JP2019513128A - 薬物送達粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
Hib-CRM:ジフテリアCRM197タンパク質にコンジュゲートしたインフルエンザ菌b型多糖、Hib-TT:破傷風トキソイドにコンジュゲートしたインフルエンザ菌b型多糖、HPAEC-PAD:パルスアンペロメトリック検出を用いる高圧陰イオン交換クロマトグラフィー、kDa:キロダルトン、NaCl:塩化ナトリウム、NaOH:水酸化ナトリウム、PBS:リン酸緩衝食塩水、PEG:ポリエチレングリコール、PET:ポリエチレンテレフタレート、PLGA:ポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー、PMAA:ポリ(メタクリル酸)、PMMA:ポリ(メチルメタクリレート)、PMMA-co-PMAA:ポリ(メチルメタクリレート)-co-ポリ(メタクリル酸)ポリマー、PRP:ポリリボシルリビトール、PVOH:ポリ(ビニルアルコール)、PVP:ポリ(ビニルピロリドン)、T:時間、THF:テトラヒドロフラン、TT:破傷風トキソイド、WFI:注射用水。
したがって、一態様において、本発明は、生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数のpH感受性の薬物送達粒子であって、前記粒子がトリガーされる前に存在する水性環境のpHに比べて高いpHを有する水性環境中に存在することによって、前記粒子がトリガーされて、前記カーゴを放出する、複数の粒子を提供する。言い換えれば、粒子は、局所環境のpHのある特定の閾値pHを超える増加により、それらのカーゴを「放棄する」ように誘導される。例えば、保存中に準生理学的pHレベルを維持する最終的に製剤化された非経口組成物の成分として存在している粒子は、組成物がヒト対象の筋組織に注射されるとき遭遇する高pHレベルによりトリガーされて、それらのカーゴを放出する。
本発明の粒子は、生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む。マトリックスは、粒子を形成するための構造基材をもたらし、粒子安定性及びpHトリガーに応答するそれらの分解/溶解の動態に影響を及ぼす。したがって、本発明の粒子は、部分的に、マトリックス材料及びそれらの相対的割合などの選択によって、調節可能なカーゴ放出プロファイルを有する。粒子のマトリックスは、合成タンパク質、天然タンパク質、組換えタンパク質、ペプチド、合成ポリマー、生体吸収性ポリマー、多糖、核酸、低分子、又はそれらの任意の組合せを含めて様々な材料を使用して製造することができる。適当な生体吸収性ポリマーとしては、ポリ(ビニルアルコール)(PVOH)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、合成又は天然ポリアミノ酸、及びPMMA-co-PMAAが挙げられる。適当な多糖としては、デキストラン、デキストラン誘導体、キトサン、キトサン誘導体、ヒアルロン酸、アルギン酸、アガロース、ペクチン、セルロース類、セルロース誘導体、セルロースエーテル、キサンタンガム、カラギナン、グアーガム、デンプン、及びイヌリンが挙げられる。ゼラチンも、粒子のマトリックスに適している。
本発明のpH感受性の薬物送達粒子は、上述のマトリックスに加えて、生物学的活性カーゴを含む。そのようなカーゴは、粒子内に隔離され、水性環境内における保存が可能になり、水性環境のカーゴと成分との望ましくないどんな相互作用も阻止される。カーゴに関連して本明細書で用いる「生物学的活性」とは、粒子が投与されるレシピエントの身体の生物学的(例えば、生理学的、免疫学的など)機能に対してカーゴが不活性でないということを意味する。言い換えれば、そのような生物学的活性カーゴは、レシピエントの身体と相互作用して、生物学的効果の何らかの様式を媒介することができる。生物学的効果は、治療又は予防効果とすることができ、したがってカーゴは、本発明の粒子と関連して、本明細書でその最も広い意味で用いられる「薬物」とすることができる。したがって、カーゴは、活性剤、薬剤、治療剤、又はワクチン剤とすることができる。一部の実施形態において、粒子はそれぞれ、1種より多い生物学的活性カーゴ、例えば異なる1、2、3若しくは4種又はそれより多いカーゴを含むことができる。一部の実施形態において、粒子はそれぞれ、1種より多い同タイプの生物学的活性カーゴ、例えば2、3、4種若しくはそれより多い薬物又は2、3、4種若しくはそれより多い治療剤を含むことができる。一部の実施形態において、粒子はそれぞれ、異なるタイプの1種より多い生物学的活性カーゴ、例えば1、2、3、4種又はそれより多い薬物及び1、2、3、又は4種又はそれより多いワクチン剤を含むことができる。
