JP2019519221A5

JP2019519221A5 -

Info

Publication number: JP2019519221A5
Application number: JP2018560974A
Authority: JP
Filing date: 2017-05-22
Publication date: 2020-08-27

Description

本発明の態様は以下を含む。
付記１
哺乳動物タンパク質又はインヒビターｍＲＮＡ産物を発現可能な遺伝子を含む第一の核酸配列を含むウイルスベクターであって、前記遺伝子が表１から選択され、前記第一の核酸配列が哺乳動物細胞における前記産物の発現のための第一の調節配列に作動可能に連結されている、ウイルスベクター。
付記２
前記第一の調節配列が第一のプロモーターを含み、前記第一のプロモーターが構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、付記１に記載のウイルスベクター。
付記３
前記第一の調節配列が、ｈｅＦ１ａプロモーター、ＣＡＧＧＳ（サイトメガロウイルス、ニワトリβアクチンイントロン、ウサギβグロビン遺伝子のスプライスアセプター）、ＣＭＶ、ｓｈＥｆ１ａ（切断型ｈＥｆ１ａ）、ＡＡＴプロモーター、甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーター、アルブミンプロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、肝臓制御領域（ＨＣＲ）−ＡｐｏＣＩＩハイブリッドプロモーター、ＣＡＳＩ、ＨＣＲ−ｈＡＡＴハイブリッドプロモーター、並びにマウスアルブミン遺伝子エンハンサー（Ｅａｌｂ）エレメント及びアポリポタンパク質Ｅプロモーターと組み合わせられたＡＡＴプロモーターからなる群から選択される第一のプロモーターを含む、付記１又は付記２に記載のウイルスベクター。
付記４
前記遺伝子がＦＧＦ２１、Ｋｌｏｔｈｏ、又はｓＴＧＦｂＲ２−ＦＣである、付記１〜付記４のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記５
前記第一の核酸配列が、哺乳動物細胞におけるＲＮＡ安定性及び発現のために第一の３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１〜付記４のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記６
前記第一の３′非翻訳領域が、哺乳動物細胞における前記融合タンパク質の発現を調節するための第一の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記５に記載のウイルスベクター。
付記７
前記第一の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列が、肝細胞における発現を阻害するために第一のｍｉｒ１２２ａ組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記６に記載のウイルスベクター。
付記８
前記第一の３′非翻訳領域が、ＷＰＲＥ、ＷＰＲＥ３、ＳＶ４０後期ポリアデニル化シグナル（切断型、配列番号１１４）、ＨＢＧポリアデニル化シグナル、ウサギβグロビンポリＡ、ウシｂｇｐＡ、及びＥＴＣポリアデニル化シグナル、又はこれらのハイブリッドからなる群から選択されるポリアデニル化シグナルを含む、付記５〜付記７のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記９
前記ウイルスベクターがパルボウイルスベクターである、付記１〜付記８のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記１０
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、付記９に記載のウイルスベクター。
付記１１
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、又はＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択される、付記１０に記載のウイルスベクター。
付記１２
前記ウイルスベクターは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、若しくはＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）、又はこれらの組み合わせについて血清型が決定される、付記１０〜付記１１のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記１３
表３のＡＡＶベクターから選択されるＡＡＶベクター。
付記１４
付記１〜付記１２のいずれか一項に記載のウイルスベクターの１種又は複数種又は付記１３に記載のＡＡＶベクターの１種又は複数種の治療有効量を投与することを含む、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記１５
表１から選択される複数のウイルスベクター又は表３から選択される複数のＡＡＶベクターを投与することを含む、付記１４に記載の方法。
付記１６
受容体細胞外ドメインを有する哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ｓＴＧＦβ−Ｒ２）タンパク質又はその断片とＩｇＦｃドメインとの融合タンパク質をコードする第一の核酸配列を含むウイルスベクターであって、
前記融合タンパク質がＴＧＦβ１に結合可能であり、前記第一の核酸配列が哺乳動物細胞における前記融合タンパク質の発現のための第一の調節配列に作動可能に連結されている、ウイルスベクター。
付記１７
前記哺乳動物ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質が、ヒトｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質である、付記１６に記載のウイルスベクター。
付記１８
前記哺乳動物ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質が、イヌｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質である、付記１６に記載のウイルスベクター。
付記１９
前記哺乳動物ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタのｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質からなる群から選択される、付記１６に記載のウイルスベクター。
付記２０
前記コードされた哺乳動物ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質が、配列番号１７、１１、１０、５（ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタも同様）に対応する哺乳動物ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質の前記アミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、付記１６に記載のウイルスベクター。
付記２１
前記ＩｇＦｃが、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタのＩｇＦｃからなる群から選択される、付記１６〜付記２０のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記２２
前記ＩｇＦｃが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択されるＩｇＧのＦｃである、付記２１に記載のウイルスベクター。
付記２３
前記ＩｇＦｃが、配列番号２０、２７で表されるＩｇＦｃのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、付記２１に記載のウイルスベクター。
付記２４
前記第一の調節配列が、肝細胞における前記融合タンパク質の発現のための第一の肝組織特異的プロモーターを含む、付記１６〜付記２３のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記２５
前記第一の調節配列が第一のプロモーターを含み、前記第一のプロモーターが構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、付記１６〜付記２４のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記２６
前記第一の調節配列が、ｈｅＦ１ａプロモーター、ＡＡＴプロモーター、甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーター、アルブミンプロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、肝臓制御領域（ＨＣＲ）−ＡｐｏＣＩＩハイブリッドプロモーター、ＨＣＲ−ｈＡＡＴハイブリッドプロモーター、並びにマウスアルブミン遺伝子エンハンサー（Ｅａｌｂ）エレメント及びアポリポタンパク質Ｅプロモーターと組み合わせられたＡＡＴプロモーターからなる群から選択される第一のプロモーターを含む、付記１６〜付記２４に記載のウイルスベクター。
付記２７
前記第一の調節配列が、構成的プロモーターを含む、付記１６〜付記２６に記載のウイルスベクター。
付記２８
前記第一の核酸配列が、哺乳動物細胞におけるＲＮＡ安定性及び発現のために第一の３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１６〜付記２７のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記２９
前記第一の３′非翻訳領域が、哺乳動物細胞における前記融合タンパク質の発現を調節するための第一の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記２８に記載のウイルスベクター。
付記３０
前記第一の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列が、肝細胞における発現を阻害するために第一のｍｉｒ１２２ａ組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記２９に記載のウイルスベクター。
付記３１
前記第一の３′非翻訳領域が、ＷＰＲＥ３、ＳＶ４０後期ポリアデニル化シグナル（切断型、配列番号１１３及び１１４）、ＨＢＧポリアデニル化シグナル、及びＥＴＣポリアデニル化シグナル、又はこれらのハイブリッドからなる群から選択されるポリアデニル化シグナルを含む、付記２８〜付記３０のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記３２
哺乳動物核因子（赤血球由来２）様２（Ｎｒｆ２）タンパク質をコードする第二の核酸をさらに含み、前記第二の核酸配列が、前記哺乳動物細胞における前記Ｎｒｆ２タンパク質の発現のための第二の調節配列に作動可能に連結されている、付記１６〜付記３１のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記３３
前記哺乳動物ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質及び前記哺乳動物Ｎｒｆ２タンパク質が、同一哺乳動物種のものである、付記３２に記載のウイルスベクター。
付記３４
前記哺乳動物種が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタからなる群から選択される、付記３３に記載のウイルスベクター。
付記３５
前記第二の調節配列が、肝細胞における前記Ｎｒｆ２タンパク質の発現のための第二の肝組織特異的プロモーターを含む、付記３２〜付記３４のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記３６
