JP2019518072A - ベンゾフェノン系化合物の製薬分野における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、化合物の4,5,2’−トリヒドロキシ−2,5’−ジブロモベンゾフェノン(LM49)の構造式は以下のとおりである。
化合物の4,5,2’−トリス(4−モルホリニルオキシ)−2,5’−ジクロロベンゾフェノン(A8)の構造式は以下のとおりである。
1)2つの化合物は著しい抗II型糖尿病性腎症の薬理学的活性および著しい急性腎盂腎炎および慢性腎炎を治療する薬理学的活性を有し、非常に良い開発応用の価値があることを見つけた。
2)2つの化合物は非常に強い血糖降下、血中脂質低下、抗酸化、抗炎症などの作用を有し、その活性多様性はDNの発病機序に多岐にわたって適合されている。
3)2つの化合物を固体分散体として投与する場合、いずれもII型糖尿病性腎症のラットの腎機能を効果的に改善することができ、その主な治療指標である尿酸、尿蛋白、尿中微量アルブミン、形質転換成長因子TGF−β1、血糖、低比重リポ蛋白などは現在臨床における第1選択薬のカプトプリルより優れている。
4)2つの化合物は非常に強い抗菌、免疫調整などの作用を有する。
5)現在まで、2つの化合物の抗II型糖尿病性腎症、急性腎盂腎炎および慢性腎炎を治療する薬理学的作用に対する国内外の関連報道がない。
<材料>
実験動物:オスのSDラット、体重180〜220g、
動物入手先:中国食品薬品検定研究院、
ライセンス番号:SCXK−(京)2014−0013、
合格証明書番号:11400500008465、
本実験に使用される動物およびかかる処置は動物福祉要求を満たし、実験を実施する前に本機関動物福祉委員会の倫理審査を受けなければならない。
高糖高脂質飼料の調合法:10%ラード、20%蔗糖、2.5%コレステロール、0.5%コール酸ナトリウム、67%基本材料、
飼料入手先:北京科澳協力飼料有限公司、
ライセンス番号:SCXK−(京)2014−0010、
合格証明書番号:11002900016120。
4,5,2’−トリヒドロキシ−2,5’−ジブロモベンゾフェノン(以下、LM49と略称し、山西医科大学薬物化学実験室により調製、純度≧99.5%、ロット番号:20150320)、
4,5,2’−トリス(4−モルホリニルオキシ)−2,5’−ジクロロベンゾフェノン(以下、A8と略称し、山西医科大学薬物化学実験室により調製、純度≧99.5%、ロット番号:20150112)、
ポリビニルピロリドン(PVP K30)(USP26、江陰嘉豊化工有限公司)、
ツイーン80(医薬品グレード、四川金山製薬有限公司)、
無水エタノール(分析用試薬の純度、北京化学試剤公司)、
カプトプリル(上海旭東海普薬業有限公司、生産ロット番号:140603)、
ストレプトゾトシン(Sigma、生産ロット番号:1126C038)、
ラットインターロイキン−1β酵素結合免疫吸着検査キット(南京建成、ロット番号:1501261)、
ラットインターロイキン−6酵素結合免疫吸着検査キット(南京建成、ロット番号:1412271)、
ラット微量アルブミン(Alb)酵素結合免疫吸着検査キット(南京建成、ロット番号:1506201)、
ラット可溶性細胞間接着分子(sICAM−1)検査キット(南京建成、ロット番号:1501201)、
ラット腫瘍壊死因子(TNF−α)酵素結合免疫吸着検査キット(南京建成、ロット番号:1507281)、
ラット血管内皮細胞接着分子(sVCAM−1)酵素結合免疫吸着検査キット(南京建成、ロット番号:1508221)、
総抗酸化能(T−AOC)キット(南京建成、ロット番号:20151010)、
BCA蛋白定量キット(博士徳生物、ロット番号:10K12B46)、
尿素(BUN)キット(上海複星長征医学科学有限公司、ロット番号:P1311021)、
尿酸(UA)キット(上海複星長征医学科学有限公司、ロット番号:PF1405011)、
クレアチニン(CREA)キット(上海複星長征医学科学有限公司、ロット番号:D1 404063)、
臨床化学総合品質管理血清(上海複星長征医学科学有限公司、ロット番号:842UN)、
マロンジアルデヒド(MDA)キット(南京建成、ロット番号:20150126)、
ラット核内転写因子(NF−κB)酵素結合免疫吸着検査キット(南京建成、ロット番号:1507251)、
SODキット(WST−1法、南京建成、ロット番号:20150127)、
Masson染色液(南京建成、ロット番号:20150915)。
恒温水槽(上海和呈儀器製造有限公司)、
BP−121S電子天秤(上海精密化学儀器公司)、
TU−1810紫外可視分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司)、
血糖測定装置(ジョンソン・アンド・ジョンソン)、
マイクロプレートリーダー(Rayto、RT−6100)、
