TWI826081B - 癌症進展評估方法及其系統 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種癌症進展評估方法及其系統，評估方法包含下列步驟：通過輸入裝置輸入複數個免疫細胞群數據，儲存於儲存裝置；藉由處理器存取儲存裝置，計算複數個免疫細胞群數據之免疫熵值，並將免疫熵值進行正規化，接著將經正規化之免疫熵值以決策樹演算法建立癌症進展評估模型；通過輸入裝置取得待評估免疫細胞群數據，以處理器進行判讀程序獲得癌症進展判讀結果；藉由輸出裝置將癌症進展判讀結果輸出。所述系統包括輸入裝置、儲存裝置、處理器及輸出裝置。
Description
本發明是關於一種癌症進展評估方法及其系統，特別是關於一種利用決策樹(decision tree)演算法，對藉由流式細胞儀分析所得之免疫細胞群數據進行分析，進而可正確預測癌症進展之評估方法及其系統。
由於現代人的飲食及作息習慣改變，抑或是文明高度發展下造成之環境汙染或輻射等因素，現代人容易罹患各類疾病，嚴重時可能導致人體的細胞產生突變，且導致該突變細胞不正常增生，進而形成腫瘤，如持續惡化並形成惡性腫瘤(Malignant Tumor)，即為所謂的癌症。
世界衛生組織(World Health Organization, WHO)指出，癌症為全球頭號死因之一，在2021年奪去近千萬條人命；而在台灣，癌症更連續數十年蟬聯十大死因之首，且因人口老化快速及不健康的生活型態，癌症發生人數預計仍會持續攀升。
近年來，隨著機器學習的高速發展，以及醫學與人工智慧的不斷融合，採用電腦方法以輔助研究醫學及生物領域的相關問題為一強而有力的工具。
目前癌症的治療方法主要分為手術切除、放射線療法、化學療法、標靶治療以及細胞療法；其中，細胞療法(Cytokine-Induced Killer, CIK)為目前特管辦法中通過比較例高之項目，其優於上述傳統癌症療法，但全球仍只有10~30%的治療成功率，且市場上無可評估細胞療法相關療效預測系統。
綜上所述，對於癌症治療的臨床實務上迫切需要有效的評估方式介入，提供醫師額外的患者免疫相關數據作為參考，以加速選擇醫療決策、提高患者治療意願及減少不必要資源浪費。
有鑑於上述習知癌症治療之評估問題，本發明之目的在於提供一種癌症進展評估方法及其系統，以降低人為評估所造成之誤判且難以快速選擇醫療決策之問題。
根據本發明之一目的，提出一種癌症進展評估方法，其包含下列步驟：通過輸入裝置輸入複數個免疫細胞群數據，儲存於儲存裝置；藉由處理器存取儲存裝置，計算複數個免疫細胞群數據之免疫熵值，並將複數個免疫細胞群數據之免疫熵值進行正規化，接著將經正規化之複數個免疫細胞群數據之免疫熵值以決策樹演算法進行運算，以建立癌症進展評估模型；通過輸入裝置取得待評估免疫細胞群數據，以處理器進行判讀程序獲得癌症進展判讀結果；藉由輸出裝置存取儲存裝置，將癌症進展判讀結果輸出。
免疫細胞群數據係收集執行CIK療程之癌症患者進入療程前之周邊血液檢體，並使用流式細胞儀對所述周邊血液檢體進行分析，以獲得該等癌症患者之免疫細胞群數據。
正規化可提高模型訓練速度與準確度，依據免疫細胞群數據特性與實驗比對，使用最小值最大值正規化(Min-Max Normalization)，將複數個免疫細胞群數據之免疫熵值(Immunity Entropy)按照比例縮放於[0,1]之間，且不改變原本數據的分布；其中，免疫細胞群數據即為不同種類細胞佔整個細胞群之數量比例。
所述癌症進展判讀結果，係依據固體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST criteria)進行分類，其依據癌症治療過程中的腫瘤大小變化分為四個階段，即完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、無變化(stable disease, SD)以及惡化(progressive disease, PD)進行分類。
所述複數個免疫細胞群數據具體為82個免疫細胞群數據，故對於機器學習來說具有82個特徵點；82個免疫細胞群數據之種類係由表1所示：
