KR20190015413A - 글루코오스 감지 단백질에 결합할 수 있는 모이어티 및 약제의 접합체 - Google Patents

글루코오스 감지 단백질에 결합할 수 있는 모이어티 및 약제의 접합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루코오스 농도에 의존하여 약제의 가역적 방출을 허용하는 글루코오스 감지 단백질에 결합할 수 있는 모이어티 및 약제의 화학식 (I)의 신규 접합체를 기술한다.

Description

글루코오스 감지 단백질에 결합할 수 있는 모이어티 및 약제의 접합체
본 발명은 글루코오스 농도에 따라 약제의 가역적 방출을 허용하는, 글루코오스 감지 단백질에 결합할 수 있는 모이어티 및 약제의 신규 접합체를 기술한다.
지난 10년에 걸쳐 질환, 특히 2형 당뇨병으로 고통받는 환자의 수가 극적으로 증가하였다. 교육 및 치료에도 불구하고 그 성장률은 폭발적이다. 이 질환은 서서히 진전되고 처음에는 췌장이 인슐린의 증가된 방출에 의해 인슐린 감수성 저하를 보상할 수 있다. 이 단계에서 인슐린 민감제 및 인슐린 방출제와 같은 경구용 항당뇨병약은 이 보상 기전을 지원할 수 있지만, 질환을 치유할 수는 없다. 그래서 이 시기 이후에는 외부 인슐린이 주사되어야 한다.
몇 가지 인슐린이 시판되는데, 이들은 그 작용의 지속 시간에 의해 분류된다. 저혈당증 고유의 위험은 매우 평탄한 인슐린 프로파일(소위 말하는 기초 인슐린)에 의해 대응되지만, 이들 기초 인슐린에 의해 개념적으로 다루어지지도 최종적으로 극복되지도 않는다.
췌장에 의한 천연적인 방출을 모방해서 만들어진 데포(depot)로부터의 글루코오스 의존성 방출을 달성한 실제 글루코오스 감지 인슐린의 개발은 여전히 당뇨병 연구에서 성배의 하나이다. 이러한 인슐린은, 이로부터 인슐린이 글루코오스 농도 의존성 방식으로 방출되고 글루코오스 농도 저하시 시스템에 의해 최종적으로 재포획되는 국소(예를 들어, 비경구내) 또는 이동 데포(혈류)를 생성할 것이다.
혈당 농도는 호르몬 조절 하에 있다. 글루카곤, 에피네프린, 노르에피네프린, 코르티솔과 같은 몇 가지 호르몬 및 갑상선으로부터의 호르몬은 상승된 글루코오스 수준을 유발하는 한편, 인슐린은 글루코오스 수준을 저하시키는 유일한 호르몬이다. 또한, 글루코오스 수준은 식사의 시기 및 조성, 신체적 스트레스, 및 감염에 의해 물론 영향을 받는다.
건강한 사람에서 공복 혈당 수준은 약 5 mM(900 mg/L)이고 식사 후 몇 시간 동안 40 mM까지 증가할 수 있다. 혈당이 조절되지 않는 당뇨병 환자에서, 이 수준은 1 내지 30 mM 사이로 달라질 수 있고 고혈당증(10 mM 초과)과 저혈당증(3 mM 미만)의 경계 사이에서 예측 불가능하게 변동할 수 있다. 정확한 혈당 측정 및 인슐린 역가 측정의 가능성에도 불구하고 저혈당증은 여전히 중대한 문제이다. 이 문제는 글루코오스 수준에 영향을 주는 약제의 글루코오스 민감성 및 글루코오스 반응성 전달에 의해 해결될 수 있다.
약물(인슐린과 같은 단백질 및 소분자)을 분해로부터 보호하고 이의 반감기를 연장시키기 위한 비글루코오스-민감성 데포는 의약에 종종 사용된다. 인슐린에서는, 예를 들어 고정된 피하 데포가 실현될 수 있다. 인슐린은 불용성 육량체로서 저장된다. 이 데포로부터 가용성 단량체가 질량 방정식의 법칙에 따라 혈액으로 방출된다.
추가의 기회는 변형된 인슐린의 알부민에의 비공유적 결합이다. 비변형 인슐린은 알부민에 결합하지 않기 때문에, 비공유적 소수성 결합은 소수성 변형에 의해(예를 들어, 미리스트산에 의해) 가능하게 된다. 지방산의 인슐린에의 결합은 분해로부터 인슐린의 보호를 가능하게 하고 반감기를 수 시간으로부터 수 일까지 극적으로 증가시킨다.
이러한 순환 데포로부터 인슐린의 방출은 질량 방정식의 법칙에 의해 기술될 수 있고, 인슐린의 양, 알부민 데포, 및 인슐린 유도체의 알부민에 대한 친화성의 함수이다. 데포는 고정적이므로, 인슐린의 양 및 친화성이 조정되어야 한다. 기초 인슐린의 방출은 제어될 수 있지만, 이 방출은 글루코오스 비의존성이다.
지난 10년 내에 글루코오스 민감성 인슐린 데포를 확립하기 위한 노력이 개시되었다. 이들 노력은 3가지 고전적 원리로 요약되고 주어질 수 있다:
- 보론산에 의한 글루코오스의 화학적 인식
- 예를 들어, 렉틴(콘카나발린 A, 맥아 응집소)과 같은 탄수화물 결합 단백질에 의한 글루코오스의 생화학적 인식
- 글루코오스 옥시다아제 또는 헥소키나아제와 같은 글루코오스 전환 효소. 여기에서 결합 친화성은 신호로서 사용될 수 있다. 더 빈번하게는 관련된 pH 이동 또는 전하의 변화가 측정된다.
이들 원리는 글루코오스 측정을 위해, 또는 신호를 직접적 또는 간접적 글루코오스 방출로 번역하기 위해 사용될 수 있다. 실현을 위한 4가지 가능성이 아래 기술된다.
Figure pct00001
인슐린의 직접적 변형
Figure pct00002
"글루코오스 반응성" 하이드로겔로서, 이들은 글루코오스 감지 분자(보론산- 또는 글루코오스 옥시다아제 기반)로 변형된 합성 기공이다. 이들 겔은 인슐린으로 충전된다. 인슐린의 존재시 이들은 팽창하여, 구멍이 생기게 되고, 글루코오스 수준 증가시 최종적으로 인슐린을 방출한다.
Figure pct00003
"기구-접근법": 이 경우 인슐린 수준은 단지 센서에 의해서 측정된다.
Figure pct00004
폐쇄 루프 접근법: 이것은 기술적 해결을 기술한다. 센서는 글루코오스 수준을 측정한다. 신호가 비의존성 인슐린 데포(예를 들어, 펌프)에 전송되면, 이는 신호에 의해 작동되어 인슐린을 방출한다. 비의존성 인슐린 저장소가, 센서 신호에 의해 조절되어 작동되고 인슐린을 방출한다. 이점은 대형 인슐린 데포가 될 수 있는데, 이는 신체에 반드시 필요한 것은 아니다.
몇 가지 특허 출원, 예를 들어 WO 2001/92334, WO 2011/000823, 또는 WO 2003/048195는 글루코오스 민감성 인슐린 방출을 위해 보론산 변형 인슐린 유도체와 알부민의 병용을 기술한다. 이 접근법으로 유동적 인슐린/알부민 데포가 글루코오스 감지 유동적 데포로 추가 개발될 것이다.
글루코오스 감지 접근법을 위한 상이한 접근법이 WO 2010/088294, WO 2010/88300, WO 2010/107520, WO 2012/015681, WO 2012/015692, 또는 WO 2015/051052에 기술되어 있다. 이들 문헌은 콘카나발린 A 및 바람직하게는 만노오스를 인식하는 글루코오스 결합 단백질의 공동 투여를 기술한다. 따라서, 만노오스 변형 인슐린은 데포로부터 만노오스에 의해 방출될 수 있다. 또한, 내인성 만노오스 결합 단백질이 기술되는데, 이는 콘카나발린의 요구 없이 만노오스 결합의 원인이 될 수 있다.
WO 2015/121348, WO 2014/198788 및 WO 2013/139906에 기술된 바와 같이, 예를 들어 종양 기아(tumor starvation), 효소 교체 및 면역요법을 위해, 약물의 수송을 위한 비히클로서 적혈구가 사용되었다.
Liu 등(Bioconjugate Chem. 1997, 8, 664-672)은 가용성 콘카나발린 A의 접합체에 결합된 글루코실폴리(에틸렌글리콜) 인슐린의 글루코오스 유도 방출을 개시하는데, 여기에서 인슐린은 B1 아미노기에서 폴리(에틸렌글리콜) 스페이서로 당의 1-위치에 연결된다.
WO2012/177701은 조직 특이적 질환 이미징 및 방사선요법을 위한 68Ga-DOTA 표지 당의 접합체를 개시한다.
적혈구의 표면에 약물을 결합시키는 것에 의한 고전적 데포로서의 적혈구의 용도는 WO 2013/121296에 기술된다. 여기에서는 매우 높은 친화성(KD= 6.2 nM)으로 표면에 결합하는 펩티드가 기술된다. 이들 펩티드는, 예를 들어 이식 의학에서, 면역조절을 위해 사용된다.
본 발명은 약제 및 당 모이어티를 포함하는 신규 접합체에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 약제 및 당 모이어티를 포함하는 신규 접합체에 관한 것이다.
추가로 본 발명은, 혈액에서 글루코오스 농도에 의존하여 약제의 방출을 제공하는, 인슐린 의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 결합하는 당 모이어티 및 약제를 포함하는 신규 접합체에 관한 것이다. 인슐린 의존성 글루코오스 수송체 GluT1은 적혈구에 존재한다. 글루코오스의 GluT1에의 결합은 혈당 농도를 기반으로 가역적이다.
일 구현예에서 본 발명의 접합체는, 예를 들어 1 내지 10 mM의 낮은 글루코오스 농도에서 GluT1에 결합하는데, 이는 공복 상태 하에서 발견된다. 이들 상태 하에서, 활성제의 안정한 유동적 데포가 형성된다. 식사 후 글루코오스 농도가, 예를 들어 30 mM에서 40 mM로 증가된 후, 유리 글루코오스가 GluT1 결합 부위에서 경쟁하여 접합체가 글루코오스 농도 의존성 방식으로 방출되고 약제가 그 효과를 발휘하는 것이 가능하다. 글루코오스 농도가 다시 저하됨에 따라, 접합체 분자는 GluT1에 의해 재포획된다. 따라서, 원치 않는 높은 양의 유리 약제의 존재가 방지된다.
본 발명은 화학식 (I)의 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
여기에서 P는 약제, 특히 펩티드이고,
L1, L2, 및 L3는 서로 독립적으로 1 내지 20개 원자의 사슬 길이를 갖는 링커이고,
A1 및 A2는 서로 독립적으로 5 내지 6원 단환 고리 또는 9 내지 12원 이환 고리, 또는 서로 연결된 2개의 5 내지 6원 단환 및/또는 9 내지 12원 이환 고리로, 여기에서 각각의 고리는 독립적으로 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 헤테로환 고리이고 각각의 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있고,
S는 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 결합하는 당 모이어티이고,
m, o, p, r, 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 여기에서 r 및 o 중 적어도 하나는 1이다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00006
여기에서 P는 인슐린 또는 인슐린 분비성(insulinotropic) 펩티드이고,
L1, L2, 및 L3는 서로 독립적으로 1 내지 20개 원자의 사슬 길이를 갖는 링커이고,
A1 및 A2는 서로 독립적으로 5 내지 6원 단환 고리 또는 9 내지 12원 이환 고리, 또는 서로 연결된 2개의 5 내지 6원 단환 및/또는 9 내지 12원 이환 고리로, 여기에서 각각의 고리는 독립적으로 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 헤테로환 고리이고 각각의 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있고,
S는 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 결합하는 당 모이어티이고, 위치 2, 4, 또는 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착되는 말단 피라노오스 S1 모이어티를 포함하고,
m, o, p, r, 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 여기에서 r 및 o 중 적어도 하나는 1이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00007
[화학식 Ib]
Figure pct00008
여기에서 L1, L2, L3, A1, A2, S, m, o, p, r, 및 q는 위에 나타낸 바와 같이 정의되고 R은 H, 할로겐, OH, O-알킬-, 무수물 형성 그룹 또는 4-니트로페닐에스테르, 숙시네이트 또는 N-하이드록시 벤조트리아졸과 같이, 커플링 반응을 위한 다른 활성 에스테르 형성 그룹이다.
화합물 (Ia) 및 (Ib)는 화학식 (I)의 접합체의 합성을 위한 중간체로서 적합하다.
본 발명의 다른 양태는 의약, 특히 인간 의약에 사용하기 위한, 위에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 접합체이다.
본 발명의 다른 양태는 활성제로서 위에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 양태는, 이를 필요로 하는 대상, 특히 인간 환자에 화학식 (I)의 접합체 또는 위에 기술된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 글루코오스 대사 조절장애와 관련되는, 이에 의해 야기되는, 그리고/또는 이에 수반되는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병을 예방 및/또는 치료하는 방법이다.
본 발명의 화학식 (I)의 접합체는 약제 P를 포함하는데, 이는 펩티드와 같은 생체분자일 수 있다. 바람직하게는, 약제는 혈액에서 글루코오스 농도를 직접적 또는 간접적으로 저하시키는 효과를 갖는다. 예를 들어, 약제는 인슐린 또는 인슐린 분비성 펩티드일 수 있다.
본 발명에 따른 "인슐린"이라는 용어는 인간 인슐린, 돼지 인슐린, 또는 이의 유사체, 예를 들어 신속한 작용을 갖는 식사 인슐린 또는 긴 작용을 갖는 기초 인슐린을 포괄한다. 예를 들어, "인슐린"이라는 용어는 재조합 인간 인슐린, 인슐린 글라르긴(glargine), 인슐린 디터머(detemir), 인슐린 글루리신(glulisine), 인슐린 아스파르트(aspart), 인슐린 리스프로(lispro) 등, 또는 폴리에틸렌, 예를 들어 10 kDa 미만의 분자량을 갖는 저분자량 PEG에 접합된 인슐린을 포괄한다. P가 인슐린인 경우, 이는 화학식 (I)의 접합체를 형성하도록 아미노기를 통해, 예를 들어 아미노 측쇄를 통해, 특히 인슐린 B29Lys 잔기의 아미노 측쇄를 통해, 또는 인슐린 B1Phe 잔기의 아미노 말단을 통해 부착될 수 있다.
또한, 약제는 인슐린 분비성 펩티드, 예를 들어 GLP-1, 엑센딘(exendin), 예를 들어 엑센딘-4, 또는 GLP-1 효능제, 예를 들어 릭시세나티드(lixisenatide), 리라글루티드(liraglutide)일 수 있다.
화학식 (I)의 접합체는, 용질 담체 패밀리 2, 촉진 글루코오스 수송체 구성원 1(SLC2A1)로도 알려진, 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 결합하는 당 모이어티를 추가로 포함한다. 인간 단백질의 아미노산 서열은 NP_006507로, 이는 핵산 서열 NM_006516에 의해 암호화된다. GluT1은 글루코오스의 적혈구로의 확산을 촉진하는 내재 막 단백질이다. GluT1의 최고 발현은 적혈구에서 발견된다.
GluT1과의 상호작용을 위해, 화학식 (I)의 접합체는 GluT1에 결합하지만 적혈구 막을 통과하는 수송을 방지하는 모이어티를 포함한다. GluT1에 결합하는 당 모이어티는 바람직하게는 아노머 형태, 특히 피라노오스 모이어티와 같은 아노머 6-원 고리 형태이다. 당 모이어티는 피라노오스 골격의 위치 3 및 위치 4에서 하이드록시기 또는 보호된 하이드록시기뿐 아니라 아노머 O 원자를 포함한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 접합체의 당 모이어티 S는 피라노오스 골격 모이어티의 위치 2, 위치 4, 또는 위치 6을 통해 부착되는 말단 피라노오스 모이어티를 포함한다.
또한, 본 발명의 양태는 당 모이어티에 인접한 적어도 하나의 환형 잔기 A1 및/또는 A2의 도입이, 글루코오스와 비교하여 GluT1에 대한 친화성의 실질적인 증가를 야기한다는 것이다.
따라서, 본 발명은 투여 후 글루코오스 농도의 함수로서 활성제를 방출/전달하는 적혈구-기반의 순환 데포를 형성하는 화학식 (I)의 접합체 형태의 약제를 제공한다. 이에 따라, 낮은 글루코오스 농도(3 mM 아래)에서는 유리된 비결합 수준의 접합체가 검출되지 않거나 단지 낮은 농도로 검출될 것이다. 식사 후 혈당 수준이 증가하면 접합체가 순환 데포로부터 혈류로 방출된다. 방출은 글루코오스와 화학식 (I)의 접합체의 직접적 경쟁의 결과이다. 따라서, 방출은 질량 방정식의 법칙 및 글루코오스 수준에서 가장 작은 변화로의 자기 조정으로 기술된다. 글루코오스 수준 저하시 화학식 (I)의 접합체의 재포획 과정에 있어서 동일하게 적용될 것이다.
이들 특징은 선행 기술로부터의 글루코오스 감지 데포와 비교하여 본질적인 이점을 구성한다.
본 발명에 의하면, 혈당증에 관한 선행 기술 인슐린의 결점이 감소 또는 방지된다. 글루코오스 인식 및 관련된 방출/재포획의 조절이 단일 분자 내에서 실현될 것이다. 이것은 방출/재포획에서의 지연을 최소화한다. 글루코오스 민감성 결합 및 -방출은 내인성 수송 및 인식 과정과의 상호작용에 의해 조절된다. 적혈구에서 GluT1 수송을 기반으로 하는 생물학적 인식 시스템은 유기체에 의해 지속적으로 재생된다.
본 화학식 (I)의 접합체는 보편적 글루코오스 수송체 GluT1에 결합하는데, 이는 글루코오스 인식에 빈번하게 사용되는 단백질인 글루코오스 옥시다아제와 동일 범위의 글루코오스에 대한 결합 친화성을 갖는다. GluT1은 적혈구에서 고도로 발현되고 이들 세포의 기초 공급의 원인이 된다. 데포의 크기는 적혈구 글루코오스 공급에 영향을 미치지 않으면서 필요로 하는 약제의 양을 수용하기에 충분히 크다.
본 화학식 (I)의 접합체의 친화성은 낮은(예를 들어, 3 mM 미만) 글루코오스 수준에서 결합을 보장하는 친화성 윈도 이내이다. 글루코오스 수준이 증가(예를 들어, 10 mM 초과)하면 화학식 (I)의 접합체가 이에 따라 방출된다. 글루코오스 수준이 저하하면 비결합된 화학식 (I)의 접합체가 수송체에 의해 재포획된다.
방출은 질량 방정식의 법칙을 따르고 데포의 크기, 부하, 및 GluT1에 대한 화학식 (I)의 접합체의 친화성에 의존한다. 데포가 고정적이므로, 유리 접합체 부분은 GluT1에 대한 친화성에 의해 정의된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 접합체는 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 대하여 10 내지 500 nM의 친화성(친화성 측정에 의해, 예를 들어 리간드 치환 분석에 의해, MST(microscale thermophoresis, 미소규모 열확산) 기술에 의해 결정됨)을 갖는다.
본 발명의 화학식 (I)의 접합체에서, 각각의 구조 모이어티 P, A1, A2, 및 S는 링커 L1, L2, 및 L3에 의해 연결될 수 있다. 존재할 경우, L1, L2, 및 L3는 1 내지 20개 원자, 특히 3 내지 10개, 또는 3 내지 6개 원자의 사슬 길이를 갖는 링커이다.
일부 구현예에서, L1, L2, 및 L3는 서로 독립적으로 (C1-C20) 알킬렌, (C2-C20) 알케닐렌, 또는 (C2-C20) 알키닐렌으로, 여기에서 하나 이상의 C-원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자 모이어티, 특히 O, NH, N(C1-4) 알킬, S, SO2, O-SO2, O-SO3, O-PHO2 또는 O-PO3로 교체될 수 있고/있거나 하나 이상의 C-원자는 (C1-4) 알킬, (C1-4) 알킬옥시, 옥소, 카르복실, 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I, 또는 인-함유 기로 치환될 수 있다. 카르복실기는 유리 카르복실산기 또는 카르복실산 에스테르, 예를 들어 C1-C4 알킬 에스테르 또는 카르복사미드 또는 모노(C1-C4) 알킬 또는 디(C1-C4) 알킬 카르복사미드기일 수 있다. 인-함유 기의 예는 인산 또는 인산(C1-4) 알킬 에스테르기이다.
특정 구현예에서, 링커 L3는 1 내지 15개 원자, 특히 1 내지 6개 또는 1 내지 4개 원자의 사슬 길이를 갖는다. 예를 들어, L3는 (C1-C6) 알킬렌, 특히 (C1-4) 알킬렌기일 수 있는데, 여기에서 1 또는 2개의 C-원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자 모이어티, 특히 O, NH, N(C1-4) 알킬, S, SO2, O-SO2, O-SO3, O-PHO2 또는 O-PO3로 교체될 수 있고/있거나 하나 이상의 C-원자는 (C1-4) 알킬, (C1-4) 알킬옥시, 옥소, 카르복실, 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I, 또는 인-함유 기로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 링커 L3는 C=O이다.
일 구현예에서, 링커 L3는 부재이다.
일 구현예에서, 링커 L2는 -CO-(CH2)3-이다.
일 구현예에서, 링커 L2는 -(CH2)6-NH-이다.
일 구현예에서, 링커 L2는 -(CH2)2-CO-(CH2-CH2-O)2-(CH2)2-NH-이다.
일 구현예에서, 링커 L2는 -CH2-O-(CH2-CH2-O)3-이다.
본 발명의 화학식 (I)의 접합체는 적어도 하나의 환 그룹, 특히 환 그룹 A2 및 선택적으로 추가의 환 그룹 A1을 포함한다. 본 발명의 양태는 당 모이어티 S에 인접한 환 그룹의 존재가 글루코오스 수송체 GluT1에 대한 당 모이어티 S의 결합 친화성을 상당히 향상시킨다는 것이다. 환 그룹 A1 및 A2는 5 내지 6원 단환 고리, 9 내지 12원 이환 고리, 또는 결합이나 1-원자 가교, 예를 들어 -O- 또는 -CH2-에 의해 서로 연결된 2개의 5 내지 6원 단환 및/또는 9 내지 12원 이환 고리일 수 있다. 각각의 고리는 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 각각의 고리는 비치환되거나, 할로겐, NO2, CN, (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시, (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬, (C3-7) 사이클로알킬, OH, 벤질, -O-벤질, 카르복실, 카르복시에스테르, 카르복사미드, 또는 모노(C1-4) 알킬, 또는 디(C1-4) 알킬 카르복사미드로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개 치환기를 가질 수 있다.
추가의 구현예에서, A2 및/또는 A1은 헤테로환 고리로, 여기에서 1 내지 4개 고리 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개 고리 원자는 질소, 황 및/또는 산소로부터 선택되고, 고리는 비치환되거나 위에 기술된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, A2 및 A1은, 존재할 경우, 서로 독립적으로 5 내지 6원 단환 고리(여기에서 고리는, 특히 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐로부터 선택되는, 헤테로알킬 고리이고, 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있음) 또는 9 내지 12원 이환 고리(여기에서 고리는 N, O, 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개 고리 원자를 갖는 헤테로알킬 고리이고, 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있음)이다.
특히 바람직한 구현예에서, A2 및 A1은, 존재할 경우, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐로부터 선택된다.
추가의 구현예에서 A2 및/또는 A1은 1,2,3-트리아졸릴이다.
추가의 구현예에서 A2는 1,2,3-트리아졸릴이다.
추가의 구현예에서 A2는 피페라지닐이다.
구현예의 추가 군은 A2가 피페라지닐이고, L2는 부재이고, A1은 사이클로헥사닐인 화학식 (I)의 접합체이다.
구현예의 추가 군은 A2가 피페라지닐이고, L2는 부재이고, A1은 사이클로헥사닐인 화학식 (I)의 접합체이다.
구현예의 추가 군은 A2가 피페라지닐이고, L2는 -CH2-이고, A1은 사이클로헥사닐인 화학식 (I)의 접합체이다.
구현예의 추가 군은 A2가 피페라지닐이고, L2는 부재이고, A1은 페닐인 화학식 (I)의 접합체이다.
구현예의 추가 군은 A2가 1,2,3-트리아졸릴이고, L2는 부재이고, A1은 페닐인 화학식 (I)의 접합체이다.
구현예의 추가 군은 L3가 -CO-이고, A1은 페닐이고, L2는 -O-이고, A1은 페닐로, 여기에서 각각의 고리는 비치환되거나, 할로겐, NO2, CN, (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시, (C1- 4)알킬-(C3- 7)사이클로알킬, (C3-7) 사이클로알킬, OH, 벤질, -O-벤질, 카르복실, 카르복시에스테르, 카르복사미드, 또는 모노(C1-4) 알킬, 또는 디(C1-4) 알킬 카르복사미드로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개 치환기를 가질 수 있는 화학식 (I)의 접합체이다.
구현예의 추가 군은 -A2-L3-기가 다음으로부터 선택되는 화학식 (I)의 접합체이다:
Figure pct00009
.