前記第二の調節配列が第二のプロモーターを含み、前記第二のプロモーターが構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、付記３２〜付記３５のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記３７
前記第二の調節配列が、ｈｅＦ１ａプロモーター、ＡＡＴプロモーター、甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーター、アルブミンプロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、肝臓制御領域（ＨＣＲ）−ＡｐｏＣＩＩハイブリッドプロモーター、ＨＣＲ−ｈＡＡＴハイブリッドプロモーター、並びにマウスアルブミン遺伝子エンハンサー（Ｅａｌｂ）エレメント及びアポリポタンパク質Ｅプロモーターと組み合わせられたＡＡＴプロモーターからなる群から選択される第二のプロモーターを含む、付記３２〜付記３６のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記３８
前記第二の調節配列が、構成的プロモーターを含む、付記３２〜付記３７のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記３９
前記第二の核酸配列が、哺乳動物細胞におけるＲＮＡ安定性及び発現を調節する第二の３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記３２〜付記３８のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記４０
前記第二の３′非翻訳領域が、哺乳動物細胞における前記Ｎｒｆ２タンパク質の発現を調節するための第二の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記３２〜付記３９のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記４１
前記第二の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列が、肝細胞における発現を阻害するために第二のｍｉｒ１２２ａ組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記４０に記載のウイルスベクター。
付記４２
前記第二の３′非翻訳領域が、ＷＰＲＥ３、ＳＶ４０後期ポリアデニル化シグナル（切断型、配列番号１１４）、ＨＢＧポリアデニル化シグナル、及びＥＴＣポリアデニル化シグナル、又はこれらのハイブリッドからなる群から選択される第二のポリアデニル化シグナルを含む、付記３２〜付記３９のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記４３
前記Ｎｒｆ２タンパク質をコードする前記第二の核酸が、前記融合タンパク質及び前記Ｎｒｆ２タンパク質をコードするポリシストロニックｍＲＮＡ転写産物を発現するための前記第一の調節配列に作動可能に連結され、前記第二の調節配列が、前記ポリシストロニック転写産物からＮｒｆ２タンパク質を発現するための作動可能に連結されたＩＲＥＳ又は２Ａ配列を含む、付記３２に記載のウイルスベクター。
付記４４
前記ウイルスベクターがパルボウイルスベクターである、付記１６〜付記４４のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記４５
前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、付記４４に記載のウイルスベクター。
付記４６
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択される、付記４５に記載のウイルスベクター。
付記４７
前記ウイルスベクターは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）、又はこれらの組み合わせについて血清型が決定される、付記４５〜付記４７のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記４８
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターを含む組成物であって、
前記第一のウイルスベクターは、受容体細胞外ドメインを有する哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ｓＴＧＦβ−Ｒ２）タンパク質又はその断片とＩｇＦｃドメインとの融合タンパク質をコードする第一の核酸配列を含み、前記融合タンパク質はＴＧＦβ１に結合可能であり、前記第一の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための適切な調節配列に作動可能に連結されており、前記第一のウイルスベクターは非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を阻害するための第一の阻害配列を任意に含み、
前記第二のウイルスベクターは哺乳動物（赤血球由来２）様２（Ｎｒｆ２）タンパク質をコードする第二の核酸配列を含み、前記第二の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための第二の調節配列に作動可能に連結されており、前記第二のウイルスベクターは非標的組織における前記第二の核酸配列の発現を阻害するための第二の阻害配列を任意に含む、組成物。
付記４９
付記１６〜付記４７のいずれか一項に記載のウイルスベクター又は付記４８に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における線維性組織の形成を減少させる方法。
付記５０
付記１〜付記４７のいずれか一項に記載のウイルスベクター又は付記４８に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における心臓、肝臓、肺、又は腎臓の線維症の治療方法。
付記５１
哺乳動物アディポネクチンタンパク質をコードする第一の核酸配列を含むウイルスベクターであって、前記第一の核酸配列は哺乳動物細胞における前記アディポネクチンタンパク質の発現のための調節配列に作動可能に連結されており、前記ウイルスベクターは非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を阻害するための阻害配列を任意に含む、ウイルスベクター。
付記５２
前記コードされた哺乳動物アディポネクチンタンパク質が、配列番号３４で表されるヒトアディポネクチンに対応するアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、付記５１に記載のウイルスベクター。
付記５３
哺乳動物グルタチオンＳ−トランスフェラーゼΚ１（ＤｓｂＡ−Ｌ；ＧＳＴΚ１）タンパク質をコードする第二の核酸配列をさらに含み、前記第二の核酸が、哺乳動物細胞における前記ＧＳＴΚ１タンパク質の発現のための第二の調節配列に作動可能に連結されている、付記５１〜付記５２のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記５４
前記コードされた哺乳動物ＧＳＴΚ１タンパク質が、ヒトＧＳＴΚ１タンパク質に対応するアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、付記５３に記載のウイルスベクター。
付記５５
前記ウイルスベクターがＡＡＶベクターである、付記５１〜付記５４のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記５６
前記ＡＡＶベクターが自己相補型ＡＡＶベクターである、付記５５に記載のウイルスベクター。
付記５７
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択される、付記５１〜付記５６のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
付記５８
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターを含む組成物であって、
第一のウイルスベクターは哺乳動物アディポネクチンタンパク質をコードする第一の核酸配列を含み、前記第一の核酸配列は哺乳動物細胞における前記アディポネクチンタンパク質の発現のための調節配列に作動可能に連結されており、前記第一のウイルスベクターは非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を阻害するための阻害配列を任意に含み、
前記第二のウイルスベクターは哺乳動物グルタチオンＳ−トランスフェラーゼΚ１（ＤｓｂＡ−Ｌ；ＧＳＴΚ１）タンパク質をコードする第二の核酸配列を含み、前記第二の核酸は、哺乳動物細胞における前記ＧＳＴΚ１タンパク質の発現のための第二の調節配列に作動可能に連結されており、前記第二のウイルスベクターは非標的組織における前記第二の核酸配列の発現を阻害するための第二の阻害配列を任意に含む、組成物。
付記５９
前記第一のウイルスベクターが第一の自己相補型ＡＡＶであり、前記第二のウイルスベクターが第二の自己相補型ＡＡＶベクターである、付記５８に記載の組成物。
付記６０
前記第一のウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択されるＡＡＶベクターを含む、付記５８〜付記５９のいずれか一項に記載の組成物。
付記６１
前記第二のウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択されるＡＡＶベクターを含む、付記５８〜付記６０のいずれか一項に記載の組成物。
付記６２
付記５１〜５７のいずれか一項に記載のウイルスベクター又は付記５８〜付記６１のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記６３
治療有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを対象に投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターにより、前記対象において、アディポネクチン、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ＡＭＰＫ、Ａｔｇ５、ＢｕｂＲ１、ｍＣａｔ、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、Ｃｉｓｄ２ｄ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、ＨＡＳ２（ｎｍｒ）、ヒト化ＦｏｘＰ２、Ｋｌｏｔｈｏ、Ｍｔ１、ＮＥＵ１、ＮＧＦ、Ｎｒｆ２、ＮＵＤＴ１、Ｐａｒ４ＳＡＣドメイン、Ｐｃｋ１、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ６、ＴＥＲＴ、ＴＦＡＭ、ＴＦＥＢ、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＴｘｎ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質の治療有効量が発現される、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記６４
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＡＤｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ａｋｔ１、Ｃｅｂｐａｌｐｈａ、Ｃｏｑ７、Ｃｔｆ１、Ｄｇａｔ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｉｎｓｒ、ｍＴＯＲ、ｎｆ−ｋｂ、Ｐａｐｐａ、ＰＡＣＫＳ、ＰＤＥ４ｂ、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｒｐｓ６ｋｂ１（Ｓ６Ｋ１）、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｓｌｃ１３ａ５（ＩＮＤＹ）、及びＵｂｄからなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の異種阻害ＲＮＡ配列の有効量を対象において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記６５
