JP2019514994A5

JP2019514994A5 -

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Publication number: JP2019514994A5
Application number: JP2018558774A
Authority: JP
Filing date: 2017-05-09
Publication date: 2020-06-18

Description

等価物
当業者は、本明細書に記載される発明の特定の実施形態の多くの等価物を、通常の実験に過ぎないものを使用して認識するか、又は確認することができる。そのような等価物は以下の特許請求の範囲によって含まれることが意図される。
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）脊髄性筋萎縮症(SMA)を予防する、その発症リスクを低下させる、又はそれを治療する方法であって、補体経路の阻害剤を対象者に投与することを含む、方法。
（２）前記阻害剤が、抗体である、（1）に記載の方法。
（３）前記抗体が、抗C1q抗体である、（2）に記載の方法。
（４）前記抗C1q抗体が、C1qと自己抗体の間、又はC1qとC1rの間、又はC1qとC1sの間の相互作用を阻害する、（3）に記載の方法。
（５）前記抗C1q抗体が、循環又は組織からのC1qの排除を促進する、（2）に記載の方法。
（６）前記抗体が、100nM〜0.005nMの範囲、又は0.005nM未満の解離定数(K _D )を有する抗C1q抗体である、（3）〜（5）のいずれか一に記載の方法。
（７）前記抗体が、20:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1qと結合する抗C1q抗体である、（3）〜（6）のいずれか一に記載の方法。
（８）前記抗体が、6:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1qと結合する抗C1q抗体である、（7）に記載の方法。
（９）前記抗体が、2.5:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1qと結合する抗C1q抗体である、（8）に記載の方法。
（１０）前記抗体が、抗C1r抗体である、（2）に記載の方法。
（１１）前記抗C1r抗体が、C1rとC1qの間、又はC1rとC1sの間の相互作用を阻害するか、又は前記抗C1r抗体がC1rの触媒活性を阻害するか若しくはプロC1rから活性型プロテアーゼへのプロセシングを阻害する、（10）に記載の方法。
（１２）前記抗体が、100nM〜0.005nMの範囲、又は0.005nM未満の解離定数(K _D )を有する抗C1r抗体である、（10）又は（11）に記載の方法。
（１３）前記抗体が、20:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1rと結合する抗C1r抗体である、（10）〜（12）のいずれか一に記載の方法。
（１４）前記抗体が、6:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1rと結合する抗C1r抗体である、（13）に記載の方法。
（１５）前記抗体が、2.5:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1rと結合する抗C1r抗体である、（14）に記載の方法。
（１６）前記抗C1r抗体が、循環又は組織からのC1rの排除を促進する、（10）〜（15）のいずれか一に記載の方法。
（１７）前記抗体が、抗C1s抗体である、（2）に記載の方法。
（１８）前記抗C1s抗体が、C1sとC1qの間、又はC1sとC1rの間、又はC1sとC2又はC4の間の相互作用を阻害するか、又は前記抗C1s抗体がC1sの触媒活性を阻害するか若しくはプロC1sから活性型プロテアーゼへのプロセシングを阻害する、（17）に記載の方法。
（１９）前記抗体が、100nM〜0.005nMの範囲、又は0.005nM未満の解離定数(K _D )を有する抗C1s抗体である、（17）又は（19）に記載の方法。
（２０）前記抗体が、20:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1sと結合する抗C1s抗体である、（17）〜（19）のいずれか一に記載の方法。
（２１）前記抗体が、6:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1sと結合する抗C1s抗体である、（20）に記載の方法。
（２２）前記抗体が、2.5:1〜1.0:1の範囲、又は1.0:1未満の結合化学量論でC1sと結合する抗C1s抗体である、（21）に記載の方法。