본 발명의 추가 구현예에서, 화학식 (I)의 접합체는 단일의 환 그룹 A2를 포함하고 제2 환 그룹 A1은 부재이다. 이러한 구현예에서, 화학식 (I)의 접합체는 m=1, o=0, p=0, 그리고 q=0 또는 1인 구조를 가질 수 있다. 다른 구현예에서는, 제2 환 그룹 A1이 존재한다. 이러한 구현예에서, 화학식 (I)의 접합체는 m=1, o=1, p=1, 그리고 q=0 또는 1인 구조를 가질 수 있다.
화학식 (I)의 접합체는 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 결합하는 당 모이어티 S를 포함한다. 이 당 모이어티 S는 위치 2, 4, 또는 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착되는 말단 피라노오스 모이어티를 포함할 수 있다. 일 구현예에서 말단 피라노오스 모이어티는 위치 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착된다.
일부 구현예에서, 당 모이어티 S는 화학식 (II)의 골격 구조를 갖는 말단 피라노오스 모이어티 S1을 포함할 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00010
여기에서 1, 2, 3, 4, 5, 및 6은 피라노오스 모이어티에서 C-원자의 위치를 나타내고,
Figure pct00011
는 단일 결합이고
Figure pct00012
는 단일 또는 이중 결합이고,
R1 및 R3는 H 또는 보호기이고,
그리고 S1은 위치 2, 4, 또는 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착된다.
보호기는 해당 분야에 알려진 임의의 적합한 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤조일과 같은 아실기, 메틸과 같은 알킬기, 벤질 또는 4-메톡시벤질(PMB)과 같은 아르알킬기일 수 있고, 이소프로필리덴이나 벤질리덴과 같은 2가의 보호기를 포함한다.
일부 구현예에서, 말단 피라노오스 모이어티는 글루코오스, 갈락토오스, 4-데옥시글루코오스, 및 4,5-데하이드로글루코오스 유도체로부터 선택될 수 있는데, 여기에서 말단 피라노오스 모이어티는 위치 2, 4, 또는 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착되거나 위치 6을 통해 만노오스 부착된다.
다른 구현예에서, 말단 피라노오스 모이어티 S1은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 것이다:
Figure pct00013
여기에서 R1은 H 또는 보호기, 예를 들어 메틸 또는 아세틸이고,
R2는 OR8, 또는 NHR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질이고,
R3는 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질이고,
R4는 H, OR8, 또는 NHR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질이고,
또는 R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 피라노오스 고리 원자와 함께 환 그룹, 예를 들어 아세탈을 형성하고,
R5 및 R6은 H이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
R7은 OR8, 또는 NHR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질이고,
여기에서 R2, R4, 및 R7 중 하나는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이다.
화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 말단 피라노오스 모이어티 S1의 다른 구현예에서, R1 및 R3는 H이다. 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 말단 피라노오스 모이어티 S1의 추가 구현예에서, R2는 OR8, 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고, R4는 H, OR8, 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고, R7은 OR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고, 여기에서 R8은 H 또는 보호기이다.
화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 말단 피라노오스 모이어티 S1의 다른 구현예에서, 피라노오스 모이어티의 위치 6 및 특히 치환기 R7은 말단 피라노오스 모이어티 S1의 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이다.
특정 구현예에서, 피라노오스 모이어티 S1은 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), 또는 (IVe)의 것이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
여기에서 R1, R2, R3, R5, R6, 및 R7은 위에 나타낸 바와 같이 정의되고,
R4a는 H 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고,
그리고 R4는 H, 보호기, 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이다.
화학식 (I)의 접합체의 당 모이어티 S는 하나 이상, 예를 들어 2개, 또는 3개의 사카라이드 단위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 당 모이어티는 화학식 (V)의 구조를 갖는다:
[화학식 V]
Figure pct00017
여기에서 X1은 결합 또는 O, 특히 결합이고,
X2는 결합, NH 또는 O, 특히 결합이고,
S2는 단당류 또는 이당류 모이어티, 특히 적어도 하나의 헥소오스 또는 펜토오스 모이어티를 포함하는 것이고,
S1은 위에 정의된 바와 같은 말단 피라노오스 모이어티이고,
s는 0 또는 1이다.
사카라이드 모이어티 S2는, 특히 글루코오스, 갈락토오스, 4-데옥시글루코오스, 및 4,5-데하이드로글루코오스 유도체로부터 선택되는, 피라노오스 모이어티 또는, 특히 프룩토오스 유도체로부터 선택되는, 푸라노오스 모이어티일 수 있다.
특정 구현예에서, 사카라이드 모이어티 S2는 화학식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), 또는 (VIe)의 것이다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
여기에서 R11은 X1으로의 결합이고,
R12는 OR8 또는 NHR8 또는 X2로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질이고,
R13은 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질이고,
R14는 R8 또는 X2로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸이고,
R14a는 H 또는 X2로의 부착 부위이고,
R15 및 R16은 H이거나 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
R17은 OR8 또는 X2로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질이고,
또는 R11 및 R12 및/또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 환 그룹, 예를 들어 아세탈을 형성하고,
그리고 여기에서 R12, R14, R14a 및 R17 중 하나는 X2로의 부착 부위이다.
추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 접합체는, 투여 이후 혈액인 주위 매질에서의 글루코오스 농도에 따라, 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 가역적으로 결합한다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 화학식 (I)의 접합체는 GluT1에 결합시 세포막을 통해 수송되지 않는다. 추가의 구현예에서, 당 모이어티 S는 단일의 말단 사카라이드 모이어티를 포함한다. 다른 추가의 구현예에서, 당 모이어티 S는 만노오스 단위, 특히 말단 만노오스 단위를 포함하지 않는다.
정의
"알킬"은 직쇄 또는 분지된 탄소 사슬을 의미한다. 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있는데, 여기에서는 알킬 탄소의 하나 이상의 수소가 할로겐과 같은 치환기로 교체될 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 양쪽으로 결합되는 분지된 탄소 사슬을 의미한다. 알킬렌기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"아릴"은 헤테로환 고리를 포함하는, 단환 또는 다환 또는 축합된 방향족 고리로부터 유래되는 임의의 치환기, 예를 들어 페닐, 티오펜, 인돌릴, 나프틸, 피리딜을 의미하는데, 이들은 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
"아실"은 R-(C=O)- 구조의 화학적 기능기를 의미하는데, 여기에서 R은 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
"5 내지 7원 단환 고리"는 최대 개수까지 이중 결합을 포함할 수 있는 5 또는 7개 고리 원자를 갖는 고리(완전, 부분적 또는 불-포화된 방향족 또는 비-방향족 고리)를 의미하는데, 여기에서 적어도 하나의 고리 원자 내지 4개 고리 원자까지 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 교체될 수 있다. 5 내지 7원 고리의 예는 탄소환, 예를 들어 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 및 벤젠, 또는 헤테로환, 예를 들어 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 트리아졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제팜, 아제핀, 또는 호모피페라진을 포함한다.
"9 내지 12원 이환 고리"는, 적어도 하나의 고리 원자가 고리 2개에 공유되고 최대 개수까지 이중 결합을 포함할 수 있는, 9 내지 12개 고리 원자를 갖는 2개 고리의 시스템(완전, 부분적 또는 불-포화된 방향족 또는 비-방향족 고리)을 의미하는데, 여기에서 적어도 하나의 고리 원자 내지 6개 고리 원자까지 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 교체될 수 있고 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 9 내지 12원 고리의 예는 탄소환, 예를 들어 나프탈렌 및 헤테로환, 예를 들어 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤지미다졸, 벤지미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 푸린, 또는 프테리딘을 포함한다. 9 내지 12원 헤테로이환이라는 용어는 또한, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 같은 2개 고리의 스피로 구조 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄과 같은 가교된 헤테로환을 포함한다.
"보호기"라는 용어는, Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley &Sonc, Inc. 1999에 기술된 바와 같이 당 화학의 분야에 알려진, OH-기를 보호하기 위한 화학적 보호기를 의미한다. 보호기의 예는 다음과 같다: 아세틸, 벤질, 또는 p-메톡시벤질; 또는 2개의 하이드록시기를 보호하기 위한 이소프로필리덴기.
"무수물 형성 그룹"이라는 용어는 이것이 부착된 카르보닐기와 함께 무수물을 형성하는 화학적 그룹을 의미한다. 예로는 상기 카르보닐기를 아세틸화하는 무수 아세트산이 있다.
"활성 에스테르 형성 그룹"이라는 용어는 이것이 부착된 카르보닐기와 함께 에스테르를 형성하는 화학적 그룹을 의미하는데, 이것은 아미노기 포함 화합물과의 커플링 반응을 위해 상기 카르보닐기를 활성화시켜 아미드기를 형성한다.
활성 에스테르 형성 그룹의 예는 4-니트로페닐에스테르, N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 N-하이드록시숙신이미드(HOSu)이다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 규제 기관, 예를 들어 EMEA(유럽) 및/또는 FDA(US) 및/또는 임의의 다른 국가 규제 기관에 의해 동물 및/또는 인간에서의 사용이 승인된 것을 의미한다.
본 발명의 화학식 (I)의 접합체는 의약, 예를 들어 수의학 및 인간 의약에서의 사용에 적합하다. 특히, 화학식 (I)의 접합체는 인간 의약에 적합하다. 글루코오스 의존성 방출/재포획 기전으로 인해, 화학식 (I)의 접합체는 특히, 글루코오스 기전 조절장애와 관련되는, 이에 의해 야기되는, 그리고/또는 이에 수반되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기에, 예를 들어 진성 당뇨병, 특히 1형 또는 2형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 적합하다.
본 발명은 또한, 활성제로서 위에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
"약제학적 조성물"이라는 용어는 혼합시 양립 가능하고 투여될 수 있는 성분을 함유하는 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약효가 있는 약물을 포함한다. 추가로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 용매, 보조제, 연화제, 팽창제, 안정화제, 및 다른 성분을, 이들이 활성 또는 불활성 성분이든 간에, 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 접합체, 또는 이의 염은 약제학적 조성물의 일부로서 허용 가능한 약제학적 담체와 함께 투여된다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 함께 투여되는 물질의 치료적 특성을 유지하면서 생리적으로 허용 가능한 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 표준적인 허용 가능한 약제학적 담체 및 이들의 제형은 해당 분야의 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins에 기술되어 있다. 하나의 예시적인 약제학적으로 허용 가능한 담체는 생리식염수이다.
허용 가능한 약제학적 담체는 경구, 직장, 비강, 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 및 경피를 포함함) 투여에 적합한 제형에 사용되는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 비경구 투여될 것이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 포유류에 사용하기에 안전하고 효과적인 본 발명의 화학식 (I)의 접합체의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기성 염을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 산 부가염의 예는 염화물, 황산염, 황산수소염, 인산(수소)염, 아세트산염, 시트레이트염, 토실레이트염, 또는 메실레이트염을 포함한다. 염기성 염의 예는 무기 양이온과의 염, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘 염 및 유기 양이온과의 염, 예를 들어 아민 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 예는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, e.d. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 2002, jointly published by Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany에 기술되어 있다.
"용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화학식 (I)의 접합체 또는 이의 염과 용매 분자, 예를 들어 유기 용매 분자 및/또는 물과의 복합체를 의미한다.
본 발명의 화합물은 "치료적으로 유효한 양"으로 투여될 것이다. 이 용어는 비독성이지만 요망되는 효과를 제공하기에 충분한 화학식 (I)의 접합체의 양을 의미한다. 요망되는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 화학식 (I)의 접합체의 양은 많은 인자, 예를 들어 선택된 특정 화학식 (I)의 접합체, 의도된 용도, 투여의 방식, 및 환자의 임상 병태에 의존한다. 임의의 각각의 사례에서 적절한 "유효한" 양은 일상적인 실험을 사용하여 해당 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 비록 가장 적합한 투여 방식은 각각의 개별 사례에서 치료되는 병태의 성질 및 중증도 및 각 사례에 사용되는 화학식 (I)의 접합체의 성질에 의존한다 하더라도, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피부내, 또는 정맥내), 구강, 직장, 국소, 및 경구(예를 들어, 설하) 투여에 적합한 것이다.
적합한 약제학적 조성물은 별개 단위의 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 및 바이알이나 앰플 내 분말일 수 있으며, 각각 정의된 양의 화학식 (I)의 접합체를; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 함유한다. 이는 단일 용량의 주사 가능한 형태로, 예를 들어 펜의 형태로 제공될 수 있다. 본 조성물은, 이미 언급된 바와 같이, 활성 성분 및 담체(하나 이상의 부가적 성분으로 구성될 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 접합체는 다른 약리학적 활성 화합물, 예를 들어 Rote Liste 2016에 언급된 모든 약물과, 예를 들어 Rote Liste 2016, 제12장에 언급된 항당뇨병약과 광범위하게 조합될 수 있다.
활성 성분 조합은 특히 작용의 상승적 개선을 위해 사용될 수 있다. 이들은 환자에 활성 성분의 별개 투여에 의하거나, 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 조합 제품의 형태로 적용될 수 있다. 활성 성분의 별개 투여에 의해 활성 성분이 투여될 때, 이것은 동시에 또는 연속적으로 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 접합체 및 이의 중간체의 합성을 위한 일반적 방법은 다음 반응식에 기술된다:
반응식 1:
Figure pct00021
OH-보호된 글루쿠론산 화합물 4(여기에서, 보호기(PG)는, 예를 들어 아세틸, 벤질, 또는 p-메톡시벤질이거나, 또는 2개의 하이드록시기를 동시에 보호하기 위한 이소프로필리덴기 등임)는 잘 알려진 아미드 커플링 절차를 사용하여, 예를 들어 HATU, TBTU, BEP, TOTU, 또는 카르복실산에 대한 다른 활성화 방법을 사용하여, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 통상의 알려진 용매 중에서 아민 5와 커플링될 수 있다. 보호기에 따라, 화합물 2aa로의 탈보호는 상이한 조건, 예를 들어 염기성, 산성, 수소화 또는 산화적 조건 하에서 일어난다. 예를 들어, 아세틸기는 염기성 조건 하에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하여 메탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 조합과 같은 용매 중에서 절단된다. 이소프로필리덴기는 산성 조건 하에서, 예를 들어 물 중 트리플루오로아세트산을 사용하여, 수소 조건 하에서, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 다른 수소화 촉매를 수소 분위기 하에 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 중에서 사용하여, 또는 질산세륨암모늄 또는 DDQ와 같은 산화적 조건 하에서 절단되는데, 이는 p-메톡시벤질에서와 같다.
화학식 2ba의 불포화 화합물은 반응식 2에 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다:
반응식 2:
Figure pct00022
아세틸 보호된 글루쿠론산으로부터 시작하여, 무수 아세트산 및 트리에틸아민을 사용한 탈아세틸화로 화합물 7을 생성하고, 이것은 위에 기술된 것처럼 아미드 결합 합성을 위한 커플링 시약을 사용하여 화합물 5와 커플링시켜 화합물 2ba를 얻는다.
화합물 2ba를 합성하기 위한 추가의 방법은 반응식 3에 나타낸다:
반응식 3:
Figure pct00023
1,2,3,4-테트라아세틸 보호된 글루코오스로부터 시작하여, 스원(Swern) 조건을 사용한 산화로 알데히드 8을 얻는다. 디클로로에탄, 디클로로메탄, 메탄올, 및/또는 아세트산과 같은 용매 중 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 환원성 아미노화 조건을 사용한 알데히드 8과 아민 5의 환원성 아미노화는 화합물 2ba를 생성한다.
화합물 10, 11, 및 12는 반응식 4에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00024
화학식 10, 11, 및 12의 화합물은, 아지드-알킨 또는 클릭 부가 환화로도 알려진, 구리 촉매의 [3+2]-부가 환화 조건을 사용하여 합성할 수 있다. 1-, 2- 또는 6-아지도-데옥시글루코오스 및 알킨 9를 CuSO4 *5H2O, 트리스(3-하이드록시프로필트리아졸릴메틸)아민(THPTA) 및 아스코르빈산나트륨과 반응시킨다.
알킨 9는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00025
알킨 9는 프로파르길아민을 사용하여 상이한 반응 조건: 9a 및 9c에서와 같이, 상이한 염화물 또는 할로겐화물의 존재 중 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등과 같은 염기를 사용한 알킬화 조건, 또는 9b에서와 같이, 펩티드 커플링 조건 하에서 합성할 수 있다.
화합물 14, 17, 및 18은 반응식 6에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 6:
Figure pct00026
화합물 14는 공지의 탈보호 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 보호기 PG가, 예를 들어 벤질기일 때, 이것은 위에 기술된 바와 같이 수소화 조건 하에서 탈보호될 수 있다. 알킨 15는 알킬화 시약 16(R은 O-토실, O-메실, 할로겐 등과 같은 이탈기로 기술됨)으로 전환될 수 있다. 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등과 같은 비프로톤 용매 중에, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 수소화나트륨 등과 같은 염기를 사용하는 알킬화 조건 하에서, 화합물 14와 화합물 16을 반응시켜 화합물 17을 얻을 수 있다. 화합물 17의 화합물 18로의 탈보호는 사용된 보호기에 의존하고, 조건은 위에 기술된 바와 같다.
갈락토실 유도체 20은 반응식 7에 기술된 것처럼 합성할 수 있다.
반응식 7:
Figure pct00027
반응식 3에 기술된 바와 같은 공지의 환원성 아미노화 조건을 사용한, 이소프로필리덴 보호된 갈락토실-알데히드와 아민 5의 환원성 아미노화는 화합물 19를 생성한다. 이소프로필리덴기의 탈보호는 반응식 1에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
화합물 1의 합성은 반응식 8에 기술된다.
반응식 8:
Figure pct00028
화합물 22의 합성은 반응식 3에 기술된 바와 같이 화합물 21과 보호된 탄수화물 알데히드에 대한 환원성 아미노화 조건 하에서 수행될 수 있다. 화합물 22의 화합물 23으로의 탈보호는 반응식 1에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 화합물 23을 반응식 4에 기술된 바와 같이 구리-촉매의 아지드-알킨 부가 환화 조건을 사용하여 커플링시켜 화합물 1을 수득할 수 있다.
화합물 24의 합성은 반응식 9에 기술된다.
Figure pct00029
화합물 24의 합성은 염기성 조건 하, 예를 들어 pH 10에서 화합물 25와 인슐린의 반응에 의해 실시될 수 있다. 따라서, 인슐린을 디메틸포름아미드-물 혼합물에 용해하고 트리에틸아민과 같은 유기 염기에 의해 pH 10으로 한다. 저온(예를 들어, 0℃)에서 활성화된 아지도-디옥소피롤리딘 25를 첨가하여 화학식 24의 화합물을 수득한다.
약어:
BEP 2-브로모-1-에틸 피리디늄 테트라플루오로보레이트
d 이중선
dd 이중 이중선
ddd 이중 이중 이중선
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조키논
DMSO 디메틸술폭시드
ELSD 증발 광 산란 검출기
Eq. 당량/s
ES-API 전기 분무 기압 이온화
FCS 송아지 태아 혈청
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Hz 헤르쯔
J 커플링 상수
KRB 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 중탄산염 완충액
LG 이탈기
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼
m 다중선
MEM 최소-필수-배지
MHz 메가헤르쯔
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NEAA 비-필수 아미노산
NMR 핵 자기 공명
PG 보호기
q 사중선
s 단일선
t 삼중선
td 삼중선의 이중선
TBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트
TLC 박층 크로마토그래피
THPTA 트리스(3-하이드록시프로필트리아졸릴메틸)아민
TOTU O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tR 체류 시간
Rf 프런트 값에 대한 상대값
UV 자외선
v/v 부피/부피
실험 부문
크로마토그래피 및 분광 분석법
TLC/UV-램프
박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 60 F254로 코팅된 Merck사의 글라스 플레이트에서 수행하였다. 검출은 Lamag사의 UV-램프로 254 nm 및 366 nm에서 수행하였다.
UV에 의해 검출될 수 없는 화합물은 상이한 방법: (a) 에탄올 중 10% H2SO4, b) 1% KMnO4-용액, c) 황산 중 몰리브도인산-황산세륨(IV) 용액(6 mL 진한 황산 및 94 mL 물, 2,5 g 몰리브도인산, 1 g 황산세륨(IV))으로 염색하였다.
MPLC
순상 크로마토그래피는 CombiFlash® Rf (Teledyne ISCO)에서 수행하였다. 사용된 구배는 실시예의 기술에서 제공되었다.
HPLC
예비 역상 HPLC는 아세트니트릴/물을 사용하여 Agilent 1200 예비 HPLC 기기 및 Agilent Prep-C18 컬럼(10 μm, 21.5×150 mm)에서 수행하였다.
1H-NMR
1H-NMR-스펙트럼은 Bruker ARX, 400 MHz 장치를 사용하였다.
13C-NMR
13C-NMR-스펙트럼은 Bruker Avance, 600 MHz 장치를 사용하였다.
LC/MS
체류 시간 및 질량 검출은 Waters Acquity BEH C18(1.7 μm, 2.1×50 mm) 컬럼이 구비된 Waters Acquity SDS로부터의 LC/MS-시스템을 사용하였다. 주입량은 0.5 μL였다. 분자량은 몰 당 그램[g/mol]으로, 검출된 질량은 전하 당 질량[m/e]으로 제공된다.
LC/MS-방법 1
95% H2O(0.05% 포름산)에서 95% 아세토니트릴(0.035% 포름산)까지 2분, 95% 아세토니트릴로 2.60분까지, 0.9 mL/분, 10×2 mm Phenomenex LunaC18 3 μm.
LC/MS-방법 2
93% H2O(0.05% 트리플루오로아세트산)에서 95% 아세토니트릴(0.05% 트리플루오로아세트산)까지 1분, 95% 아세토니트릴로 1.45분까지, 1.1 mL/분, 10×2.0 mm LunaC18 3 μm
LC/MS-방법 3
99% H2O(0.05% 트리플루오로아세트산)에서 93% H2O(0.05%)까지 0.4분, 95% 아세토니트릴(0.05% 트리플루오로아세트산)로 0.8분, 95% 아세토니트릴로 1.8분까지, 1.1 mL/분, 10×2.0 mm LunaC18 3 μm
LC/MS-방법 4
10% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 90% 아세토니트릴(0.1% 포름산)까지 10분, 90% 아세토니트릴로 10.67분까지, 10% 아세토니트릴로 11분에서 12분까지, 0.5 mL/분, Aeris Widepore 3, 3μm, 100×2.1 mm, 40℃
합성
방법 A
1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산과의 아미드 커플링
5 mL 디메틸포름아미드 중 0.55 mmol 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산의 용액으로 1.4 eq.(0.77 mmol) 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 1.4 eq.(0.77 mmol) 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 제어는 TLC에 의해 수행하였다. 후속 작업으로 5 내지 10 mL 디클로로메탄을 첨가하고 유기상을 1M HCl, 물, 포화 NaHCO3 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 필요에 따라 조 혼합물을 MPLC에 의해 정제하였다.
실시예 1
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4- 메틸피페라진 -1-카르보 닐 ) 테트라하이드로피란 -4-일] 아세테이트
Figure pct00030
실시예 1은 합성 방법 A에서 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-메틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO): 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배:
Figure pct00031
수율: 137 mg(0.308 mmol, 55.8%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.250(디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 445.13 [M + H]+; 계산값: 445.44; tR (λ = 220 nm): 0.93분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.37 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.63 (m, 1H, NCH2), 3.55 (m, 1H, CH2), 3.39 (m, 1H, NCH2), 3.23 (m, 1H, NCH2), 2.36 (m, 2H, NCH2), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.11 (m, 2H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 2
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4- 에틸피페라진 -1-카르보 닐 ) 테트 라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00032
실시예 2는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-에틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00033
수율: 201 mg (0.438 mmol, 79.4%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.492 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 459.12 [M + H]+; 계산값: 459.46; tR (λ = 220 nm): 0.98분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.58 (m, 2H, NCH2), 3.40 (m, 1H, NCH2), = 3.24 (m, 1H, NCH2), 2.41 (m, 2H, NCH2), 2.32 (m, 2H, CH2), 2.16 (m, 2H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.89 (s, 3H, CH3), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ppm.
실시예 3
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5-트리아세톡시-6-(4-n-프로필피페라진-1-카르보닐)테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트 (8)
Figure pct00034
실시예 3은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-n-프로필피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00035
수율: 144 mg (0.305 mmol, 55.2%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.417 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 473.14 [M + H]+; 계산값: 473.89; tR (λ = 220 nm): 1.06분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.98 (m, 2H, 2xCH), 3.58 (m, 2H, NCH2), 3.40 (m, 1H, NCH2), 3.24 (m, 1H, NCH2), 2.39 (m, 2H, NCH2), 2.22 (m, 2H, NCH2), 2.15 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.89 (s, 3H, CH3), 1.43 (m, 2H, CH2), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) ppm.
실시예 4
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4-n-부틸피페라진-1-카르보 닐 )테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00036
실시예 4는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-n-부틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00037
수율: 191 mg (0.393 mmol, 71.1%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.458 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 487.19 [M + H]+; 계산값: 487.51; tR (λ = 220 nm): 1.14분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.57 (m, 2H, NCH2), 3.40 (m, 1H, NCH2), 3.24 (m, 1H, NCH2), 2.40 (m, 2H, NCH2), 2.26 (m, 2H, NCH2), 2.15 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3), 1.39 (m, 2H, CH2), 1.28 (m, 2H, CH2), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3) ppm.