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
アディポネクチン、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ＡＭＰＫ、Ａｔｇ５、ＢｕｂＲ１、ｍＣａｔ、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、Ｃｉｓｄ２ｄ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、ＨＡＳ２（ｎｍｒ）、ヒト化ＦｏｘＰ２、Ｋｌｏｔｈｏ、Ｍｔ１、ＮＥＵ１、ＮＧＦ、Ｎｒｆ２、ＮＵＤＴ１、Ｐａｒ４ＳＡＣドメイン、Ｐｃｋ１、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ６、ＴＥＲＴ、ＴＦＡＭ、ＴＦＥＢ、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＴｘｎ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質の有効量を対象において発現させ、
ＡＤｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ａｋｔ１、Ｃｅｂｐａｌｐｈａ、Ｃｏｑ７、Ｃｔｆ１、Ｄｇａｔ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｉｎｓｒ、ｍＴＯＲ、ｎｆ−ｋｂ、Ｐａｐｐａ、ＰＡＣＫＳ、ＰＤＥ４ｂ、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｒｐｓ６ｋｂ１（Ｓ６Ｋ１）、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｓｌｃ１３ａ５（ＩＮＤＹ）、及びＵｂｄからなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の異種阻害ＲＮＡ配列の有効量を対象において発現させる、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記６６
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
アディポネクチン、ＡＭＰＫ、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、Ｐｃｋ１、Ｓｉｒｔ１、ＰＣＳＫ９、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＵＣＰ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させること、又は、
Ｃｅｂｐａｌｐｈａ、Ｄｇａｔ１、Ｉｎｓｒ、ｍＴＯＲ、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｓｌｃ１３ａ５（ＩＮＤＹ）、及びＵｂｄからなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の異種阻害ＲＮＡ配列を哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記６７
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、Ｋｌｏｔｈｏ、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＳｉｒｔ６からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させること、及び
Ａｋｔ１、ｍＴＯＲ、Ｐａｐｐａ、Ｒｐｓ６ｋｂ１、及び（Ｓ６Ｋ１）からなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の異種阻害ＲＮＡ配列を前記哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記６８
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
Ａｔｇ５、Ｃｉｓｄ２ｄ、及びＴＦＥＢからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させること、及び
Ａｋｔ１及びｍＴＯＲからなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の異種インヒビターＲＮＡ配列を前記哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記６９
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
Ｋｌｏｔｈｏ、Ｎｒｆ２、Ｓｉｒｔ１、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、及びＴｘｎ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させること、及び
内因性Ｃｔｆ１タンパク質の発現を阻害する１又は複数の異種阻害ＲＮＡ配列を前記哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７０
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
ＢｕｂＲ１、ＨＡＳ２（ｎｍｒ）、ＮＵＤＴ１、Ｐａｒ４ＳＡＣドメイン、及びＴＥＲＴからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させること、及び
Ｃｏｑ７及びＣｔｆ１からなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の阻害ＲＮＡ配列を前記哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７１
有効量の１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
ｍＣａｔ、Ｃｉｓｄ２ｄ、Ｍｔ１、Ｎｒｆ２、Ｐｃｋ１、Ｓｉｒｔ６、及びＴＦＡＭからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させること、及び
ＡＤｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ｃｏｑ７、及びＳｌｃ１３ａ１からなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の阻害ＲＮＡ配列を発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７２
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、
Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ヒト化ＦｏｘＰ２、ＮＥＵ１、ＮＧＦ、及びＮＵＤＴ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させること、及び
Ｉｋｂｋｂ及びＰＤＥ４ｂからなる群から選択される１又は複数の内因性タンパク質の発現を阻害する１又は複数の阻害ＲＮＡ配列を発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７３
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、及びＳＥＭ３Ａからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７４
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＧＤＦ１５、ＴＥＲＴ、ＢｕｂＲ１、Ａｇｔｒａ１ａ、Ａｄｃｙ５、Ｃｏｑ７、Ｓｌｃ１３ａ１、及びＩｋｂｋｂからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７５
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＢｕｂＲ１、Ｃｉｓ２ｄ、Ｔｘｎ１、ＦＧＦ２１、ＢｕｂＲ１、Ａｇｔｒ１ａ、ｉｋｂｋｂ、ｍＴＯＲ、Ｎｕｄｔ１、Ｓｌｃ１３ａ５、ｐａｐｐａ、Ｃｏｑ７、Ｓｄｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、及びＣｔｆ１／ａｋｔ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７６
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＢｕｂＲ１、Ｃｉｓ２ｄ、Ｔｘｎ１、ＦＧＦ２１、ＢｕｂＲ１、Ａｇｔｒ１ａ、ｉｋｂｋｂ、ｍＴＯＲ、Ｎｕｄｔ１、Ｓｌｃ１３ａ５、ｐａｐｐａ、Ｃｏｑ７、Ｓｄｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、及びＣｔｆ１／ａｋｔ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記７７
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、Ｎｒｆ２、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、ＨＡＳ２、Ｎｕｄｔ１、ＴＥＲＴ、ＢｕｂＲ１、Ｐａｒ４、Ｕｂｄ、Ｄｇａｔ１、Ｃｔｆ１、Ｃｏｑ７Ａｄｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、及びｍＴＯＲからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記７８
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ａｔｇ５、Ｎｕｄｔ１、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ＮＧＦ、ＮＥＵ１、ヒト化ＦｏｘＰ２、ＴＦＥＢ、ＰＤＥ４ｂ、ｍＴＯＲ、Ｓｌｃ１３ａ５、Ｓｌｃ１３ａ５、Ｃｏｑ７、Ａｋｔ１、ｉｋｂｋｂ、及びＳｌｃ１３ａ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記７９
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ｋｌｏｔｈｏ、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｍｔ１、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、Ｎｒｆ２、Ｒｐｓ６ｋｂ１、ＰＣｓｋ９、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｄｇａｔ、Ｃｔｆ１、Ｃｏｑ７、ｐａｐａ、及びｉｋｂｋｂからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８０
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ａｔｇ５、Ｃｅｂｐａ、ｐｂ、Ｃｔｆ１、ａｋｔ１、Ｐｃｋ１、アディポネクチン、ＰｃｓＫ９、Ｎｒｆ２、Ｃｉｓｄ２、ｐａｐａ、Ｄｇａｔ、Ｃｔｆ１、Ｃｏｑ７、及びｍＴＯＲからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８１
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５、Ｋｌｏｔｈｏ、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、Ｓｉｒｔ６、Ｂｕｂｒ１、Ｐａｒ４、Ｃｏｑ７、Ａｄｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ａｇｔｒ１ａ、ｉｋｂｋｂ、ｍＴＯＲ、Ｓｌｃ１３ａ１、ｐａｐａ、Ｃｔｆ１、Ｃｔｆ１、及びＳｌｃ１３ａ５からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８２
