CN107007610B - 二苯甲酮类化合物在制药中的应用 - Google Patents

二苯甲酮类化合物在制药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了两种二苯甲酮类化合物4,5,2'‑三羟基‑2,5'‑二溴二苯甲酮和4,5,2'‑三(4‑吗啉甲酰氧基)‑2,5'‑二氯二苯甲酮的医药新用途，具体为在制备治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎药物中的应用，同时本发明也公开了以上述两种化合物为活性成分的治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎的药物。这两种化合物均能有效改善急性肾盂肾炎模型大鼠和慢性肾炎模型大鼠的肾功能，显著抑制IL‑1α、IL‑1β及IL‑6，降低炎症反应，显示了在治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎方面重要的应用前景。

Description

二苯甲酮类化合物在制药中的应用
技术领域
本发明属于化合物新用途领域，涉及两种具有预防和治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎的化合物，具体为化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮在制备预防和治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎药物中的应用。
背景技术
急性肾盂肾炎主要是由多种致病菌侵袭引起的肾小管、肾间质和肾实质的炎症性疾病，一般肾小球部位较少受损。若治疗不及时，可由急性转慢性，最后发展为肾功能衰竭。急性肾盂肾炎的发病机制主要涉及细菌致病能力、炎症和免疫反应等方面，而后两者越来越受到研究者的重视。目前临床上主要选用合适的抗菌药物治疗急性肾盂肾炎。但是，随着抗菌药的滥用，耐药菌株不断出现，治后容易复发等，使其临床疗效受到了影响。
慢性肾炎是慢性肾小球肾炎的简称，是由免疫介导的炎症性疾病，临床表现为蛋白尿、血尿等，可有不同程度的肾功能减退，具有肾功能恶化倾向和最终将发展为慢性肾衰竭的一组肾小球病。近年来，慢性肾炎的发病率逐渐升高，并趋向于年轻化，给家庭和社会带来了巨大的经济负担。最近研究提示，尿蛋白不仅是肾小球疾病的标志，还是慢性和进行性肾功能衰竭患者病情发展的危险因子。大量临床和实验研究发现，尿蛋白本身具有肾毒性，促进肾衰竭。所以，减少和消除尿蛋白，是治疗慢性肾炎的重要措施之一。目前治疗慢性肾炎通常采用经典的激素和免疫抑制剂治疗，虽有一定疗效，但由于存在严重的副作用及复发性，难以从根本上阻止慢性肾炎的发展。
因此，针对两种肾病的危害性以及目前临床上该类疾病在药物治疗中存在的缺陷，寻找合适的治疗药物已成为当下医药界的热点研究方向。
发明内容
本发明的目的是针对现有治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎的不足，提供二苯甲酮类化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮的新的药理用途，具体为在制备治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎药物中的应用。
本发明的另一个目的在于提供一种新的治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎的药物，该药物以化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮或4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮为活性成分，并且该药物中还包括与所述活性成分组合使用的普通药用载体或赋形剂。该药物能够根据不同的要求制成固体分散体、片剂、滴丸剂、胶囊剂或注射剂等常用制剂。
其中，化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(LM49)的结构式如下：
Figure 134748DEST_PATH_IMAGE001
。
化合物4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(A8)的结构式如下：
Figure 35708DEST_PATH_IMAGE002
。
所述化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮是本领域技术人员所熟知的两种二苯甲酮类化合物，其制备方法也是容易实现的。
本发明通过分别建立SD大鼠急性肾盂肾炎和慢性肾炎模型，灌胃给予不同剂量上述化合物的固体分散体，对脏器指数、尿液及组织中细菌、肾功能相关指标、血液中CD4及CD8、炎症因子等各项指标进行检测，证实两种化合物对急性肾盂肾炎和慢性肾炎大鼠具有很强的肾脏保护作用，显示了其在预防和治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎方面重要的应用前景。
本发明的主要创新点在于：1）发现两种化合物具有显著的治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎的药理活性。2）两种化合物具有很强的抗菌、免疫调节等作用。3）到目前为止，对于两种化合物治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎的药理作用国内外尚无相关报道。
附图说明