실시예 5
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4-n- 헥실피페라진 -1-카르보 닐 ) 테 트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00038
실시예 5는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-n-헥실피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00039
수율: 226 mg (0.439 mmol, 79.6%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.489 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 515.24 [M + H]+; 계산값: 515.57; tR (λ = 220 nm): 1.34분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, 26.9℃, DMSO-d6): δ = 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.37 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, CH), 3.57 (m, 2H, NCH2), 3.40 (m, 1H, CH2), 3.23 (m, 1H, NCH2), 2.39 (m, 2H, NCH2), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.15 (m, 2H, NCH2), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.89 (s, 3H, CH3), 1.40 (m, 2H, CH2), 1.26 (m, 6H, 3xCH2), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH3) ppm.
실시예 6
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4- 이소프로필피페라진 -1-카르보닐)테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00040
실시예 6은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-이소프로필피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00041
수율: 129 mg (0.273 mmol, 49.5%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.412 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 473.18 [M + H]+; 계산값: 473.47; tR (λ = 220 nm): 1.02분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, 26.9 ℃, DMSO-d6): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, 2xCH), 3.56 (m, 2H, NCH2), 3.39 (m, 1H, CH2), 3.24 (m, 1H, NCH2), 2.66 (m, 1H, CH), 2.43 (m, 2H, NCH2), 2.27 (m, 2H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3), 0.95 (dd, 6H, CH3) ppm.
실시예 7
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4- tert - 부틸피페라진 -1-카르보 닐 )테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00042
실시예 7은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-tert-부틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00043
수율: 139 mg (0.286 mmol, 51.8%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.464 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 487.20 [M + H]+; 계산값: 487.51; tR: 1.06분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.38 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, CH), 3.53 (m, 2H, NCH2), 3.39 (m, 1H, CH2), 3.26 (m, 1H, NCH2), 2.67 (m, 2H, NCH2), 2.32 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3), 0.99 (s, 9H, 3xCH3) ppm.
실시예 8
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4- 알릴피페라진 -1-카르보 닐 ) 테트 라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00044
실시예 8은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-알릴피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00045
수율: 184 mg (0.260 mmol, 70.8%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.479 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 471.26 [M + H]+; 계산값: 471.19; tR: 1.02분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH), 5.81 (m, 1H, H2C=CH), 5.36 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.17 (m, 2H, HC=CH2), 4.98 (m, 2H, CH), 3.61 (m, 2H, NCH2), 3.42 (m, 1H, NCH2), 3.23 (m, 1H, NCH2), 2.96 (m, 2H, NCH2), 2.41 (m, 2H, NCH2), 2.17 (m, 2H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 9
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4- 사이클로헥실피페라진 -1-카르보닐)테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00046
실시예 9는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-사이클로헥실피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00047
수율: 227 mg (0.443 mmol, 80.2%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.610 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 513.15 [M + H]+; 계산값: 513.24; tR: 1.22분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, 116.9 ℃, DMSO-d6): 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 5.33 (m, 2H, 2xCH), 4.99 (m, 1H, CH), 4.88 (m, 1H, CH), 3.71 (m, 4H, NCH2), 3.04 (m, 6H, NCH2), 3.23 (m, 2H, NCH2), 2.36 (m, 2H, NCH2), 2.06 (s, 3H, CH3), 1.99 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 1H, CH), 1.30 (m, 8H, CH2) ppm.
실시예 10
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-( 사이클로헥실메틸 )피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00048
실시예 10은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-사이클로헥실메틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00049
수율: 178 mg (0.338 mmol, 61.2%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.346 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 527.22 [M + H]+; 계산값: 527.25; tR: 1.31분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.39 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 4.96 (m, 2H, CH), 3.58 (m, 2H, NCH2), 3.40 (m, 1H, CH2), 3.25 (m, 1H, NCH2), 2.37 (m, 2H, NCH2), 2.13 (m, 2H, NCH2), 2.19 (m, 2H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.89 (s, 3H, CH3), 1.69 (m, 4H, 2xCH2), 1.47 (m, 1H, CH), 1.18 (m, 2H, 2xCH2), 0.82 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 11
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(2- 사이클로헥실에틸 )피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00050
실시예 11은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-사이클로헥실에틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00051
수율: 183 mg (0.339 mmol, 61.3%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.511 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 541.24 [M + H]+; 계산값: 541.27; tR: 1.41분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, 116.9℃, DMSO-d6): δ = 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 5.33 (m, 2H, 2xCH), 4.99 (m, 1H, CH), 4.88 (m, 1H, CH), 3.71 (m, 4H, NCH2), 3.04 (m, 6H, NCH2), 3.23 (m, 2H, NCH2), 2.36 (m, 2H, NCH2), 2.06 (s, 3H, CH3), 1.99 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3), 1.71 (m, 1H, CH), 1.61 (m, 6H, CH2), 1.24 (m, 4H, CH2), 1.02 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 12
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-(4- 페닐피페라진 -1-카르보 닐 ) 테트 라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00052
실시예 12는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-페닐피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
수율: 260 mg (0.514 mmol, 62.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.695 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 507.14 [M + H]+; 계산값: 507.19; tR: 1.70분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00053
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 1H, CH), 3.81 (m, 1H, NCH2), 3.75 (m, 1H, NCH2), 3.57 (m, 1H, CH2), 3.39 (m, 1H, NCH2), 3.24 (m, 2H, NCH2), 2.82 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.91 (s, 3H, CH3) ppm.
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 169.64 (s, C), 169.04 (s, C), 169.02 (s, C), 168.43 (s, C), 163.04 (s, C), 150.69 (s, C), 128.99 (s, CH), 119.47 (s, CH), 115.97 (s, CH), 90.94 (s, CH), 72.02 (s, CH), 69.37 (s, CH), 69.15 (s, CH), 68.55 (s, CH), 49.14 (s, CH2), 48.07 (s, CH2), 44.78 (s, CH2), 41.41 (s, CH3), 20.44 (s, 2 CH3), 20.30 (s, 2 CH3) ppm.
실시예 13
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-[(E)- 신나밀 ]피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00054
실시예 13은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 트랜스-1-신나밀피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00055
수율: 253 mg (0.463 mmol, 83.8%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.644 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 547.27 [M + H]+; 계산값: 547.22; tR: 1.34분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH), 6.29 (m, 1H, CH), 5.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.37 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.97 (m, 2H, CH), 3.61 (m, 2H, NCH2), 3.42 (m, 1H, CH2), 3.26 (m, 1H, NCH2), 3.12 (m, 2H, NCH2), 2.47 (m, 2H, NCH2), 2.22 (m, 2H, NCH2), 2.06 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.89 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 14
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00056
실시예 14는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-(4-클로로페닐)-피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00057
수율: 153 mg (0.282 mmol, 51.3%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.619 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 541.19 [M + H]+; 계산값: 541.15; tR: 1.80분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.01 (m, 2H, 2xCH), 3.76 (m, 2H, NCH2), 3.56 (m, 1H, NCH2), 3.37 (m, 1H, NCH2), 3.25 (m, 2H, NCH2), 2.92 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 15
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00058
실시예 15는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-(2-클로로페닐)-피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
MPLC 구배
Figure pct00059
수율: 148 mg (0.274 mmol, 49.6%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.589 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 541.10 [M + H]+; 계산값: 541.15; tR: 1.80분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44 (dd, J = 1.4 Hz, 2H, ArH), 7.33 (m, 2H, ArH), 7.14 (dd, J = 1.4 Hz, 2H, ArH), 7.07 (m, 2H, ArH), 5.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.39 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.29 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.01 (m, 2H, 2xCH), 3.84 (m, 1H, NCH2), 3.76 (m, 1H, NCH2), 3.57 (m, 1H, CH2), 3.38 (m, 1H, NCH2), 3.02 (m, 2H, NCH2), 2.80 (m, 2H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.92 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 16
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00060
실시예 16은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-(4-브로모페닐)-피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00061
수율: 168 mg (0.287 mmol, 52.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.635 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 585.14 [M + H]+; 계산값: 585.10; tR: 1.82분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.4 Hz, 1H, CH), 5.01 (m, 2H, 2xCH), 3.76 (m, 2H, NCH2), 3.56 (m, 1H, NCH2), 3.37 (m, 1H, NCH2), 3.25 (m, 2H, NCH2), 2.93 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 17
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00062
실시예 17은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-(4-메톡시페닐)-피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
MPLC 구배
Figure pct00063
수율: 192 mg (0.320 mmol, 58.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.508 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 537.14 [M + H]+; 계산값: 537.20; tR: 1.64분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, 2xCH), 3.77 (m, 2H, NCH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.56 (m, 1H, CH2), 3.37 (m, 1H, NCH2), 3.08 (m, 2H, NCH2), 2.80 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 18
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00064
실시예 18은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-(3-메톡시페닐)-피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
MPLC 구배
Figure pct00065
수율: 120 mg (0.224 mmol, 40.6%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.571 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 537.12 [M + H]+; 계산값: 537.20; tR: 1.70분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.47 (s, 1H, ArH), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 5.39 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.28 (t, J = 9.9 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, 2xCH), 3.78 (m, 2H, NCH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.56 (m, 1H, CH2), 3.37 (m, 1H, NCH2), 3.24 (m, 2H, NCH2), 2.92 (m, 2H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.96 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 19
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00066
실시예 19는 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-(2-메톡시페닐)-피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00067
수율: 150 mg (0.280 mmol, 50.6%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.492 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 537.14 [M + H]+; 계산값: 537.20; tR: 1.67분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.98 (t, J = 4.1 Hz, 1H, ArH), 6.96 (t, J = 4.1 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H, ArH), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H, ArH), 5.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.40 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.00 (m, 2H, 2xCH), 3.83 (m, 1H, NCH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.74 (m, 1H, NCH2), 3.70 (m, 1H, CH2), 3.54 (m, 1H, NCH2), 3.03 (m, 2H, NCH2), 2.74 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.91 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 20
[( 2S,3R,4S,5S,6S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5- 일메틸 )피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00068
실시예 20은 합성 방법 A에 기술된 절차에 따라 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00069
수율: 221 mg (0.391 mmol, 70.9%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.478 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 565.14 [M + H]+; 계산값: 565.19; tR: 1.24분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (m, 2H, ArH), 6.73 (dd, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 5.99 (s, 2H, O-CH2-O), 5.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 5.36 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 5.24 (t, J = 9.5 Hz, 1H, CH), 4.96 (m, 2H, 2xCH), 3.62 (m, 2H, NCH2), 3.55 (m, 1H, CH2), 3.39 (m, 1H, NCH2), 3.23 (m, 1H, NCH2), 2.39 (m, 2H, NCH2), 2.21 (m, 2H, NCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3), 1.88 (s, 3H, CH3) ppm.
방법 B
글루쿠론산 아미드의 탈아세틸화
20 mg의 [(2,3,5-트리아세톡시-6-피페라진-1-카르보닐]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트를 2 mL 메탄올/H2O/테트라하이드로푸란(5:4:1)에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. 20 μL의 2M 수산화리튬 수용액을 첨가하고 2 내지 12시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 제어는 TLC 및 LC/MS에 의해 수행하였다. 후속 절차로 반응 혼합물을 1M HCl로 중화시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 동결건조하였다. 거울상 이성질체는 분리하지 않았다. NMR 신호는 하나의 거울상 이성질체에 대해서만 수록되었다.
실시예 21
(4- 메틸피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00070
실시예 21은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 1로부터 합성하였다.
수율: 11.9 mg (43.07 μmol, 95.7%), 무색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 277.15 [M + H]+; 계산값: 277.13; tR (ELSD): 0.21분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 5.0-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.0 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.21 (m, 3H, CH3) ppm.
실시예 22
(4- 에틸피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00071
실시예 22는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 2로부터 합성하였다.
수율: 11.8 mg (40.65 μmol, 93.2%), 무색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 291.23 [M + H]+; 계산값: 291.15; tR (ELSD): 0.20분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H, CH), 4.8-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.0 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.20 (m, 5H, CH2CH3) ppm.
실시예 23
(4-n- 프로필피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00072
실시예 23은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 3으로부터 합성하였다.
수율: 12.4 mg (40.74 μmol, 96.3%), 무색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 305.21 [M + H]+; 계산값: 305.16; tR (ELSD): 0.19분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.9-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.6-3.0 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.32 (m, 2H, NCH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) ppm.
실시예 24
(4-n- 부틸피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00073
실시예 24는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 4로부터 합성하였다.
수율: 12.7 mg (39.89 μmol, 97.0%), 무색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 319.21 [M + H]+; 계산값: 319.18; tR (ELSD): 0.23분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 4.87 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, OH), 4.75 (dd, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 4.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H, OH), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H, OH), 3.6-3.15 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.32 (m, 2H, NCH2), 1.46 (m, 2H, CH2), 1.29 (m, 2H, CH2), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ppm.
실시예 25
(4-n- 헥실피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00074
실시예 25는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 5로부터 합성하였다.
수율: 12.6 mg (36.37 μmol, 93.6%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 347.17 [M + H]+; 계산값: 347.21; tR1 (λ = 220 nm): 0.50분; tR2 (λ = 220 nm): 0.53분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.85 (dd, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 4.76 (dd, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 4.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H, OH), 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH), 3.6-3.1 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.32 (m, 2H, NCH2), 1.43 (m, 8H, 4xCH2), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3) ppm.
실시예 26
(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00075
실시예 26은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 6으로부터 합성하였다.
수율: 12.2 mg (40.09 μmol, 94.7%), 무색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 305.23 [M + H]+; 계산값: 305.16; tR (ELSD): 0.21분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.1 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.43 (m, 2H, NCH), 1.01 (m, 6H, 2xCH3) ppm.
실시예 27
(4- tert - 부틸피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00076
실시예 27은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 7로부터 합성하였다.
수율: 12.5 mg (39.26 μmol, 95.5%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 319.25 [M + H]+; 계산값: 319.18; tR (ELSD): 0.22분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 4.9-4.0 (m, 4H, 4xOH), 3.5-3.1 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 1.04 (m, 9H, 3xCH3) ppm.
실시예 28
(4- 알릴피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00077
실시예 28은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 8로부터 합성하였다.
수율: 12.4 mg (41.02 μmol, 96.5%), 무색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 303.22 [M + H]+; 계산값: 303.15; tR (ELSD): 0.21분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 4.7-4.0 (m, 4H, 4xOH), 3.4-3.1 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.41 (m, 5H, 2xCH2, CH) ppm.
실시예 29
(4- 사이클로헥실피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00078
실시예 29는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 9로부터 합성하였다.
수율: 12.9 mg (37.46 μmol, 96.0%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 345.25 [M + H]+; 계산값: 345.19; tR1 (ELSD): 0.28분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H, CH), 4.6-4.0 (m, 4H, 4xOH), 3.4-2.9 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 1.71 (m, 4H, 2xCH2), 1.54 (m, 1H, CH), 1.19 (m, 6H, 3xCH2) ppm.
실시예 30
(4- 사이클로헥실메틸피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00079
실시예 30은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 10으로부터 합성하였다.
수율: 13.1 mg (36.55 μmol, 96.2%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 359.16 [M + H]+; 계산값: 359.21; tR1 (λ = 220 nm): 0.46분; tR2 (λ = 220 nm): 0.48분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H, CH), 4.9-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.5-2.9 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.07 (m, 2H, NCH2), 1.74 (m, 4H, 2xCH2), 1.52 (m, 1H, CH), 1.21 (m, 4H, 2xCH2), 0.87 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 31
(4- 사이클로헥실에틸피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00080
실시예 31은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 11로부터 합성하였다.
수율: 12.2 mg (32.76 μmol, 88.5%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 373.17 [M + H]+; 계산값: 373.23; tR1 (λ = 220 nm): 0.81분; tR2 (λ = 220 nm): 0.84분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H, CH), 4.6-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.6-3.0 (m, 12H, 4xCH2, 4xCH), 2.05 (m, 2H, NCH2), 1.72 (m, 4H, 2xCH2), 1.50 (m, 1H, CH), 1.23 (m, 4H, 2xCH2), 0.90 (m, 2H, CH2), 0.87 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 32
(4- 페닐피페라진 -1-일)-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00081
실시예 32는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 12로부터 합성하였다.
수율: 11.8 mg (34.87 μmol, 88.3%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 339.13 [M + H]+; 계산값: 339.15; tR1 (λ = 220 nm): 0.90분; tR2 (λ = 220 nm): 0.95분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 6.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H, OH), 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 4.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 4.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H, CH), 4.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H, CH), 3.70-3.45 (m, 8H, 4xNCH2), 3.25-3.00 (m, 3H, 3xCH) ppm.
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 166.48 (s, CO), 150.76 (s, C), 129.06 (s, CH), 119.28 (s, CH), 115.78 (s, CH), 93.06 (s, CH), 74.52 (s, CH), 72.71 (s, CH), 71.33 (s, CH), 70.98 (s, CH), 48.93 (s, CH2), 48.22 (s, CH2), 44.59 (s, CH2), 41.15 (s, CH2) ppm.
실시예 33
[4-[(E)- 신나밀 ]피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00082
실시예 33은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 13으로부터 합성하였다.
수율: 12.7 mg (33.56 μmol, 91.7%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 379.25 [M + H]+; 계산값: 379.19; tR1 (λ = 220 nm): 0.56분; tR2 (λ = 220 nm): 0.60분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 6.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H, CH), 4.6-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.65 (m, 2H, NCH2), 3.51 (m, 2H, 2xCH), 3.4-2.9 (m, 12H, 4xNCH2, 4xCH) ppm.
실시예 34
[4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00083
실시예 34는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 14로부터 합성하였다.
수율: 13.6 mg (36.48 μmol, 98.7%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 373.16 [M + H]+; 계산값: 373.11; tR1 (λ = 220 nm): 1.20분; tR2 (λ = 220 nm): 1.24분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 4H, ArH), 6.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H, CH), 4.9-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.7-3.0 (m, 12H, 4xNCH2, 4xCH) ppm.
실시예 35
[4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00084
실시예 35는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 15로부터 합성하였다.
수율: 13.3 mg (35.68 μmol, 96.5%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 373.06 [M + H]+; 계산값: 373.11; tR1 (λ = 220 nm): 1.23분; tR2 (λ = 220 nm): 1.26분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H, CH), 4.9-4.3 (m, 4H, 4xOH), 3.7-3.0 (m, 12H, 4xNCH2, 4xCH) ppm.
실시예 36
[4-(4- 브로모페닐 )피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00085
실시예 36은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 16으로부터 합성하였다.
수율: 12.9 mg (30.92 μmol, 90.5%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 416.11 [M + H]+; 계산값: 416.06; tR1 (λ = 220 nm): 1.25분; tR2 (λ = 220 nm): 1.28분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 4H, ArH), 6.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.6-3.1 (m, 12H, 4xNCH2, 4xCH) ppm.
실시예 37
[4-(4- 메톡시페닐 )피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00086
실시예 37은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 17로부터 합성하였다.
수율: 13.4 mg (36.38 μmol, 97.6%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 369.11 [M + H]+; 계산값: 369.16; tR1 (λ = 220 nm): 0.74분; tR2 (λ = 220 nm): 0.80분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.6-2.9 (m, 12H, 4xNCH2, 4xCH) ppm.
실시예 38
[4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00087
실시예 38은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 18로부터 합성하였다.
수율: 13.1 mg (35.56 μmol, 95.4%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 369.10 [M + H]+; 계산값: 369.16; tR1 (λ = 220 nm): 1.01분; tR2 (λ = 220 nm): 1.04분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.57 (s, 1H, ArH), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.60-3.45 (m, 4H, 4xCH), 3.25-3.00 (m, 8H, 4xNCH2) ppm.
실시예 39
[4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00088
실시예 39는 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 19로부터 합성하였다.
수율: 12.8 mg (34.75 μmol, 93.2%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 369.19 [M + H]+; 계산값: 369.16; tR1 (λ = 220 nm): 0.85분; tR2 (λ = 220 nm): 0.90분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.98 (m, 2H, ArH), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 6.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.6-3.2 (m, 4H, 4xCH), 3.0-2.8 (m, 8H, 4xNCH2) ppm.
실시예 40
[4-(1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 )피페라진-1-일]-[( 2S,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00089
실시예 40은 합성 방법 B에 기술된 탈아세틸화 절차에 따라 실시예 20으로부터 합성하였다.
수율: 12.6 mg (31.79 μmol, 89.7%), 백색 고체.
LC/MS (ES-API): m/z = 397.11 [M + H]+; 계산값: 397.15; tR1 (λ = 220 nm): 0.95분; tR2 (λ = 220 nm): 0.99분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (m, 2H, ArH), 6.75 (dd, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 6.00 (s, 2H, O-CH2-O), 6.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 4.8-4.1 (m, 4H, 4xOH), 3.6-3.2 (m, 4H, 4xCH), 3.0-2.8 (m, 8H, 4xNCH2), 2.41 (m, 2H, NCH2) ppm.
실시예 41
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-(4- 부틸피페라진 -1-카르보 닐 )-3,4- 디하이드 로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00090
단계 1: ( 2S,3R,4S )-2,3,4- 트리아세톡시 -3,4- 디하이드로 -2H-피란-6-카르복 실산
Figure pct00091
6 mL(63.59 mmol) 무수 아세트산 및 3 mL(22.08 mmol; 4 eq.) 트리에틸아민 중 2 g(5.52 mmol)의 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루쿠론산을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 동결건조하였다.
수율: 1.6 g (5.38 mmol, 95.8%), 무색 오일.
LC/MS (ES-API): 불검출.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.99 (s, 1H, COOH), 6.33 (s, 1H, CH), 6.27 (m, 1H, CH), 5.19 (m, 1H, CH), 5.10 (m, 1H, CH), 2.05 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3) ppm.
방법 C
( 2S,3R,4S )-2,3,4- 트리아세톡시 -3,4- 디하이드로 -2H-피란-6-카르복 실산 ( 실시예 41, 단계 1)과의 아미드 커플링
2 mL 디메틸포름아미드 중 0.66 mmol (2S,3R,4S)-2,3,4-트리아세톡시-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카르복실산(실시예 41, 단계 1)의 용액으로 1.2 eq.(0.79 mmol) HATU 및 1.4 eq.(0.93 mmol) 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 및 LC/MS에 의해 제어하였다. 완결 후 반응 혼합물을 5 내지 10 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 1M HCl 수용액, 물, 포화 NaHCO3 수용액, 및 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 조 물질을 MPLC에 의해 정제하였다.
단계 2: [( 2S,3R,4S )-2,3-디아세톡시-6-(4- 부틸피페라진 -1-카르보 닐 )-3,4- 디 하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
실시예 41은 합성 방법 C에 기술된 아미드 커플링 절차에 따라 실시예 41, 단계 1 및 1-n-부틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00092
수율: 141 mg (0.331 mmol, 50.8%), 등색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 427.20 [M + H]+; 계산값: 427.20; tR (λ = 220 nm): 0.57분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H, C=CH), 5.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H, CH), 5.25 (m, 1H, CH), 5.19 (m, 1H, CH), 3.73 (m, 4H, 2xNCH2), 2.60 (m, 4H, 2xNCH2), 2.15 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 42
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-(4- tert - 부틸피페라진 -1-카르보 닐 )-3,4- 디하이 드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00093
실시예 42는 합성 방법 C에 기술된 아미드 커플링 절차에 따라 실시예 41, 단계 1 및 1-tert-부틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00094
수율: 81 mg (0.190 mmol, 28.7%), 등색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 427.15 [M + H]+; 계산값: 427.20; tR (λ = 220 nm): 0.53분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H, C=CH), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H, CH), 5.24 (m, 1H, CH), 5.20 (m, 1H, CH), 3.75 (m, 4H, 2xNCH2), 2.62 (m, 4H, 2xNCH2), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3), 1.27 (s, 9H, 3xCH3) ppm.
실시예 43
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-[4-( 사이클로헥실메틸 )피페라진-1-카르보 닐 ]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00095
실시예 43은 합성 방법 C에 기술된 아미드 커플링 절차에 따라 실시예 41, 단계 1 및 1-사이클로헥실메틸피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00096
수율: 145 mg (0.311 mmol, 47.0%), 등색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 467.20 [M + H]+; 계산값: 467.23; tR (λ = 220 nm): 0.64분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H, C=CH), 5.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H, CH), 5.24 (m, 1H, CH), 5.19 (m, 1H, CH), 3.75 (m, 4H, 2xNCH2), 2.62 (m, 4H, 2xNCH2), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.11 (s, 3H, CH3), 1.73 (m, 1H, CH), 1.62 (m, 4H, 2xCH2) , 1.13 (m, 4H, 2xCH2) , 0.92 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 44
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-(4- 페닐피페라진 -1-카르보 닐 )-3,4- 디하이드로 -2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00097
실시예 44는 합성 방법 C에 기술된 아미드 커플링 절차에 따라 실시예 41, 단계 1 및 1-페닐피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00098
수율: 135 mg (0.303 mmol, 45.5%), 등색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 447.13 [M + H]+; 계산값: 447.17; tR (λ = 220 nm): 0.81분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.00 (m, 3H, ArH), 6.32 (dd, J = 0.9 Hz, 1H, C=CH), 5.67 (dd, J = 0.8 Hz, 1H, CH), 5.27 (m, 1H, CH), 5.21 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 4H, 2xNCH2), 3.22 (m, 4H, 2xNCH2), 2.15 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 45
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-[(4-페닐 피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4- 디하이드 로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00099
단계 1: [( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6- 포르밀 -3,4- 디하이드로 -2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00100
3 mL 건조 디클로로메탄 중 2.87 mL 건조 DMSO(40.31 mmol; 2.6 eq.)의 용액을 4 mL 건조 디클로로메탄 중 1.61 mL 염화옥살릴(18.60 mmol; 1.2eq.)의 용액으로 -70℃에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 20 mL 건조 디클로로메탄 중 5.4 g 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노오스의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 11 mL 트리에틸아민을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 20 mL 물로 희석하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 수상을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 증발시켰다.
