JP2019516979A - 固形腫瘍を有する患者をクラス分けするための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)前記癌に対する前記患者の免疫応答の状態の指標となる2つ以上の生物学的マーカーを定量化する工程であって、免疫応答の状態の指標となる生物学的マーカーのそれぞれが、前記患者から得られた腫瘍サンプルにおいて定量化される工程;
b)前記癌に罹患した患者の参照群からの前記2つ以上の生物学的マーカーのそれぞれについて得られた値の分布と、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれを比較する工程;
c)工程a)で得られた値に対応する分布のパーセンタイルを、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれについて決定する工程;
d)パーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を算出する工程;ならびに
e)パーセンタイルの所定の参照演算平均値または所定のメジアン値と、工程d)で得られたパーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を比較する工程であって、前記参照値が生存期間に相関する工程。
a)前記癌に対する前記患者の免疫応答の状態の指標となる2つ以上の生物学的マーカーを定量化する工程であって、免疫応答の状態の指標となる生物学的マーカーのそれぞれが、前記患者から得られた腫瘍サンプルにおいて定量化される工程;
b)前記癌に罹患した患者の参照群からの前記2つ以上の生物学的マーカーのそれぞれについて得られた値の分布と、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれを比較する工程;
c)工程a)で得られた値に対応する分布のパーセンタイルを、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれについて決定する工程;
d)パーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を算出する工程;ならびに
e)所定の参照値のパーセンタイルの所定の参照演算平均値または所定のメジアン値と、工程d)パーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を比較する工程であって、前記参照値が前記抗腫瘍治療に相関する工程。
のである。本願発明の方法を使用して、正確かつ信頼できる予後診断に必要な特定生物学的マーカーの数は、定量化のための技術のタイプに応じて顕著に変動してよい。例示的に、本願発明の方法を所望のタンパク質マーカーのin situ免疫解剖学検出により実行する場合、特に前記マーカーの個別の定量化を、腫瘍中心(CT)及び侵入縁(IM)の両方で実行する場合、高い統計的有意性が、少数の生物学的マーカーの組み合わせで見いだされるる。例示的に、実施例に記載されているように、1つのマーカーのみ、または2つのマーカーの組み合わせにより、高い統計的有意性が得られた。さらに例示的に、本願発明の方法を所望の遺伝子マーカーの遺伝子発現解析により実施する場合、少数の生物学的マーカーでも高い統計的有意性が見出された。いずれの特定理論に制限される意図なく、生物学的マーカー定量化のための遺伝子発現解析を使用することにより、及び10個の特定生物学的マーカーの組み合わせより好ましくは15個の特定生物学的マーカーの組み合わせ、最も好ましくは20個の特定生物学的マーカーの組み合わせを使用することにより、本願発明の方法を実施する場合に、高い統計的連関(10-3より低いP値)に達すると発明者は考える。複数の実施態様において、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50個のマーカーのレベルを測定する。本明細書において、所望の種々の生物学的マーカーそれぞれの名称は、HUGO遺伝子命名委員会(HUGO Gene Nomenclature Committee)由来のデータベースにおけるものを含む、国際的に認識された遺伝子配列及びタンパク質配列データベースにおいて見いだされるような、対応する遺伝子の国際的に認識された名称を指す。本明細書において、所望の種々の生物学的マーカーそれぞれの名称は、国際的に認識された遺伝子配列及びタンパク質配列データベースGenbankにおいて見いだされるような、対応する遺伝子の国際的に認識された名称を指してよい。これらの国際的に認識された配列データベースを通して、本明細書に記載された所望の種々の生物学的マーカーそれぞれに対応する核酸及びアミノ酸配列を、当業者は検索してよい。
−CXCL13、CXCL9、CCL5、CCR2、CXCL10、CXCL11、CXCR3、CCL2及びCX3CL1からなる群から選択されるケモカイン及びケモカインレセプターのファミリー、
−IL15からなるサイトカインのファミリー、
−IFNG、IRF1、STAT1、STAT4及びTBX21からなるTH1ファミリー、
−ITGAE、CD3D、CD3E、CD3G、CD8A、CD247、CD69及びICOSからなるリンパ球膜レセプターのファミリー、