表1
| Cell Subset | 細胞亞群 |
| B | B細胞 |
| T | T細胞 |
| Th | 輔助性T細胞 |
| Active Th | 活化型輔助性T細胞 |
| Naïve Th | 原始型輔助性T細胞 |
| Memory Th | 記憶型輔助性T細胞 |
| Th1 | 第1型輔助性T細胞 |
| Naïve Th1 | 原始型第1型輔助性T細胞 |
| Memory Th1 | 記憶型第1型輔助性T細胞 |
| Th2 | 第2型輔助性T細胞 |
| Naïve Th2 | 原始型第2型輔助性T細胞 |
| Memory Th2 | 記憶型第2型輔助性T細胞 |
| Treg | 調節型輔助性T細胞 |
| Naïve Treg | 原始型調節型輔助性T細胞 |
| Memory Treg | 記憶型調節型輔助性T細胞 |
| Th17 | 第17型輔助性T細胞 |
| Naïve Th17 | 原始型第17型輔助性T細胞 |
| Memory Th17 | 記憶型第17型輔助性T細胞 |
| Th22 | 第22型輔助性T細胞 |
| Naïve Th22 | 原始型第22型輔助性T細胞 |
| Memory Th22 | 記憶型第22型輔助性T細胞 |
| Tfh | 濾泡型輔助性T細胞 |
| Naïve Tfh | 原始型濾泡型輔助性T細胞 |
| Memory Tfh | 記憶型濾泡型輔助性T細胞 |
| Tc | 毒殺性T細胞 |
| Active Tc | 活化型毒殺性T細胞 |
| Naïve Tc | 原始型毒殺性T細胞 |
| Memory Tc | 記憶型毒殺性T細胞 |
| Regulatory Tc | 調節型毒殺性T細胞 |
| DP T | 雙陽型T細胞 |
| DN T | 雙陰型T細胞 |
| NK | 自然殺手細胞 |
| CD56b NK | CD56b自然殺手細胞 |
| HLADR+CD56b NK | HLA-DR+CD56b自然殺手細胞 |
| Tbet+CD56b NK | Tbet+CD56b自然殺手細胞 |
| IFNG+CD56b NK | IFNG+CD56b自然殺手細胞 |
| Perf+CD56b NK | Perf+CD56b自然殺手細胞 |
| GranB+CD56b NK | GranB+CD56b自然殺手細胞 |
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| CD94+CD56b NK | CD94+CD56b自然殺手細胞 |
| CD107a+CD56b NK | CD107a+CD56b自然殺手細胞 |
| CD56d NK | CD56d自然殺手細胞 |
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| CD94+CD56d NK | CD94+CD56d自然殺手細胞 |
| CD107a+CD56d NK | CD107a+CD56d自然殺手細胞 |
| CD56b | CD56b細胞 |
| CD56d | CD56d細胞 |
| NKT | 自然殺手T細胞 |
| NKT CD8 | CD8自然殺手T細胞 |
| NKT CD4 | CD4自然殺手T細胞 |
| NKT DP | 雙陽型自然殺手T細胞 |
| NKT DN | 雙陰型自然殺手T細胞 |
| CD56b NKT | CD56b自然殺手T細胞 |
| HLADR+CD56b NKT | HLA-DR+CD56b自然殺手T細胞 |
| Tbet+CD56b NKT | Tbet+CD56b自然殺手T細胞 |
| IFNG+CD56b NKT | IFNG+CD56b自然殺手T細胞 |
| Perf+CD56b NKT | Perf+CD56b自然殺手T細胞 |
| GranB+CD56b NKT | GranB+CD56b自然殺手T細胞 |
| CD11a+CD56b NKT | CD11a+CD56b自然殺手T細胞 |