수율: 3.13 g (10.94 mmol, 70.5%), 무색 오일.
TLC: Rf = 0.509 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 304.05 [M + H2O]+; 계산값: 287.07; tR (λ = 254 nm): 0.63분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.28 (s, 1H, CHO), 5.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 5.10 (m, 2H, 2xCH), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3) ppm.
방법 D
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6- 포르밀 -3,4- 디하이드로 -2H-피란-4-일] 아세테이트(실시예 45, 단계 1)와의 환원성 아미노화
10 mL 디클로로에탄 중 0.52 mmol [(2S,3R,4S)-2,3-디아세톡시-6-포르밀-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트(실시예 45, 단계 1)의 용액으로 0.57 mmol(1.1 eq.) 아민 및 0.74 mmol(1.41 eq.) 소듐트리아세톡시보론하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 TLC 및 LC/MS에 의해 제어하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 MPLC에 의해 정제하였다.
단계 2: [( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일) 메틸 ]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
실시예 45는 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-페닐피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
수율: 154 mg (0.356 mmol, 68.0%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.639 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 433.20 [M + H]+; 계산값: 433.19; tR (λ = 220 nm): 1.26분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00101
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 5.96 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.0 Hz 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.12 (m, 4H, 2xNCH2), 3.02 (AB-시스템, q, J = 14.3 Hz, 2H, CH2), 2.50 (m, 4H, 2xNCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3) ppm.
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 169.83 (s, C), 168.62 (s, C), 168.40 (s, C), 151.31 (s,2x C), 129.16 (s, CH), 118.98 (s, CH), 115.23 (s, CH), 97.54 (s, CH), 93.66 (s, C), 88.92 (s, CH), 66.82 (s, CH), 64.19 (s, CH), 52.04 (s, 2xCH), 47.96 (s,2x CH), 21.13 (s, CH3), 20.85 (s, CH3), 20.74 (s, CH3) ppm.
실시예 46
[( 2S,3R,4S )-2,3-디아세톡시-6-[[4-[(E)-신나밀]피페라진-1- 일 ]메틸]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00102
실시예 46은 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 트랜스-1-신나밀피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
수율: 194 mg (0.411 mmol, 78.3%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.136 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 473.23 [M + H]+; 계산값: 473.22; tR (λ = 220 nm): 1.32분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00103
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 6.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH), 6.27 (m, 1H, CH), 6.18 (dd, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 5.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 5.03 (m, 2H, 2xCH), 3.33 (m, 6H, 3xNCH2), 2.96 (q, J = 14.2 Hz, 2H, CH2), 2.41 (m, 4H, 2xNCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 47
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-[[4-(1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 )피페라진-1-일]메틸]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00104
실시예 47은 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
수율: 249 mg (0.508 mmol, 96.9%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.242 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 491.24 [M + H]+; 계산값: 491.19; tR (λ = 220 nm): 1.19분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00105
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (m, 2H, ArH), 6.73 (dd, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 6.28 (dd, J = 1.0 Hz, 1H, CH), 5.97 (s, 2H, O-CH2-O), 5.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.31 (m, 4H, 2xNCH2), 2.94 (q, J = 14.4 Hz, 2H, CH2), 2.38 (m, 4H, 2xNCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 48
[( 2S,3R,4S )-2,3- 디아세톡시 -6-[[4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일] 메틸 ]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00106
실시예 48은 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-(4-클로로페닐)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
수율: 131 mg (0.281 mmol, 53.5%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.636 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 467.16 [M + H]+; 계산값: 467.91; tR (λ = 220 nm): 1.40분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00107
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.20 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.12 (m, 4H, 2xNCH2), 3.02 (q, J = 14.1 Hz, 2H, CH2), 2.51 (m, 4H, 2xNCH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 49
[( 2S,3R,4S )-2,3-디아세톡시-6-[[4-(2-클로로페닐)피페라진-1- 일 ]메틸]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00108
실시예 49는 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-(2-클로로페닐)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
수율: 144 mg (0.308 mmol, 58.9%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.621 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 467.16 [M + H]+; 계산값: 467.91; tR (λ = 220 nm): 1.38분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00109
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 6.21 (dd, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 5.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.07 (q, J = 14.4 Hz, 2H, CH2), 2.98 (m, 4H, 2xNCH2), 2.59 (m, 4H, 2xNCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 50
[( 2S,3R,4S )-2,3-디아세톡시-6-[[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1- 일 ]메틸]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00110
실시예 50은 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-(4-메톡시페닐)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
수율: 151 mg (0.326 mmol, 62.3%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.530 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 463.19 [M + H]+; 계산값: 463.20; tR (λ = 220 nm): 1.25분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00111
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.20 (dd, J = 1.0 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.00 (m, 6H, CH2+NCH2), 2.52 (m, 4H, NCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 51
[( 2S,3R,4S )-2,3-디아세톡시-6-[[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1- 일 ]메틸]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00112
실시예 51은 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-(3-메톡시페닐)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
수율: 135 mg (0.292 mmol, 55.7%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.591 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 463.24 [M + H]+; 계산값: 463.20; tR (λ = 220 nm): 1.28분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00113
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.43 (s, 1H, ArH), 6.35 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 1H, CH), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.11 (m, 4H, 2xNCH2), 3.01 (q, J = 14.3 Hz, 2H, CH2), 2.52 (m, 4H, 2xNCH2), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.07 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 52
[( 2S,3R,4S )-2,3-디아세톡시-6-[[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1- 일 ]메틸]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00114
실시예 52는 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
수율: 167 mg (0.361 mmol, 68.9%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.533 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 463.24 [M + H]+; 계산값: 463.20; tR (λ = 220 nm): 1.26분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00115
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.90 (m, 4H, ArH), 6.21 (dd, J = 1.0 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 5.03 (m, 1H, CH), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.04 (q, J = 14.3 Hz, 2H, CH2), 2.96 (m, 4H, 2xNCH2), 2.54 (m, 4H, 2xNCH2), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 53
[( 2S,3R,4S )-2,3-디아세톡시-6-[[4-(4-브로모페닐)피페라진-1- 일 ]메틸]-3,4-디하이드로-2H-피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00116
실시예 53은 합성 방법 D에 기술된 환원성 아미드화 절차에 따라 실시예 45, 단계 1 및 1-(4-브로모페닐)피페라진으로부터 합성하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 12 g; 유속: 30 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
수율: 248 mg (0.485 mmol, 92.5%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.644 (에틸아세테이트/n-헵탄, 2:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 511.14 [M + H]+; 계산값: 511.10; tR (λ = 220 nm): 1.42분(LC/MS-방법 1).
MPLC 구배
Figure pct00117
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 6.20 (dd, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 5.12 (d, J = 4.3 Hz, 1H, CH), 5.04 (m, 2H, 2xCH), 3.12 (m, 4H, 2xNCH2), 3.03 (q, J = 14.2 Hz, 2H, CH2), 2.52 (m, 4H, 2xNCH2), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 54
5-(디메틸아미노)-N-[[1-[( 3R,4R,5S,6R )-2,4,5- 트리하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로피란-3-일]트리아졸-4-일]메틸]나프탈렌-1-술폰아미드
Figure pct00118
단계 1: 5 -(디메틸아미노)-N- 프로프 -2- 이닐 -나프탈렌-1-술폰아미드
Figure pct00119
4 mL 디메틸포름아미드 중 405 mg(1.5 mmol) 댄실클로라이드의 용액으로 91 mg(1.65 mmol) 프로파르길아민 및 530 μL(3 mmol, 2 eq.) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 중에 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 24 g 골드; 유속: 40 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00120
수율: 92 mg (0.319 mmol, 21.5%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.510 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 289.13 [M + H]+; 계산값: 289.09; tR (λ = 220 nm): 1.62분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.40 (s, 1H, SO2NH), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.13 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, ArH), 7.60 (m, 2H, ArH), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 3.71 (s, 2H, NCH2), 2.91 (s, 1H, CH), 2.84 (s, 6H, 2xNCH3) ppm.
방법 E
아지도데옥시글루코오스와의 구리-촉매 아지드- 알킨 -부가 환화 ( CuAAC )
0.5 mL 물 중 146 μmol 아지도데옥시글루코오스(1-아지도-1-데옥시글루코오스, 2-아지도-2-데옥시글루코오스, 또는 6-아지도-6-데옥시글루코오스)의 용액으로 1.1 eq. 알킨을 첨가하였다. 필요에 따라 디메틸포름아미드를 반응 혼합물이 투명한 용액으로 될 때까지 첨가하였다. 0.1 eq. CuSO4*5H2O(물 중 0.1M), 0.25 eq. 아스코르빈산나트륨(물 중 1M), 및 0.4 eq. THPTA(물 중 0.5M)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 및 LC/MS에 의해 제어하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 HPLC에 의해 정제하였다. 알파/베타 이성체는 분리하지 않았고, NMR 데이터는 하나의 이성체에만 속한다.
정제: Agilent 1200 예비 HPLC; 컬럼: Agilent Prep-C18 컬럼 (10 μm, 21.5x150 mm); 유속: 40 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 254 nm; 324 nm; 용출액: (A) 물, (B) 아세토니트릴.
HPLC-구배
Figure pct00121
단계 2: 5-(디메틸아미노)-N-[[1-[(3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로피란-3-일]트리아졸-4-일]메틸]나프탈렌-1-술폰아미드
실시예 54는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 실시예 45, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 33 mg (67 μmol, 46.7%), 황색 오일.
TLC: Rf = 0.032 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 494.19 [M + H]+; 계산값: 494.16; tR1 (λ = 220 nm): 1.17분; tR2 (λ = 220 nm): 1.20분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.40 (s, 1H, SNH), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.84 (s, 1H, NCH), 7.61 (m, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.95 (d, J = 6.4Hz, 1H, OH), 5.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.89 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 4.61 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 4.07 (s, 2H, NCH2), 4.01 (m, 1H, CH), 3.85 (m, 1H, CH), 3.74 (m, 1H, CH), 3.53 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 1H, CH2), 2.84 (s, 6H, 2xNCH3) ppm.
실시예 55
( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-(4- 페닐트리아졸 -1-일) 테트라하이드로피란 -2,4,5-트리올
Figure pct00122
실시예 55는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 에티닐벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 15 mg (49 μmol, 33.4%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.333 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 308.10 [M + H]+; 계산값: 308.12; tR1 (λ = 220 nm): 0.81분; tR2 (λ = 220 nm): 0.85분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, 1H, NCH), 7.86 (dd, J = 1.3 Hz, 2H, ArH), 7.45 (m, 2H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 5.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.65 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.1 Hz, 1H, CH), 4.08 (m, 1H, CH), 3.96 (m, 1H, OH), 3.76 (m, 1H, CH2), 3.52 (m, 1H, CH2), 3.36 (m, 1H, CH), 3.29 (m, 1H, CH) ppm.
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 145.70 (s, C), 131.00 (s, C), 128.90 (s, CH), 127.64 (s, CH), 125.05 (s, CH), 120.64 (s, CH), 90.80 (s, CH), 72.42 (s, CH), 70.93 (s, CH), 69.72 (s, CH), 65.24 (s, CH), 60.86 (s, CH2) ppm.
실시예 56
( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-[4-(p- 톨릴 ) 트리아졸 -1-일] 테트라하이드로피란 -2,4,5-트리올
Figure pct00123
실시예 56은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 1-에티닐-4-메틸벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 34 mg (106 μmol, 72.4%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.349 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 322.19 [M + H]+; 계산값: 322.13; tR1 (λ = 220 nm): 1.07분; tR2 (λ = 220 nm): 1.11분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (s, 1H, NCH), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 5.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 5.00 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 4.56 (dd, J = 3.2 Hz, 1H, OH), δ = 4.09 (m, 1H, CH), 3.96 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 1H, CH2), 3.53 (m, 1H, CH2), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH), 2.35 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 57
( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-[4-(3- 페닐프로필 ) 트리아졸 -1-일] 테트라하이드로피란 -2,4,5-트리올
Figure pct00124
실시예 57은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 펜트-4-인-1-일벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 40 mg (114 μmol, 78.3%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.406 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 350.19 [M + H]+; 계산값: 350.16; tR1 (λ = 220 nm): 1.24분; tR2 (λ = 220 nm): 1.26분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (s, 1H, NCH), 7.75 (m, 5H, ArH), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.92 (dd, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 4.52 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.09 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 1H, CH2), 3.53 (m, 1H, CH2), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH), 2.61 (m, 4H, CH2), 1.90 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 58
메틸 4-[1-[( 3R,4R,5S,6R )-2,4,5- 트리하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로피란 -3-일]트리아졸-4-일]벤조에이트
Figure pct00125
실시예 58은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 4-에티닐메틸벤조에이트로부터 합성하였다.
수율: 31 mg (85 μmol, 58.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.429 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 366.12 [M + H]+; 계산값: 366.12; tR1 (λ = 220 nm): 0.97분; tR2 (λ = 220 nm): 1.00분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, 1H, NCH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 5.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 5.00 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 4.65 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.09 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 1H, CH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.76 (m, 1H, CH2), 3.53 (m, 1H, CH2), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 59
( 3R,4R,5S,6R )-3-[4-[[ 벤질(메틸)아미노 ] 메틸 ] 트리아졸 -1-일]-6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
Figure pct00126
실시예 59는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 N-벤질-N-메틸프로프-2-인-1-아민으로부터 합성하였다.
수율: 32 mg (88 μmol, 60.1%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.064 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 365.20 [M + H]+; 계산값: 365.17; tR (ELSD): 0.34분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.00 (s, 1H, NCH), 7.71 (m, 5H, ArH), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 4.93 (dd, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 4.49 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.08 (m, 1H, CH), 3.95 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 2H, CH2), 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.36 (m, 1H, CH), 3.28 (m, 1H, CH), 2.13 (m, 4H, 2xNCH2) ppm.
실시예 60
( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-[4-(6- 메톡시 -2- 나프틸 ) 트리아졸 -1-일]테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
Figure pct00127
실시예 60은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 2-에티닐-6-메톡시나프탈렌으로부터 합성하였다.
수율: 28 mg (72 μmol, 49.4%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.461 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 388.16 [M + H]+; 계산값: 388.14; tR1 (λ = 220 nm): 1.27분; tR2 (λ = 220 nm): 1.29분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.64 (s, 1H, NCH), 7.88 (m, 4H, ArH), 7.34 (s, 1H, ArH), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H, OH), 5.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 5.00 (dd, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 4.49 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.11 (m, 1H, CH), 3.98 (m, 1H, CH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.77 (m, 1H, CH2), 3.53 (m, 1H, CH2), 3.46 (m, 1H, CH), 3.38 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 61
( 3R,4R,5S,6R )-3-[4-[4- 클로로 -6- 메틸 -2-(p- 톨릴 )피리미딘-5-일] 트리아졸 -1-일]-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
Figure pct00128
실시예 61은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 4-클로로-5-에티닐-6-메틸-2-(p-톨릴)피리미딘으로부터 합성하였다.
수율: 51 mg (110 μmol, 75.5%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.556 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 462.22 [M + H]+; 계산값: 462.15; tR1 (λ = 220 nm): 1.51분; tR2 (λ = 220 nm): 1.52분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.89 (s, 1H, NCH), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 5.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.91 (dd, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 4.50 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.21 (s, 3H, CH3), 4.05 (m, 1H, CH), 3.97 (m, 1H, CH), 3.85 (m, 2H, CH2), 3.71 (m, 1H, CH), 3.50 (m, 1H, CH), 2.62 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 62
에틸-2- 디에톡시포스포릴 -3-[1-[( 3R,4R,5S,6R )-2,4,5- 트리하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 )-테트라하이드로피란-3-일]트리아졸-4-일]프로파노에이트
Figure pct00129
실시예 62는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 에틸 2-디에톡시포스포릴펜트-4-이노에이트로부터 합성하였다.
수율: 30 mg (64 μmol, 43.9%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.389 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 468.17 [M + H]+; 계산값: 468.17; tR1 (λ = 220 nm): 0.99분; tR2 (λ = 220 nm): 1.01분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (s, 1H, NCH), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 5.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.86 (dd, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 4.61 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.01 (m, 1H, CH), 3.88 (m, 1H, CH), 3.61 (m, 1H, CH), 3.50 (m, 1H, CH2), 3.22 (m, 1H, CH2), 3.01 (m, 1H, CH), 1.29 (m, 9H, CH3), 1.14 (m, 6H, CH2) ppm.
실시예 63
( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-[4-[[(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸 -7-일)아미노]메틸]트리아졸-1-일]테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
Figure pct00130
단계 1: 4 -니트로-N-프로프-2-이닐-2,1,3-벤족사디아졸-7-아민
Figure pct00131
4 mL 건조 디메틸포름아미드 중 450 mg(2.23 mmol) 4-클로로-7-니트로-2,1,3-벤족사디아졸의 용액으로 135 mg(2.46 mmol) 프로파르길아민 및 395 μL(2.23 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 중에 45분 동안 교반하고 증발시켰다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 40 g; 유속: 40 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
MPLC 구배
Figure pct00132
수율: 98 mg (0.449 mmol, 20.1%), 등색 고체.
TLC: Rf = 0.664 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 219.01 [M + H]+; 계산값: 219.04; tR (λ = 220 nm): 1.32분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.62 (s, 1H, NH), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 4.34 (s, 2H, NCH2), 3.37 (s, 1H, CH) ppm.
단계 2: ( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-[4-[[(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸-7-일)아미노]메틸]트리아졸-1-일]테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
실시예 63은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 실시예 63, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 43 mg (101 μmol, 69.5%), 등색 고체.
TLC: Rf = 0.294 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 424.10 [M + H]+; 계산값: 424.16; tR1 (λ = 220 nm): 0.77분; tR2 (λ = 220 nm): 0.81분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.83 (s, 1H, NH) 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 8.04 (s, 1H, NCH), 6.93 (d, J = 6.4Hz, 1H, OH), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 5.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.92 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 4.67 (s, 2H, NCH2), 4.61 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 4.06 (m, 1H, CH), 3.90 (m, 1H, CH), 3.64 (m, 1H, CH), 3.52 (m, 2H, CH2), 3.22 (m, 1H, CH2), 3.01 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 64
( 3R,4R,5S,6R )-3-[4-( 사이클로헥실메틸 ) 트리아졸 -1-일]-6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
Figure pct00133
실시예 64는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 프로프-2-인-1-일사이클로헥산으로부터 합성하였다.
수율: 23 mg (70 μmol, 48.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.437 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 328.24 [M + H]+; 계산값: 328.18; tR1 (λ = 220 nm): 1.23분; tR2 (λ = 220 nm): 1.26분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 (s, 1H, NCH), 6.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H, OH), 5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH), 5.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 4.52 (dd, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.41 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, OH), 4.07 (m, 1H, CH), 3.76 (m, 2H, CH2), 3.56 (m, 2H, 2xCH), 3.20 (m, 1H, CH), 1.60 (m, 6H, CH2), 1.55 (m, 1H, CH), 1.21 (m, 4H, CH2), 0.93 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 65
( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-(4- 펜틸트리아졸 -1-일) 테트라하이드로피란 -2,4,5-트리올
Figure pct00134
실시예 65는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 헵트-1-인으로부터 합성하였다.
수율: 19 mg (63 μmol, 43.1%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.405 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 302.22 [M + H]+; 계산값: 302.16; tR1 (λ = 220 nm): 1.08분; tR2 (λ = 220 nm): 1.12분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (s, 1H, NCH), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H, OH), 5.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 5.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.91 (dd, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 4.52 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.39 (dd, J = 3.2 Hz, 1H, OH), 4.04 (m, 1H, CH), 3.71 (m, 2H, CH2), 3.52 (m, 2H, 2xCH), 3.20 (m, 1H, CH), 2.59 (m, 2H, CH2), 1.59 (m, 2H, CH2), 1.31 (m, 4H, CH2), 0.93 (m, 3H, CH3) ppm.
실시예 66
( 3R,4R,5S,6R )-3-[4-(3- 클로로프로필 ) 트리아졸 -1-일]-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로피란 -2,4,5-트리올
Figure pct00135
실시예 66은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 5-클로로-펜트-1-인으로부터 합성하였다.
수율: 36 mg (117 μmol, 80.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.286 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 308.21 [M + H]+; 계산값: 308.09; tR1 (λ = 220 nm): 0.72분; tR2 (λ = 220 nm): 0.74분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.75 (s, 1H, NCH), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.91 (dd, J = 4.1 Hz, 1H, CH), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.32 (dd, J = 8.2 Hz, 1H, OH), 3.92 (m, 1H, CH), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 3.43 (m, 3H, 3xCH), 3.10 (m, 1H, CH2), 2.91 (m, 1H, CH2), 2.00 (m, 4H, 2xCH2) ppm.
실시예 67
( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-[4-[7-(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸 -7-일)헵틸]트리아졸-1-일]테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
Figure pct00136
단계 1: 4 -니트로-N- 옥트 -7- 이닐 -2,1,3- 벤족사디아졸 -7- 아민
Figure pct00137
4 mL 건조 디메틸포름아미드 중 300 mg(1.49 mmol) 4-클로로-7-니트로벤조푸라잔의 용액으로 216 mg(1.64 mmol) 7-옥틴-1-아민 및 527 μL(2.98 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고 증발시켰다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 40 g; 유속: 40 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) n-헵탄, (B) 에틸아세테이트.
MPLC 구배
Figure pct00138
수율: 96 mg (0.333 mmol, 22.4%), 등색 고체.
TLC: Rf = 0.689 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 289.10 [M + H]+; 계산값: 289.30; tR (λ = 220 nm): 1.25분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.53 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.32 (dd, J = 8.2 Hz, 1H, OH), 3.71 (m, 2H, 2xCH), 3.45 (m, 3H, 3xCH), 3.31 (m, 1H, CH2), 3.20 (m, 1H, CH2), 2.59 (m, 2H, CH2), 1.65 (m, 6H, 3xCH2), 1.36 (m, 4H, 2xCH2) ppm.
단계 2: ( 3R,4R,5S,6R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-[4-[7-(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸 -7-일)헵틸]트리아졸-1-일]테트라하이드로피란-2,4,5-트리올
실시예 67은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 2-아지도-2-데옥시글루코오스 및 실시예 67, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 32 mg (64 μmol, 44.3%), 등색 고체.
TLC: Rf = 0.833 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 494.24 [M + H]+; 계산값: 494.19; tR1 (λ = 220 nm): 1.33분; tR2 (λ = 220 nm): 1.35분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.53 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 8.00 (s, 1H, NCH), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.32 (dd, J = 8.2 Hz, 1H, OH), 3.71 (m, 2H, 2xCH), 3.45 (m, 3H, 3xCH), 3.31 (m, 1H, CH2), 3.20 (m, 1H, CH2), 2.59 (m, 2H, CH2), 1.65 (m, 6H, 3xCH2), 1.36 (m, 4H, 2xCH2) ppm.
실시예 68
5-(디메틸아미노)-N-[[1-[[( 2R,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메틸]트리아졸-4-일]메틸]나프탈렌-1-술폰아미드
Figure pct00139
실시예 68은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 실시예 54, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 18 mg (36.47 μmol, 49.9%), 황백색 고체.
TLC: Rf = 0.045 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 494.25 [M + H]+; 계산값: 494.16; tR1 (λ = 220 nm): 1.18분; tR2 (λ = 220 nm): 1.20분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.84 (s, 1H, NCH), 7.67 (s, 1H, SNH), 7.57 (m, 2H, ArH), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 6.31 (d, J = 6.4Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH), 4.92 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.85 (dd, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), δ = 4.21 (m, 1H, CH2), 4.07 (s, 2H, NCH2), 3.89 (m, 1H, CH2), 3.47 (m, 1H, CH), 3.14 (m, 1H, CH), 2.96 (m, 1H, CH), 2.81 (s, 6H, 2xNCH3) ppm.
실시예 69
( 3R,4S,5S,6R )-6-[(4- 페닐트리아졸 -1-일) 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00140
실시예 69는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 에티닐벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 36 mg (117 μmol, 80.1%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.242 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 308.16 [M + H]+; 계산값: 308.12; tR1 (λ = 220 nm): 0.90분; tR2 (λ = 220 nm): 0.97분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (s, 1H, NCH), 7.86 (dd, J = 1.3 Hz, 2H, ArH), 7.46 (m, 2H, ArH), 7.42 (m, 1H, ArH), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 4.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 4.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H, OH), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.41 (m, 2H, CH2), 3.99 (m, 1H, CH), 3.49 (m, 1H, CH), 3.22 (m, 1H, CH), 3.00 (m, 1H, CH) ppm.