低速自動平衡遠心分離機(河北省安新県白洋離心機廠)、
超低温フリーザ(Haier)、
Konelab Prime 30自動生化学分析装置(アメリカThermo)。
溶媒法を採用して調製する。LM49、PVPK30、tween80の質量比が1:5:1であり、A8、PVPK30、tween80の質量比が1:4:1であるように、各薬品をそれぞれ精密に量り、適量の無水エタノールで溶解し、均一になるまで撹拌し混合させ、60℃の水浴中で無水エタノールを蒸発除去し、粘着性のあるものを取得し、−20℃のフリーザに入れて2h冷凍し、取り出して真空オーブンに入れて24h乾燥し、脆化した後粉砕し80メッシュの篩に通して、必要に応じて使えるように乾燥機に保存する。
健康な成熟オスのSDラット(180〜220g)を高糖高脂質飼料で4週間飼育し、翌日断食し、腹腔へ40mg/kgのストレプトゾトシン(STZ)を注射し、正常対照群には同体積のクエン酸ナトリウム緩衝液を注射し、72h後、12h断食し、モデリングラットの空腹時血糖値を測定し、3回連続した空腹時血糖値>16.7mmol/Lであり、糖尿病モデリングに成功したと考えられる。モデリングに成功した後のラットには、投与期間中に高脂質飼料を与え続け、正常対照群には一般的な飼料を与える。
投薬6週間後、代謝ケージで6hの尿を収集する。
モデリングに成功した後、正常対照群(10匹)以外に、その他の動物をランダムに8群に分け、各群を12匹とする。モデル群、LM49固体分散体低用量群(薬物含有量は3mg/kg)、LM49固体分散体中等用量群(薬物含有量は9mg/kg)、LM49固体分散体高用量群(薬物含有量は27mg/kg)、A8固体分散体低用量群(薬物含有量は3mg/kg)、A8固体分散体中等用量群(薬物含有量は9mg/kg)、A8固体分散体高用量群(薬物含有量は27mg/kg)、カプトプリル対照群(薬物含有量は15mg/kg)に分けられている。
投与経路:胃内投与。
投与体積:正常対照群およびモデル群には生理食塩水1.0ml/100gを投与し、陽性対照し、LM49固体分散体の高、中、低用量群、A8固体分散体の高、中、低用量群には異なる濃度の薬物をそれぞれ投与し、投与体積は1.0ml/100gとする。
薬物調合:固体分散体を生理食塩水で溶解し、陽性対照には0.5%CMC−Naの懸濁液を投与する。
投与時間:モデリング終了後に投与し始める。
投与頻度:毎週7日投与し、合計6週間投与する。
IBM SPSS Statistics 20ソフトウェアを使用してデータ処理を行い、データは
1.LM49、A8の糖尿病性腎症ラットの腎機能に対する影響
上記実験によって化合物のLM49およびA8は明確な抗II型糖尿病性腎症の機能を有することを説明することができる。特に、高用量群の効果がより顕著であり、化合物のA8はLM49に比べてより高い抗II型糖尿病性腎症活性を有し、非常に良い使用開発の見通しを表示している。
1.実験材料、器具および試薬
<動物>
SPFレベルのオスのSDラット200匹、体重(200+20)g、
北京華阜康生物科技股ふん有限公司から購入、
実験動物のライセンス番号:SCXK(京)2014−0008、
合格証明書番号:11003800008312。
清潔かつ恒温の環境であり、飼育環境の平均温度は25℃、平均湿度は37%であり、15〜20回/時間に完全に新鮮な空気を換気する。
照明:12時間を明るく、12時間を暗くする。
自由に水を飲み食事させる。
北京華阜康生物科技股ふん有限公司から購入、
ライセンス番号:SCXK(京)2014−0008、
合格証明書番号:11003800008312。
LM49、A8、山西医科大学により提供、
ノルフロキサシンカプセル(山西太原薬業有限公司、ロット番号:150401)、
酢酸デキサメタゾン錠剤(浙江仙きょ股ふん有限公司、ロット番号:141006)、
大腸菌ATCC25922標準菌株(上海魯微科技有限公司、ロット番号:A1008B)、
血清中クレアチニン、尿中クレアチニンELISAキット(南京建成科技有限公司、ロット番号:20160421)、
IL−1α(欣博盛生物科技有限公司、ロット番号:160429−009a)、
IL−1β(欣博盛生物科技有限公司、ロット番号:160429−007a)、
IL−6(欣博盛生物科技有限公司、ロット番号:160429−003a)、
IL−10(欣博盛生物科技有限公司、ロット番号:160429−004a)、
MCP−1(欣博盛生物科技有限公司、ロット番号:160429−113a)、
CXCL−2(博士徳生物工程公司、ロット番号:3771190428)、
血液像キット(アメリカDREW科技有限公司、ロット番号:6572)、
anti−Rat CD4(eBioscience公司、ロット番号:46−0040)、
anti−Rat CD8−PE(eBioscience公司、ロット番号:12−0084)。
ynergy H1マイクロプレート検出器(アメリカBioTek有限公司)、