本発明のpH感受性の薬物送達粒子を保存し、動物、特に哺乳動物、より特定にはヒトである対象に、非経口的に許容される組成物で送達することができる。したがって、本発明の一態様において、本発明の複数のpH感受性の薬物送達粒子を水性、好ましくは無菌の環境中に含む組成物が提供される。本発明のそのような組成物は、免疫原性組成物、すなわち、対象において特異的に組成物中に存在する1種以上の抗原成分に対する免疫応答を誘発することができる組成物とすることができる。そのような免疫原性組成物はワクチンとすることができる。言い換えれば、本発明は、本明細書に記載される本発明の(免疫原性)組成物を含むワクチンを提供する。
i. ジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイド、
ii. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原、
iii. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原及びHBsAg、
iv. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原及びIPV、
v. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原、HBsAg及びIPV、
vi. キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、及びキャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖、
vii. キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖及び髄膜炎菌血清型B(MenB)に由来する抗原。
20〜30μg、例えば、厳密に又はおよそ25μgのPT、
20〜30μg、例えば、厳密に又はおよそ25μgのFHA、
1〜10μg、例えば、厳密に又はおよそ3又は8μgのPRN、
10〜30Lf、例えば、厳密に又はおよそ15又は25LfのD、及び
1〜15Lf、例えば、厳密に又はおよそ5又は10LfのT、或いは
2〜10μg、例えば、厳密に又はおよそ2.5又は8μgのPT、
2〜10μg、例えば、厳密に又はおよそ5又は8μgのFHA、
0.5〜4μg、例えば2-3μg、例えば、厳密に又はおよそ2.5又は3μgのPRN、
1〜10Lf、例えば、厳密に又はおよそ2又は2.5又は9LfのD、及び
1〜15Lf、例えば、厳密に又はおよそ5又は10LfのT。
本発明の態様において、生物学的活性カーゴと前記カーゴが存在する水性環境の成分との間の相互作用を阻止又は低減する方法であって、(i)前記カーゴを含む、本明細書に定義する複数のpH感受性の薬物送達粒子を形成するステップ、及び(ii)前記複数の粒子を前記水性環境中で製剤化するステップであって、準生理学的pHの前記環境がもたらされるように任意の必要な調整を含む、ステップを含む方法が提供される(上記のステップ(ii)において、前記調整は、水性環境が既に準生理学的pHである場合、必要でない可能性がある)。したがって、本発明のこの態様の一実施形態において、生物学的活性カーゴと前記カーゴが存在する準生理学的pHの水性環境の成分との間の相互作用を阻止又は低減する方法であって、(i)前記カーゴを含む、本明細書に定義する複数のpH感受性の薬物送達粒子を形成するステップ、及び(ii)前記複数の粒子を前記水性環境中で製剤化するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態において、上記のステップ(ii)に従った製剤化の結果は、本明細書に定義する組成物、免疫原性組成物、又はワクチンの製造である。
本発明の粒子は、生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む。カーゴは、「マトリックス内に含まれている」ような様々な方式で粒子マトリックスと結合することができる。例えば、カーゴをマトリックス内に被包することができ、又はカーゴをマトリックス内に分散させる、若しくはマトリックスと物理的にブレンドすることができる。カーゴとマトリックスの組合せは、物理的結合、例えば非共有結合として説明することができる。
i. プロトン化状態で不溶性であるポリマーを、水性環境中で少なくとも部分的に脱プロトン化するステップであって、それにより前記水性環境中でポリマーが正味の負電荷を有し、可溶性になる、ステップ、
ii. 前記ポリマーを前記カーゴと組み合わせて、溶液を生成するステップ、
iii. 前記溶液を成形し、水性環境を除去することによって、粒子を形成するステップ
を含む方法を提供する。
i. 本明細書に定義する方法に従って作製された複数の粒子を酸性の水性環境に導入し、酸性環境により、マトリックスポリマーがプロトン化され、ポリマーが前記環境中で不溶性になるステップ、
ii. マトリックスポリマーが前記環境中で不溶性である状態を保持しながら、酸性の水性環境のpHを、非経口投与に許容される準生理学的pHに上げるステップ、及び場合によって
iii. 前記粒子を準生理学的pHの水性環境中で製剤化するステップ
を含む方法をさらに提供する。
粒子及び粒子含有製剤の調製