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 146.03 (s, C), 130.84 (s, C), 128.85 (s, CH), 127.75 (s, CH), 125.09 (s, CH), 122.25 (s, CH), 92.35 (s, CH), 72.69 (s, CH), 72.07 (s, CH), 71.89 (s, CH), 69.97 (s, CH), 61.26 (s, CH2) ppm.
실시예 70
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-(p- 톨릴 ) 트리아졸 -1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00141
실시예 70은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 1-에티닐-4-메틸-벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 32 mg (100 μmol, 68.1%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.250 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 322.19 [M + H]+; 계산값: 322.13; tR1 (λ = 220 nm): 1.12분; tR2 (λ = 220 nm): 1.16분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (s, 1H, NCH), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H, OH), 5.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.40 (m, 1H, CH2), 4.00 (m, 1H, CH2), 3.49 (m, 1H, CH), 3.17 (m, 1H, CH), 3.06 (m, 1H, CH), 2.94 (m, 1H, CH), 2.36 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 71
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-(3- 페닐프로필 ) 트리아졸 -1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00142
실시예 71은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 펜트-4-인-1-일벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 43 mg (123 μmol, 84.2%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.273 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 350.18 [M + H]+; 계산값: 350.16; tR1 (λ = 220 nm): 1.29분; tR2 (λ = 220 nm): 1.35분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (s, 1H, NCH), 7.25 (m, 2H, ArH), 7.20 (m, 3H, ArH), 6.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H, CH), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.55 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.31 (m, 1H, CH2), 3.93 (m, 1H, CH2), 3.49 (m, 2H, 2xCH), 3.11 (m, 1H, CH), 2.97 (m, 1H, CH), 2.63 (m, 4H, CH2), 1.90 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 72
메틸 -4-[1-[[( 2R,3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메틸]트리아졸-4-일]- 벤조에이트
Figure pct00143
실시예 72는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 4-에티닐메틸벤조에이트로부터 합성하였다.
수율: 34 mg (93 μmol, 63.6%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.258 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 366.23 [M + H]+; 계산값: 366.12; tR1 (λ = 220 nm): 1.05분; tR2 (λ = 220 nm): 1.08분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, 1H, NCH), 8.01 (m, 4H, ArH), 6.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 4.89 (dd, J = 4.3 Hz, 1H, CH), 4.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H, OH), 4.44 (m, 1H, CH2), 4.02 (m, 1H, CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.51 (m, 1H, CH), 3.19 (m, 1H, CH), 3.08 (m, 1H, CH), 2.91 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 73
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-[[ 벤질(메틸)아미노 ] 메틸 ] 트리아졸 -1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00144
실시예 73은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 N-벤질-N-메틸프로프-2-인-1-아민으로부터 합성하였다.
수율: 36 mg (99 μmol, 67.6%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.053 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 365.20 [M + H]+; 계산값: 365.18; tR (ELSD): 0.37분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (s, 1H, NCH), 7.31 (m, 5H, ArH), 6.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 4.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.41 (m, 1H, CH2), 3.97 (m, 1H, CH2), 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.50 (m, 2H, 2xCH), 3.15 (m, 1H, CH), 2.96 (m, 1H, CH), 2.10 (m, 4H, 2xNCH2) ppm.
실시예 74
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-(6- 메톡시 -2- 나프틸 ) 트리아졸 -1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00145
실시예 74는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 2-에티닐-6-메톡시나프탈렌으로부터 합성하였다.
수율: 43 mg (111 μmol, 75.9%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.288 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 388.20 [M + H]+; 계산값: 388.14; tR1 (λ = 220 nm): 1.30분; tR2 (λ = 220 nm): 1.33분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, 1H, NCH), 7.86 (m, 4H, ArH), 7.34 (s, 2H, ArH), 6.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.42 (m, 1H, CH2), 4.01 (m, 1H, CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.51 (m, 1H, CH), 3.19 (m, 1H, CH), 3.06 (m, 1H, CH), 2.97 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 75
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-[[(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸 -7-일)아미노] 메틸 ] 트리아졸 -1-일]메틸]테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤
Figure pct00146
실시예 75는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 실시예 63, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 56 mg (132 μmol, 90.5%), 등색 고체.
TLC: Rf = 0.121 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 424.16 [M + H]+; 계산값: 424.11; tR1 (λ = 220 nm): 0.83분; tR2 (λ = 220 nm): 0.87분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.85 (s, 1H, NH) 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.01 (s, 1H, NCH), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.86 (dd, J = 5.8 Hz, 1H, CH), 4.65 (s, 2H, NCH2), 4.57 (dd, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.37 (m, 1H, CH2), 3.91 (m, 1H, CH2), 3.49 (m, 1H, CH), 3.14 (m, 1H, CH), 2.95 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 76
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-( 사이클로헥실메틸 ) 트리아졸 -1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00147
실시예 76은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 프로프-2-인-1-일사이클로헥산으로부터 합성하였다.
수율: 33 mg (101 μmol, 68.9%), 황백색 고체.
TLC: Rf = 0.220 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 328.24 [M + H]+; 계산값: 328.18; tR1 (λ = 220 nm): 1.23분; tR2 (λ = 220 nm): 1.29분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68 (s, 1H, NCH), 6.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.3 Hz, 1H, CH), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 4.59 (dd, J = 2.3 Hz, 1H, OH), 4.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.36 (m, 1H, CH2), 3.92 (m, 1H, CH2), 3.44 (m, 1H, CH), 3.12 (m, 1H, CH), 2.90 (m, 1H, CH), 2.49 (m, 2H, CH2), 1.64 (m, 6H, 3xCH2), 1.53(m, 1H, CH), 1.17 (m, 4H, 2xCH2), 0.95 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 77
( 3R,4S,5S,6R )-6-[(4- 펜틸트리아졸 -1-일) 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00148
실시예 77은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 헵트-1-인으로부터 합성하였다.
수율: 7 mg (23 μmol, 15.9%), 황백색 고체.
TLC: Rf = 0.235 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 302.25 [M + H]+; 계산값: 302.16; tR1 (λ = 220 nm): 1.12분; tR2 (λ = 220 nm): 1.17분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (s, 1H, NCH), 6.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.0 Hz, 1H, CH), 4.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 4.60 (dd, J = 2.3 Hz, 1H, OH), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 4.31 (m, 1H, CH2), 3.92 (m, 1H, CH2), 3.52 (m, 1H, CH), 3.12 (m, 1H, CH), 2.94 (m, 1H, CH), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.58 (m, 2H, CH2), 1.30 (m, 4H, CH2), 0.87 (m, 3H, CH3) ppm.
실시예 78
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-(3- 클로로프로필 ) 트리아졸 -1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00149
실시예 78은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 5-클로로-펜트-1-인으로부터 합성하였다.
수율: 24 mg (78 μmol, 53.3%), 황백색 고체.
TLC: Rf = 0.182 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 308.17 [M + H]+; 계산값: 308.09; tR1 (λ = 220 nm): 0.70분; tR2 (λ = 220 nm): 0.72분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (s, 1H, NCH), 6.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.89 (dd, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.61 (dd, J = 2.2 Hz, 1H, OH), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H, OH), 4.34 (m, 1H, CH2), 3.93 (m, 1H, CH2), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 3.44 (m, 2H, 2xCH), 3.15 (m, 1H, CH), 2.91 (m, 1H, CH), 2.07 (m, 4H, 2xCH2) ppm.
실시예 79
( 3R,4S,5S,6R )-6-[[4-[6-[(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸 -7-일)아미노] 헥실 ]트리아졸-1-일]메틸]테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤
Figure pct00150
실시예 79는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 6-아지도-6-데옥시글루코오스 및 실시예 67, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 20 mg (40.53 μmol, 55.4%), 등색 오일.
TLC: Rf = 0.222 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 494.23 [M + H]+; 계산값: 494.19; tR1 (λ = 220 nm): 1.33분; tR2 (λ = 220 nm): 1.35분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.50 (s, 1H, NH), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 769 (s, 1H, NCH), 6.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OH), 4.87 (dd, J = 4.0 Hz, 1H, CH), 4.63 (dd, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 4.30 (m, 1H, CH2), 3.91 (m, 1H, CH2), 3.49 (m, 2H, 2xCH), 3.17 (m, 1H, CH), 2.94 (m, 1H, CH), 2.58 (m, 2H, CH2), 1.65 (m, 4H, 2xCH2), 1.40 (m, 6H, 3xCH2) ppm.
실시예 80
5-(디메틸아미노)-N-[[1-[( 2R,3R,4S,5S,6R )-3,4,5- 트리하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로피란-2-일]트리아졸-4-일]메틸]나프탈렌-1-술폰아미드
Figure pct00151
실시예 80은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 실시예 54, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 46 mg (94 μmol, 63.7%), 황백색 고체.
TLC: Rf = 0.129 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 494.26 [M + H]+; 계산값: 494.16; tR (λ = 220 nm): 1.20분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.14 (dd, J = 1.1 Hz, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, NCH), 7.62 (m, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 5.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H, CH), 4.62 (dd, J = 5.4 Hz, 1H, OH), 4.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H, NCH2), 3.68 (m, 2H, CH2), 3.43 (m, 2H, 2xCH), 3.19 (m, 1H, CH), 2.84 (s, 6H, 2xNCH3) ppm.
실시예 81
( 2R,3S,4S,5R,6R )-2-(하이드록시 메틸 )-6-(4-페닐트리아졸-1- 일 )테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00152
실시예 81은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 에티닐벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 40 mg (130 μmol, 89.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.295 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 308.14 [M + H]+; 계산값: 308.12; tR (λ = 220 nm): 0.92분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (s, 1H, NCH), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 5.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H, CH), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.62 (dd, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 3.81 (m, 1H, CH2), 3.73 (m, 1H, CH2), 3.49 (m, 2H, 2xCH), 3.17 (m, 1H, CH) ppm.
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 146.31 (s, C), 130.62 (s, C), 128.91 (s, CH), 127.92 (s, CH), 125.15 (s, CH), 120.47 (s, CH), 87.68 (s, CH), 79.95 (s, CH), 76.85 (s, CH), 72.19 (s, CH), 69.60 (s, CH), 60.76 (s, CH2) ppm.
실시예 82
( 2R,3S,4S,5R,6R )-2-( 하이드록시메틸 )-6-[4-(p- 톨릴 ) 트리아졸 -1-일] 테트라하이드로피란 -3,4,5-트리올
Figure pct00153
실시예 82는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 1-에티닐-4-메틸벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 39 mg (121 μmol, 83.0%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.326 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 322.20 [M + H]+; 계산값: 322.13; tR (λ = 220 nm): 1.14분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (s, 1H, NCH), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 5.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH), 5.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H, OH), 5.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.61 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.80 (m, 1H, CH2), 3.72 (m, 1H, CH2), 3.45 (m, 2H, 2xCH), 3.26 (m, 1H, CH), 2.34 (s, 3H, CH3) ppm.
실시예 83
( 2R,3S,4S,5R,6R )-2-( 하이드록시메틸 )-6-[4-(3- 페닐프로필 ) 트리아졸 -1-일]테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00154
실시예 83은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 펜트-4인-1일벤젠으로부터 합성하였다.
수율: 50 mg (143 μmol, 97.9%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.356 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 350.21 [M + H]+; 계산값: 350.16; tR (λ = 220 nm): 1.27분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (s, 1H, NCH), 7.25 (m, 5H, ArH), 5.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.59 (dd, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 3.72 (m, 2H, CH2), 3.42 (m, 2H, 2xCH), 3.21 (m, 1H, CH), 2.63 (m, 4H, 2xCH2), 1.90 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 84
메틸 -4-[1-[( 2R,3R,4S,5S,6R )-3,4,5- 트리하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로피란 -2-일]트리아졸-4-일]벤조에이트
Figure pct00155
실시예 84는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 4-에티닐메틸벤조에이트로부터 합성하였다.
수율: 44 mg (120 μmol, 82.4%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.062 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 366.12 [M + H]+; 계산값: 366.12; tR1 (λ = 220 nm): 0.97분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (s, 1H, NCH), 8.05 (s, 4H, ArH), 5.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH), 5.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 5.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.62 (dd, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.87 (m, 1H, CH2), 3.80 (m, 1H, CH2), 3.49 (m, 1H, CH), 3.43 (m, 1H, CH), 3.27 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 85
( 2R,3R,4S,5S,6R )-2-[4-[[ 벤질(메틸)아미노 ] 메틸 ] 트리아졸 -1-일]-6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00156
실시예 85는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 N-벤질-N-메틸프로프-2-인-1-아민으로부터 합성하였다.
수율: 51 mg (140 μmol, 95.7%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.091 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 365.20 [M + H]+; 계산값: 365.17; tR (ELSD): 0.34분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.19 (s, 1H, NCH), 7.33 (m, 4H, ArH), 7.25 (m, 1H, ArH), 5.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H, OH), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 4.60 (dd, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 3.77 (m, 1H, CH2), 3.70 (m, 1H, CH2), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.52 (s, 2H, NCH2), 3.43 (m, 1H, CH), 3.38 (m, 1H, CH), 3.24 (m, 1H, CH) 2.11 (s, 3H, NCH3) ppm.
실시예 86
( 2R,3S,4S,5R,6R )-2-( 하이드록시메틸 )-6-[4-(6- 메톡시 -2- 나프틸 ) 트리아졸 -1-일]테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00157
실시예 86은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 2-에티닐-6-메톡시나프탈렌으로부터 합성하였다.
수율: 42 mg (108 μmol, 74.1%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.318 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 388.10 [M + H]+; 계산값: 388.14; tR (λ = 220 nm): 0.95분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, 1H, NCH), 7.86 (m, 4H, ArH), 7.34 (s, 2H, ArH), 6.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 4.90 (dd, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.42 (m, 1H, CH2), 4.01 (m, 1H, CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.51 (m, 1H, CH), 3.19 (m, 1H, CH), 3.06 (m, 1H, CH), 2.97 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 87
에틸-2- 디에톡시포스포릴 -3-[1-[( 2R,3R,4S,5S,6R )-3,4,5- 트리하이드록시 -6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-피란-2-일]트리아졸-4-일]프로파노에이트
Figure pct00158
실시예 87은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 2-(디에톡시포스포릴)에틸펜트-4-이노에이트로부터 합성하였다.
수율: 48 mg (103 μmol, 70.2%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.258 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 468.26 [M + H]+; 계산값: 468.17; tR (λ = 220 nm): 1.04분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (s, 1H, NCH), 5.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH), 5.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.59 (dd, J = 5.3 Hz, 1H, OH), 4.08 (m, 2H, CH2), 3.70 (m, 2H, CH2), 3.43 (m, 4H, 4xCH), 3.00 (m, 1H, CH), 1.25 (m, 6H, 3xCH2), 1.13 (s, 9H, 3xCH3) ppm.
실시예 88
( 2R,3S,4S,5R,6R )-2-( 하이드록시메틸 )-6-[4-[[(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸 -7-일)아미노]메틸]트리아졸-1-일]테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00159
실시예 88은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 실시예 63, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 58 mg (138 μmol, 93.7%).
TLC: Rf = 0.152 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 424.13 [M + H]+; 계산값: 424.16; tR1 (λ = 220 nm): 0.84분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.87 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH), 8.35 (s, 1H, NCH), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH), 5.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH), 5.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 4.80 (s, 2H, NCH2), 4.60 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.70 (m, 2H, CH2), 3.43 (m, 2H, 2xCH), 3.19 (m, 1H, CH) ppm.
실시예 89
( 2R,3R,4S,5S,6R )-2-[4-( 사이클로헥실메틸 ) 트리아졸 -1-일]-6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00160
실시예 89는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 프로프-2-인-1-일사이클로헥산으로부터 합성하였다.
수율: 35 mg (107 μmol, 73.1%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.258 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 328.26 [M + H]+; 계산값: 328.18; tR (λ = 220 nm): 1.27분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (s, 1H, NCH), 5.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH), 5.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H, CH), 4.59 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.71 (m, 2H, CH2), 3.42 (m, 2H, 2xCH), 3.22 (m, 2H, 2xCH), 1.66 (m, 6H, 3xCH2), 1.54 (m, 1H, CH), 1.17 (m, 4H, 2xCH2), 0.95 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 90
( 2R,3R,4S,5S,6R )-2-[4-(3- 클로로프로필 ) 트리아졸 -1-일]-6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00161
실시예 90은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 5-클로로-펜트-1-인으로부터 합성하였다.
수율: 17 mg (55 μmol, 37.8%), 백색 고체.
TLC: Rf = 0.288 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 308.12 [M + H]+; 계산값: 308.09; tR1 (λ = 220 nm): 0.62분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (s, 1H, NCH), 5.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 5.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H, CH), 4.60 (dd, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 3.74 (m, 2H, CH2), 3.70 (m, 2H, CH2), 3.39 (m, 2H, 2xCH), 3.22 (m, 2H, 2xCH), 2.77 (m, 2H, CH2), 2.06 (m, 2H, CH2) ppm.
실시예 91
[6-( 디에틸아미노 )-9-[2-[[1-[( 2R,3R,4S,5S,6R )-3,4,5- 트리하이드록시 -6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-2-일]트리아졸-4-일]메틸카바모일]페닐]크산텐-3-일리덴]-디에틸-암모늄 클로라이드
Figure pct00162
단계 1: [6-( 디에틸아미노 )-9-[2-(프로프-2-이닐카바모일)페닐]크산텐-3-일리덴]-디에틸-암모늄 클로라이드
Figure pct00163
5 mL 디메틸포름아미드 중 500 mg(244 μmol) 로다민 B의 용액으로 78 mg(1.39 mmol; 1.4 eq.) 프로파르길아민, 554 mg(1.98 mmol; 2 eq.) 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 및 348 μL(1.98 mmol; 2 eq.) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 증발시켰다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 24 g 골드; 유속: 40 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00164
수율: 223 mg (0.432 mmol, 43.6%), 연분홍 고체.
TLC: Rf = 0.622 (디클로로메탄/에탄올, 19:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 480.28 [M + H]+; 계산값: 480.27; tR (λ = 220 nm): 2.08분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (m, 1H, ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 7.03 (m, 1H, ArH), 6.35 (m, 6H, ArH), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H, NCH2), 3.31 (m, 8H, H), 2.65 (m, 8H, CH2), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 12H, CH3) ppm.
단계 2: [6-(디에틸아미노)-9-[2-[[1-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-2-일]트리아졸-4-일]메틸카바모일]페닐]크산텐-3-일리덴]-디에틸-암모늄 클로라이드
실시예 91은 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 실시예 91, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 33 mg (67 μmol, 46.7%), 황백색 고체.
TLC: Rf = 0.485 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 686.38 [M + H]+; 계산값: 686.33; tR (λ = 220 nm): 1.67분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (s, 1H, NCH), 7.82 (m, 1H, ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 7.08 (m, 1H, ArH), 6.33 (m, 6H, ArH), 5.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H, OH), 5.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H, OH), 5.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H, CH), 4.63 (dd, J = 5.0 Hz, 1H, OH), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H, NCH2), 3.77 (m, 2H, CH2), 3.69 (m, 2H, CH2), 3.42 (m, 2H, 2xCH), 3.29 (m, 8H, H), 3.18 (m, 2H, 2xCH), 2.73 (m, 2H, CH2), 2.60 (m, 8H, CH2), 2.03 (m, 2H, CH2), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 12H, CH3) ppm.
실시예 92
( 2R,3S,4S,5R,6R )-2-( 하이드록시메틸 )-6-[4-[6-[(4-니트로-2,1,3- 벤족사디아졸 -7-일)아미노]헥실]트리아졸-1-일]테트라하이드로피란-3,4,5-트리올
Figure pct00165
실시예 92는 합성 방법 E에 기술된 CuAAC 절차에 따라 1-아지도-1-데옥시글루코오스 및 실시예 67, 단계 1로부터 합성하였다.
수율: 24 mg (48 μmol, 66.6%), 등색 고체.
TLC: Rf = 0.310 (디클로로메탄/에탄올, 4:1).
LC/MS (ES-API): m/z = 494.25 [M + H]+; 계산값: 494.19; tR (λ = 220 nm): 1.34분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.00 (s, 1H, NCH), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 5.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H, OH), 5.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H, OH), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H, OH), 5.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H, CH), 4.58 (dd, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 3.93 (s, 1H, NCH2), 3.72 (m, 2H, CH2), 3.41 (m, 3H, 3xCH), 3.20 (m, 1H, CH), 1.66 (m, 6H, 3xCH2), 1.41 (m, 4H, 2xCH2) ppm.
실시예 93
[( 2S,3R,4S,6S )-2,3- 디아세톡시 -6-(4- 페닐피페라진 -1-카르보 닐 ) 테트라하이드로피란 -4-일] 아세테이트
Figure pct00166
3 mL 건조 메탄올 중 7 mg(0.1 eq.) Pd/C(10%)의 현탁액(아르곤 분위기)에 수소를 더하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2 mL 건조 메탄올 중 30 mg 실시예 41, 단계 1의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 셀라이트로 여과하였다.
정제: MPLC CombiFlash Rf (Teledyne ISCO); 컬럼: RediSep 실리카 4 g; 유속: 12 mL/분; 검출 파장: 220 nm; 용출액: (A) 디클로로메탄, (B) 에탄올.
MPLC 구배
Figure pct00167
수율: 19 mg (42.37 μmol, 63.0%), 등색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 449.10 [M + H]+; 계산값: 449.18; tR (λ = 220 nm): 0.79분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (m, 2H, ArH), 6.92 (m, 3H, ArH), 5.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H, CH), 5.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH), 4.36 (dd, J = 1.7 Hz, J = 11.6 Hz 1H, CH), 3.99 (m, 1H, NCH2), 3.82 (m, 1H, NCH2), 3.54 (m, 2H, NCH2), 3.28 (m, 2H, NCH2), 3.03 (m, 2H, NCH2), 2.32 (ddd, J = 2.4 Hz, 1H, CH2), 2.17 (슈도-q, J = 11.6 Hz, 1H, CH2), 2.11 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 6H, 2xCH3) ppm.
실시예 94
(4- 페닐피페라진 -1-일)-[( 2S,4S,5R )-4,5,6- 트리하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메탄온
Figure pct00168
1 mL 메탄올 중 10 mg 실시예 93의 용액으로 4 μL의 5.4 M 소듐 메톡사이드 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 TLC 및 LC/MS에 의해 제어하였다. 반응 혼합물을 반응 정지시키고 증발시켰다.
수율: 4 mg (12.41 μmol, 55.6%), 등색 오일.
LC/MS (ES-API): m/z = 323.05 [M + H]+; 계산값: 323.15; tR (ELSD): 0.11분(LC/MS-방법 1).
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H, OH), 4.78 (dd, J = 2.0 Hz, 1H, OH), 4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H, OH), 4.33 (dd, J = 2.0 Hz, 1H, OH), 3.6-4.0 (m, 4H, 4xCH), 3.4-3.0 (m, 8H, 4xNCH2), 1.94 (dd, J = 4.7 Hz, 1H, CH2), 1.91 (qi, J = 12.2 Hz, 1H, CH2) ppm.
실시예 95
1-[[( 3aR,5R,5aS,8aS,8bR )-2,2,7,7- 테트라메틸 -5, 5a,8a,8b - 테트라하이드로 -3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸]-4-(4-벤질옥시페닐)피페라진
Figure pct00169
메탄올 중 (3aR,5S,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸-5,5a,8a,8b-테트라하이드로-3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-카르발데히드(300 mg, 1.16 mmol, 1 eq.), 1-(4-(벤질옥시)페닐)피페라진(374 mg, 1.39 mmol, 1.2 eq.), 및 아세트산(132 μL, 2.32 mmol, 2 eq.)의 용액으로 소듐 보론하이드라이드(147 mg, 2.32 mmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 NaHCO3의 포화 용액 사이로 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카겔(100% 헵탄에서 100% 에틸아세테이트까지 40분) 상에서 정제하였다.
수율: 394 mg (771 μmol, 66%), 오일.
LC/MS ( ES -API): m/z = 511.2 [M+H]+; 계산값: 511.6; tR (λ = 220 nm): 0.77분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44-7.28 (m, 5H), 6.86 (s, 4H), 5.45 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.57 (dd, 1H, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 5.1, 2.34 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 2.98 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.42 (dd, 1H, J = 12.7, 7.0 Hz), 1.45 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (m, 1H) ppm.
실시예 96
( 3R,4S,5R,6R )-6-[[4-(4- 벤질옥시페닐 )피페라진-1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00170
방법 F
트리플루오로아세트산/물(4/1, v/v) 중 이소프로필리덴 화합물(1 eq.)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시키고, 동결건조하였다.
실시예 96은 합성 방법 F에 기술된 이소프로필리덴 탈보호에 따라 실시예 95로부터 얻었다.
수율: 21 mg (38.4 μmol, 정량적).