LRH−150B生化学培養器(広東韶関泰宏医療器械有限公司)、
Thermo 1300シリーズIIレベルA2型安全キャビネット(サーモフィッシャーサイエンティフィック)、
JK−CC30Aコロニーカウンタ(上海精科儀器公司)、
HEMAVET950FS自動血液分析装置(アメリカDREW公司)、
CYTOMICS FC500フローサイトメトリ(アメリカBeckman Coulter公司)。
溶媒法を採用して調製する。LM49、PVPK30、tween80の質量比が1:5:1であり、A8、PVPK30、tween80の質量比が1:4:1であるように、各薬品をそれぞれ精密に量り、適量の無水エタノールで溶解し、均一になるまで撹拌し混合させ、60℃の水浴中で無水エタノールを蒸発除去し、粘着性のあるものを取得し、−20℃のフリーザに入れて2h冷凍し、取り出して真空オーブンに入れて24h乾燥し、脆化した後に粉砕し80メッシュの篩に通して、必要に応じて使えるように乾燥機に保存する。
1)急性腎盂腎炎モデルラットの調製および群別投与
SDラット90匹、オス、体重180〜220g。10匹を選択して偽手術群(結紮のみで、大腸菌は注射しない)とする。残りのラットは(中国実験動物学雑誌、1998、8(1):31−34)における方法に従って、急性腎盂腎炎モデルを調製するために、濃度108/mlの大腸菌ATCC25922溶液を注射する。
不活化型Heymann腎炎は人の慢性腎臓病を研究するための典型的モデルである。したがって、本発明は該モデルを用いて本発明における2つの化合物の慢性腎炎に対する予防治療作用を研究する。
1)急性腎盂腎炎モデルラット
全ての群のラットはいずれも投与終了後に尿液を収集し(細菌成長状況を観察する)、腹部大動脈血を採集し(血液像、CD4/CD8および血清中の尿中クレアチニン、血清中クレアチニンを検査し、ELISA法により血清中IL−1α、IL−1β、IL−6、IL−10、MCP−1などの含有量を検査する)、両側の腎臓を切り取る(一部のホモジネートは細菌培養に使用し、もう一部は病理形態学的変化を観察するのに使用する)。
全て群のラットはモデリング開始の第2および第4週に採血し24時間の尿液を収集し、それぞれ尿中アルブミンおよび血清中クレアチニン(Scr)、尿素窒素(BUN)、IL−1α、IL−1β、IL−6、IL−10などの含有量を検査する。
平均±標準偏差
1)2つの化合物の急性腎盂腎炎に対する治療作用の結果
注:空白群と比較:**P<0.01、*P<0.05、モデル群と比較:△△P<0.01、△P<0.05、陽性薬物群と比較:##P<0.01、#P<0.05。
2つの化合物は急性腎盂腎炎モデルラットおよび慢性腎炎モデルラットに対していずれも明確な治療作用を有し、特に高用量群の効果はより顕著である。これは該化合物が非常に良い使用開発見通しを有することを表示する。
Claims (8)
- 化合物の4,5,2’−トリヒドロキシ−2,5’−ジブロモベンゾフェノンおよび4,5,2’−トリス(4−モルホリニルオキシ)−2,5’−ジクロロベンゾフェノンの、抗II型糖尿病性腎症薬物の調製における使用。
- 抗II型糖尿病性腎症薬物であって、
前記薬物の有効成分は化合物の4,5,2’−トリヒドロキシ−2,5’−ジブロモベンゾフェノン、または化合物の4,5,2’−トリス(4−モルホリニルオキシ)−2,5’−ジクロロベンゾフェノンである、
ことを特徴とする抗II型糖尿病性腎症薬物。 - 該薬物には、さらに上記有効成分に組合せて使用される一般的な薬物担体または賦形剤が含まれている、ことを特徴とする請求項2に記載の抗II型糖尿病性腎症薬物。
- 前記薬物は注射剤、錠剤、滴丸剤、固体分散体またはカプセル剤である、ことを特徴とする請求項2または3に記載の抗II型糖尿病性腎症薬物。
- 化合物の4,5,2’−トリヒドロキシ−2,5’−ジブロモベンゾフェノンおよび4,5,2’−トリス(4−モルホリニルオキシ)−2,5’−ジクロロベンゾフェノンの、急性腎盂腎炎と慢性腎炎を治療する薬物の調製における使用。
- 急性腎盂腎炎と慢性腎炎を治療する薬物であって、
前記薬物の有効成分は化合物の4,5,2’−トリヒドロキシ−2,5’−ジブロモベンゾフェノン、または化合物の4,5,2’−トリス(4−モルホリニルオキシ)−2,5’−ジクロロベンゾフェノンである、
ことを特徴とする急性腎盂腎炎と慢性腎炎を治療する薬物。 - 該薬物には、さらに上記有効成分に組合せて使用される一般的な薬物担体または賦形剤が含まれている、ことを特徴とする請求項6に記載の急性腎盂腎炎と慢性腎炎を治療する薬物。
- 前記薬物は注射剤、錠剤、滴丸剤、固体分散体またはカプセル剤である、ことを特徴とする請求項6または7に記載の急性腎盂腎炎と慢性腎炎を治療する薬物。
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