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５、Ｋｌｏｔｈｏ、ＴＥＲＴ、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｂｕｂｒ１、Ｐａｒ４、Ｒｐｓ６ｋｂ１、ＰＣＳｋ９、Ａｄｃｙ５、Ｃｏｑ７、Ａｇｔｒ１ａ、ｉｋｂｋｂ、ｍＴＯＲ、及びＳｌｃ１３ａ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８３
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ｋｌｏｔｈｏ、Ｔｘｎ１、Ｎｒｆ２、ＴＦＥＢ、ｓＴＧＦｂｒ２−Ｆｃ、Ｎｕｄｔ１、ｍｔ１、Ａｔｇ５、Ｂｕｂｒ１、Ｐａｒ４、Ｃｔｆ１、Ｃｏｑ７、及びｉｋｂｋｂからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８４
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｋｌｏｔｈｏ、ｓＴＧＦｂｒ２−Ｆｃ、ＧＤＦ１５、ＨＡＳ２、Ｍｔ１、Ｔｘｎ１、Ｎｒｆ２、ｍＣＡＴ、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ＴＦＥＢ、Ｂｕｂｒ１、Ｐａｒ４、Ａｔｇ５、Ｃｉｓｄ２、Ｎｕｄｔ１、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ６、ｍＴＯＲ、ｓｌｃ１３ａ５、ｐａｐｐａ、ｉｋｂｋｂ、ａｄｃｙ５、ａｇｔｒ１ａ、及びａｋｔ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８５
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＴＦＥＢ、Ａｔｇ５、Ｋｌｏｔｈｏ、ＵＣＰ１、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、ｍｉＣｅｂｐａ、アディポネクチン、Ｍｔ１、Ｔｘｎ１、Ｎｒｆ２、ｍＣＡＴ、ＴＥＲＴ、Ｂｕｂｒ１、Ｐａｒ４、ＴＦＡＭ、Ｃｉｓｄ２、Ｎｕｄｔ１、Ｎｅｕ１、ＮＧＦ、Ｓｉｒｔ６、Ｄｇａｔ、ｐｒｋａｒ２ｂ、ｉｎｓｒ、ｕｂｄ、Ｃｏｑ７、Ｃｔｆ１、ｍＴＯＲ、及びＳｌｃ１３ａ５からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８６
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ｓＴＧＦｂＲ２−ＦＣ及びＮｒｆ２からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８７
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、ＴＥＲＴ、ＢｕｂＲ１、Ａｇｔｒａ１ａ、Ａｄｃｙ５、Ｃｏｑ７、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｋｌｏｔｈｏ、ＧＤＦ１５、ＣＴＦ１、ｍＴＯＲ、Ｓｌｃ１３ａ５、Ｐａｐｐａ、Ｐｃｓｋ９、及びＲｐｓ６ｋｂ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８８
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５、Ｋｌｏｔｈｏ、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、Ｓｉｒｔ６、ＢｕｂＲ１、Ａｇｔｒａ１ａ、Ａｄｃｙ５、Ａｋｔ１、ＭＣＡＴ、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｃｔｆ１、ｍＴＯＲ、Ｃｏｑ７、及びＳｌｃ１３ａ５からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記８９
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ｔｘｎ１、Ｓｉｒｔ６、Ｍｔ１、ＴＦＥＢ、Ｐｃｋ１、アディポネクチン、Ｃｉｓｄ２、Ｎｕｄｔ１、Ａｔｇ５、Ｃｔｆ１、Ｉｋｂｋｂ、及びＣｏｑ７からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記９０
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ｆｇｆ２１、Ｎｒｆ２、ｓＴＧＦｂＲ２−ＦＣ、Ｈａｓ２、ＮｕｄＴ１、ＴＥＲＴ、ＢｕｂＲ１、Ｄｇａｔ１、Ｐａｐｐａ、Ｃｔｆ１、ｍＴＯＲ、Ｃｏｑ７、Ｓｌｃ１３ａ５、Ａｇｔｒａ１ａ、Ａｄｃｙ５、及びＡｋｔ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記９１
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ｃｔｆ１、Ｃｏｑ７、Ａｇｔｒａ１ａ、Ａｄｃｙ５、ｍＴＯＲ、Ｃｉｓｄ２、ＭＣＡＴ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５、Ｋｌｏｔｈｏ、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｔｘｎ１、及びＳｉｒｔ６からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記９２
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与することにより、Ｋｌｏｔｈｏ、ＧＤＦ１５、Ｎｅｕ１、Ｍｔ１、Ａｄｒａ１ａ、ｈＦｏｘＰ２、ＰＣＳＫ９、Ｒｐｓ６ｋｂ１、Ｃｔｆ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｃｏｑ７、Ｓｌｃ１３ａ１、ｍＴＯＲ、及びＮｕｄＴ１からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記９３
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、Ａｔｇ５、Ｃｔｆ１、Ａｋｔ１、ＢｕｂＲ１、Ｐｃｋ１、アディポネクチン、ＴＥＲＴ、Ｎｒｆ２、Ｃｉｓｄ２、Ｄｇａｔ１、Ｐａｐｐａ、Ｃｔｆ１、ｍＴＯＲ、Ｃｏｑ７、及びＳｌｃ１３ａ５からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、肥満及び２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法。
付記９４
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＦＧＦ２１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、及びＳＥＭ３Ａからなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、脂肪蓄積及び血糖を制御するために哺乳動物を治療する方法。
付記９５
１種又は複数種の適切なウイルス発現ベクターを投与して、ＧＤＦ１５、アディポネクチン、ＺＡＧ、及びＮＲＦ２からなる群から選択される１又は複数の異種機能性タンパク質を哺乳動物において発現させることを含む、加齢関連疾患又は症状について哺乳動物を治療する方法。
付記９６
それぞれ対応する機能性タンパク質をコードし、哺乳動物における発現のための調節配列に作動可能に連結されている、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、又は１４個の核酸配列を含むウイルスベクター。
付記９７
それぞれ阻害性ＲＮＡ配列をコードし、哺乳動物における発現のための調節配列に作動可能に連結されている、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、又は１４個の核酸配列を含むウイルスベクター。
付記９８
受容体の細胞外部分を含む哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列及びＦｃ（ｆｒａｇｍｅｎｔｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）ドメインをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第二の核酸配列を有するカセットを含むウイルスベクターであって、
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現により、哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質と前記Ｆｃとの融合体が産生され、
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列は、哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記ウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記ウイルスベクターは、非標的組織における前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現を阻害するためのインヒビターを任意に含む、ウイルスベクター。
付記９９
前記カセットが哺乳動物Ｎｒｆ２タンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第三の核酸配列を含み、前記第三の核酸配列が哺乳動物細胞における発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されている、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１００
前記ウイルスベクターがパルボウイルスビリオンである、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０１
前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルスである、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０２
前記ウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、及びＡＡＶ１２からなる群から選択される、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０３
前記ウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、及びＡＡＶ１２からなる群から選択されるアデノ随伴ウイルスの１又は複数の部位を含む、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０４
前記プロモーターが肝組織特異的プロモーターである、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０５
前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質が、ヒト可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質である、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０６
前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質が、イヌ可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質である、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０７
前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタの可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質からなる群から選択される、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０８