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| CD107a+CD56b NKT | CD107a+CD56b自然殺手T細胞 |
| CD56d NKT | CD56d自然殺手T細胞 |
| HLADR+CD56d NKT | HLA-DR+CD56d自然殺手T細胞 |
| Tbet+CD56d NKT | Tbet+CD56d自然殺手T細胞 |
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| GranB+CD56d NKT | GranB+CD56d自然殺手T細胞 |
| CD11a+CD56d NKT | CD11a+CD56d自然殺手T細胞 |
| CD94+CD56d NKT | CD94+CD56d自然殺手T細胞 |
| CD107a+CD56d NKT | CD107a+CD56d自然殺手T細胞 |
| CD56b | CD56bCD16-細胞 |
| CD56d | CD56dCD16-細胞 |
| Mature DC | 成熟型樹突狀細胞 |
| Monocyte | 單核細胞 |
| C. Monocyte | 典型單核細胞 |
| NC. Monocyte | 非典型單核細胞 |
| Inter. Monocyte | 中間型單核細胞 |
在建立癌症進展評估模型前，先將不同癌症患者身上取得之周邊血液檢體樣本先依據RECIST criteria分為四大類(即CR、PR、SD與PD)，藉由計算個別癌症患者血液檢體樣本中的複數個免疫細胞群數據(即所述82個特徵點)的免疫熵值並將該等免疫熵值進行正規化後，接著將各個經正規化之免疫細胞群數據的免疫熵值作為指標，以決策樹演算法進行訓練；藉由監督式學習，將所述複數個免疫細胞群數據之經正規化的免疫熵值分為訓練組、驗證組及測試組，並利用迴圈方式不斷訓練模型；當測試組達到最佳正確率時，找出最佳決策樹的關鍵特徵點(即關鍵免疫細胞群數據)，以獲得癌症進展評估模型。
關鍵特徵點係利用決策樹的分類節點視為權重所擷選而得，並利用SHAP驗證關鍵特徵點的貢獻度及重要性；SHAP(SHapley Additive exPlanation)係為Python用於解釋模型的預測，藉由分析各個特徵點，計算各個特徵點的夏普利值(Shapley value)，評估各該特徵點對預測的貢獻度及重要性。
最後，將待評估免疫細胞群數據利用癌症進展評估模型進行評估，獲得癌症進展判讀結果；由癌症進展判讀結果，可得知待評估癌症患者目前的癌症進展為CR、PR、SD或PD等四個階段中的何者階段。
根據本發明之另一目的，提出一種癌症進展評估系統，其包含輸入裝置、儲存裝置、處理器及輸出裝置。其中，輸入裝置用以輸入複數個免疫細胞群數據以及待評估免疫細胞群數據；儲存裝置連接於輸入裝置，用以儲存複數個免疫細胞群數據以及待評估免疫細胞群數據；輸出裝置連接於儲存裝置，用以輸出癌症進展判讀結果；處理器連接於儲存裝置，執行複數個指令以施行下列步驟：計算複數個免疫細胞群數據之免疫熵值，並將複數個免疫細胞群數據之免疫熵值進行正規化；將經正規化之複數個免疫細胞群數據之免疫熵值以決策樹演算法進行運算，以建立癌症進展評估模型；依據癌症進展評估模型，對待評估免疫細胞群數據進行判讀程序以獲得癌症進展判讀結果；藉由輸出裝置存取儲存裝置，將癌症進展判讀結果輸出。
承上所述，使用本發明之癌症進展評估方法及其系統，可快速且準確地判斷癌症患者目前的癌症進展階段，並減輕醫師之負擔並降低不同醫師人為判斷標準不一之問題，以利後續醫師正確評估癌症患者病況，並可盡快選擇相應之醫療決策。
為利貴審查委員瞭解本發明之技術特徵、內容與優點及其所能達成之功效，茲將本發明配合附圖，並以實施例之表達形式詳細說明如下，而其中所使用之圖式，其主旨僅為示意及輔助說明書之用，未必為本發明實施後之真實比例與精準配置，故不應就所附之圖式的比例與配置關係解讀、侷限本發明於實際實施上的權利範圍，合先敘明。
