JP2019518778A - キャッピング工程を有さないチオール化オリゴヌクレオチドの合成 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
この出願は、米国特許法第119(e)条の下に、2016年6月24日に出願された米国仮特許出願第62/354,433号の出願日の優先権を主張し、その全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
現出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出されている配列表を包含し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当該ASCIIのコピーは、2017年6月20日に作成されており、名称が123429−00220_SL.txtであり、サイズが3,101バイトである。
a)式(I)の化合物:
b)式(III)の化合物を、硫化剤を用いて硫化して、式(IV)の化合物:
を含み、
式中、
各R1及びR11は、独立して、核酸塩基であり、核酸塩基のNH2が、存在する場合、アミン保護基によって保護されており;
各R2及びR12は、H、ハロ、及びC1−6アルコキシによって任意選択的に置換されているC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R3は、リンカーを任意選択的に含む固体支持体であり;
Yは、非存在、ヌクレオチド、または2以上のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであり;
各R4は、独立してHであるか、またはR2のアルコキシ基と共に環を形成し;
各R14は、独立してHであるか、またはR12のアルコキシ基と共に環を形成し;
R15は、ヒドロキシ保護基であり;
R16は、−CNによって任意選択的に置換されているC1−6アルキルであり;
R17a及びR17bは、独立してC1−6アルキルであり;
RSは、硫化剤の副生成物から形成されたヒドロキシ保護基であり;
硫化剤は、式(I)の未反応化合物から式(V)の化合物に実質的に完全に変換し、かつ式(III)の化合物から式(IV)の化合物に変換するのに十分な時間量で反応され;
式(I)の未反応化合物から式(V)の化合物に実質的に完全に変換し、かつ式(III)の化合物から式(IV)の化合物に変換するのに十分な量の硫化剤が添加され;
式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物が、任意選択的に、薬学的に許容可能な塩の形態である、上記プロセスである。
R11は、シトシン、グアニン、アデニン、チミン(または5−メチルウラシル)、ウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、7−メチルグアニン、5,6−ジヒドロウラシル、5−メチルシトシン、及び5−ヒドロキシメチルシトシンからなる群から選択され、ここで、核酸塩基のNH2基は、存在する場合、PhCO−、CH3CO−、iPrCO−、Me2N−CH=、またはMe2N−CMe=によって保護されている。
R12は、H、ハロ、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルコキシC1−4アルコキシからなる群から選択され;
各R14は、独立してHであるか、またはR12のアルコキシ基と共に5もしくは6員環を形成し;
R15は、4,4’−ジメトキシトリチル、[ビス−(4−メトキシフェニル)フェニルメチル](DMT)またはトリチル(トリフェニルメチル、Tr)から選択されるヒドロキシ保護基である。
R16は、−CNで置換されたC1−4アルキルであり;
R17a及びR17bは、独立して、C1−4アルキルである。
第1実施形態の具体的な態様において、式(II)は、以下の構造式:
e)式(VII)の化合物を、酸化剤を用いて酸化して、式(VIII)の化合物:
TCACTTTCATAATGCTGG(配列番号1)、
ここで、オリゴヌクレオチドの各インターヌクレオシド連結は、ホスホロチオエート連結であり、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル(MOE)ヌクレオシドであり、各シトシンは、5−メチルシトシンである;を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドである。配列番号1は、BIIB058としても知られており、WO2007/002390、WO2010/148249、及びUS8,980,853に記載されており、それぞれの教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
CAGGATACATTTCTACAGCT(配列番号2)、
ここで、ヌクレオシド1〜5及び16〜20は、それぞれ、2’−O−メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド6〜15は、それぞれ、2’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド2〜3、4〜5、16〜17、及び18〜19間のインターヌクレオシド連結は、ホスホジエステル連結であり、ヌクレオシド1〜2、3〜4、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、13〜14、14〜15、15〜16、17〜18、及び19〜20間のインターヌクレオシド連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、5’−メチルシトシンである;を有する。配列番号2は、以下の化学表記法によって記載されている:mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te;
A=アデニン、
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン、
T=チミン、
e=2’−O−メトキシエチルリボース修飾糖、