前記Ｆｃが、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタのＦｃ、又はＩｇｇ２ａ、Ｉｇｇ２ｂ、Ｉｇｇ３、若しくはＩｇｇ４を含むこれらのサブタイプからなる群から選択される、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１０９
前記適切なプロモーターが、構成的プロモーター若しくは誘導性プロモーター、又はｈｅＦ１ａプロモーター、ＡＡＴプロモーター、甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーター、アルブミンプロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、肝臓制御領域（ＨＣＲ）−ＡｐｏＣＩＩハイブリッドプロモーター、ＨＣＲ−ｈＡＡＴハイブリッドプロモーター、並びにマウスアルブミン遺伝子エンハンサー（Ｅａｌｂ）エレメント及びアポリポタンパク質Ｅプロモーターと組み合わせられたＡＡＴプロモーターからなる群から選択されるものである、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１０
前記ＩＴＲが、ＡＡＶ２ＩＴＲ、ＡＡＶ１ＩＴＲ、ＡＡＶ５ＩＴＲ、ＡＡＶ６ＩＴＲ、ＡＡＶ７ＩＴＲ、ＡＡＶ８ＩＴＲ、ＡＡＶ９ＩＴＲ、ＡＡＶ１０ＩＴＲ、ＡＡＶ１１ＩＴＲ、及びＡＡＶ１２ＩＴＲからなる群から選択される、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１１
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列が、哺乳動物細胞におけるＲＮＡ安定性及び発現のために３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１２
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列が、哺乳動物細胞における発現を調節するために組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１３
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列が、肝細胞における発現を阻害するためにｍｉｒ１２２ａ組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１４
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列が、ポリアデニル化シグナルを有する３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１５
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列が、ＷＰＲＥ、ＷＰＲＥ３、ＳＶ４０ポリアデニル化シグナル、ＨＢＧポリアデニル化シグナル、及びＥＴＣポリアデニル化シグナル、又はこれらのハイブリッドからなる群から選択されるポリアデニル化シグナルを有する３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１６
前記遺伝子がＫｌｏｔｈｏ又はｓＴＧＦＲｂＲ２−ＦＣである、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１１７
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターの組み合わせであって、
前記第一のウイルスベクターは、哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列及びＦｃ（ｆｒａｇｍｅｎｔｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）ドメインをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第二の核酸配列を有するカセットを含み、前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現により、前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質と前記Ｆｃとの融合体が産生され、
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列は、哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記ウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記ウイルスベクターは、非標的組織における前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現を阻害するためのインヒビターを任意に含み、
前記第二のウイルスベクターは、哺乳動物Ｎｒｆ２タンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第三の核酸配列を含み、前記第三の核酸配列が、哺乳動物細胞における発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記第二のウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記第二のウイルスベクターは、非標的組織における前記第三の核酸配列の発現を阻害するためのインヒビターを任意に含む、前記ウイルスベクターの組み合わせ。
付記１１８
哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列及びＦｃ（ｆｒａｇｍｅｎｔｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）ドメインをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第二の核酸配列を有するカセットを含むウイルスベクターを哺乳動物に投与することを含み、前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現により、前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質と前記Ｆｃとの融合体が産生され、
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列は、哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記ウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記ウイルスベクターは、非標的組織における前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現を阻害するためのインヒビターを任意に含み、
前記ウイルスベクターが細胞に導入され、前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質と前記Ｆｃとの前記融合体が前記細胞により産生されてトランスフォーミング増殖因子β１に結合することにより、トランスフォーミング増殖因子β１の活性が阻害される、哺乳動物における線維性組織の形成を減少させる方法。
付記１１９
哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列及びＦｃ（ｆｒａｇｍｅｎｔｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）ドメインをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第二の核酸配列を有するカセットを含むウイルスベクターを哺乳動物に投与することを含み、前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現により、前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質と前記Ｆｃとの融合体が産生され、ウイルスベクターを哺乳動物に投与することを含み、
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列は、哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記ウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記ウイルスベクターは、非標的組織における前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現を阻害するためのインヒビターを任意に含み、
前記ウイルスベクターが心臓、肝臓、肺、又は腎臓に導入され、前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質と前記Ｆｃとの前記融合体が前記細胞により産生されてトランスフォーミング増殖因子β１に結合することにより、トランスフォーミング増殖因子β１の活性が阻害される、哺乳動物の心臓、肝臓、肺又は腎臓における線維症を治療する方法。
付記１２０
哺乳動物のアディポネクチンをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列を有するカセットを含むウイルスベクターであって、前記第一の核酸配列の発現によりアディポネクチンが産生され、
前記第一の核酸配列は、哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記ウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記ウイルスベクターは、非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を阻害するためのインヒビターを任意に含む、ウイルスベクター。
付記１２１
前記ウイルスベクターが自己相補型ＡＡＶである、付記１に記載のウイルスベクター。
付記１２２
前記ウイルスカセットが、ＤｓｂＡ−Ｌ（ＧＳＴΚ１）をコードする第二の核酸配列を有する、付記１に記載の方法。
付記１２３
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターの組み合わせであって、前記第一のウイルスベクターは、哺乳動物のアディポネクチンをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列を含むカセットを含み、前記第一の核酸配列の発現によりアディポネクチンが産生され、
前記第一の核酸配列は、哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記第一のウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記第一のウイルスベクターは、非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を阻害するためのインヒビターを任意に含み、
前記第二のウイルスベクターは、ＤｓｂＡ−Ｌ（ＧＳＴΚ１）をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第二の核酸配列を有するカセットを含み、
前記第二の核酸配列は、哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記第二のウイルスベクターは、前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記第二のウイルスベクターは、非標的組織における前記第二の核酸配列の発現を妨げるためのインヒビターを任意に含む、前記ウイルスベクターの組み合わせ。
付記１２４
前記第一のウイルスベクターが第一の自己相補型ＡＡＶであり、前記第二のウイルスベクターが第二の自己相補型ＡＡＶベクターである、付記１に記載の方法。
付記１２５