除非另有定義，本文所使用的所有術語(包括技術和科學術語)具有與本發明所屬技術領域的通常知識者通常理解的含義。將進一步理解的是，諸如在通常使用的字典中定義的那些術語應當被解釋為具有與它們在相關技術和本發明的上下文中的含義一致的含義，並且將不被解釋為理想化的或過度正式的意義，除非本文中明確地如此定義。
請參閱第1圖，其係為本發明實施例之癌症進展評估方法的流程圖。如第1圖所示，癌症進展評估方法包含以下步驟(S1~S4)：
步驟S1：通過輸入裝置輸入複數個免疫細胞群數據，儲存於儲存裝置。
通過輸入裝置將能蒐集到的免疫細胞群數據輸入至系統的儲存裝置當中，這裡所述的輸入裝置並不局限於取得免疫細胞群數據的流式細胞儀，在醫療院所的資料庫中儲存的免疫細胞群數據，也可通過實體線路、儲存裝置的檔案傳送，或者通過有線或無線網路傳輸將免疫細胞群數據的檔案輸入至系統資料庫當中，作為模型建構的訓練資料。
其中，複數個免疫細胞群數據係收集執行CIK療程之單一癌症患者進入療程前之周邊血液檢體後，以流式細胞儀對周邊血液檢體進行分析所得；因此，每一位癌症患者的周邊血液檢體均有複數個免疫細胞群數據，複數個免疫細胞群數據具體為82個免疫細胞群數據。
此外，在建立癌症進展評估模型前，先將不同癌症患者身上取得之周邊血液檢體樣本先依據RECIST criteria分為四大類(即CR、PR、SD與PD)。
步驟S2：藉由處理器存取儲存裝置，計算複數個免疫細胞群數據之免疫熵值，並將複數個免疫細胞群數據之免疫熵值進行正規化，接著將經正規化之複數個免疫細胞群數據之免疫熵值以決策樹演算法進行運算，以建立癌症進展評估模型。
處理器讀取儲存於儲存裝置中的複數個免疫細胞群數據，先計算個別癌症患者血液檢體樣本中的複數個免疫細胞群數據(即所述82個免疫細胞群數據，如前述表1所示)的免疫熵值(Immunity Entropy)後，並使用最小值最大值法進行正規化，將複數個免疫細胞群數據之免疫熵值按照比例縮放於[0,1]之間，經正規化後可提高模型訓練速度與準確度。免疫熵值之計算方式如下公式所示：
上述公式中，P代表機率，B1、B2…至Bn各別代表B細胞群之第1個樣本數值、第2個樣本數值…至第n個樣本數值，其餘細胞群以此類推，於此不再贅述；由上述公式計算出之各個免疫細胞群數據的免疫熵值共有82個。
接著，將各個經正規化之免疫細胞群數據的免疫熵值(共82個，故相當於82個特徵點)作為指標，以決策樹演算法進行訓練，並利用迴圈方式不斷訓練模型；當測試組達到最佳正確率時，找出最佳決策樹的關鍵特徵點(即關鍵免疫細胞群數據)，以獲得癌症進展評估模型。
其中，將該等經正規化之免疫細胞群數據的免疫熵值分為訓練組、驗證組及測試組，其分配比例為訓練組64%、驗證組16%以及測試組20%，即(訓練組+驗證組)：測試組=8：2，而訓練組：測試組=8：2。
請參閱第2圖，其係為本發明實施例之最佳決策樹架構的示意圖。如第2圖所示，最佳決策樹的關鍵特徵點係利用決策樹的分類節點視為權重所擷選而得，其擷選出三個重要的關鍵特徵點，分別為CD3+CD8+ Tc(CD3+CD8+毒殺性T細胞)、CD3-CD56+CD16+ NK(CD3-CD56+CD16+自然殺手細胞)以及CD14++CD16+ Inter. Monocyte(CD14++CD16+中間型單核細胞)，並利用SHAP驗證該等關鍵特徵點的貢獻度及重要性。
請再參閱第3圖，其係為利用SHAP驗證本發明實施例之最佳決策樹架構之關鍵特徵點的貢獻度及重要性的示意圖，其中X
0代表Tc、X
1代表NK以及X
2代表Inter.monocyte。由第3圖所示，Tc、NK以及Inter.monocyte在各個節點中的貢獻度皆有明顯差異，Inter.monocyte對於分類出PR階段的癌症患者重要性最高、NK對於分類出SD階段的癌症患者重要性最高，以及Tc對於分類出CR階段與PD階段的癌症患者重要性最高。由此可知，該等關鍵特徵點即為判斷CR、PR、SD或PD等四個階段的重要判斷因子。
步驟S3：通過輸入裝置取得待評估免疫細胞群數據，以處理器進行判讀程序獲得癌症進展判讀結果。