LC/MS ( ES -API): m/z = 431.1 [M+H]+; 계산값: 431.2; tR (λ = 220 nm): 0.620분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.87 (q, 4H, J = 6.87 Hz), 5.13 (d, 0.9 H), 4.93 (s, 3H), 4.43 (d, 0.5 H, J = 6.6 Hz), 4.37 (d, 0.5 H, J = 9.6 Hz), 3.95 (d, 0.7 H, J = 8.4 Hz), 3.76 (s, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.22 (s, 2H) ppm. 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 97
4-[4-[[( 3aR,5R,5aS,8aS,8bR )-2,2,7,7- 테트라메틸 -5, 5a,8a,8b - 테트라하이드로 -3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸]피페라진-1-일]페놀
Figure pct00171
메탄올(3 mL) 중 실시예 95(395 mg, 77 μmol, 1 eq.)의 용액으로 아르곤 하에 Pd/C(8.3 mg, 77 μmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소의 흐름으로 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 헹구고, 진공에서 증발시켰다.
수율: 366 mg (870 μmol, 정량적).
LC/MS ( ES -API): m/z = 421.1 [M+H]+; 계산값: 421.5; tR (λ = 220 nm): 0.60분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 7.8, 2.3 Hz), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 2.94 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.69-2.49 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H) ppm.
실시예 98
( 2S,3R,4S,5R,6R )-6-[[4-(4- 하이드록시페닐 )피페라진-1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00172
실시예 98은 합성 방법 F에 기술된 이소프로필리덴 탈보호에 따라 실시예 97로부터 얻었다.
수율: 31 mg (55 μmol, 93%), 오일.
LC/MS ( ES -API): m/z = 341.2 [M+H]+; 계산값: 341.2; tR = 0.07분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 6.8 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.40 (dd, 1 H, J = 5.8, 1.3 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 10.0, 2.5 Hz), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 3H) ppm. 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 99
1-[[( 3aR,5R,5aS,8aS,8bR )-2,2,7,7- 테트라메틸 -5, 5a,8a,8b - 테트라하이드로 -3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸]-4-[4-[2-[2-(2-프로프-2-인옥시에톡시)에톡시]에톡시]페닐]피페라진
Figure pct00173
단계 1: 2 -[2-(2- 프로프 -2- 인옥시에톡시 ) 에톡시 ]에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00174
피리딘(2 mL) 중 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄올(50 mg, 266 μmol, 1 eq.)의 용액으로 N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-디아미노헥산(5.8 μL, 27 μmol, 0.1 eq.) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(76 mg, 398 μmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(100% 헵탄에서 100% 에틸아세테이트까지 30분).
수율: 62 mg (181 μmol, 68%).
LC/MS ( ES -API): m/z = 343.1 [M+H]+; 계산값: 343.4; tR (λ = 220 nm): 0.804분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.61-3.47 (m, 10H), 3.41 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 2.42 (s, 3H) ppm.
단계 2: 1-[[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸-5,5a,8a,8b-테트라하이드로-3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸]-4-[4-[2-[2-(2-프로프-2-인옥시에톡시)에톡시]에톡시]페닐]피페라진
디메틸포름아미드(1 mL) 중 실시예 99, 단계 1(41 mg, 120 μmol, 1.2 eq.), 실시예 97(42 mg, 100 μmol, 1 eq.), 및 Cs2CO3(130 mg, 400 μmol, 4 eq.)의 용액을 아르곤 하에 70℃에서 10분 및 80℃에서 40분 동안 마이크로파로 조사하였다. 조 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액, 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 진공에서 증발시켰다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄에서 디클로로메탄/메탄올 9/1까지 30분).
수율: 16 mg (27 μmol, 27%).
LC/MS ( ES -API): m/z = 591.3 [M+H]+; 계산값: 591.3; tR (λ = 220 nm): 0.70분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.89-6.81 (m, 4H), 5.57 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 7.8, 2.3 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 5.1, 2.3 Hz), 4.25-4.19 (m, 4H), 4.07 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.82 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.75-3.66 (m, 10H), 3.11 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.80-2.58 (m, 6H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) ppm.
실시예 100
( 3R,4S,5R,6R )-6-[[4-[4-[2-[2-(2- 프로프 -2- 인옥시에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]페닐]피페라진-1-일]메틸]테트라하이드로피란-2,3,4,5-테트롤
Figure pct00175
실시예 100은 합성 방법 F에 기술된 이소프로필리덴 탈보호에 따라 실시예 99로부터 얻었다.
수율: 18 mg (28 μmol, 정량적).
LC/MS ( ES -API): m/z = 511.2 [M+H]+; 계산값: 511.3; tR (λ = 220 nm): 0.552분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 6. 99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.78 Hz), 5.23 (d, 0.6H, J = 3.5 Hz), 4.52 (d, 0.5 H, J = 6.0 Hz), 4.47 (d, 0.6H, J = 10.0 Hz), 4.23-4.16 (m, 3.2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 5H), 3.73-3.59 (m, 15H), 3.57-3.49 (m, 1.4H), 3.08 (sl, 2H), 2.84 (s, 1.2H) ppm. 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 101
1-[[( 3aR,5R,5aS,8aS,8bR )-2,2,7,7- 테트라메틸 -5, 5a,8a,8b - 테트라하이드로 -3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸]-4-(4-클로로페닐)피페라진
Figure pct00176
메탄올 중 (3aR,5S,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸-5,5a,8a,8b-테트라하이드로-3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-카르발데히드(50 mg, 194 μmol, 1 eq.), 1-(4-클로로페닐)피페라진(114 mg, 581 μmol, 3 eq.), 및 아세트산(22 μL, 387 μmol, 2 eq.)의 용액으로 소듐 시아노보론하이드라이드(25 mg, 387 μmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 에틸아세테이트와 NaHCO3의 포화 용액 사이로 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(100% 헵탄에서 100% 에틸아세테이트까지 40분).
수율: 63 mg (144 μmol, 74%), 오일.
LC/MS ( ES -API): m/z = 439.2 [M+H]+; 계산값: 439.9; tR (λ = 220 nm): 0.713분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 7.9, 2.4 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 5.2, 2.3 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.10 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.43 (dd, 2H, J = 13.0, 7.1 Hz), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H) ppm.
실시예 102
( 3R,4S,5R,6R )-6-[[4-(4- 클로로페닐 )피페라진-1-일] 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5-테트롤
Figure pct00177
실시예 102는 합성 방법 F에 기술된 이소프로필리덴 탈보호에 따라 실시예 101로부터 얻었다.
수율: 78 mg (133 μmol, 95%).
LC/MS ( ES -API): m/z = 359.1 [M+H]+; 계산값: 359.1; tR (λ = 220 nm): 0.493분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz). 5.24 (d, 0.5 H, J = 3.0 Hz), 4.55 (d, 0.5 H, J = 6.7 Hz), 4.48 (d, 0.5 H, J = 9.8 Hz), 4.07 (d, 0.5 H, J = 9.2 Hz), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.66-3.30 (m, 9H) ppm. 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 103
N-[2-[2-[2-[[( 3aR,5R,5aS,8aS,8bR )-2,2,7,7- 테트라메틸 -5, 5a,8a,8b - 테트라 하이드로-3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸아미노]에톡시]에톡시]에틸]펜트-4-인아미드
Figure pct00178
단계 1: tert -부틸 N-[2-[2-[2-( 펜트 -4- 이노일아미노 ) 에톡시 ] 에톡시 ]에틸]카바메이트
Figure pct00179
디메틸포름아미드(3 mL) 중 펜트-4-이노산(43.5 mg, 442 μmol, 1.1 eq.) 및 tert-부틸(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카바메이트(100 mg, 402 μmol, 1 eq.)의 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아민(77 μL, 443 μmol, 1.1 eq.), HOBt (67.8 mg, 443 μmol, 1.1 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(84.9 mg, 443 ㎛ol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 0.5N HCl 수용액, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공에서 농축하였다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(100% 헵탄에서 100% 에틸아세테이트까지 20분, 100% 에틸아세테이트 10분 동안)
수율: 99 mg (301 μmol, 75%).
LC/MS ( ES -API): m/z = 351.2 [M+Na]+; 계산값: 351.4; tR : 0.675분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.49 (s, 4H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.19 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 3.05 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.37 (s, 9H) ppm.
단계 2: N-[2-[2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 ]에틸] 펜트 -4- 인아미드
Figure pct00180
트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1/1, v/v, 1 mL) 중 실시예 103, 단계 1(98 mg, 298 μmol, 1eq.)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 동결건조하였다.
수율: 108 mg (315 μmol, 정량적).
LC/MS ( ES -API): m/z = 229.2 [M+H]+; 계산값: 229.1; tR : 0.123분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 3.72 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.67 (s, 4H), 3.58 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.51-2.45 (m, 2H), 4.44-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 1H) ppm.
단계 3: N-[2-[2-[2-[[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸-5,5a,8a,8b-테트라하이드로-3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸아미노]에톡시]에톡시]에틸]펜트-4-인아미드
4Å 분자체를 함유하는 메탄올(3 mL) 중 (3aR,5S,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸-5,5a,8a,8b-테트라하이드로-3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-카르발데히드(41.5 mg, 160 μmol, 1 eq.), 실시예 103, 단계 2(55 mg, 160 μmol, 1 eq.), 및 트리에틸아민(44.8 μL, 321 μmol, 2 eq.)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 소듐 보론하이드라이드(12 mg, 321 μmol, 2 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N 수소화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르(3회)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공에서 증발시켰다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄에서 디클로로메탄/메탄올 9/1까지 30분).
수율: 21.4 mg (45.5 μmol, 28%), 오일.
LC/MS ( ES -API): m/z = 471.2 [M+H]+; 계산값: 471.5; tR (λ = 220 nm): 0.615분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 6.70 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.31 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 5.20 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 5.11 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.62 (s, 5H), 3.59-3.53 (m, 5H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 1H) ppm.
실시예 104
N-[2-[2-[2-[[( 3R,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메틸아미노]에톡시]에톡시]에틸]펜트-4-인아미드
Figure pct00181
실시예 104는 합성 방법 F에 기술된 이소프로필리덴 탈보호에 따라 실시예 103으로부터 얻었다.
수율: 17.3 mg (44 μmol, 정량적).
LC/MS ( ES -API): m/z = 391.1 [M/5+H]+; 계산값: 391.4; tR (λ = 220 nm): 0.07분(LC/MS-방법 2).
실시예 105
[( 2S,3R,4S,5S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-[2-[2-[2-( 펜트 -4- 이노일아미노 ) 에톡시 ]에톡시]에틸카바모일]테트라하이드로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00182
디메틸포름아미드(3 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5-테트라아세톡시사이클로헥산카르복실산(101 mg, 280 μmol, 1.2 eq.)의 용액으로 HATU(106.7 mg, 280 μmol, 1.2 eq.) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 5분 후 실시예 103, 단계 2(80 mg, 233 μmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기상을 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공에서 증발시켰다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄에서 디클로로메탄/메탄올 9/1까지 30분)
수율: 74.45 mg (130 μmol, 56%), 오일.
LC/MS ( ES -API): m/z = 513.2 [M-OAc]+; 계산값: 513.6; tR (λ = 220 nm): 0.652분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.43 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 5.08 (t, 1H, J = 9.8 hz), 4.98 (dd, 1H, J = 9.8, 8.4 Hz), 4.30 (s, 1H, J = 9.8 Hz), 3.49 (s, 4H), 3.38 (q, 4H, J = 6.0 Hz), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.73 (t. 1H, J = 2.6 Hz), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H) ppm.
실시예 106
( 3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시 -N-[2-[2-[2-( 펜트 -4- 이노일아미노 ) 에톡시 ]에톡시]에틸]테트라하이드로피란-2-카르복사미드
Figure pct00183
방법 G
메탄올/물/THF(5/4/1, v/v/v) 중 테트라아세테이트 유도체(1 eq.)의 용액으로 0℃에서 1N 수산화리튬 수용액(1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 1N HCl 수용액으로 반응 정지시키고, 증발시켜 동결건조하였다.
실시예 106은 아세틸 탈보호 방법 G를 사용하여 실시예 105로부터 얻었다.
수율: 62.2 mg (153 μmol, 정량적).
LC/MS ( ES -API): m/z = 405.2 [M+H]+; 계산값: 404.4; tR (λ = 324 nm): 0.087분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.77 (d, 0.5H, J = 6.7 Hz), 6.47 (d, 0.5H, J = 4.6 Hz), 4.98-4.92 (m, 2H), 4.90 (d, 0.5H, J = 4.3 Hz), 4.77 (d, 0.5H, J = 4.9 Hz), 4.57 (d, 0.5H, J = 6.3 Hz), 4.32 (t, 0.5 H, J =7.4 Hz), 3.95 (t, 0.5H, J = 10 Hz), 3.50 (d, 4H, J = 2.7 Hz), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.26-3.09 (m, 6H), 2.98-2.91 (m, 0.5 H), 2.74 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.99-2.45 (m, 2H) ppm. 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 107
N-[[( 3aR,5aS,8aS,8bR )-2,2,7,7- 테트라메틸 -5, 5a,8a,8b - 테트라하이드로 - 3aH -디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-일]메틸]옥트-7-인-1-아민
Figure pct00184
메탄올(1 mL) 중 (3aR,5S,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸-5,5a,8a,8b-테트라하이드로-3aH-디[1,3]디옥솔로[4,5-a:4',5'-c]피란-5-카르발데히드(50 mg, 174 μmol, 1 eq.), 옥트-7-인-1-아민 하이드로클로라이드(31 mg, 192 μmol, 1.1 eq.), 및 트리에틸아민(27 μL, 192 μmol, 1.1 eq.)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 소듐 보론하이드라이드(13 mg, 348 μmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 수상을 에테르(3회)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공에서 증발시켰다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄에서 디클로로메탄/메탄올 9/1까지 30분).
수율: 29 mg (79 μmol, 45%), 오일.
LC/MS ( ES -API): m/z = 368.4 [M+H]+; 계산값: 368.5; tR : 0.684분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =5.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 7.7, 2.3 Hz), 4.44-4.39 (m, 0.3 H), 4.30 (dd, 1H, J = 5.1, 2.3 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 7,7, 1.7 Hz), 3.74 (td, 1H, J = 6.5, 1.5 Hz), 3.40-3.37 (m, 0.7 H), 2.72 (t, 0.6 H, J = 2.8 Hz), 2.68-2.65 (m, 0.3H), 2.63-2.58 (m, 0.9 H), 1.7 (t, 0.8 H, J = 2.5 Hz), 1.48-1.22 (m, 20.6 H) ppm.
실시예 108
( 3R,4S,5R )-6-[( 옥트 -7- 이닐아미노 ) 메틸 ] 테트라하이드로피란 -2,3,4,5- 테트롤
Figure pct00185
실시예 108은 합성 방법 F에 기술된 이소프로필리덴 탈보호에 따라 실시예 107로부터 얻었다.
수율: 32 mg (80 μmol, 정량적).
LC/MS ( ES -API): m/z = 288.2 [M+H]+; 계산값: 288.2; tR = 0.648분(LC/MS-방법 3).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.71 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 6.38 (d, 0.5H, J = 4.6 Hz), 5.00 (t, 0.5H, J = 4.0 Hz), 4.91-4.79 (m, 2H), 4.71 (s, 0.5H), 4.51 (s, 0.5H), 4.29 (t, 0.5H, J = 6.8 Hz), 4.12-4.07 (m, 0.5H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1.5H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.75 (t, 0.5H, J = 2.6 Hz), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.72 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H) ppm. 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 109
[( 2S,3R,4S,5S )-2,3,5- 트리아세톡시 -6-( 옥트 -7- 이닐카바모일 ) 테트라하이드 로피란-4-일] 아세테이트
Figure pct00186
4Å 분자체를 갖는 디메틸포름아미드(2 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5-테트라아세톡시사이클로헥산카르복실산(20 mg, 55 μmol, 1 eq.)의 용액으로 HATU(29.4 mg, 77μmol, 1.4 eq.)에 이어서 0.5 mL 디메틸포름아미드 중 옥트-7-인-1-아민 하이드로클로라이드(26.8 mg, 166 μmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 증발시켰다.
정제: 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄에서 에틸아세테이트까지 20분, 100% 에틸아세테이트 20분 동안).
수율: 25.5 mg (54 μmol, 98%), 백색 고체.
LC/MS ( ES -API): m/z = 492.1 [M+H]+; 계산값: 492.5; tR = 0.851분(LC/MS-방법 2).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.29 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.30 (t, 1H, J = 9.4 Hz), 5.19 (t, 1H J = 9.4Hz), 5.11 (td, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.28 (td, 1H, J = 7.0, 2.6 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 1.78 (t, 1H, J = 2.3 Hz) , 1.58-1.22 (m, 8H) ppm.
실시예 110
( 3S,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시 -N- 옥트 -7- 이닐 - 테트라하이드로피란 -2-카르복사미드
Figure pct00187
실시예 110은 아세틸 탈보호 방법 G를 사용하여 실시예 109로부터 얻었다.
수율: 17 mg (49 μmol, 91%), 등색 오일.
LC/MS ( ES -API): m/z = 302.1 [M+H]+; 계산값: 302.1; tR (λ = 220 nm): 0.831분(LC/MS-방법 3).
1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 5,19 (s, 0.5H), 4.55 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 4.17 (d, 0.7H, J = 9.9 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 9.0 H), 3.58 (s, 0.3H), 3.51-3.39 (m, 1.7H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 1.1H), 1.92 (s, 0.9H), 1.74 (s, 1.4H), 1.59-1.29 (m, 6H) ppm. 부분입체이성질체의 혼합물.
실시예 111
N-[6-[1-(4-(인간 인슐린- B29Lys -아미노)-4-옥소-부틸) 트리아졸 -4-일] 헥실 ]-(3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복사미드
Figure pct00188
단계 1: 4 - 아지도 -부탄-(인간 인슐린- B29Lys )-아미드
Figure pct00189
디메틸포름아미드/물(1/2, v/v, 9 mL) 중 인간 인슐린(300 mg, 51 μmol, 1 eq.)의 용액으로 트리에틸아민(144 μL, 1.03 mmol, 20 eq.)을 첨가하여 pH = 10으로 하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 디메틸포름아미드(1 mL) 중 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 4-아지도부타노에이트(12.9 mg, 56 μmol, 1.1 eq.)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 1N HCl 수용액을 pH = 3까지 가하여 반응 정지시키고, 동결건조하였다.
정제: AEKTA avant 25 (GE Healthcare), HPLC; 컬럼: Kinetex Prep-C18 컬럼 (5 μm, 250x21.1 mm, Phenomenex, 용량 87 mL); 검출 파장: 280 nm; 용출액: (A) 물 + 0.5% 아세트산, (B) 60/40 아세토니트릴/물 + 0.5% 아세트산.
HPLC 구배:
Figure pct00190
수율: 146.5 mg (24.75 μmol, 48%), 백색 분말.
LC/MS ( ES -API): m/z = 1184.6 [M/5+H]+; 계산값: 1184.7; tR (λ = 215 nm): 4.30분(LC/MS-방법 4).
단계 2: N-[6-[1-(4-(인간 인슐린- B29Lys -아미노)-4-옥소-부틸) 트리아졸 -4-일]헥실]-3,4,5,6-테트라하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복사미드
방법 H
디메틸포름아미드 및 물 중 알킨(1.2 eq.) 및 실시예 111, 단계 1(1 eq.)의 용액으로, 이 순서로 사전 혼합된 클릭 시약을 첨가하였다: CuSO4*5H2O(0.5 eq.), THPTA(0.8 eq.), 및 아스코르빈산 나트륨(1 eq.). 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조하였다. 정제는 역상 크로마토그래피 상에서 수행하였다.
실시예 111, 단계 2는 합성 방법 H에 기술된 클릭 화학 절차에 따라 실시예 111, 단계 1 및 실시예 110으로부터 얻었다.
정제 및 HPLC 구배는 실시예 111, 단계 1에서와 같다.
수율: 2.9 mg (0.46 μmol, 18%), 백색 분말.
LC/MS ( ES -API): m/z = 1244.9 [M/5+H]+; 계산값: 1245.0; tR (λ = 215 nm): 3.95분(LC/MS-방법 4).
실시예 112
4-[4-[3-옥소-3-[2-[2-[2-[[( 3R,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이 드로피란-2-일]메틸아미노]에톡시]에톡시]에틸아미노]프로필]트리아졸-1-일]부탄-(인간 인슐린-B29Lys)-아미드
Figure pct00191
실시예 112는 합성 방법 H에 기술된 클릭 화학 절차에 따라 실시예 111, 단계 1 및 실시예 114로부터 얻었다.
정제 및 HPLC 구배는 실시예 111, 단계 1에서와 같다.
수율: 1.37 mg (0.22 μmol, 11%), 백색 분말.
LC/MS ( ES -API): m/z = 1262.7 [M/5+H]+; 계산값: 1262.8; tR (λ = 215 nm): 3.75분(LC/MS-방법 4).
실시예 113
4-[4-[6-[[( 3R,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메틸아미노]헥실]트리아졸-1-일]부탄-(인간 인슐린- B29Lys )-아미드
Figure pct00192
실시예 113은 합성 방법 H에 기술된 클릭 화학 절차에 따라 실시예 111, 단계 1 및 실시예 108로부터 얻었다.
정제 및 HPLC 구배는 실시예 111, 단계 1에서와 같다.
수율: 4.36 mg (0.70 μmol, 35%), 백색 분말.
LC/MS ( ES -API): m/z = 1242.0 [M/5+H]+; 계산값: 1242.2; tR (λ = 215 nm): 3.77분(LC/MS-방법 4).
실시예 114
( 3S,4S,5R )-N-[2-[2-[2-[3-[1-(4-(인간 인슐린-B29Lys)-4-옥소-부틸)트리아졸-4-일]프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에틸]-3,4,5,6-테트라하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복사미드
Figure pct00193
실시예 114는 합성 방법 H에 기술된 클릭 화학 절차에 따라 실시예 111, 단계 1 및 실시예 106으로부터 얻었다.
정제 및 HPLC 구배는 실시예 111, 단계 1에서와 같다.
수율: 3.74 mg (0.59 μmol, 29%), 백색 분말.
LC/MS ( ES -API): m/z = 1265.4[M/5+H]+; 계산값: 1265.6; tR (λ = 215 nm): 3.87분(LC/MS-방법 4).
실시예 115
4-[4-[2-[2-[2-[4-[4-[[( 3R,4S,5R )-3,4,5,6- 테트라하이드록시테트라하이드로피란 -2-일]메틸]피페라진-1-일]페녹시]에톡시]에톡시]에톡시메틸]트리아졸-1-일]부탄-(인간 인슐린-B29Lys)-아미드
Figure pct00194
실시예 115는 합성 방법 H에 기술된 클릭 화학 절차에 따라 실시예 111, 단계 1 및 실시예 100으로부터 얻었다.
정제 및 HPLC 구배는 실시예 111, 단계 1에서와 같다.
수율: 15.2 mg (2.36 μmol, 28%), 백색 분말.
LC/MS ( ES -API): m/z = 1072.3 [M/6+H]+; 계산값: 1072.5; tR (λ = 215 nm): 3.81 분.
실시예 116
메틸 -6- O -p- 톨루올술포닐 -β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00195
피리딘(50 mL) 중 메틸-ß-D-글루코피라노사이드(15 g, 77.3mmol)의 용액으로 CH2Cl2(50 mL) 중 톨루엔술포닐클로라이드(19.1g, 100.5mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 다음에 혼합물을 8℃에서 16시간 동안 방치하였다. 메탄올(200 mL)을 반응에 첨가하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(10:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 13.1g (49%).
LC-질량분석 방법: 이동상: A=2.5mM TFA/H2O, B=2.5mM TFA/MeCN; 구배: B=10%에서 95%까지 1분; 유속: 1.5mL/분; 컬럼: Xbridge-C18, 30×4.6mm, 2.5 um.). LC 순도: 92% (214 nm);
질량분석: 1.60분에서 피크 370.8 (M + Na)+ 발견
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz 1H), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4Hz, 2.0Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 117
메틸 -6- O -(3- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00196
수소화나트륨(17,22 mg, 430,58 μmol)을 DMF(4mL) 중 3-페녹시벤조산(92.24 mg, 430.58 μmol)의 용액으로 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반하고 메틸-6-O-p-톨루엔술포닐-β-D-글루코피라노사이드 116(100 mg, 287.05 μmol)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 감압 하에 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2/H2O(3 x)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 증발시키고 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 53 mg (47%)
LC/MS (ES-API): m/z = 435.20 [M-H+포름산]-; 계산값: 435.16,
tR (λ = 220 nm): 1.6분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.72 (d, J=7.48 Hz, 1 H), 7.56 (t,J=7.95, 7.95 Hz, 1 H),7.44 (m, 3 H), 7.33 (ddd,J=8.19, 2.57, 0.86 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.18, 7.18 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.84 Hz, 2 H), 5.15 (br s, 1 H), 4.55 (dd, J=11.68, 2.02 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J=11.74, 6.48 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.46 (br s, 2 H), 3.43 (u), 3.29 (s, 5 H), 3.17 (m, 3 H), 2.97 (m, 1 H).