d=2’−デオキシリボース糖、
s=ホスホロチオエートインターヌクレオシド連結、及び
o=ホスホジエステルインターヌクレオシド連結。
配列番号2は、BIIB067またはISIS 666853として知られている通りであり、WO2015153800に記載されており、その教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
GCCCCTAGCGCGCGACUC(配列番号8)
ここで、ヌクレオシド1〜4及び13〜18は、それぞれ、2’−O−メトキシエチルリボース修飾ヌクレオシドであり、ヌクレオシド5〜12は、それぞれ、2’−デオキシリボヌクレオチドであり、ヌクレオシド2〜3、3〜4、13〜14、14〜15、及び15〜16間のインターヌクレオシド連結は、ホスホジエステル連結であり、ヌクレオシド1〜2、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、11〜12、12〜13、16〜17及び17〜18間のインターヌクレオシド連結は、ホスホロチオエート連結であり、各シトシンは、5−メチルシトシンであり、ウラシルは、5−メチルウラシルである;を有する。配列番号8以下の化学表記法によって記載されている:
Raは、各事象において、H、C1−6アルキル、3〜6員の単環式カルボシクリル、及び3〜6員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択される。
実施例1 オリゴヌクレオチド合成。
オリゴヌクレオチドを、固体支持体としてNittophase HL UnyLinker(Kinovate、350μmol/gを投入)を用いてAKTA100固相合成機を使用して0.72〜2.2mmolスケールで合成した。各ヌクレオシドを付着させるための合成サイクルは、3反応工程:脱トリチル化、カップリング、及び硫化;からなる。脱トリチル化工程を、試薬としてトルエン(10%)中ジクロロ酢酸によって達成した。カップリング工程を、固体支持体を通して、対応するホスホロアミダイト(アセトニトリル中0.1〜0.2M)及び4,5−ジシアノイミダゾール(0.1M N−メチルイミダゾールを含有するアセトニトリル中1.0M)の溶液を循環させることによって行った。硫化工程を、以下の溶液:(a)アセトニトリル/3−ピコリン(1:1、v/v)中0.2M PADS;(b)ピリジン中0.2Mの3−アミノ−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン(XH);(c)アセトニトリル中0.2Mの3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン1,1−ジオキサイド(Beaucage試薬);または(d)ピリジン中0.1Mの3−((ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−3−チオン(DDTT);のうちいずれか1つを循環させることによって完了させた。対照実験では、合成は、4反応工程:脱トリチル化、カップリング、及び硫化、及びキャッピング工程からなる。硫化工程後にキャッピング工程を用いることを除いて、全ての工程を上記と同様に実施した。キャッピングを、アセトニトリル中の無水酢酸、ピリジン、及びN−メチルイミダゾールの混合物によって行った。支持体からのオリゴヌクレオチドの開裂及び塩基の脱保護を昇温(50〜60℃)にて濃水酸化アンモニウム中で実施した。合成反応パラメータを以下の表1にまとめる。オリゴヌクレオチド生成物をLC−MSによって分析した。
1.BIIB058(配列番号1)、18マーホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、各リボオリゴヌクレオチドは、2’位にメトキシ−エチル(MoE)を含む。
2.BIIB067(配列番号2)、5−10−5ギャップマーホスホチオエステル及びホスホジエステル混合骨格オリゴヌクレオチド。ギャップマーの中心ブロックは、10デオキシリボヌクレオチドであり、これは、2’−MoEリボヌクレオチドのブロックによりフランクされている。
3.以下の表2に示すホスホロチオエートオリゴヌクレオチドA、B、C、D、及びE。
4.BIIB078(配列番号8)、4−8−6ギャップマーホスホチオエステル及びホスホジエステル混合骨格オリゴヌクレオチド。ギャップマーの中心ブロックは、8デオキシリボヌクレオチドであり、これは、2’−MoEリボヌクレオチドのブロックによりフランクされている。
下線:MoEリボヌクレオチド
P=O:ホスホジエステル
任意の他のもの:ホスホチオエステル
1.BIIB058
BIIB058を本発明のプロセス(すなわち、3反応サイクル)を使用して調製し、サイクルプロセス当たり従来の4反応のものと比較した。PADS及びキサンタンヒドリドを硫化剤として使用した。硫化反応を、5分間、再循環モードとした。各プロセスの結果を表3に示す。
PADSを硫化剤として用いて、BIIB067を本発明のプロセス(すなわち、3反応サイクル)を使用して調製し、サイクルプロセス当たり従来の4反応のものと比較した。硫化反応を、5分間、再循環モードとした。BIIB0058とは異なり、BIIB067は、P=O結合ならびにP=S結合を含む。そのため、3つの異なる反応を行った:1)4反応サイクル、2)3反応サイクル、及び3)酸化工程の後のみにキャッピング工程を有する3反応サイクル。そのため、かかるヌクレオチドについては硫化工程ではなく酸化が含まれており、酸化工程の後にキャッピング工程を行わなかった。各プロセスの結果を表4に示す。
オリゴヌクレオチドA、B、C、D、及びEを本発明のプロセスを使用して調製し、サイクルプロセス当たり従来の4反応のものと比較した。表5は、合成に使用したアミダイトを与える。使用した硫化剤を表6に示す。
BIIB078を本発明のプロセス(すなわち、3反応サイクル)を使用して調製し、従来の、サイクルプロセス当たり4反応のものと比較した。PADSを硫化剤として使用した。硫化反応を、3分間、再循環モードとした。各プロセスの結果を表8及び図4〜7に示す。
