴ１に可逆的に結合する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
糖部分Ｓは、単一の末端の糖部分を含む、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
医薬品、特にヒト用医薬における使用のための、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
調節不全のグルコース代謝に関連し、それによって引き起こされ、かつ／またはそれを伴う障害の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
糖尿病、特に２型糖尿病または１型糖尿病の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲート。
活性剤としての請求項１〜３５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
調節不全のグルコース代謝に関連し、それによって引き起こされ、かつ／またはそれを伴う障害を予防および／または治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜３５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のコンジュゲートまたは請求項３９に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
式（Ｉａ）の化合物
Ｒ−（Ｏ＝Ｃ）−［Ｌ_１］_ｍ−［Ａ_１］_ｏ−［Ｌ_２］_ｐ−［Ａ_２］_ｒ−［Ｌ_３］_ｑ−Ｓ
（Ｉａ）
［式中、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ａ_１、Ａ_２、Ｓ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、およびｑは、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の通りであり、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル−、４−ニトロフェニルエステル、スクシネートまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような無水物形成基または別の活性エステル形成基である］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉｂ）の化合物
［Ｌ_１］_ｍ−［Ａ_１］_ｏ−［Ｌ_２］_ｐ−［Ａ_２］_ｒ−［Ｌ_３］_ｑ−Ｓ
（Ｉｂ）
［式中、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ａ_１、Ａ_２、Ｓ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、およびｑは、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の通りである］、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。