−GNLY、GZMH、GZMA、GZMB、GZMK、GZMM及びPRF1からなる細胞傷害性分子のファミリー、
ならびにキナーゼLTK。
−T細胞サブタイプの抗原依存刺激の共阻害:遺伝子CD276、CTLA4、PDCD1、CD274、TIM-3またはVTCN1 (B7H4)、
−マクロファージ及び樹状細胞の不活性化、ならびにNK細胞の不活性化:遺伝子TSLP、CD1AまたはVEGFA、
−癌幹細胞マーカーの発現、分化、および/または腫瘍形成:PROM1、IHH、
−腫瘍環境で産生される免疫抑制タンパク質の発現:遺伝子PF4、REN、VEGFA。
−適応免疫応答を表示する遺伝子:CD3G、CD8A、CCR2及びGZMA
−免疫抑制応答を表示する遺伝子:REN、IL17A、CTLA4及びPDCD1。
−CCR2、CD3G、IL17A及びREN、ならびに
−CD8A、CCR2、REN及びPDCD1。
本明細書で包含される細胞タイプ、タンパク質タイプ又は核酸タイプの生物学的マーカーを定量化するための、当業者に既知の方法のいずれかを、本月明の癌予後診断方法を実施するために使用してよい。従って、サンプル中のタンパク質又は核酸を検出及び定量化するための、当業者に既知の標準及び非標準(新たに出現した)技術のいずれかを、容易に適用することができる。
あり、コンジュゲートの範囲の増大は、広範囲の細胞ベースの応用においてそれらを有用にする。Qドットバイオコンジュゲートは、最も明るい慣用的な市販の染色と匹敵する量子収量により特徴づけられる。さらに、これらの量子ドットベースのフルオロフォアは、慣用的な染色よりも10から1000倍高く光を吸収する。Qドット量子ドットに潜在する発光は、狭く対称的であり、それは他の色とのオーバーラップを最小化し、同時に多くの色を使用することができるという事実にもかかわらず、隣接する検出チャンネルを介したにじみを最小化し、クロストークを弱化することを意味する。他の例において、標識化結合パートナーもしくは抗体を介して検出することができるペプチドもしくはタンパク質に抗体をコンジュゲートすることができる。間接IHCアッセイにおいて、それが標識されていないため、一次結合パートナーの結合を検出するために、二次抗体もしくは二次結合パートナーが必要である。
質のようなビオチン化市販分子のようなタンパク質を定量化するための、標準的な試薬及び方法を使用して、公知のBlot fastStain、Ponceau Red、ブリリアントブルー染色等のような、標識アビジンもしくはストレプトアビジン;タンパク質染色に膜を暴露することにより結合ビオチンを明らかにする、いずれかの手段を使用し、膜当たりの総タンパク質を測定することができる。
それゆえ本発明の方法により、以前に同定されなかったそれ自体新しい患者群、すなわち抗癌治療により癌の治療に成功するであろう患者群を規定することが可能となる。
ony, France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチンのような白金アナログ;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イフォスファミド;ミトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロナート;CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体。この定義には、以下も含まれる:例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びトレミフェン(Fareston)のような、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するよう作用する抗ホルモン剤、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンのような抗アンドロゲン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体。
についてのプロトコルの例は、慣用的である。
ステージI/II/IIIの結腸直腸癌患者(n=539)の参照群を、アルゴリズムスコア法により解析した。腫瘍のスライド全体を、CD3及びCD8抗体で染色した。デジタル病理学及びイメージ解析ソフトウェアを使用して、腫瘍の侵入縁(IM)とコア(中心)(CT)腫瘍を測定した。CT及びIM領域のCD3及びCD8濃度を定量化した(細胞/mm2)。全ての濃度またはすべてのマーカーの分布は、プロットされ、表に報告される。対応するパーセンタイル(すなわち、5%間隔のステップ)を導き出した。以下の表に示される例において、各バイオマーカーについて、4超の濃度バイオマーカー値平均を、ウェート1で算出した。各コホートに対するKaplan Meier曲線を、それぞれ0-10%、10-25%、25-75%、75-95%、95-100%の平均パーセンタイル値に対応する5つのグループカテゴリー(I0、I1、I2、I3、I4)で図3に示す。
本出願を通して、種々の引用文献が、本発明の属する技術常識の状態が記載される。これらの引用文献の開示は、本明細書の開示に参照されて取り込まれる。
Claims (15)
- 固形癌に罹患した患者の生存期間の予後診断のためのインビトロ方法であって、