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、アディポネクチン、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ＡＭＰＫ、Ａｔｇ５、ＢｕｂＲ１、ｍＣａｔ、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、Ｃｉｓｄ２ｄ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、ＨＡＳ２（ｎｍｒ）、ヒト化ＦｏｘＰ２、Ｋｌｏｔｈｏ、Ｍｔ１、ＮＥＵ１、ＮＧＦ、Ｎｒｆ２、ＮＵＤＴ１、Ｐａｒ４ＳＡＣドメイン、Ｐｃｋ１、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ６、ＴＥＲＴ、ＴＦＡＭ、ＴＦＥＢ、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＴｘｎ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現される、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記１２６
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、ＡＤｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ａｋｔ１、Ｃｅｂｐａｌｐｈａ、Ｃｏｑ７、Ｃｔｆ１、Ｄｇａｔ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｉｎｓｒ、ｍＴＯＲ、ｎｆ−ｋｂ、Ｐａｐｐａ、ＰＡＣＫＳ、ＰＤＥ４ｂ、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｒｐｓ６ｋｂ１（Ｓ６Ｋ１）、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｓｌｃ１３ａ５（ＩＮＤＹ）、及びＵｂｄからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記１２７
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
アディポネクチン、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ＡＭＰＫ、Ａｔｇ５、ＢｕｂＲ１、ｍＣａｔ、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、Ｃｉｓｄ２ｄ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、ＨＡＳ２（ｎｍｒ）、ヒト化ＦｏｘＰ２、Ｋｌｏｔｈｏ、Ｍｔ１、ＮＥＵ１、ＮＧＦ、Ｎｒｆ２、ＮＵＤＴ１、Ｐａｒ４ＳＡＣドメイン、Ｐｃｋ１、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ６、ＴＥＲＴ、ＴＦＡＭ、ＴＦＥＢ、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＴｘｎ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現されるか、又は
ＡＤｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ａｋｔ１、Ｃｅｂｐａｌｐｈａ、Ｃｏｑ７、Ｃｔｆ１、Ｄｇａｔ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｉｎｓｒ、ｍＴＯＲ、ｎｆ−ｋｂ、Ｐａｐｐａ、ＰＡＣＫＳ、ＰＤＥ４ｂ、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｒｐｓ６ｋｂ１（Ｓ６Ｋ１）、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｓｌｃ１３ａ５（ＩＮＤＹ）、及びＵｂｄからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、加齢関連疾患又は症状を治療する方法。
付記１２８
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
アディポネクチン、ＡＭＰＫ、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、Ｐｃｋ１、Ｓｉｒｔ１、ＰＣＳＫ９、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＵＣＰ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現されるか、又は
Ｃｅｂｐａｌｐｈａ、Ｄｇａｔ１、Ｉｎｓｒ、ｍＴＯＲ、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｓｌｃ１３ａ５（ＩＮＤＹ）、及びＵｂｄからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、動物を治療する方法。
付記１２９
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、Ｋｌｏｔｈｏ、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、及びＳｉｒｔ６からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現されるか、又は
Ａｋｔ１、ｍＴＯＲ、Ｐａｐｐａ、Ｒｐｓ６ｋｂ１、及び（Ｓ６Ｋ１）からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、動物を治療する方法。
付記１３０
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
Ａｔｇ５、Ｃｉｓｄ２ｄ、及びＴＦＥＢからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現されるか、又は
Ａｋｔ１及びｍＴＯＲからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、動物を治療する方法。
付記１３１
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
Ｋｌｏｔｈｏ、Ｎｒｆ２、Ｓｉｒｔ１、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、及びＴｘｎ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現される、又は
Ｃｔｆ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、動物を治療する方法。
付記１３２
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
ＢｕｂＲ１、ＨＡＳ２（ｎｍｒ）、ＮＵＤＴ１、Ｐａｒ４ＳＡＣドメイン、及びＴＥＲＴからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現されるか、又は
Ｃｏｑ７及びＣｔｆ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、動物を治療する方法。
付記１３３
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
ｍＣａｔ、Ｃｉｓｄ２ｄ、Ｍｔ１、Ｎｒｆ２、Ｐｃｋ１、Ｓｉｒｔ６、及びＴＦＡＭからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現されるか、又は
ＡＤｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ｃｏｑ７、及びＳｌｃ１３ａ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、動物を治療する方法。
付記１３４
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ヒト化ＦｏｘＰ２、ＮＥＵ１、ＮＧＦ、及びＮＵＤＴ１からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現されるか、又は
Ｉｋｂｋｂ及びＰＤＥ４ｂからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する機能性タンパク質の発現を阻害する１又は複数のインヒビターＲＮＡ配列が発現される、動物を治療する方法。
付記１３５
それぞれ対応する機能性タンパク質をコードし、プロモーター配列に作動可能に連結されている、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、又は１４個の核酸配列を含むウイルスベクター。
付記１３６
それぞれ阻害性ＲＮＡ配列をコードし、プロモーター配列に作動可能に連結されている、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、又は１４個の核酸配列を含むウイルスベクター。
付記１３７
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
ＦＧＦ２１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、及びＳＥＭ３Ａからなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現される、動物を治療する方法。
付記１３８
１又は複数の核酸配列を有する１又は複数のカセットを含む１又は複数のウイルスベクターを投与することを含み、前記１又は複数のウイルスベクターが導入された細胞により発現されると、
ＧＤＦ１５、アディポネクチン、ＺＡＧ、及びＮＲＦ２からなる群から選択される前記１又は複数の核酸配列に関連する１又は複数の機能性タンパク質が発現される、動物を治療する方法。
付記１３９
真核細胞に１又は複数の対応する標的核酸配列に相補的な１又は複数のガイドＲＮＡ配列を提供すること、
哺乳動物タンパク質又はインヒビターｍＲＮＡ産物を発現可能な１又は複数のドナー核酸配列を前記真核細胞に提供すること、ここで前記１又は複数のドナー核酸配列は、アディポネクチン、Ａｄｒａ１ａ（ｍｕｔ）、ＡＭＰＫ、Ａｔｇ５、ＢｕｂＲ１、ｍＣａｔ、Ｃｅｂｐｂｅｔａ、Ｃｉｓｄ２ｄ、ＦＧＦ２１、ＧＤＦ１５（ｈＮＡＧ）、ＨＡＳ２（ｎｍｒ）、ヒト化ＦｏｘＰ２、Ｋｌｏｔｈｏ、Ｍｔ１、ＮＥＵ１、ＮＧＦ、Ｎｒｆ２、ＮＵＤＴ１、Ｐａｒ４ＳＡＣドメイン、Ｐｃｋ１、ｓＩＧＦ１ｒ−Ｆｃ、Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ６、ＴＥＲＴ、ＴＦＡＭ、ＴＦＥＢ、ｓＴＧＦｂＲ２−Ｆｃ、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、Ｓｅｍａ３ａ、Ｔｘｎ１、ＡＤｃｙ５、Ａｇｔｒ１ａ、Ａｋｔ１、Ｃｅｂｐａｌｐｈａ、Ｃｏｑ７、Ｃｔｆ１、Ｄｇａｔ１、Ｉｋｂｋｂ、Ｉｎｓｒ、ｍＴＯＲ、ｎｆ−ｋｂ、Ｐａｐｐａ、ＰＡＣＫＳ、ＰＤＥ４ｂ、Ｐｒｋａｒ２ｂ、Ｒｐｓ６ｋｂ１（Ｓ６Ｋ１）、Ｓｌｃ１３ａ１、Ｓｌｃ１３ａ５（ＩＮＤＹ）、及びＵｂｄ、又はこれらの任意の組み合わせ、サブコンビネーション、又は集団からなる群から選択される、
前記１又は複数のガイドＲＮＡ配列と相互作用し前記１又は複数の対応する標的核酸配列を部位特異的に切断するＣａｓ９酵素を前記真核細胞に提供することを含み、
前記１又は複数のガイドＲＮＡ配列は、前記相補的な１又は複数の対応する標的核酸配列に結合し、前記Ｃａｓ９酵素は部位特異的に前記１又は複数の標的核酸配列を切断し、
前記１又は複数のドナー配列が前記ゲノム核酸配列に組み込まれて発現される、真核細胞のゲノム核酸配列に外来ＤＮＡを組み込む方法。
付記１４０
前記１又は複数のドナー核酸配列が、相同組換えにより前記ゲノム核酸配列に組み込まれる、付記１３９に記載の方法。
付記１４１
前記細胞に前記１又は複数のガイドＲＮＡ配列をコードする１又は複数の核酸を導入することにより、前記１又は複数のガイドＲＮＡ配列が前記真核細胞に提供され、
前記細胞に前記Ｃａｓ９酵素をコードする核酸を導入することにより、前記Ｃａｓ９酵素が前記細胞に提供され、