（２３）前記抗C1s抗体が、循環又は組織からのC1sの排除を促進する、（17）〜（22）のいずれか一に記載の方法。
（２４）C1qに特異的に結合し、及びその生物学的活性を中和する、（2）〜（22）のいずれか一に記載の抗体。
（２５）前記生物学的活性が、(1)自己抗体へのC1q結合、(2)C1rへのC1q結合、(3)C1sへのC1q結合、(4)ホスファチジルセリンへのC1q結合、(5)ペントラキシン-3へのC1q結合、(6)C反応性タンパク質(CRP)へのC1q結合、(7)球状C1q受容体(gC1qR)へのC1q結合、(8)補体受容体1(CR1)へのC1q結合、(9)ベータ-アミロイドへのC1q結合、(10)カルレティキュリンへのC1q結合、(11)アポトーシス細胞へのC1q結合、又は(12)神経細胞膜の構成成分へのC1q結合である、（24）に記載の抗体。
（２６）前記生物学的活性が、(1)古典的補体活性化経路の活性化、(2)抗体及び補体依存性細胞傷害の活性化、(3)CH50溶血、(4)シナプス喪失、(5)B細胞抗体産生、(6)樹状細胞成熟、(7)T細胞増殖、(8)サイトカイン産生、(9)ミクログリア活性化、(10)アルサス反応、(11)シナプス若しくは神経終末の食作用、又は(12)補体受容体3(CR3/C3)を発現する細胞の活性化である、（24）又は（25）に記載の抗体。
（２７）CH50溶血が、ヒト、マウス、ラット、イヌ、アカゲザル、及び/又はカニクイザルのCH50溶血を含む、（26）に記載の方法。
（２８）前記抗体が、CH50溶血の少なくとも約50%〜少なくとも約90%を中和することができる、（26）又は（27）に記載の方法。
（２９）前記抗体が、150ng未満、100ng未満、50ng未満、又は20ng未満の用量で、CH50溶血の少なくとも50%を中和することができる、（26）〜（38）のいずれか一に記載の方法。
（３０）前記抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、又はその抗体断片である、(1)〜(29)のいずれか一に記載の方法。
（３１）前記抗体が、抗体断片であり、及び前記抗体断片が、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、Fv断片、ダイアボディ、又は単鎖抗体分子である、（30）に記載の方法。
（３２）前記抗体が、標識基に結合している、(1)〜(31)のいずれか一に記載の方法。
（３３）前記標識基が、光学標識、放射性同位元素、放射性核種、酵素基、ビオチニル基、核酸、オリゴヌクレオチド、酵素、又は蛍光標識である、（32）に記載の方法。
（３４）前記抗体が、抗C1複合体抗体であり、任意選択的に、前記抗C1複合体抗体が、C1r又はC1sの活性化を阻害するか、又はC2又はC4に作用するその能力を阻止する、（2）に記載の方法。
（３５）前記抗C1複合体抗体が、C1複合体内のコンビナトリアルエピトープと結合し、前記コンビナトリアルエピトープが、C1q及びC1sの両方、C1q及びC1rの両方、C1r及びC1sの両方、又はC1q、C1r、及びC1sのそれぞれのアミノ酸を含む、（34）に記載の方法。
（３６）前記抗体が、C4の切断を阻害し、C2の切断を阻害しない、（2）〜（35）のいずれか一に記載の方法。
（３７）前記抗体が、C2の切断を阻害し、C4の切断を阻害しない、（2）〜（35）のいずれか一に記載の方法。
（３８）前記抗体が、哺乳類のC1q、C1r、又はC1sと結合する、（2）〜（37）のいずれか一に記載の方法。
（３９）前記抗体が、ヒトC1q、C1r、又はC1sと結合する、（38）に記載の方法。
（４０）前記抗体が、哺乳類のC1複合体と結合する、（2）〜（33）のいずれか一に記載の方法。
（４１）前記抗体が、血液脳関門を通過する、（2）〜（40）のいずれか一に記載の方法。
（４２）前記抗体が、治療剤に共有結合している、（41）に記載の方法。
（４３）前記治療剤が、抗炎症タンパク質、神経治療剤、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗菌薬、内分泌薬、代謝薬、マイトトキシン、化学療法薬、又はsiRNAを含む、（42）に記載の方法。
（４４）前記神経治療剤が、脳由来神経栄養因子(BDNF)、神経成長因子(NGF)、ニューロトロフィン-4/5、線維芽細胞増殖因子(FGF)-2及びその他のFGF、ニューロトロフィン(NT)-3、エリスロポエチン(EPO)、肝細胞増殖因子(HGF)、上皮増殖因子(EGF)、形質転換増殖因子(TGF)-α、TGF-β、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン、血小板由来増殖因子(PDGF)、ヘレグリン、ニューレグリン、アルテミン、パーセフィン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子(CSF)、顆粒球マクロファージCSF、ネトリン、カルジオトロフィン-1、ヘッジホッグ、白血病抑制因子(LIF)、ミドカイン、プレイオトロフィン、骨形成タンパク質(BMP)、サポシン、セマフォリン、又は幹細胞因子(SCF)から選択されるニューロトロフィンである、（43）に記載の方法。