經過上述步驟S2建立之癌症進展評估模型，將待評估免疫細胞群數據利用該模型進行評估，獲得癌症進展判讀結果；由癌症進展判讀結果，可得知待評估癌症患者目前的癌症進展為CR、PR、SD或PD等四個階段中的何者階段。這裡所述的輸入裝置同前文所述，於此不再贅述。
請參閱第4圖，其係為不同演算法對癌症進展評估準確率的示意圖。如第4圖所示，將複數個免疫細胞群數據(即所述82個免疫細胞群數據)以其他機器學習的演算法如支援向量機(SVM)以及K-近鄰演算法(KNN)建立癌症進展評估模型，其準確度(正確率)均遠低於決策樹演算法(Decision Tree)，其中SVM的正確率僅有42.85%、KNN的正確率則稍高為64.28%，而決策樹的正確率高達85.71%；由此可知，使用決策樹演算法所建立的癌症進展評估模型優於其他種類之演算法。
步驟S4：藉由輸出裝置存取儲存裝置，將癌症進展判讀結果輸出。
經過上述步驟S3獲得之癌症進展判讀結果，可進一步通過輸出裝置將其輸出。本實施例所揭露的輸出裝置可包含各種顯示介面，例如電腦螢幕、顯示器或手持裝置顯示器等。
請參閱第5圖，其係為本發明實施例之癌症進展評估系統的示意圖。如第5圖所示，癌症進展評估系統20可包含輸入裝置21、儲存裝置22、處理器23及輸出裝置24。
在本實施例中，輸入裝置21為流式細胞儀，其藉由收集執行CIK療程之癌症患者進入療程前之周邊血液檢體對其進行分析，以獲得免疫細胞群數據。在另一實施例中，輸入裝置21不限於流式細胞儀，輸入裝置21可包含個人電腦、智慧型手機、伺服器等電子裝置的輸入界面，包含觸控螢幕、鍵盤、滑鼠等，透過檔案方式傳送免疫細胞群數據；抑或是將歷史資料透過無線網路傳輸、無線通訊傳輸或一般有線網際網路上傳到儲存裝置22當中的記憶體儲存，記憶體可包含唯讀記憶體、快閃記憶體、磁碟或是雲端資料庫等。
接著，癌症進展評估系統20通過處理器23來存取儲存裝置22，處理器23可包含電腦或伺服器當中的中央處理器、圖像處理器、微處理器等，其可包含多核心的處理單元或者是多個處理單元的組合。處理器23執行指令來存取儲存裝置22中的複數個免疫細胞群數據進行訓練程序，並存取待評估免疫細胞群數據來進行判讀程序。詳細來說，訓練程序是將原本儲存裝置22當中的複數個免疫細胞群數據，通過計算複數個免疫細胞群數據之免疫熵值後將其進行正規化，將經正規化之複數個免疫細胞群數據之免疫熵值以決策樹演算法進行運算，進而建立癌症進展評估模型。
接著，待評估免疫細胞群數據藉由判讀程序，通過所建立之癌症進展評估模型進行演算後，依據RECIST criteria將該待評估免疫細胞群數據歸類為CR、PR、SD與PD中的其中一者，獲得癌症進展判讀結果；輸出裝置24存取儲存裝置22將癌症進展判讀結果輸出，輸出裝置24可包含各種顯示介面，例如電腦螢幕、顯示器或手持裝置顯示器等。
經由上述癌症進展評估方法及其系統，可大幅降低降低醫師的負荷量，減少人工判讀的錯誤而使癌症進展診斷產生偏差；再者，使用此癌症進展評估方法及其系統，可快速且準確地評估癌症患者目前的癌症進展階段，其評估準確度可達8成以上，以利後續醫師正確評估癌症患者病況，並可盡快選擇相應之醫療決策。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
20:癌症進展評估系統
21:輸入裝置
22:儲存裝置
23:處理器
24:輸出裝置
S1~S4:步驟
為使本發明之技術特徵、內容與優點及其所能達成之功效更為顯而易見，茲將本發明配合附圖，並以實施例之表達形式詳細說明如下：
第1圖係為本發明實施例之癌症進展評估方法的流程圖；
第2圖係為本發明實施例之最佳決策樹架構的示意圖；
第3圖係為利用SHAP驗證本發明實施例之最佳決策樹架構之關鍵特徵點的貢獻度及重要性的示意圖，其中X
0代表Tc、X
1代表NK以及X
2代表Inter.monocyte；
第4圖係為不同演算法對癌症進展評估準確率的示意圖；
第5圖係為本發明實施例之癌症進展評估系統的示意圖。
S1~S4:步驟
Claims (10)