前記細胞により、前記１又は複数のガイドＲＮＡ配列及び前記Ｃａｓ９タンパク質が発現される、付記１３９に記載の方法。
付記１４２
前記真核細胞が哺乳動物細胞である、付記１３９に記載の方法。
付記１４３
前記真核細胞がヒト細胞である、付記１３９に記載の方法。
付記１４４
前記分泌シグナルが、前記所望の発現を得るように発現を調節するために前記公知の哺乳動物分泌シグナルから選択される、付記１６に記載のウイルスベクター。
付記１４５
Ｋｌｏｔｈｏをコードする第二の核酸及び／又はＦＧＦ２１をコードする第三の核酸をさらに含み、前記第二の核酸配列又は前記第三の核酸配列が、前記哺乳動物細胞における前記Ｋｌｏｔｈｏ又はＦＧＦ２１タンパク質の発現のための第二の調節配列又は第三の調節配列に作動可能に連結されている、付記１６に記載のウイルスベクター。
付記１４６
前記哺乳動物ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質及び前記哺乳動物Ｋｌｏｔｈｏタンパク質又はＦＧＦ２１タンパク質が、同一哺乳動物種のものである、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１４７
前記哺乳動物種が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタからなる群から選択される、付記１４６に記載のウイルスベクター。
付記１４８
前記第二の調節配列又は前記第三の調節配列が、肝細胞における前記Ｋｌｏｔｈｏ又はＦＧＦ２１タンパク質の発現のための第二の肝組織特異的プロモーターを含む、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１４９
前記第二の調節配列又は前記第三の調節配列が第二のプロモーター又は第三のプロモーターを含み、前記第二のプロモーター又は前記第三のプロモーターが構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５０
前記第二調節配列又は前記第三の調節配列が、ｈｅＦ１ａプロモーター、ＡＡＴプロモーター、甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーター、アルブミンプロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、肝臓制御領域（ＨＣＲ）−ＡｐｏＣＩＩハイブリッドプロモーター、ＨＣＲ−ｈＡＡＴハイブリッドプロモーター、並びにマウスアルブミン遺伝子エンハンサー（Ｅａｌｂ）エレメント及びアポリポタンパク質Ｅプロモーターと組み合わせられたＡＡＴプロモーターからなる群から選択される第二のプロモーター又は第三のプロモーターを含む、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５１
前記第二の調節配列又は前記第三の調節配列が構成的プロモーターを含む、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５２
前記第二の核酸配列又は前記第三の核酸配列が、哺乳動物細胞におけるＲＮＡ安定性及び発現を調節する第二の３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５３
前記第二の３′非翻訳領域又は前記第三の３′非翻訳領域が、哺乳動物細胞における前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質又はＦＧＦ２１タンパク質の発現を調節するための第二の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列又は第三の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５４
前記第二の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列又は前記第三の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列が、肝細胞における発現を妨げるための第二のｍｉｒ１２２ａ組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列又は第三のｍｉｒ１２２ａ組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記１５３に記載のウイルスベクター。
付記１５５
前記第二の３′非翻訳領域又は前記第三の３′非翻訳領域が、ＷＰＲＥ３、ＳＶ４０後期ポリアデニル化シグナル（切断型、配列番号１１４）、ＨＢＧポリアデニル化シグナル、及びＥＴＣポリアデニル化シグナル、又はこれらのハイブリッドからなる群から選択される第二のポリアデニル化シグナル又は第三のポリアデニル化シグナルを含む、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５６
前記ＦＧＦ２１タンパク質をコードする前記第二の核酸又は前記第三の核酸が前記第一の調節配列に作動可能に連結されることにより、前記融合タンパク質及び前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質又はＦＧＦ２１タンパク質をコードするポリシストロニックｍＲＮＡ転写産物が発現され、前記第二の調節配列又は前記第三の調節配列は前記ポリシストロニック転写産物から前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質又はＦＧＦ２１タンパク質を発現するための作動可能に連結されたＩＲＥＳ又は２Ａ配列を含む、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５７
前記ウイルスベクターがパルボウイルスベクターである、付記１４５に記載のウイルスベクター。
付記１５８
前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、付記１５７に記載のウイルスベクター。
付記１５９
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択される、付記１５８に記載のウイルスベクター。
付記１６０
前記ウイルスベクターは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）、又はこれらの組み合わせについて血清型が決定される、付記１５８に記載のウイルスベクター。
付記１６１
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターを含む組成物であって、
前記第一のウイルスベクターは、受容体細胞外ドメインを有する哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ｓＴＧＦβ−Ｒ２）タンパク質又はその断片とＩｇＦｃドメインとの融合タンパク質をコードする第一の核酸配列を含み、前記融合タンパク質はＴＧＦβ１に結合可能であり、前記第一の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための適切な調節配列に作動可能に連結されており、前記第一のウイルスベクターは非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を阻害するための第一のインヒビター配列を任意に含み、
前記第二のウイルスベクターはＫｌｏｔｈｏタンパク質又はＦＧＦ２１タンパク質をコードする第二の核酸配列を含み、前記第二の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための第二の調節配列に作動可能に連結されており、前記第二のウイルスベクターは非標的組織における前記第二の核酸配列の発現を阻害するための第二のインヒビター配列を任意に含む、組成物。
付記１６２
付記１６１に記載の組成物の前記ウイルスベクターの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における線維性組織の形成を減少させる方法。
付記１６３
付記１６１に記載の組成物の前記ウイルスベクターの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における心臓、肝臓、肺、又は腎臓の線維症の治療方法。
付記１６４
ＦＧＦ２１タンパク質をコードする第一の核酸配列を含むウイルスベクターであって、
前記第一の核酸配列が、哺乳動物細胞における前記ＦＧＦ２１タンパク質の発現のための第一の調節配列に作動可能に連結されている、ウイルスベクター。
付記１６５
Ｋｌｏｔｈｏをコードする第二の核酸をさらに含み、前記第二の核酸配列が、前記哺乳動物細胞における前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質の発現のための第二の調節配列に作動可能に連結されている、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１６６
前記ＦＧＦ２１タンパク質及び前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質が、同一哺乳動物種のものである、付記１６５に記載のウイルスベクター。
付記１６７
前記哺乳動物種が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタからなる群から選択される、付記１６６に記載のウイルスベクター。
付記１６８
前記第二の調節配列が、肝細胞における前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質の発現のための第二の肝組織特異的プロモーターを含む、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１６９
前記第二の調節配列が第二のプロモーターを含み、前記第二のプロモーターが構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７０
前記第二の調節配列が、ｈｅＦ１ａプロモーター、ＡＡＴプロモーター、甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーター、アルブミンプロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、肝臓制御領域（ＨＣＲ）−ＡｐｏＣＩＩハイブリッドプロモーター、ＨＣＲ−ｈＡＡＴハイブリッドプロモーター、並びにマウスアルブミン遺伝子エンハンサー（Ｅａｌｂ）エレメント及びアポリポタンパク質Ｅプロモーターと組み合わせられたＡＡＴプロモーターからなる群から選択される第二のプロモーターを含む、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７１
前記第二の調節配列が構成的プロモーターを含む、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７２
前記第二の核酸配列が、哺乳動物細胞におけるＲＮＡ安定性及び発現を調節する第二の３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７３
前記第二の３′非翻訳領域が、哺乳動物細胞における前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質の発現を調節するための第二の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７４
前記第二の組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列が、肝細胞における発現を妨げるための第二のｍｉｒ１２２ａ組織特異的ｍｉＲＮＡ結合配列を含む、付記１７３に記載のウイルスベクター。
付記１７５
前記第二の３′非翻訳領域が、ＷＰＲＥ３、ＳＶ４０後期ポリアデニル化シグナル（切断型、配列番号１１４）、ＨＢＧポリアデニル化シグナル、及びＥＴＣポリアデニル化シグナル、又はこれらのハイブリッドからなる群から選択される第二のポリアデニル化シグナルを含む、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７６