（４５）前記抗体が、第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、（2）〜（43）のいずれか一に記載の方法。
（４６）第2の抗原が、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペップペプチド、又はANG1005である、（45）に記載の方法。
（４７）脊髄性筋萎縮症に罹患した患者におけるシナプス喪失を阻害する方法であって、（2）〜（43）のいずれか一で定義される抗体を投与することを含む、方法。
（４８）前記脊髄性筋萎縮症が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、（47）に記載の方法。
（４９）前記脊髄性筋萎縮症が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、（47）又は（48）に記載の方法。
（５０）前記脊髄性筋萎縮症が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連する、（1）〜（49）のいずれか一に記載の方法。
（５１）前記脊髄性筋萎縮症が、ミクログリアによるシナプス食作用と関連する、（1）〜（50）のいずれか一に記載の方法。
（５２）アンチセンス薬を連携して投与することをさらに含む、（1）〜（51）のいずれか一に記載の方法。
（５３）前記アンチセンス薬が、ヒトSMN1又はSMN2プレmRNAをコードする核酸に対して相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、（52）に記載の方法。
（５４）前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトSMN2プレmRNAをコードする核酸のイントロン7に対して相補的である、（53）に記載の方法。
（５５）前記アンチセンス薬が、ヌシネルセンである、（54）に記載の方法。
（５６）前記抗体が、古典的補体活性化経路を、少なくとも30%〜少なくとも99.9%の範囲の量で阻害する、（1）〜（55）のいずれか一に記載の方法。
（５７）前記抗体が、C1q結合により開始される代替的補体活性化経路を阻害する、（1）〜（56）のいずれか一に記載の方法。
（５８）前記抗体が、代替的補体活性化経路を、少なくとも30%〜少なくとも99.9%の範囲の量で阻害する、（1）〜（57）のいずれか一に記載の方法。
（５９）前記抗体が、補体依存性細胞媒介性細胞傷害(CDCC)を阻害する、（1）〜（58）のいずれか一に記載の方法。
（６０）前記抗体が、補体依存性細胞媒介性細胞傷害(CDCC)活性化経路を、少なくとも30%〜少なくとも99.9%の範囲の量で阻害する、（59）に記載の方法。
（６１）前記抗体が、自己抗体及び補体依存性細胞媒介性細胞傷害(CDCC)を阻害する、（59）又は（60）に記載の方法。
（６２）抗C1q抗体、抗C1r抗体、及び抗C1s抗体から選択される第2の抗体を投与することをさらに含む、（1）〜（61）のいずれか一に記載の方法。
（６３）治療有効量の抗体依存性細胞傷害(ADCC)の阻害剤を前記対象者に投与することをさらに含む、（1）〜（62）のいずれか一に記載の方法。
（６４）治療有効量の古典的補体活性化経路の阻害剤を前記対象者に投与することをさらに含む、（1）〜（63）のいずれか一に記載の方法。
（６５）治療有効量の代替的補体活性化経路の阻害剤を前記対象者に投与することをさらに含む、（1）〜（64）のいずれか一に記載の方法。
（６６）治療有効量の自己抗体及びその対応する自己抗原間の相互作用の阻害剤を前記対象者に投与することをさらに含む、（1）〜（65）のいずれか一に記載の方法。
（６７）対象者の脊髄性筋萎縮症を発症するリスクを決定する方法であって、
(a)抗C1q抗体、抗C1r抗体、又は抗C1s抗体を前記対象者に投与するステップであって、前記抗C1q抗体、抗C1r抗体、又は抗C1s抗体が、検出可能な標識と結合している、ステップ
(b)検出可能な標識を検出して、前記対象者内のC1q、C1r、又はC1sの量又は位置を測定するステップ、及び
(c)C1q、C1r、又はC1sのうちの1つ以上の量又は位置を参照と比較するステップであって、前記脊髄性筋萎縮症を発症するリスクが、C1q、C1r、又はC1sのうちの1つ以上の量又は位置を参照と比較することに基づき特徴付けられる、ステップ