最初のNMR実験において、PADSをアセトニトリル−d3中の3−ピコリンにおいて22℃で16時間エージングした(スキーム1)。エージング後、n−BuOHを溶液に添加し、異なる点においてNMRスペクトルを採取した。スペクトルは、PHCH2CO2Buの形成が非常に遅いことを示した。
スキーム1.
スキーム2.NMIにおけるPADSのエージング
Claims (44)
- オリゴヌクレオチドを調製するためのプロセスであって
a)式(I)の化合物:
b)前記式(III)の化合物を、硫化剤を用いて硫化して、式(IV)の化合物:
を含み、
式中
各R1及びR11は、独立して、核酸塩基であり、前記核酸塩基のNH2が、存在する場合、アミン保護基によって保護されており;
各R2及びR12は、H、ハロ、及びC1−6アルコキシによって任意選択的に置換されているC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され;
R3は、リンカーを任意選択的に含む固体支持体であり;
Yは、非存在、ヌクレオチド、または2以上のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであり;
各R4は、独立してHであるか、またはR2の前記アルコキシ基と共に環を形成し;
各R14は、独立してHであるか、またはR12の前記アルコキシ基と共に環を形成し;
R15は、ヒドロキシ保護基であり;
R16は、−CNによって任意選択的に置換されているC1−6アルキルであり;
R17a及びR17bは、独立してC1−6アルキルであり;
RSは、前記硫化剤の副生成物から形成されたヒドロキシ保護基であり;
前記硫化剤は、式(I)の未反応化合物から前記式(V)の化合物に実質的に完全に変換し、かつ前記式(III)の化合物から前記式(IV)の化合物に変換するのに十分な時間量で反応され;
式(I)の未反応化合物から式(V)の化合物に実質的に完全に変換し、かつ前記式(III)の化合物から前記式(IV)の化合物に変換するのに十分な量の硫化剤が添加され;
前記式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物が、任意選択的に、薬学的に許容可能な塩の形態である、前記プロセス。 - c)前記式(IV)の化合物を脱保護して、式(VI)の化合物:
- d)前記式(VI)の化合物を式(II)の化合物と反応させて、式(VII)の化合物:
e)前記式(VII)の化合物を、酸化剤を用いて酸化して、式(VIII)の化合物:
をさらに含む、請求項2に記載のプロセス。 - f)前記式(VIII)の化合物を脱保護して、式(IX)の化合物:
を形成する工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。 - 前記式(VI)の化合物または前記式(IX)の化合物によって開始して、工程a)、b)、及びc)がn回繰り返され、工程d)、e)及びf)がm回繰り返され、工程a)、b)、及びc)、ならびに工程d)、e)及びf)の繰り返しが、互いに対していずれの順序で行われてもよく、nが少なくとも1であり、mが0、1、2、3、または4であり、式(X)もしくは(XI)のオリゴヌクレオチド:
- g)前記式(VI)の未反応化合物をキャッピング剤と反応させて、式(XIV)の化合物:
- h)前記式(VIII)の化合物を脱保護して、式(IX)の化合物:
- 前記式(VI)の化合物または前記式(IX)の化合物によって開始して、工程a)、b)、及びc)がn回繰り返され、工程d)、e)、g)及びh)がm回繰り返され、工程a)、b)、及びc)ならびに工程d)、e)、g)及びh)の繰り返しが、互いに対していずれの順序で行われてもよく、nが少なくとも1であり、mが0以上であり、式(X)もしくは(XVII)のオリゴヌクレオチド:
- nが、2〜1000である、請求項5または8に記載のプロセス。
- nが、2〜500である、請求項5または8に記載のプロセス。
- nが、2〜100である、請求項5または8に記載のプロセス。
- nが、2〜50である、請求項5または8に記載のプロセス。
- nが、2〜25である、請求項5または8に記載のプロセス。
- 前記固体支持体に付着した前記リンカーが開裂される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化剤が、3−アミノ−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン(XHまたはADTT)であり、RSが、−C(SH)(=N)−CNである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化剤が、フェニルアセチルジスルフィド(PADS)であり、RSが、−C(=O)CH2C6H5である、請求項1〜14のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化剤が、3−(ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール(DDTT)であり、RSが、−C(=S)NHC(=S)N=CHN(CH3)2である、請求項1〜14のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化剤が、3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン1,1−ジオキサイド(Beaucage試薬)である、請求項1〜14のいずれか一項に記載のプロセス。
- RSが、