前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質をコードする前記第二の核酸が前記第一の調節配列に作動可能に連結されることにより、前記ＦＧＦ２１タンパク質及び前記Ｋｌｏｔｈｏタンパク質をコードするポリシストロニックｍＲＮＡ転写産物が発現され、前記第二の調節配列は前記ポリシストロニック転写産物からＫｌｏｔｈｏタンパク質を発現するための作動可能に連結されたＩＲＥＳ又は２Ａ配列を含む、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７７
前記ウイルスベクターがパルボウイルスベクターである、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７８
前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、付記１６４に記載のウイルスベクター。
付記１７９
前記ＡＡＶベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択される、付記１７８に記載のウイルスベクター。
付記１８０
前記ウイルスベクターは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは異なる既知の変異体を意味する）、又はこれらの組み合わせについて血清型が決定される、付記１７８に記載のウイルスベクター。
付記１８１
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターを含む組成物であって、
前記第一のウイルスベクターはＦＧＦ２１タンパク質をコードする第一の核酸配列又はその断片を含み、前記第一の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための適切な調節配列に作動可能に連結されており、前記第一のウイルスベクターは非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を阻害するための第一のインヒビター配列を任意に含み、
前記第二のウイルスベクターはＫｌｏｔｈｏタンパク質をコードする第二の核酸配列を含み、前記第二の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための第二の調節配列に作動可能に連結されており、前記第二のウイルスベクターは非標的組織における前記第二の核酸配列の発現を阻害するための第二のインヒビター配列を任意に含む、組成物。
付記１８２
付記１８１に記載の組成物の前記ウイルスベクターの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における線維性組織の形成を減少させる方法。
付記１８３
付記１８１に記載の組成物の前記ウイルスベクターの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における心臓、肝臓、肺、又は腎臓の線維症の治療方法。
付記１８４
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターの組み合わせであって、前記第一のウイルスベクターは、哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列及びＦｃ（ｆｒａｇｍｅｎｔｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）ドメインをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第二の核酸配列を有するカセットを含み、前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現により、前記哺乳動物可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩタンパク質と前記Ｆｃとの融合体が産生され、
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列は哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記ウイルスベクターは前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記ウイルスベクターは非標的組織における前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列の発現を妨げるためのインヒビターを任意に含み、
前記第二のウイルスベクターはＫｌｏｔｈｏ又はＦＧＦ２１をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第三の核酸配列を含み、前記第三の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記第二のウイルスベクターは前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、前記第二のウイルスベクターは非標的組織における前記第三の核酸配列の発現を妨げるためのインヒビターを任意に含む、前記ウイルスベクターの組み合わせ。
付記１８５
第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターの組み合わせであって、前記第一のウイルスベクターは、ＦＧＦ２１タンパク質をコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第一の核酸配列を含むカセットを含み、
前記第一の核酸配列は哺乳動物細胞の発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記ウイルスベクターは前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、
前記ウイルスベクターは非標的組織における前記第一の核酸配列の発現を妨げるためのインヒビターを任意に含み、
前記第二のウイルスベクターはＫｌｏｔｈｏをコードする核酸配列に対して少なくとも９０％の相同性を有する第二の核酸配列を含み、前記第二の核酸配列は哺乳動物細胞における発現のための適切なプロモーターに作動可能に連結されており、
前記第二のウイルスベクターは前記カセットに隣接する１又は複数のＩＴＲ配列を含み、前記第二のウイルスベクターは非標的組織における前記第三の核酸配列の発現を妨げるためのインヒビターを任意に含む、前記ウイルスベクターの組み合わせ。

Claims

可溶性トランスフォーミング増殖因子β受容体ＩＩ（ｓＴＧＦβＲ２）タンパク質をコードする第一の核酸配列と、ＦＧＦ２１タンパク質及びＫｌｏｔｈｏタンパク質のいずれかまたは両方をコードする第二の核酸配列とを含み、前記第一の核酸配列と前記第二の核酸配列はポリシストロニックエレメントを介して作動可能に連結されている、第一のウイルスベクター；又は
ｓＴＧＦβＲ２タンパク質をコードする第一の核酸配列を含む第一のウイルスベクターと、ＦＧＦ２１タンパク質及びＫｌｏｔｈｏタンパク質のいずれかまたは両方をコードする第二の核酸配列を含む第二のウイルスベクターと
を含み、
前記第一の核酸配列及び前記第二の核酸配列のいずれかまたは両方は、ｓＴＧＦβＲ２タンパク質、ＦＧＦ２１タンパク質、及びＫｌｏｔｈｏタンパク質のうちの少なくとも１つの発現のための制御配列に作動可能に連結されている、
加齢関連症状の治療において使用するための組成物。
前記制御配列が構成的プロモーター又は誘導性プロモーターから選択されるプロモーターを含む、請求項１に記載の組成物。
前記制御配列が、ｈｅＦ１ａプロモーター、ＣＡＧＧＳ（サイトメガロウイルス、ニワトリβアクチンイントロン、ウサギβグロビン遺伝子のスプライスアセプター）、ＣＭＶ、ｓｈＥｆ１ａ（切断型ｈＥｆ１ａ）、ＡＡＴプロモーター、甲状腺ホルモン結合グロブリンプロモーター、アルブミンプロモーター、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター、肝臓制御領域（ＨＣＲ）−ＡｐｏＣＩＩハイブリッドプロモーター、ＣＡＳＩ、ＨＣＲ−ｈＡＡＴハイブリッドプロモーター、並びにマウスアルブミン遺伝子エンハンサー（Ｅａｌｂ）エレメント及びアポリポタンパク質Ｅプロモーターと組み合わせられたＡＡＴプロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む、請求項１または２に記載の組成物。
前記第一の核酸配列が、哺乳動物細胞におけるＲＮＡ安定性及び発現のために３′非翻訳領域に作動可能に連結されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
前記３′非翻訳領域が、ＷＰＲＥ、ＷＰＲＥ３、ＳＶ４０後期ポリアデニル化シグナル（切断型、配列番号１１４）、ＨＢＧポリアデニル化シグナル、ウサギβグロビンポリＡ、ウシｂｇｐＡ、及びＥＴＣポリアデニル化シグナル、並びにこれらのハイブリッドからなる群から選択されるポリアデニル化シグナルを含む、請求項４に記載の組成物。
前記第一のウイルスベクター及び第二のウイルスベクターの少なくとも一方がアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
前記アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２．５、及びＡＡＶｒｈ１０．ＸＸ（ここでｘｘは既知の変異体を意味する）ウイルスベクターから選択されるＡＡＶ血清型に由来する、請求項６に記載の組成物。
前記第一の核酸配列が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタのｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質からなる群から選択されるｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質をコードする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
前記ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質が、配列番号１７、１１、１０又は、５で表されるアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
前記ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質、ＦＧＦ２１タンパク質、及びＫｌｏｔｈｏタンパク質のうちの少なくとも１つが、ＩｇＦｃドメインとの融合タンパク質であり、前記ＩｇＦｃドメインが、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネズミ、及びブタのＩｇＦｃからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
前記ＩｇＦｃが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択されるＩｇＧのサブタイプのＦｃである、請求項１０に記載の組成物。
前記ＩｇＦｃが、配列番号２０又は２７で表されるＩｇＦｃのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項１０又は１１に記載の組成物。
前記制御配列が、ｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質、ＦＧＦ２１タンパク質、及びＫｌｏｔｈｏタンパク質のうちの少なくとも１つの発現のための肝組織特異的プロモーターを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
前記ポリシストロニックエレメントが、ポリシストロニックエレメント転写産物からのｓＴＧＦβ−Ｒ２タンパク質、ＦＧＦ２１タンパク質、及びＫｌｏｔｈｏタンパク質のうちの少なくとも１つの発現のためのＩＲＥＳ又は２Ａ配列を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
前記加齢関連症状が、心臓又は腎臓の線維症、肥満、及び加齢からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。