を含む前記方法。
（６８）検出可能な標識が、核酸、オリゴヌクレオチド、酵素、放射性同位元素、ビオチン、又は蛍光標識を含む、（67）に記載の方法。
（６９）検出可能な標識が、X線、CT、MRI、超音波、PET及びSPECTのための造影剤を使用して検出される、（77）に記載の方法。
（７０）蛍光標識が、フルオレセイン、ローダミン、シアニン染料又はBODIPYから選択される、（67）に記載の方法。
（７１）（3）、（10）、又は（17）のいずれか一に記載の抗体、及び前記抗体を使用して脊髄性筋萎縮症を治療又は予防するための説明書を含む添付文書を含むキット。

Claims

脊髄性筋萎縮症(SMA)を予防するか、その発症リスクを低下させるか、又はそれを治療するための、補体経路の阻害剤を含む組成物。
阻害剤が抗体である、請求項１記載の組成物。
抗体が抗C1q抗体である、請求項２記載の組成物。
抗C1q抗体が、C1qと自己抗体との間、又はC1qとC1rとの間、又はC1qとC1sとの間の相互作用を阻害する、請求項３記載の組成物。
抗C1q抗体が、循環又は組織からのC1qの排除を促進する、請求項２記載の組成物。
抗体が、100nM〜0.005nMの範囲又は0.005nM未満の解離定数(K_D)を有する抗C1q抗体である、請求項３〜５のいずれか１項記載の組成物。
抗体が、RASKSINKYLAのアミノ酸配列を有するHVR-L1、SGSTLQSのアミノ酸配列を有するHVR-L2及びQQHNEYPLTのアミノ酸配列を有するHVR-L3を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項２〜６のいずれか１項記載の組成物。
抗体が、GYHFTSYWMHのアミノ酸配列を有するHVR-H1、VIHPNSGSINYNEKFESのアミノ酸配列を有するHVR-H2及びERDSTEVLPMDYのアミノ酸配列を有するHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項２〜７のいずれか１項記載の組成物。
軽鎖可変ドメインが配列番号３５〜３８から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２〜８のいずれか１項記載の組成物。
重鎖可変ドメインが配列番号３１〜３４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２〜９のいずれか１項記載の組成物。
抗体が抗C1r抗体である、請求項２記載の組成物。
抗C1r抗体が、C1rとC1qとの間若しくはC1rとC1sとの間の相互作用を阻害するか、又は抗C1r抗体がC1rの触媒活性を阻害するか若しくはプロC1rから活性型プロテアーゼへのプロセシングを阻害する、請求項１１記載の組成物。
抗体が抗C1s抗体である、請求項２記載の組成物。
抗C1s抗体が、C1sとC1qとの間、若しくはC1sとC1rとの間、若しくはC1sとC2若しくはC4との間の相互作用を阻害するか、又は抗C1s抗体がC1sの触媒活性を阻害するか若しくはプロC1sから活性型プロテアーゼへのプロセシングを阻害する、請求項１３記載の組成物。
抗体が、C1qに特異的に結合し、且つその生物学的活性を中和する、請求項２〜１４のいずれか１項記載の組成物。
生物学的活性が、(1)自己抗体へのC1q結合、(2)C1rへのC1q結合、(3)C1sへのC1q結合、(4)ホスファチジルセリンへのC1q結合、(5)ペントラキシン-3へのC1q結合、(6)C反応性タンパク質(CRP)へのC1q結合、(7)球状C1q受容体(gC1qR)へのC1q結合、(8)補体受容体1(CR1)へのC1q結合、(9)ベータ-アミロイドへのC1q結合、(10)カルレティキュリンへのC1q結合、(11)アポトーシス細胞へのC1q結合、又は(12)神経細胞膜の構成成分へのC1q結合である、請求項１５記載の組成物。
生物学的活性が、(1)古典的補体活性化経路の活性化、(2)抗体及び補体依存性細胞傷害の活性化、(3)CH50溶血、(4)シナプス喪失、(5)B細胞抗体産生、(6)樹状細胞成熟、(7)T細胞増殖、(8)サイトカイン産生、(9)ミクログリア活性化、(10)アルサス反応、(11)シナプス若しくは神経終末の食作用、又は(12)補体受容体3(CR3/C3)を発現する細胞の活性化である、請求項１５又は１６記載の組成物。
抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、又はその抗体断片である、請求項２〜１７のいずれか１項記載の組成物。
抗体が、抗体断片であり、且つ該抗体断片が、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、Fv断片、ダイアボディ又は単鎖抗体分子である、請求項１８記載の組成物。