실시예 118
메틸 -6- O -(4- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00197
메틸-6-O-(4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 메틸-6-O-p-톨루올술포닐-β-D-글루코피라노사이드(116) (100 mg, 287.05 μmol) 및 4-페녹시벤조산(92.24 mg, 430.58 μmol)으로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 49 mg (43.7%)
LC/MS (ES-API): m/z = 435.22 [M-H+포름산]-; 계산값: 435.16,
tR (λ = 220 nm): 1.6분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.97 (m(파라), 2 H), 7.46 (t, J=7.56, 7.56 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.08 (m(파라), 2 H), 4.54 (dd, J=11.80, 1.90 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=11.80, 6.17 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.47 (m, 4 H), 3.20 (m, 6 H), 2.99 (m, 2 H), 2.50 (u), 2.33 (m, 1 H)
실시예 119
메틸 -6- O -(2- 메틸 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00198
메틸-6-O-(2-메틸-4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 메틸-6-O-p-톨루올술포닐-β-D-글루코피라노사이드(116; 100 mg, 287.05 μmol) 및 2-메틸-4-페녹시벤조산(98.28 mg, 430.58 μmol)으로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 46 mg (39.6%)
LC/MS (ES-API): m/z = 499.17 [M-H+포름산]-; 계산값: 449.18,
tR (λ = 220 nm): 1.63분(LC/MS-방법 2)
실시예 120
메틸 -6- O -(3- 클로로 -3'- 메톡시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00199
메틸-6-O-(3-클로로-3'-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 메틸-6-O-p-톨루올술포닐-β-D-글루코피라노사이드(116; 100 mg, 287.05 μmol) 및 3-클로로-3'-메톡시-4-페녹시벤조산(120 mg, 430.58 μmol)으로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 43 mg (32.9%)
LC/MS (ES-API): m/z = 499.17 [M-H+포름산]-; 계산값: 499.13,
tR (λ = 220 nm): 1.64분(LC/MS-방법 2)
실시예 121
메틸 -6- O -(3- 메톡시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00200
메틸-6-O-(3-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 메틸-6-O-p-톨루올술포닐-β-D-글루코피라노사이드(116; 100 mg, 287.05 μmol) 및 3-메톡시-4-페녹시벤조산(105.17 mg, 430.58 mmol)으로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 58 mg (48.1%)
LC/MS (ES-API): m/z = 465.14 [M-H+포름산]-; 계산값: 465.17,
tR (λ = 220 nm): 1.53분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.64 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.64, 7.64 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=7.13, 7.13 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.84 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=4.89 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=11.74, 1.96 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=11.74, 6.48 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.47 (u), 3.20 (m, 3 H), 3.00 (m, 1 H).
실시예 122
메틸 -6 -O -(1- 벤질 -3- 브로모 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리디닐 -4-카르보 닐 )-β-D-글루코피라노사이드
Figure pct00201
메틸-6-O-(1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐-4-카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 메틸-6-O-p-톨루올술포닐-β-D-글루코피라노사이드(116; 100 mg, 287.05 μmol) 및 1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실레이트(400 mg, 649.07 μmol)로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 8 mg
LC/MS (ES-API): m/z = 484.09 [M+H]+; 계산값: 484.06,
tR (λ = 220 nm): 1.33분(LC/MS-방법 2)
실시예 123
메틸-2- O -(3-메톡시-4-페녹시 페닐카르보닐 )-α-D-글루코피라노사이드
Figure pct00202
메틸-2-O-(3-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-α-D-글루코피라노사이드는 무라마쯔 및 타케모토(Muramatsu and Takemoto)에 의해 기술된 방법에 따라 메틸-α-D-글루코피라노사이드 및 3-메톡시-4-페녹시벤조산으로부터 합성하였다.
3-메톡시-4-페녹시벤조산(182.27 mg, 669.47 μmol)을 CH2Cl2(3 mL)에 아르곤 분위기 하에 현탁시킨다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(88.57 μL, 669.47 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 20℃에서 교반하여 상응하는 염화카르복실산을 수득한다.
THF(3 mL) 중 메틸-α-D-글루코피라노사이드(97.05 mg, 257.49 μmol) 및 디부틸틴디클로라이드(16.47 mg, 51.50 μmol)의 용액을 15분 동안 교반한다. 테트라부틸암모늄요오다이드(97.05 mg, 257.49 μmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA; 113.85 μL, 669.47 μmol)을 첨가한다. 그 후 CH2Cl2 중 3-메톡시-4-페녹시벤조산 클로라이드의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 18시간 동안 20℃에 방치한다.
반응을 NH4Cl-용액으로 정지시키고 생성물을 EtOAc(3x5 mL)로 추출한다. 생성물을 최종적으로 HPLC에 의해 정제하고 동결 건조한다.
수율: 55 mg (25.4%)
LC/MS (ES-API): m/z = 465.0 [M-H+포름산]- [M+H tR (λ = 220 nm): 1.73분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.66 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.46 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.82 Hz, 2 H), 4.88 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=9.96, 3.61 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.69 (br d, J=10.15 Hz, 1 H), 3.52 (br dd, J=11.80, 5.56 Hz, 2 H), 3.44 (u), 3.28 (s, 5 H), 3.25 (m, 1 H), 2.50 (u), 2.33 (s, 1 H)
실시예 124
메틸 -2- O -(3- 클로로 -3'- 메톡시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-α-D- 글루코피라노사이 드
Figure pct00203
메틸-2-O-(3-클로로-3'-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-α-D-글루코피라노사이드는 메틸-α-D-글루코피라노사이드(100 mg, 514.98 μmol) 및 3-클로로-3'-메톡시-4-페녹시벤조산(124.24 mg, 669.47 μmol)으로부터, 실시예 123에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 124 mg (50%)
LC/MS (ES-API): m/z = 499.0 [M-H+포름산]- tR (λ = 220 nm): 1.94분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.01, 8.01 Hz, 2 H), 7.05 (t, J=7.40, 7.40 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.95 Hz, 2 H), 5.42 (br s, 1 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.91 (d, J=3.55 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (m, 1 H), 3.69 (br d, J=10.27 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J=11.80, 5.56 Hz, 1 H), 3.44 (u), 3.29 (s, 5 H), 3.27 (m, 1 H), 3.20 (br s, 1 H), 2.33 (s, 1 H)
알릴-6- O - 톨루엔술포닐 -β-D- 글루코피라노사이드의 합성
Figure pct00204
알릴-6-O-톨루엔술포닐-β-D-글루코피라노사이드는 상업적으로 입수 가능한 알릴-β-D-글루코피라노사이드로부터 출발하여, 공표된 절차[R. Brisco et al,. Carb. Res. 348 (2012), 27-32]에 따라 합성하였다.
피리딘(30 mL) 중 알릴-β-D-글루코피라노사이드(1 g, 4.54 mmol)의 용액으로 p-톨루엔술포닐클로라이드(1.47 g, 7.72 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 0℃에서 16시간 동안 저장하였다. 반응을 TLC(9:1, CH2Cl2/MeOH)에 의해 제어하여 출발 물질의 소비를 입증하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 반응 정지시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, 9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 850 mg (51%)
실시예 125
알릴-6- O -(3-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드
Figure pct00205
알릴-6-O-(3-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이, 알릴-6-O-톨루엔술포닐-β-D-글루코피라노사이드(200 mg, 534.18 μmol) 및 3-페녹시페닐카르복실산(171.65 mg, 801.27 μmol)으로부터 합성하였다.
수율: 113 mg (50.8%)
LC/MS (ES-API): m/z = 461.25 [M-H+포름산]-; 계산값: 461.18 tR (λ = 220 nm): 1.69분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.73 (d, J=7.44 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.95, 7.95 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.43 (t, J=7.27, 7.27 Hz, 2 H), 7.33 (ddd, J=8.19, 2.57, 0.98 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.07 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 5.85 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 5.09 (m, 3 H), 4.54 (dd, J=11.74, 1.96 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J=11.74, 6.60 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.44 (u), 3.17 (m, 2 H), 3.01 (td, J=8.34, 8.34, 4.95 Hz, 1 H).
실시예 126
알릴-6- O -(4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드
Figure pct00206
알릴-6-O-(4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이, 알릴-6-O-톨루엔술포닐-β-D-글루코피라노사이드(200 mg, 534.18 μmol) 및 3-페녹시페닐카르복실산(171.65 mg, 801.27 μmol)으로부터 합성하였다.
수율: 116 mg (52.1%)
LC/MS (ES-API): m/z = 461.20 [M-H+포름산]-; 계산값: 461.18 tR (λ = 220 nm): 1.70분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (m(파라), 2 H), 7.46 (t, J=7.26, 7.26 Hz, 2 H), 7.25 (t, J=7.47, 7.47 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.84 Hz, 2 H), 7.08 (m(파라), 2 H), 5.87 (m, 1 H), 5.26 (m, 2 H), 5.09 (br dd, J=10.39, 1.83 Hz, 2 H), 4.53 (dd, J=11.74, 1.96 Hz, 1 H), 4.22 (m, 3 H), 4.02 (m, 1 H), 3.46 (u), 3.20 (m, 4 H), 3.03 (m, 1 H).
트리메틸실릴에톡시 -6-O-토실-β-D- 글루코피라노사이드의 합성
LCMS 조건:
LCMS -조건 01: 방법: - LCMS _X-Select(포름산)
컬럼: X-Select CSH C18 (4.6*50) mm 2.5u, 이동상: A. 물 중 0.1% 포름산 B. 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 주입량; 5.0μL, 유속: 1.0 mL/분, 구배 프로그램: 2% B에서 98% B까지 2.8분, 4.8분까지 유지, 5.0분에 B 농도 2% 7.0분까지.
ELSD 조건:
ELSD -조건 01: 방법:- LCMS _X-Bridge (NH 3 )
컬럼: X-Bridge C18 (4.6*50)mm 3.5 μ; 이동상: A. 물 중 0.05% NH3. B: 아세토니트릴 중 0.05% NH3 주입량; .2μL, 유속: 1.200 mL/분; 구배 프로그램: 2% B에서 100% B까지 3.5분, 4.5분까지 유지, 4.7 분에 B 농도 2% 6.0분까지.
단계-1: ( 2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-6-( 아세톡시메틸 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트(2)의 합성:
Figure pct00207
피리딘(500 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라올 1(50 g, 277.7 mmol)로 0℃에서 DMAP(339 mg, 2.777 mmol) 및 무수 아세트산(500 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 피리딘을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 물로 희석하고 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 n-헥산으로 분쇄하여 정제하여 100 g(92% 수율)의 화합물 2를 미백색 고체로 수득하였다.
ELSD -조건-1: [M+H]+ = 408.00; Rt = 2.88 분
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.33 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 5.47 (t, J = 10.03 Hz, 1 H), 5.07 - 5.17 (m, 2 H), 4.24 - 4.29 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H).
단계-2: ( 2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-( 아세톡시메틸 )-6- 브로모테트라하이드로 -2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(3)의 합성:
Figure pct00208
CH2Cl2(500 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트 1(25 g, 64.04 mmol)로 0℃에서 아세트산(250 mL) 중 33% HBr의 용액을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 얼음 위로 따르고 유기층을 분리하여 물(400 mL)에 이어서 포화 NaHCO3(200 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 0 내지 50% 에틸아세테이트로 용출시켜 24 g(89% 수율)의 화합물 3을 미백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.61 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 5.56 (t, J = 9.54 Hz, 1 H), 5.17 (t, J = 9.78 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 3.91, 10.27 Hz, 1 H), 4.28 - 4.36 (m, 2 H), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H).
단계-3: ( 2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-( 아세톡시메틸 )-6-(2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 테 트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(4)의 합성:
Figure pct00209
CHCl3(184 mL) 중 HgO(12.1 g, 55.93 mmol), HgBr2(700 mg 촉매적), CaSO4(15.2 g, 111.86 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올(9.9 g, 83.90 mmol)의 교반 용액으로 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-브로모테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 3(23 g, 55.93 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 0 내지 30% 에틸아세테이트로 용출시켜 정제하여 20 g(83% 수율)의 화합물 4를 무색 오일로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.19 (dd, J = 8.07, 9.54 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 8.07, 9.54 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 8.07, 9.54 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 4.23 - 4.29 (m, 1 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 3.97 (dt, J = 5.87, 10.03 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 2.08 (s, 2 H), 2.03 - 2.04 (m, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.09 Hz, 1 H), 0.85 - 0.98 (m, 3 H), 0.02 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).
단계-4: ( 2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 R )-2-( 하이드록시메틸 )-6-(2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )테트라하이드로-2 H -피란-3,4,5-트리올(5)의 합성:
Figure pct00210
메탄올(100 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 4(10 g, 22.32 mmol)로 소듐 메톡사이드의 용액(7.5 mL 메탄올 중 100 mg 나트륨)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 피리딘을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 4.2 g(67% 수율)의 5를 미백색 고체로 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.34 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 3.78 (d, J = 11.74 Hz, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 2 H), 3.22 - 3.38 (m, 4 H), 3.11 (t, J = 8.56 Hz, 1 H), 0.80 - 1.00 (m, 2 H), -0.10 (s, 9 H).
단계-5: (( 2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5- 트리하이드록시 -6-(2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸 4- 메틸벤젠술포네이트(2016-00144)의 합성:
Figure pct00211
피리딘(95 mL) 중 (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-(2-(트리메틸실릴)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올 5(9.5 g, 33.92 mmol)로 DMAP (413 mg, 3.392 mmol) 및 토실클로라이드(7.1 g, 37.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 피리딘을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 조 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0 내지 10% 메탄올로 용출시켜 10.2 g(69% 수율)의 2016-00144를 미백색 고체로 수득하였다.
LCMS -조건-1: [M+18]+ = 452.15; Rt = 1.78 분
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 5.16 (d, J = 5.38 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 4.89, 9.29 Hz, 2 H), 4.21 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 6.60, 10.03 Hz, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.35 (br. s, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 0.82 - 0.95 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
실시예 127
트리메틸실릴에틸 -6- O -(2- 메틸 -3- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00212
트리메틸실릴에틸-6-O-(2-메틸-3-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 트리메틸실릴에톡시-6-O-토실-β-D-글루코피라노사이드(100 mg, 230.11 μmol) 및 2-메틸-3-페녹시벤조산(78.78 mg (345.16 μmol)으로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 63 mg (55.8%)
LC/MS (ES-API): m/z = 535.23 (M-H+포름산]-; 계산값: 535.23;
tR (λ = 220 nm): 1.94분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.23, 7.23 Hz, 2 H), 7.31 (t, J=7.14, 7.14 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.82 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=2.32 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.68, 2.45 Hz, 1 H), 5.28 (br s, 1 H), 5.07 (br s, 2 H), 4.60 (dd, J=11.68, 2.02 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J=11.68, 7.15 Hz, 1 H), 4.27 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.84 (ddd, J=11.06, 9.78, 6.05 Hz, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.24 (quin, J=8.71, 8.71, 8.71, 8.71 Hz, 2 H), 3.05 (t, J=8.19, 8.19 Hz, 1 H), 2.58 (m, 10 H), 2.50 (u), 0.95 (m, 2H).
실시예 128
트리메틸실릴에틸 -6- O -(3- 클로로 -3'- 메톡시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00213
트리메틸실릴에틸-6-O-(3-클로로-3'-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 트리메틸실릴에톡시-6-O-토실-β-D-글루코피라노사이드(100 mg, 230.11 μmol) 및 2-메틸-3-페녹시벤조산(78.78 mg, 345.16 μmol)으로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 64 mg (51.4%)
LC/MS (ES-API): m/z = 585.15 [M-H+포름산]-; 계산값: 585.19 tR (λ = 220 nm): 1.92분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.79 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.24, 7.24 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=7.34, 7.34 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.82 Hz, 2 H), 5.34 (br s, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 4.66 (dd, J=11.62, 1.96 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=11.68, 7.15 Hz, 1 H), 4.30 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.56 (s, 1 H), 3.26 (m, 2 H), 3.07 (br t, J=8.13, 8.13 Hz, 1 H), 2.58 (dt, J=3.61, 1.74, 1.74 Hz, 16 H), 2.50 (u), 0.95 (m, 2 H), 0.08 (s, 1 H)
실시예 129
트리메틸실릴에틸 -6- O -(3- 메톡시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-β-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00214
트리메틸실릴에틸-6-O-(3-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드는 트리메틸실릴에톡시-6-O-톨루엔술포닐-β-D-글루코피라노사이드(100 mg, 230.11 μmol) 및 2-메틸-3-페녹시벤조산(84.31 mg, 345.16 μmol)으로부터, 실시예 117에 대하여 기술된 바와 같이 합성하였다.
수율: 73 mg (52.6%)
LC/MS (ES-API): m/z = 551.16 [M-H+포름산]-; 계산값: 551.23 tR (λ = 220 nm): 1.84분(LC/MS-방법 2)
실시예 130
6- O -(3- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00215
MeOH(2 mL) 중 알릴-6-O-(3-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드(실시예 125; 110 mg, 264.15 μmol)의 용액으로 Pd(II)클로라이드(9.37 mg, 52.83 μmol)를 첨가하였다. 25℃에서 3시간 후 반응을 LC/MS에 의해 제어하였다. 원하는 질량의 생성물이 검출될 수 있었다. MeOH를 첨가하고(4 mL) 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 51 mg (53%, 아노머의 혼합물)
LC/MS (ES-API): m/z = 375.14 [M-H+포름산]-; 계산값: 375.12 tR (λ = 220 nm): 1.45/1.43 분 (아노머의 혼합물, LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.72 (m,1 H), 7.48 (m, 4 H), 7.31(ddd, J=8.10, 2.54, 0.86Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.91 (d,J=3.55 Hz, 1 H), 4.52 (dd,J=11.74, 1.83 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J=11.68, 1.90 Hz, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 3.48 (br s, 4H), 3.16 (m, 4 H).
실시예 131
6- O -(4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00216
6- O -(4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스는 실시예 129에 대하여 기술된 바와 같이 알릴-6-O-(4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드(실시예 126; 110 mg, 264.15 mg)로부터 합성하였다.
수율: 46 mg (46.3%, 아노머의 혼합물)
LC/MS (ES-API): m/z = 375.09 [M-H]-; 계산값: 375.12 tR (λ = 220 nm): 1.46/1.44 분 (아노머의 혼합물, LC/MS-방법 2)
실시예 132
6- O -(2- 메틸 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00217
CH2Cl2(1.8 mL) 중 트리메틸실릴에틸-6-O-(2-메틸-3-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드(실시예 127, 60 mg, 122.29 μmol)의 용액으로 TFA(200 μL, 2.60 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 5시간 후 LC/MS 분석은 출발 물질의 소비를 보여주었고 하나의 새로운 피크가 검출될 수 있었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 동결 건조하였다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 42 mg (88% 아노머의 혼합물)
LC/MS (ES-API): m/z = 389.16 [M-H]-; 계산값: 389.13 tR (λ = 220 nm): 1.53/1.51 분 (아노머의 혼합물, LC/MS-방법 2)
실시예 133
6- O -(3- 클로로 - 3'메틸옥시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00218
6-O-(3-클로로-3'메틸옥시-4-페녹시페닐카르보닐)-D-글루코피라노오스는 실시예 131에 대하여 기술된 바와 같이 트리메틸실릴에틸-6-O-(3-클로로-3'-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드(128; 60 mg, 110.89 μmol)로부터 합성하였다.
수율: 42 mg (85.9%, 아노머의 혼합물)
LC/MS (ES-API): m/z = 485.1/487.0 [M-H+포름산]-; 계산값: 485.12 tR (λ = 220 nm): 1.55/1.53 분 (아노머의 혼합물, LC/MS-방법 2)
실시예 134
6- O -(4- 하이드록시 -2- 메틸 - 페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00219
6-O-(3-클로로-3'메틸옥시-4-페녹시페닐카르보닐)-D-글루코피라노오스는 실시예 131에 대하여 기술된 바와 같이 트리메틸실릴에틸-6-O-(4-하이드록시-2-메틸페닐)카르보닐-β-D-글루코피라노사이드(21 mg, 50.66 μmol)로부터 합성하였다.
수율: 16 mg (정량적, 아노머의 혼합물)
LC/MS (ES-API): m/z = 313.06 [M-H]-; 계산값: 313.10 tR (λ = 220 nm): 0.72/0.64 분 (아노머의 혼합물, LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.11 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.67 (m, 2 H), 6.32 (br d, J=3.55 Hz, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 5.08 (br s, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 4.74 (br s, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 4.43 (ddd, J=17.76, 11.71, 1.71 Hz, 1 H), 4.33 (br s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48 (u), 3.16 (m, 3 H), 2.92 (br t, J=8.19, 8.19 Hz, 1 H).
실시예 135
6- O -(3- 메틸옥시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00220
6- O -(3- 메틸옥시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스는 실시예 131에 대하여 기술된 바와 같이 트리메틸실릴에틸-6-O-(3-클로로-3'-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-β-D-글루코피라노사이드(128; 60 mg, 110.89 μmol)로부터 합성하였다.
수율: 42 mg (85.9%, 아노머의 혼합물)
LC/MS (ES-API): m/z = 405.09 [M-H]-; 계산값: 405.13 tR (λ = 220 nm): 1.43/1.41 분 (아노머의 혼합물, LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.64 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.64, 7.64 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=7.04, 7.04 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.44 Hz, 2 H), 4.93 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.91 (br dd, J=9.90, 3.91 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.49 (br s, 2 H), 3.46 (br d, J=9.17 Hz, 3 H), 3.18 (m, 5 H), 2.93 (br t, J=8.19, 8.19 Hz, 1 H), 2.50 (u), 2.33 (br s, 1 H)
실시예 136
1,2:3,4- 디이소프로필리덴 -6- O -(3- 메톡시 -4- 페녹시 )- 페닐카르보닐 -D- 글루코피라노오스
Figure pct00221
문헌: Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8264 -8267
CH2Cl2(1.5 mL) 중 3-메톡시-4-페녹시벤조산(93.84 mg, 384.19 μmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 교반하였다. 계속해서 DMF(1 mL) 중 1,2:3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토오스(100 mg, 384.19 μmol)의 용액, DMAP(9.39 mg, 76.84 μmol) 및 최종적으로 DCC(79.27 mg, 384.19 μmol)를 첨가하고 반응을 0℃에서 10분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 방치하였다. 원하는 질량이 LC/MS에 의해 검출될 수 있었다. 반응 혼합물을 MeOH(2 mL)로 희석하여 여과하고 생성물을 최종적으로 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 154 mg (82.4%)
LC/MS (ES-API): m/z = 487.20 [M-H]-; 계산값: 487.19 tR (λ = 220 nm): 2.72분(LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.63 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.38, .90 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.95, 7.95 Hz, 2 H), 7.14 (t, J=7.16, 7.16 Hz, 1 H), 7.00 (m, 3 H), .48 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=7.95, 2.32 Hz, 1 H), 4.36 (m, 4 H), 4.12 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.46 (u), 2.50 (u), 1.44 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H)
실시예 137
6- O -(3- 메톡시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00222
1,2:3,4-디이소프로필리덴-6-O-(3-메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-D-글루코피라노오스(154 mg, 316.54 μmol)를 아세토니트릴에 용해하였다. 아르곤 분위기 하에서 HCl(2.37 ml, 4.75 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다.
물을 첨가하고 생성물을 동결 건조하였다. 생성물을 최종적으로 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 51 mg (39.6%) (아노머의 혼합물)
LC/MS (ES-API): m/z = 389.1 [M+H-H2O]+; 계산값: 389.11 tR (λ = 220 nm): 1.58/1.60분(LC/MS-방법 2)
실시예 138
6- O -(3- 클로로 - 3'메톡시 -4- 페녹시페닐카르보닐 )-D- 글루코피라노오스
Figure pct00223
6-O-(3-클로로-3'메톡시-4-페녹시페닐카르보닐)-D-글루코피라노오스는 실시예 136에 대하여 기술된 바와 같이 1,2:3,4-디이소프로필리덴-6-O-(3-클로로-3'메톡시-4-페녹시)페닐카르보닐-D-글루코피라노오스(150 mg, 287.93 μmol)로부터 합성하였다.
수율: 93 mg (73.3%).
LC/MS (ES-API): m/z = 423.1/425.1 [M+H-H2O]+; 계산값: 423.07 tR (λ = 220 nm): 1.76/1.78분(LC/MS-방법 2)
실시예 139
단계 1: 아미드 커플링
4-(2,4- 디클로로페닐 )피페라진-1일-(1,2:3,4- 디이소프로필리덴 )-D- 갈락투론 산 아미드
Figure pct00224
DMF(5 mL) 중 1,2:3,4-디이소프로필리덴-D-갈락투론산(150 mg, 546.91 μmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 HATU(291.14 mg, 765.67 μmol)로 처리하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 1-(2,4-디클로로페닐)피페라진(176.96 mg, 765.67 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 24시간 후 출발 물질이 검출될 경우, DIPEA(2,2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 다시 24시간 동안 방치하였다. CH2Cl2(1 x 10 mL) 및 물을 첨가하고 생성물을 추출하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 증발시키고 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 163 mg (61.2%)
실시예 140
단계 2: 탈보호
4-(2,4- 디클로로페닐 )피페라진-1-일-D- 갈락투론산 아미드
Figure pct00225
4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1일-(1,2:3,4-디이소프로필리덴)-D-갈락투론산 아미드(163 mg, 334.45 μmol)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 HCl 수용액(2.51 mL, 5.02 mmol)으로 처리하고 25℃에서 16시간 동안 방치하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링하는데, 출발 물질이 여전히 검출될 수 있다. 반응 혼합물을 MeOH에 용해하고 다시 HCl(2.5 mL)로 처리하여 25℃에서 16시간 동안 방치하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하여 동결 건조하였다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 46 mg (28.3%)
LC/MS (ES-API): m/z = 407.1/409.0/411. [M+H]+; 계산값: 407.24 tR (λ = 220 nm): 1.46/1.48분(LC/MS-방법 2)
실시예 140
단계 1: 치환된 아민의 제조
(R)-2-((벤질옥시)메틸)-4-클로로-피페라진
Figure pct00226
문헌: ACS Med. Chem. Lett., 2015, 6 (10), pp 1041-1046
톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-((벤질옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(333.98 mg, 1.09 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠(227.46 mg, 1.19 mmol) 및 BINAP(40.72 mg, 65.40 μmol)의 용액을 Pd(II)아세테이트(9.79 mg, 43.60 μmol)로 아르곤 분위기 하에서 처리하였다. KoTBu(183.47 mg, 1.64 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 30분 동안 조사하였다.