- 一種癌症進展評估方法，其包含下列步驟：步驟S1：通過一輸入裝置輸入複數個免疫細胞群數據，儲存於一儲存裝置；步驟S2：藉由一處理器存取該儲存裝置，計算該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值，並將該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值進行正規化，接著將經正規化之該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值以一決策樹演算法進行運算，以建立一癌症進展評估模型；步驟S3：通過該輸入裝置取得一待評估免疫細胞群數據，以該處理器進行一判讀程序獲得一癌症進展判讀結果；以及步驟S4：藉由一輸出裝置存取該儲存裝置，將該癌症進展判讀結果輸出，其中在步驟S1中，該複數個免疫細胞群數據先依據固體腫瘤反應評估標準(RECIST criteria)分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、無變化(stable disease,SD)以及惡化(progressive disease,PD)四大類；以及步驟S1至步驟S4均係由電腦軟體所完成。
- 如請求項1所述之癌症進展評估方法，其中該輸入裝置為流式細胞儀。
- 如請求項1所述之癌症進展評估方法，其中該複數個免疫細胞群數據具體為82個免疫細胞群數據。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述之癌症進展評估方法，其中對該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值進行正規化的方式為 使用最小值最大值法進行正規化。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述之癌症進展評估方法，其中經正規化之該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值分為訓練組、驗證組及測試組，且其分配比例為訓練組64%、驗證組16%以及測試組20%。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述之癌症進展評估方法，其中該癌症進展評估模型包含一最佳決策樹，該最佳決策樹具有三個關鍵免疫細胞群。
- 如請求項6所述之癌症進展評估方法，其中該三個關鍵免疫細胞群分別為毒殺性T細胞(Tc)、自然殺手細胞(NK)，以及中間型單核細胞(Inter.Monocyte)。
- 如請求項7所述之癌症進展評估方法，其中毒殺性T細胞(Tc)對分類出完全緩解(complete response,CR)以及惡化(progressive disease,PD)之重要性最高；自然殺手細胞(NK)對分類出無變化(stable disease,SD)之重要性最高；以及中間型單核細胞(Inter.Monocyte)對分類出部分緩解(partial response,PR)之重要性最高。
- 一種癌症進展評估系統，其包含：一輸入裝置，係輸入複數個免疫細胞群數據以及一待評估免疫細胞群數據；一儲存裝置，連接於該輸入裝置，儲存該複數個免疫細胞群數據及該待評估免疫細胞群數據； 一輸出裝置，連接於該儲存裝置，係用以輸出一癌症進展判讀結果；以及一處理器，連接於該儲存裝置，執行複數個指令以施行下列步驟：計算該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值，並將該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值進行正規化；將經正規化之該複數個免疫細胞群數據之免疫熵值以一決策樹演算法進行運算，以建立一癌症進展評估模型；依據該癌症進展評估模型，對該待評估免疫細胞群數據進行一判讀程序以獲得一癌症進展判讀結果；以及藉由該輸出裝置存取該儲存裝置，將該癌症進展判讀結果輸出。
- 如請求項9所述之癌症進展評估系統，其中該輸入裝置為流式細胞儀。
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