图1为急性肾盂肾炎模型大鼠尿液细菌培养情况。
图2为急性肾盂肾炎模型大鼠肾脏提取液细菌培养情况。
图3为苏木精-伊红(HE)染色，电镜下观察，各组大鼠肾脏病理学比较(HE×200)。
具体实施方式
化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮在制备治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎药物中的应用。
两种治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎药物，其活性成分为化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮。该药物中还包括与所述活性成分组合使用的普通药用载体或赋形剂。该药物可根据具体要求制成固体分散体、片剂、滴丸剂、胶囊剂或注射剂等常用制剂。
本发明化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮在治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎中的药理作用将通过下述具体实施例进行阐述。需要说明的是，以下实施例都为说明性的，并不对本发明做任何限定。
1. 实验材料、仪器及试剂。
动物：SPF级雄性SD大鼠200只，体重(200+20)g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，实验动物许可证编号：SCXK(京)2014-0008，合格证号：11003800008312。
动物饲养及饲养环境：清洁恒温环境，饲养环境平均温度25℃，平均湿度37%，15～20次/小时全新风。光照：12小时明12小时暗。自由饮水进食。
动物饲料：购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证编号：SCXK(京)2014-0008，合格证号：11003800008312。
药品与试剂：4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮(以下简称LM49)和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(以下简称A8)，由山西医科大学提供；诺氟沙星胶囊(山西太原药业有限公司，批号：150401)，醋酸地塞米松片(浙江仙琚制药股份有限公司，批号：141006)；大肠杆菌ATCC25922标准菌株(上海鲁微科技有限公司，批号：A1008B)；血肌酐、尿肌酐ELISA试剂盒(南京建成科技有限公司，批号：20160421)，IL-1α(欣博盛生物科技有限公司，批号：160429-009a)，IL-1β(欣博盛生物科技有限公司，批号：160429-007a)，IL-6(欣博盛生物科技有限公司，批号：160429-003a)，IL-10(欣博盛生物科技有限公司，批号：160429-004a)，MCP-1(欣博盛生物科技有限公司，批号：160429-113a)，CXCL-2(博士德生物工程公司，批号：3771190428)；血常规试剂包(美国DREW科技有限公司，批号：6572)； anti-Rat CD4(eBioscience公司，批号：46-0040)，anti-Rat CD8-PE(eBioscience公司，批号：12-0084)。
主要仪器：ynergy H1微孔板检测仪(美国伯腾仪器有限公司)；LRH-150B生化培养箱(广东韶关泰宏医疗器械有限公司)；Thermo 1300系列Π级A2型生物安全柜(美国赛默飞世尔科技)；JK-CC30A菌落计数器(上海精科仪器公司)；HEMAVET950FS全自动血液分析仪(美国DREW公司)；CYTOMICS FC500流式细胞仪(美国Beckman Coulter公司)。
2. 固体分散体制备。
采用溶剂法制备。按LM49、PVPK30、tween80的质量比为1:5:1，A8、PVPK30、tween80的质量比为1:4:1，分别精密称取各药，用适量无水乙醇溶解，不断搅拌混合均匀，置于60℃水浴上蒸发除去无水乙醇，得到粘稠状物，置于-20℃冰箱中冷冻2h，取出置于真空干燥箱中干燥24h，待脆化后粉碎过80目筛，置于干燥器中保存备用。
3. 模型的制备及给药。
1）急性肾盂肾炎模型大鼠的制备及分组给药。
SD大鼠90只，雄性，体重180～220g。选取10只作为假手术组(只结扎，不注射大肠杆菌)。剩余大鼠按照(中国实验动物学杂志, 1998, 8(1): 31-34.)中方法，注射浓度108/ml的大肠杆菌ATCC25922菌液以制备急性肾盂肾炎模型。
3d天后收集尿液，做细菌培养，观察细菌生长情况，以出现阳性为模型制备成功，不合格者剔除，同时再次手术补足动物数。将制备成功的模型随机分为模型组、诺氟沙星组(66.7mg/kg)，LM49固体分散体低剂量组(含药量3mg/kg)、中剂量组(含药量9mg/kg)、高剂量组(含药量27mg/kg)，A8固体分散体低剂量组(含药量3mg/kg)、中剂量组(含药量9mg/kg)、高剂量组(含药量27mg/kg)。
假手术组和模型组灌胃给予等体积生理盐水，其余组给予相应剂量药物，每天给药一次，连续灌胃给药10天。
2）慢性肾炎模型大鼠的制备及分组给药。
被动型Heymann肾炎是研究人类慢性肾病的经典模型。因此本发明用该模型研究本发明中两种化合物对慢性肾炎的防治作用。