EtOAc 및 H2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 염수로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율; 142 mg (41%)
단계 2: 환원성 아미노화
6- 데속시 -6-((R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4- 클로로페닐 )-피페라진-1-일-(1,2:3,4-디이소프로필리덴)-D-갈락토피라노오스
Figure pct00227
메탄올(2 mL) 중 (3aR,5S,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-5H-비스([1,3]디옥솔로)[4,5-b:4',5'-d]피란-5-카르발데히드(125.54 mg, 486.07 μmol)의 용액으로 (R)-3-((벤질옥시)메틸)-1-(4-클로로페닐)피페라진(140 mg, 441.88 μmol), 아세트산(50.59 μL, 883.76 μmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(58.46 mg, 883.76 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 방치하였다. LCMS는 출발 물질의 소비를 보여주었다. 반응 혼합물을 증발시키고 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 105 mg (40%)
단계 3: 탈보호
메틸 -6- 데속시 -6-((R)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4- 클로로페닐 )-피페라진-1-일-D-갈락토피라노사이드
Figure pct00228
MeOH(2 mL) 중 6-데속시-6-(4-클로로페닐)피페라지노-(1,2:3,4-디이소프로필리덴)-D-갈락토피라노오스(103 mg, 172,95 μmol)의 현탁액을 HCl(1.73 mL, 3.46 mmol)로 처리하여 2시간 동안 교반하고 25℃에서 16시간 동안 방치하였다.
수율: 13 mg (12.4%)
LC/MS (ES-API): m/z = 479.3/481.3. [M+H]+; 계산값: 478.20 tR (λ = 220 nm): 1.37 (LC/MS-방법 2)
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.62 (br s, 1 H), 7.35 (m, 8 H), 7.02 (br d, J=8.80 Hz, 2 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.93 (br s, 1 H), 4.58 (m, 3 H), 4.38 (br d, J=5.50 Hz, 1 H), 4.28 (br d, J=10.03 Hz, 1 H), 3.95 (br s, 1 H), 3.89 (br d, J=10.64 Hz, 2 H), 3.77 (m, 4 H), 3.64 (br d, J=6.85 Hz, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 2.50 (u)
1H NMR (250.13 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.29 (m, 6 H), 6.92 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 3.63 (m, 1 H), 3.52 (br s, 2 H), 3.18 (m, 7 H), 2.93 (br s, 97 H), 2.75 (br s, 4 H), 2.50 (u).
실시예 141의 합성
단계 1: 환원성 아미노화
6- 데속시 -6-(3- 하이드록시페닐 )-피페라진-1-일-(1,2:3,4- 디이소프로필리덴 )-D-갈락토피라노오스
Figure pct00229
(3aR,5S,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-5H-비스([1,3]디옥솔로)[4,5-b:4',5'-d]피란-5-카르발데히드(239.09 mg, 925.74 μmol)를 MeOH(3 mL)에 용해하였다. 3-(피페라진-1-일)페놀(150 mg, 841.59 μmol), 아세트산(96.36 μL, 1.68 mmol) 및 NaCNBH3(111.34 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 25℃에서 16시간 동안 방치하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 소비되었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/H2O에 취하고 생성물을 EtOAc로 추출하고 최종적으로 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 280 mg (72.8%)
단계 2: 스페이서의 활성화
운데크 -10-인-1-일 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00230
문헌: Tetrahedron 56 (2000) p1233-1245
아르곤 분위기 하에서 운데크-10-인-1-올(343.17 μL, 2.97 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(810.01 mg, 4.25 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 피리딘(355.67 μL, 4.40 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고 용액을 25℃에서 16시간 동안 방치하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 1N HCl를 첨가하고 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 1.57 g (29.3%)
단계 3: 에테르 커플링
6- 데속시 -6-(3- 운데세닐옥시페닐 )-4-피페라진-1-일-(1,2:3,4- 디이소프로필리덴 )-D-갈락토피라노오스
Figure pct00231
6-데속시-6-(3-하이드록시페닐)-피페라진-1-일-(1,2:3,4-디이소프로필리덴)-D-갈락토피라노오스 하이드로클로라이드(275 mg, 601.80 μmol) 및 운데크-10-인-1-일 4-메틸벤젠술포네이트(445.78 mg, 842.52 μmol)의 혼합물을 탄산세슘(980.39 mg, 3.01 mmol)으로 처리하였다. DMF(2mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. LCMS에서는 예상된 질량을 나타냈다. 생성물을 EtOAc/H2O로 추출하고, 유기층을 NaCl 수용액(10%)으로 세척하고 건조하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 105 mg (28.7%)
단계 3: 탈보호
실시예 141
6- 데속시 -6-(3- 운데세닐옥시페닐 )-4-피페라진-1-일-D- 갈락토피라노오스
Figure pct00232
6-데속시-6-(3-운데세닐옥시페닐)-4-피페라진-1-일-(1,2:3,4-디이소프로필리덴)-D-갈락토피라노오스(101 mg, 166,33 μmol)를 2n HCl(1.66 ml, 3.33 mmol)로 처리한 다음 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS에서 출발 물질의 소비를 보여주었고, 반응 혼합물을 H2O로 희석하여 동결 건조하였다.
수율; 18 mg (20.5%)
실시예 142의 합성
6- 데속시 -6-(1-(4-(2-(2-(2-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )페닐)피페라진-1일-D-갈락토피라노오스
Figure pct00233
실시예 142의 합성은 실시예 141에 대하여 기술된 절차에 따라, 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-올(500 mg, 2.66 mmol) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드(759.63 mg, 3.98 mmol)로부터 출발하여 활성화된 스페이서(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸-벤젠술포네이트, 수율: 420 mg, 46.2%)를 수득하였다.
병행하여 6-데속시-6-(4-하이드록시페닐)-피페라진-1-일-(1,2:3,4-디이소프로필리덴)-D-갈락토피라노오스(269 mg, 639.71 μmol)를 제조한 다음, 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸-벤젠술포네이트(262.85mg, 767.65 μmol)와 커플링시켜 6-데속시-6-(1-(4-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)피페라진-1일-(1,2:3,4-디이소프로필리덴)-D-갈락토피라노오스(180 mg, 47.6%)를 수득하고, 이를 다음에 HCl 수용액으로 탈보호시켰다.
수율: 130 mg (69.5%)
LC/MS (ES-API): m/z = 511.38 [M+H]+; 계산값: 510.25 tR (λ = 220 nm): 0.98 (LC/MS-방법 2)
실시예 143
생물학적 분석
1. HepG2 분석:
절차
HepG2 세포로의 14C 2-데옥시-D-글루코오스 수송을 측정하기 위해, 세포를 콜라겐 처리된 96-웰 플레이트(Cytostar-T Plates Perkin Elmer, 40,000 세포/200μ/웰)에서 완전 배지(MEM W/GLUT-I, EARLES (Gibco #41090) / NEAA/ PS/ 10% FCS) 중에 접종하고 48시간 동안 성장시켰다. 2시간 동안 MEM W/GLUT-I, EARLES (Gibco #41090) / NEAA /무혈청 100 μL/웰로 기아 처리하고 200 μL KRB 완충액으로 2회 세척한 후, 20 μL의 시험 화합물 희석 0 내지 750 μM(최종보다 7.5배 더 높은 농도) 또는 20 μL의 188 μM 사이토칼라신 B(Cytochalasin B) 용액을 음성 대조로서 80 μL KRB 완충액에 첨가하여 용량 의존성 방식으로 세포를 자극시키고, 30분 동안 배양하였다. 화합물 자극 후, 50 μL의 14C 2-데옥시-D-글루코오스 용액(250 μM 2-데옥시-D-글루코오스 콜드(cold) 및 15 μM 14C 2-데옥시-D-글루코오스 0.13 μCi/웰)을 첨가하여 20분 동안 14C 2-데옥시-D-글루코오스의 수송을 개시시켰다. 50 μL/웰의 40 μM 사이토칼라신 B 용액을 첨가하여 수송을 중단시켰다. 플레이트를 96-웰 Wallac Microbeta 장치에서 측정하였다. cpm(분 당 카운트) 값을 사용하여 각 실험 내에서 시험 화합물에 대한 %억제 값을 결정하고, 다음에 수행한 실험의 수에 걸쳐 평균을 내었다.
결과의 표:
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
2. 글루코오스 치환 분석(ATP 측정)
Figure pct00237
웰 당 30,000 A2780 인간 암종 세포를 Greiner 96-웰 플레이트에 접종한다. 세포를 RPMI 1640 배지 + GlutaMAX®(10% FCS 및 11 mM 글루코오스 첨가) 중에 37℃에서 5% CO2와 함께 팽창시키고 배양한다. 44시간 후, 배양 배지를 교환하고 PBS로 1회 세척하여 글루코오스 없이 1% FCS가 첨가된 RPMI 1640 배지로 구성되는 기아 배지로 2시간 동안 유지한다. 다음에 세포를 KRB 완충액으로 세척한 다음, 20분 동안 37℃에서 10 μL의 화합물 또는 DMSO 10X가 첨가된 60 μL KRB 완충액/웰로 구성되는 처리 혼합물에서 배양한다. 10 μL의 로테논을 0.5 μM의 최종 농도까지 혼합물에 첨가한다. 세포 플레이트를 2분 동안 실온에 유지한다. 20 μL의 상이한 글루코오스 농도-전형적으로 0.1 내지 20 mM 범위-를 혼합물에 첨가한다. 세포를 37℃에서 다시 15분 동안 배양한 다음, CellTiter-Glo® 분석으로, 제조자의 지침에 따르지만, 실온에서 30분 동안의 평형 단계 없이 ATP를 측정한다. 간단히, 100 μL의 이전 반응 혼합물을 이미 함유하는 웰로 100 μL의 Cell-Titer-Glo® 시약을 첨가한다. 플레이트를 2분 동안 800 rpm에서 혼합한 다음, 실온에서 10분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화한다. 다음에 발광을 Tekan Ultra Evolution 판독기로 기록한다.
실시예 140: IC50 67.9 μM
실시예 141: IC50 84.8 μM
실시예 138: IC50 8.37 μM (100 μM 초과, 10 mM 글루코오스에서)
실시예 124: IC50 33.2 μM (100 μM 초과, 10 mM 글루코오스에서)
3. 적혈구 투석 분석
6-NBD Glc(6-(N-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-4-일)아미노)-6-데옥시글루코오스)는 작은 형광 글루코오스 유도체로, 성상 세포에서 GluT-1에 결합하는 것을 보여주었다(L.F.Barros et al., JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY 109 (2009) 94-100). 여기에서는 6-NBD-Glc 또는 대안으로서 2-NBD-Glc를 투석 기반의 경쟁 실험에 사용하였다.
새로 분리한 헤파린 처리된 래트 혈액 샘플을 PBS 완충액에 즉시 희석(1:5)하여 안정한 저장 용액을 생성하였다. 이 저장 용액을 신속 평형 투석(Rapid Equilibrium Dialysis, RED) 장치(Thermo Scientific Pierce)에서 다음의 투석 실험을 위해 추가 희석(1:1 또는 1:3)하였다.
앞서 언급한 저장 용액을 추가 희석(각각 1:1 또는 1:3)하고 RED 장치의 투석 구획에 첨가하였다. 병행하여 6 NBD Glc(25 μM)를 함유하는 완충액으로 저장 용액을 희석(1:1)하였다.
6 NBD Glc(25 μM)이 들어있는 PBS 완충액(kon) 또는 순수한 PBS 완충액(koff)을 각각 완충액 구획으로 첨가하여 투석을 시작하였다. 정의된 시간 간격 이후 완충액 구획으로부터 부분 표본(20 μL)을 취하여 UV 플레이트 판독기 (Thermovarioskan, Thermo)에서 형광을 측정하였다.
대조군으로서, 순수한 완충액에 대한 PBS 완충액 중 6-NBD-Glc(25 μM)의 자유 확산을 측정하였다.
데이터는 다음 표에 주어진다:
Figure pct00238
상이한 기울기의 그래프 평가는 6-NBD-Glc에 대한 KD =0.68을 제공하였다.
Kon=0.199; Koff=0.136; KD=0.136/0.199; KD=0.68: 68% 유리.
도 1: 형광 강도 [AU]는 시간 [분]에 대하여 표시된다.
사각형: 적혈구로의 결합으로 인한, 완충액 구획에서 측정된 형광 강도 저하.
삼각형: 적혈구로부터의 방출로 인한, 완충액 구획에서 측정된 형광 강도 증가.
KD는 기울기로부터 계산하였다: 6-NBD-Glc에 대한 KD =0.68.
글루코오스 의존성은 위에 기술된 프로토콜에 따라 결정하여, 다음 용액을 비교하였다: 6 NBD-Glc(100 μM), 6 NBD-글루코오스(100 μM)+글루코오스 20mM. 데이터는 다음 표에 나타낸다.
Figure pct00239
6-NBD-Glc의 유리 농도는 Glc[10 mM]의 존재 중에 증가한다.
도 2: 형광 강도 [AU]는 시간 [분]에 대하여 표시된다.
완충액 구획에서 글루코오스의 존재(사각형) 또는 부재시(마름모) 형광의 증가.
실시예 102를 동일한 프로토콜에 따라 경쟁 실험으로, 6-NBD-Glc 용액(100 μM)을 사용하여 6 NBD-글루코오스(100 μM)+실시예 102(50 μM)와 비교하여 조사하였다. 결과는 다음 표에 나타낸다.
Figure pct00240
도 3: 형광 강도 [AU]는 시간 [분]에 대하여 표시된다.
실시예 102의 존재시 대조군(사각형)과 비교하여 기울기에서 명백한 증가(마름모)가 보여, 6-NBD-Glc와의 경쟁을 나타낸다.

Claims (42)

  1. 화학식 (I)의 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00241

    여기에서 P는 인슐린 또는 인슐린 분비성(insulinotropic) 펩티드이고,
    L1, L2, 및 L3는 서로 독립적으로 1 내지 20개 원자의 사슬 길이를 갖는 링커이고,
    A1 및 A2는 서로 독립적으로 5 내지 6원 단환 고리, 또는 9 내지 12원 이환 고리, 또는 서로 연결된 2개의 5 내지 6원 단환 및/또는 9 내지 12원 이환 고리로, 여기에서 각각의 고리는 독립적으로 포화, 불포화, 또는 방향족 탄소환 또는 헤테로환 고리이고 각각의 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있고,
    S는 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 결합하는 당 모이어티이고, 여기에서 당 모이어티 S는 위치 2, 4, 또는 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착되는 말단 피라노오스 S1 모이어티를 포함하고,
    m, o, p, r, 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 여기에서 r 및 o 중 적어도 하나는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, P는 아미노기를 통해, 특히 인슐린 B29Lys 잔기의 아미노 측쇄를 통해, 또는 인슐린 B1Phe 잔기의 아미노 말단을 통해 부착되는 인슐린인 화학식 (I)의 접합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L1, L2, 및 L3는 서로 독립적으로 (C1-C20) 알킬렌, (C2-C20) 알케닐렌, 또는 (C2-C20) 알키닐렌으로, 여기에서 하나 이상의 C-원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자 모이어티, 특히 O, NH, N(C1-4) 알킬, S, SO, SO2, O-SO2, O-SO3, O-PHO2, 또는 O-PO3로 교체될 수 있고/있거나 하나 이상의 C-원자는 (C1-4) 알킬, (C1-4) 알킬옥시, 옥소, 카르복실, 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I, 또는 인-함유 기로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 접합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L3는 (C1-C6) 알킬렌, 특히 (C1-4) 알킬렌으로, 여기에서 1 또는 2개의 C-원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자 모이어티, 특히 O, NH, N(C1-4) 알킬, S, SO, SO2, O-SO2, O-SO3, O-PHO2, 또는 O-PO3로 교체될 수 있고/있거나 하나 이상의 C-원자는 (C1-4) 알킬, (C1-4) 알킬옥시, 옥소, 카르복실, 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I, 또는 인-함유 기로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 접합체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L3는 C=O인 화학식 (I)의 접합체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -CO-(CH2)3-, -(CH2)6-NH-, -(CH2)2-CO-(CH2-CH2-O)2-(CH2)2-NH- 또는 -CH2-O-(CH2-CH2-O)3-로부터 선택되는 화학식 (I)의 접합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2는 서로 독립적으로 헤테로환 고리로, 여기에서 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있는 화학식 (I)의 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2는 서로 독립적으로 5 내지 6원 단환 고리 또는 9 내지 12원 이환 고리로부터 선택되고, 고리는 N, O, 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개 고리 원자를 갖는 헤테로환이고, 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있는 화학식 (I)의 접합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2는 서로 독립적으로 5 내지 6원 단환 고리(여기에서 고리는, 특히 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐로부터 선택되는, 헤테로알킬 고리이고, 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있음), 또는 9 내지 12원 이환 고리(여기에서 고리는 N, O, 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개 고리 원자를 갖는 헤테로알킬 고리이고, 고리는 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있음)인 화학식 (I)의 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2는 서로 독립적으로 1,2,3-트리아졸릴인 화학식 (I)의 접합체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 1,2,3-트리아졸릴인 화학식 (I)의 접합체.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 피페라지닐인 화학식 (I)의 접합체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, r=1이고 A2가 존재하고 o=0이고 A1이 부재인 화학식 (I)의 접합체.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, r=1이고 A2가 존재하고 o=1이고 A1이 존재하는 화학식 (I)의 접합체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (i) m=1, o=0, p=0, 그리고 q=0 또는 1이거나, (ii) m=1, o=1, p=1, 그리고 q=0 또는 1인 화학식 (I)의 접합체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 피페라지닐이고, L2는 부재이고, A1은 사이클로헥사닐인 화학식 (I)의 접합체.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 피페라지닐이고, L2는 부재이고, A1은 사이클로헥사닐인 화학식 (I)의 접합체.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 피페라지닐이고, L2는 -CH2-이고, A1은 사이클로헥사닐인 화학식 (I)의 접합체.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 피페라지닐이고, L2는 부재이고, A1은 페닐인 화학식 (I)의 접합체.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 1,2,3-트리아졸릴이고, L2는 부재이고, A1은 페닐인 화학식 (I)의 접합체.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L3는 -CO-이고, A1은 페닐이고, L2는 -O-이고, A1은 페닐로, 여기에서 각각의 고리는 비치환되거나, 할로겐, NO2, CN, (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시, (C1- 4)알킬-(C3- 7)사이클로알킬, (C3-7) 사이클로알킬, OH, 벤질, -O-벤질, 카르복실, 카르복시에스테르, 카르복사미드, 또는 모노(C1-4) 알킬, 또는 디(C1-4) 알킬 카르복사미드로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개 치환기를 가질 수 있는 화학식 (I)의 접합체.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -A2-L3-기는 다음으로부터 선택되는 화학식 (I)의 접합체:
    Figure pct00242
    .
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 당 모이어티 S는 화학식 (II)의 골격 구조를 갖고, 위치 2, 4, 또는 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착되는 말단 피라노오스 모이어티 S1을 포함하는 화학식 (I)의 접합체:
    [화학식 II]
    Figure pct00243

    여기에서 1, 2, 3, 4, 5, 및 6은 피라노오스 모이어티에서 C-원자의 위치를 나타내고,
    Figure pct00244
    는 단일 결합이고
    Figure pct00245
    는 단일 또는 이중 결합이고,
    R1 및 R3는 H 또는 보호기이다.
  24. 제23항에 있어서, 말단 피라노오스 모이어티 S1은 글루코오스, 갈락토오스, 4-데옥시글루코오스, 및 4,5-데하이드로글루코오스 유도체로부터 선택되고, 말단 피라노오스 모이어티 S1은 위치 2, 4, 또는 6을 통해 화학식 (I)의 접합체에 부착되거나 위치 6을 통해 만노오스 부착되는 화학식 (I)의 접합체.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 말단 피라노오스 모이어티 S1은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 것인 화학식 (I)의 접합체:
    Figure pct00246

    여기에서 R1은 H 또는 보호기이고,
    R2는 OR8, 또는 NHR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기이고,
    R3는 H 또는 보호기이고,
    R4는 H, OR8, 또는 NHR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기이고,
    또는 R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 피라노오스 고리 원자와 함께 환 그룹, 예를 들어 아세탈을 형성하고,
    R5 및 R6은 H이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
    R7은 OR8, 또는 NHR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기이고,
    여기에서 R2, R4, 및 R7 중 하나는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이다.
  26. 제23항 또는 제25항에 있어서, R1 및 R3는 H인 화학식 (I)의 접합체.
  27. 제23항, 제25항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고, R4는 H, OR8, 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고, R7은 OR8 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고, 여기에서 R8은 H 또는 보호기인 화학식 (I)의 접합체.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 피라노오스 모이어티 S1의 위치 6 및 특히 R7은 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위인 화학식 (I)의 접합체.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 피라노오스 모이어티 S1은 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), 또는 (IVe)의 것인 화학식 (I)의 접합체:
    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    여기에서 R1, R2, R3, R5, R6, 및 R7은 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되고,
    R4는 H, 보호기, 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이고,
    또는 R4a는 H, 또는 화학식 (I)의 접합체로의 부착 부위이다.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 당 모이어티 S는 화학식 (V)의 것인 화학식 (I)의 접합체:
    [화학식 V]
    Figure pct00250

    여기에서 X1은 결합 또는 O, 특히 결합이고,
    X2는 결합, NH 또는 O, 특히 결합이고,
    S2는 단당류 또는 이당류 모이어티, 특히 적어도 하나의 헥소오스 또는 펜토오스 모이어티, 더욱 구체적으로 적어도 하나의 피라노오스 또는 푸라노오스 모이어티를 포함하는 것이고,
    S1은 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 말단 피라노오스 모이어티이고,
    s는 0 또는 1이다.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 사카라이드 모이어티 S2는, 특히 글루코오스, 갈락토오스, 4-데옥시글루코오스 및 4,5-데하이드로글루코오스 유도체로부터 선택되는, 피라노오스 모이어티 또는, 특히 프룩토오스 유도체로부터 선택되는, 푸라노오스 모이어티인 화학식 (I)의 접합체.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 사카라이드 모이어티 S2는 화학식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), 또는 (VIe)의 것인 화학식 (I)의 접합체:
    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    여기에서 R11은 X1으로의 결합이고,
    R12는 OR8 또는 NHR8 또는 X2로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기이고,
    R13은 H 또는 보호기이고,
    R14는 R8 또는 X2로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기이고,
    R14a는 H 또는 X2로의 부착 부위이고,
    R15 및 R16은 H이거나 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,
    R17은 OR8 또는 X2로의 부착 부위로, 여기에서 R8은 H 또는 보호기이고,
    또는 R11 및 R12 및/또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 환 그룹, 예를 들어 아세탈을 형성하고,
    그리고 여기에서 R12, R14, 및 R17 중 하나는 X2로의 부착 부위이다.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 대하여 10 내지 500 nM의 친화성을 갖는 화학식 (I)의 접합체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 주위 매질에서의 글루코오스 농도에 따라 인슐린 비의존성 글루코오스 수송체 GluT1에 가역적으로 결합하는 화학식 (I)의 접합체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 당 모이어티 S는 단일의 말단 사카라이드 모이어티를 포함하는 화학식 (I)의 접합체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 의약, 특히 인간 의약에 사용하기 위한 화학식 (I)의 접합체.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코오스 대사 조절장애와 관련되는, 이에 의해 야기되는, 그리고/또는 이에 수반되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 접합체.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 접합체.
  39. 활성제로서 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 접합체 또는 제39항의 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 글루코오스 대사 조절장애와 관련되는, 이에 의해 야기되는, 그리고/또는 이에 수반되는 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
  41. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00254

    여기에서 L1, L2, L3, A1, A2, S, m, o, p, r, 및 q는 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되고,
    R은 H, 할로겐, OH, O-알킬-, 무수물 형성 그룹 또는 4-니트로페닐에스테르, 숙시네이트 또는 N-하이드록시 벤조트리아졸과 같은, 다른 활성 에스테르 형성 그룹이다.
  42. 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00255

    여기에서 L1, L2, L3, A1, A2, S, m, o, p, r, 및 q는 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된다.
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