a)前記癌に対する前記患者の免疫応答の状態の指標となる2つ以上の生物学的マーカーを定量化する工程であって、免疫応答の状態の指標となる生物学的マーカーのそれぞれが、前記患者から得られた腫瘍サンプルにおいて定量化される工程;
b)前記癌に罹患した患者の参照群からの前記2つ以上の生物学的マーカーのそれぞれについて得られた値の分布と、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれを比較する工程;
c)工程a)で得られた値に対応する分布のパーセンタイルを、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれについて決定する工程;
d)パーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を算出する工程;ならびに
e)パーセンタイルの所定の参照演算平均値または所定のメジアン値と、工程d)で得られたパーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を比較する工程であって、前記参照値が生存期間に相関する工程
を含む方法。 - 固形癌に罹患した患者の抗腫瘍治療に対する応答を評価するためのインビトロ方法であって、
a)前記癌に対する前記患者の免疫応答の状態の指標となる2つ以上の生物学的マーカーを定量化する工程であって、免疫応答の状態の指標となる生物学的マーカーのそれぞれが、前記患者から得られた腫瘍サンプルにおいて定量化される工程;
b)前記癌に罹患した患者の参照群からの前記2つ以上の生物学的マーカーのそれぞれについて得られた値の分布と、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれを比較する工程;
c)工程a)で得られた値に対応する分布のパーセンタイルを、前記2つ以上の生物学的マーカーについて工程a)で得られた値のそれぞれについて決定する工程;
d)パーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を算出する工程;ならびに
e)所定の参照値のパーセンタイルの所定の参照演算平均値または所定の参照メジアン値と、工程d)パーセンタイルの演算平均値またはメジアン値を比較する工程であって、前記参照値が前記抗腫瘍治療に相関する工程
を含む方法。 - 固形癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、卵巣癌または前立腺癌である、請求項1または2に記載の方法。
- 固形癌が結腸直腸癌である、請求項3に記載の方法。
- 2つ以上の生物学的マーカーが、免疫システム由来の細胞の細胞濃度を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 2つ以上の生物学的マーカーが、CD3+細胞濃度、CD8+細胞濃度、CD45RO+細胞濃度、GZM-B+細胞濃度、B細胞濃度および/またはDC細胞濃度を含む、請求項5に記載の方法。
- 2つ以上の生物学的マーカーが、CD3+細胞濃度とCD8+細胞濃度、CD3+細胞濃度とCD45RO+細胞濃度、CD3+細胞濃度とGZM-B+細胞濃度、CD8+細胞濃度とCD45RO+細胞濃度、CD8+細胞濃度とGZM-B+細胞濃度、またはCD45RO+細胞濃度とGZM-B+細胞濃度を含む、請求項6に記載の方法。
- 免疫システム由来の細胞の濃度を、腫瘍中心および/または腫瘍の侵入縁において定量する、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 2つ以上の生物学的マーカーが、腫瘍中心におけるCD3+細胞濃度、腫瘍中心におけるCD8+細胞濃度、侵入縁におけるCD3+細胞濃度、及び侵入縁におけるCD8+細胞濃度を含む、請求項8に記載の方法。
- 濃度が最も低い腫瘍サンプル領域で濃度を測定する、請求項5から9のいずれか一項に記載の方法。
- 濃度が最も高い腫瘍サンプル領域で濃度を測定する、請求項5から9のいずれか一項に記載の方法。
- 2つ以上の生物学的マーカーが、CCR2、CD3D、CD3E、CD3G、CD8A、CXCL10、CXCL11、GZMA、GZMB、GZMK、GZMM、IL15、IRF1、PRF1、STAT1、CD69、ICOS、CXCR3、STAT4、CCL2及びTBX21からなる群から選択される1個以上の遺伝子の発現レベルを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 2つ以上の生物学的マーカーが、GZMH、IFNG、CXCL13、GNLY、LAG3、ITGAE、CCL5、CXCL9、PF4、IL17A、TSLP、REN、IHH、PROM1及びVEGFAからなる群から選択される1個以上の遺伝子の発現レベルを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 2つ以上の生物学的マーカーが、ヒト適応免疫応答を示す少なくとも1つの遺伝子の発現レベルと、ヒト免疫抑制応答を示す少なくとも1つの遺伝子の発現レベルとを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト適応免疫応答を示す少なくとも1つの遺伝子が、
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