雄性SD大鼠90只，体重180～220g。选取10只作为空白组，剩余大鼠按照(Journalof Proteomics, 2012, 75(3): 3866-3876)方法制备大鼠Heymann肾炎模型。随机分为模型组、阳性对照组(地塞米松，0.1mg/kg)，LM49固体分散体低剂量组(含药量3mg/kg)、中剂量组(含药量9mg/kg)、高剂量组(含药量27mg/kg)，A8固体分散体低剂量组(含药量3mg/kg)、中剂量组(含药量9mg/kg)、高剂量组(含药量27mg/kg)。
空白组和模型组给予等体积生理盐水，其余组给予相应剂量药物，于造模当日起每天灌胃给药，共4周。
4. 样品收集及相关指标检测。
1）急性肾盂肾炎模型大鼠。
所有组大鼠均于给药结束后收集尿液(观察细菌生长状况)，抽取腹主动脉血(检测血常规、CD4/CD8及血清中尿肌酐、血肌酐；ELISA法检测血清中IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、MCP-1等的含量)，切取双侧肾脏(一部分匀浆用于细菌培养，另一部分观察病理形态学变化)。
Figure 926304DEST_PATH_IMAGE003
2）慢性肾炎模型大鼠。
所有组大鼠均于造模开始第2和第4周采血并收集24小时尿液，分别检测尿白蛋白和血清中血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10等的含量。
5. 统计学方法。
数据采用均数±标准差(
Figure 254517DEST_PATH_IMAGE004
± s)表示，用SPSS 19.0统计软件处理，多组比较采用One-way ANOVA单因素方差分析，然后采用LSD- Test进行两两比较。显著性差异水平以P＜0.05和P＜0.01为标准。
6. 结果与分析。
1）两种化合物对急性肾盂肾炎治疗作用的结果。
Figure 643779DEST_PATH_IMAGE005
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 348430DEST_PATH_IMAGE006
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 890269DEST_PATH_IMAGE007
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 858225DEST_PATH_IMAGE008
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 485516DEST_PATH_IMAGE009
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 479011DEST_PATH_IMAGE010
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 875357DEST_PATH_IMAGE011
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 545373DEST_PATH_IMAGE012
注：与假手术组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
结果表明：两种化合物能显著降低急性肾盂肾炎模型大鼠肾脏指数和膀胱指数(见表2)，减轻肾脏组织及尿液细菌感染程度(表3，图1和图2)，明显减轻肾脏组织中皮髓结构及肾盂、肾盏等组织结构病变及慢性炎细胞浸润或脓肿(图3)。而且，两种化合物对急性肾盂肾炎的治疗效果主要是通过调节CD4、CD8及CD4/CD8提高模型大鼠自身免疫功能，抑制IL-1α、IL-1β及IL-6等炎症因子的表达，降低炎症反应来实现的。同时上述结果表明，化合物LM49及A8高剂量组调节CD4/CD8明显优于阳性药，显示了重要的应用前景。
2）两种化合物对慢性肾炎治疗作用的结果。
Figure 128801DEST_PATH_IMAGE013
注：与对照组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 909675DEST_PATH_IMAGE014
注：与对照组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 687093DEST_PATH_IMAGE015
注：与对照组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
Figure 528010DEST_PATH_IMAGE016
注：与对照组比较：** P<0.01，* P<0.05；与模型组比较：△△ P<0.01，△ P<0.05；与阳性药组比较：## P<0.01，# P<0.05。
结果表明：两种化合物均能显著降低尿蛋白量，显著改善肾功能，高剂量组明显优于阳性药组(表7)。而且，两种化合物对慢性肾炎的治疗效果是通过抑制IL-1α、IL-1β及IL-6等炎症因子的表达，降低炎症反应来实现的。
结论：
两种化合物对急性肾盂肾炎模型大鼠和慢性肾炎模型大鼠均具有明确的治疗作用，尤其是高剂量组效果更显著。这也显示了该化合物具有很好的应用开发前景。

Claims (1)

1.化合物4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮和4,5,2'-三(4-吗啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮在制备治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎药物中的应用。
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