- 前記硫化剤が、前記硫化剤を0〜30分間再循環させることによって反応する、請求項1〜19のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化剤が、少なくとも0〜20回再循環される、請求項1〜20のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化剤が、1〜20回、1〜10回、または1〜5回再循環される、請求項1〜20のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化剤は、前記リンカー、または第1ヌクレオチドが前記固体支持体に直接付着しているときには前記第1ヌクレオチドに対して、3〜6当量の硫化剤を再循環させることによって反応する、請求項1〜22のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化試薬の濃度が、0.02M〜2.0Mである、請求項1〜23のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化試薬の濃度が、0.05M〜0.5Mである、請求項1〜24のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記硫化試薬が、0.02M〜0.1Mの濃度で添加される3−(ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール(DDTT)である、請求項1〜25のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記核酸塩基が、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、7−メチルグアニン、5,6−ジヒドロウラシル、5−メチルシトシン、及び5−ヒドロキシメチルシトシンからなる群から選択され、前記核酸塩基の前記NH2基が、存在する場合、PhCO−、CH3CO−、iPrCO−、Me2N−CH=、またはMe2N−CMe=によって保護されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記核酸塩基が、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、及び5−メチルシトシンからなる群から選択され、前記核酸塩基の前記NH2基が、存在する場合、PhCO−、CH3CO−、iPrCO−、Me2N−CH=、またはMe2N−CMe=によって保護されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載のプロセス。
- 各R2及びR12が、H、F、及びC1−4アルコキシによって任意選択的に置換されているC1−4アルコキシからなる群から独立して選択され;
各R4が、独立してHであるか、またはR2の前記アルコキシ基と共に環を形成し、前記環が、1〜3個のC1−4アルキル基によって任意選択的に置換されている5または6員環であり;
R16が−CH2CH2CNであり;
R17a及びR17bが、独立して、C1−4アルキルであり;
各R14が、独立してHであるか、またはR12の前記アルコキシ基と共に環を形成し、前記環が、1〜3個のC1−4アルキル基によって任意選択的に置換されている5または6員環である;
請求項1〜28のいずれか一項に記載のプロセス。 - 各R2及びR12が、H、または、C1−4アルコキシによって任意選択的に置換されているC1−4アルコキシから独立して選択され;
R15が、4,4’−ジメトキシトリチルであり;
R16が、−CH2CH2CNであり;
R17a及びR17bが、独立して、C1−6アルキルであり;
RSが、−C(=N)(SH)−CNまたは−C(=O)CH2C6H5である;
請求項1〜29のいずれか一項に記載のプロセス。 - Yが存在しない、請求項1〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- Yが、単一のヌクレオチドである、請求項1〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- Yが、2〜50のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、請求項1〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- Yが、2〜40のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、請求項1〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- Yが、2〜30のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、請求項1〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- Yが、2〜25のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、請求項1〜30のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式(X)の化合物が、2〜30のヌクレオチドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1〜36のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、修飾RNAのみを含む、請求項37に記載のプロセス。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、DNA及び修飾RNAを含む、請求項37に記載のプロセス。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、請求項37に記載のプロセス。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、DNAのみを含む、請求項37に記載のプロセス。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号1である、請求項37に記載のプロセス。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号2である、請求項37に記載のプロセス。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号8である、請求項37に記載のプロセス。
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