抗体が、抗C1複合体抗体であり、任意選択的に、該抗C1複合体抗体が、C1r若しくはC1sの活性化を阻害するか、又はC2若しくはC4に作用するその能力を阻止する、請求項２記載の組成物。
抗体が、哺乳類のC1q、C1r又はC1sと結合する、請求項２〜２０のいずれか１項記載の組成物。
抗体が、ヒトC1q、C1r、又はC1sと結合する、請求項２１記載の組成物。
脊髄性筋萎縮症に罹患した患者におけるシナプス喪失を阻害するための、請求項２〜２２のいずれか１項で定義される抗体を含む組成物。
脊髄性筋萎縮症が、シナプスの喪失又は神経接合部喪失に関連する、請求項２３記載の組成物。
脊髄性筋萎縮症が、補体受容体3(CR3)/C3又は補体受容体CR1に依存性であるシナプス喪失に関連する、請求項２３又は２４記載の組成物。
脊髄性筋萎縮症が、病理学的活性依存性のシナプス刈り込みに関連するか、及び/又はミクログリアによるシナプス食作用に関連する、請求項１〜２５のいずれか１項記載の組成物。
アンチセンス薬を連携して投与することをさらに含む、請求項１〜２６のいずれか１項記載の組成物。
アンチセンス薬が、ヒトSMN1又はSMN2プレmRNAをコードする核酸に対して相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項２７記載の組成物。
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトSMN2プレmRNAをコードする核酸のイントロン7に対して相補的である、請求項２８記載の組成物。
アンチセンス薬がヌシネルセンである、請求項２９記載の組成物。
抗体が、C1q結合により開始される代替的補体活性化経路を阻害する、請求項２〜３０のいずれか１項記載の組成物。
抗体が、補体依存性細胞媒介性細胞傷害(CDCC)を阻害する、請求項２〜３１のいずれか１項記載の組成物。
抗体が、自己抗体及び補体依存性細胞媒介性細胞傷害(CDCC)を阻害する、請求項３２記載の組成物。
抗C1q抗体、抗C1r抗体及び抗C1s抗体から選択される第２の抗体を投与することをさらに含む、請求項２〜３３のいずれか１項記載の組成物。
治療有効量の抗体依存性細胞傷害(ADCC)の阻害剤を対象者に投与することをさらに含む、請求項１〜３４のいずれか１項記載の組成物。
治療有効量の古典的補体活性化経路の阻害剤を対象者に投与することをさらに含む、請求項２〜３５のいずれか１項記載の組成物。
治療有効量の代替的補体活性化経路の阻害剤を対象者に投与することをさらに含む、請求項２〜３６のいずれか１項記載の組成物。
治療有効量の自己抗体とその対応する自己抗原との間の相互作用の阻害剤を対象者に投与することをさらに含む、請求項２〜３７のいずれか１項記載の組成物。
対象者の脊髄性筋萎縮症を発症するリスクを決定するための、抗C1q抗体、抗C1r抗体又は抗C1s抗体を含む組成物であって、
前記抗C1q抗体、抗C1r抗体又は抗C1s抗体が検出可能な標識と結合しており；
前記検出可能な標識がC1q、C1r又はC1sの量又は位置を示し；且つ、
C1q、C1r、又はC1sのうちの1つ以上の量又は位置を参照と比較し、脊髄性筋萎縮症を発症するリスクが、C1q、C1r、又はC1sのうちの1つ以上の量又は位置を参照と比較することに基づき特徴付けられる、
前記組成物。
検出可能な標識が、核酸、オリゴヌクレオチド、酵素、放射性同位元素、ビオチン又は蛍光標識を含む、請求項３９記載の組成物。
脊髄性筋萎縮症(SMA)を予防するか、その発症リスクを低下させるか、又はそれを治療するための医薬の製造のための、補体経路の阻害剤の使用。
阻害剤が抗体である、請求項４１記載の使用。
抗体が抗C1q抗体である、請求項４２記載の使用。
抗体が、RASKSINKYLAのアミノ酸配列を有するHVR-L1、SGSTLQSのアミノ酸配列を有するHVR-L2及びQQHNEYPLTのアミノ酸配列を有するHVR-L3を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項４２又は４３記載の使用。
抗体が、GYHFTSYWMHのアミノ酸配列を有するHVR-H1、VIHPNSGSINYNEKFESのアミノ酸配列を有するHVR-H2及びERDSTEVLPMDYのアミノ酸配列を有するHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項４２〜４４のいずれか１項記載の使用。
軽鎖可変ドメインが配列番号３５〜３８から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４２〜４５のいずれか１項記載の使用。
重鎖可変ドメインが配列番号３１〜３４から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４２〜４６のいずれか１項記載の使用。