粒子製作:薬物送達粒子を製造した。第一に、一連の保存液を調製した。約10重量% PMMA-co-PMAA(Mw 約125kDa、MMA:MAA=2:1モル比、Eudragit(登録商標)S100、Evonik Industries)の均質水溶液を、ポリマーを約8のpHにおいて溶解することによって作製した。約15重量% PVP(2.5kDa、Polysciences, Inc.)の均質水溶液を調製した。インフルエンザ菌b型多糖-破傷風トキソイドコンジュゲート(「Hib-TT」)溶液の濃度は、水中で0.0946重量%であった。
実施例1製剤化粒子の安定性
HPAEC-PAD:実施例1のように保存バッファー中で製剤化された薬物送達粒子を含有する試料について、HPAEC-PAD定量を実施した。試料を、コンジュゲート型(Hib-TT又はHib-CRM)と非コンジュゲート型(「遊離型」)オリゴ糖/多糖(「Hib」)の両方を包含する全オリゴ糖/多糖について分析した。一部の試料は、遊離型Hibについても分析した。
別の粒子及び粒子含有製剤の調製
粒子製作:Hib-TT保存液の濃度が水中で0.0957重量%であった点以外は実施例1と同様にして、薬物送達粒子を製造した。
実施例3製剤化粒子の安定性
HPAEC-PAD:実施例3試料を含有するバイアルを4℃で保存し、Hib-TTコンジュゲート及び非コンジュゲート型(「遊離型」)Hibの分布(すなわち、粒子結合又は非結合)を、実施例2について記載するようにHPAEC-PADを使用して経時的に(T=0、14、34、67、94、124及び199日)評価した。試料841-57-1(バッファー中にpH6.1で保存されたHib-TT含有粒子)について、表4は、各時点で測定して、ペレット画分(すなわち、粒子結合)及び上澄み画分(すなわち、粒子非結合)で認められる全(すなわち、コンジュゲート型+遊離型)Hibの割合を(重量%単位で)示す。図3は、上澄み画分(すなわち、粒子非結合)で認められた全(コンジュゲート型+遊離型)Hibの部分を示す。
pHトリガーへの粒子応答性
閾値pH辺りにおけるカーゴ放出
粒子製作:薬物送達粒子を製造した。第一に、一連の保存液を調製した。10重量% PMMA-co-PMAA(Mw 約125kDa、MMA:MAA=2:1モル比、Eudragit(登録商標)S100、Evonik Industries)の均質水溶液を、ポリマーを約8.0のpHにおいて溶解することによって作製した。15重量% PVP(2.5kDa、Polysciences, Inc.)の均質水溶液を調製した。Hib-TT溶液の濃度は水中で0.0902重量%であった。
粒子製作:薬物送達粒子を製造した。第一に、一連の保存液を調製した。5重量%のPMMA-co-PMAA(約125kDa、MMA:MAA=2:1モル比。Eudragit(登録商標)S100、Evonik Industries)の均質水溶液を、ポリマーを約8のpHにおいて溶解することによって作製した。5重量%のPMMA-co-PMAA(ロット831-30、実施例5)の第2の均質水溶液を同様に作製した。15重量%のPVP(2.5kDa、Polysciences, Inc.)の均質水溶液を調製した。Hib-TT溶液の濃度は897μg/mLであった。以下の分量を組み合わせて、粒子保存液を生成した。1.932mLのPMMA-co-PMAA、0.644mLのPVP、及び1.424mLのHib-TT。固体成分に基づいて、粒子保存液は、以下の重量パーセント比を有した。49.67重量%のPMMA-co-PMAA、49.67重量%のPVP、及び0.66重量%のHib-TT。Eudragit(登録商標)S100及び[831-30]のそれぞれを用いて、粒子保存液を生成した。得られた保存液を、13番のマイヤーロッドを使用して生PETフィルム上に室温で流延した。薬物送達粒子を形成するために、ベンチ型積層装置を使用して、フィルムを6μmのドーナツ状PRINT(登録商標)(Liquidia Technologies, Inc.、Morrisville、NC)モールドに対して積層した。乾燥条件(すなわち、相対湿度30%未満)下で機械的掻き取りを行うことによって、薬物送達粒子をフィルムから除去した。両保存液を用いて、方法を繰り返した。
pH感受性粒子の熱安定性
様々な温度(25、37、45℃)で保存された薬物送達粒子について、(HPAEC-PADを用いて)遊離型Hibによって経時的(T=0、14、68、及び86日)に測定して、熱安定性を評価する研究を実施した。
インビボ研究
保存中はHib-TTカーゴをInfanrix Penta製剤との有害な相互作用から保護するが、投与後にはカーゴの免疫応答誘発を可能にする、pH感受性粒子の能力を実証するためのインビボ研究を行った。成体ラットモデルを使用した。
本発明は、以下の態様及び実施形態を包含する。
(実施形態1)
生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数のpH感受性の薬物送達粒子であって、前記粒子がトリガーされる前に製剤化及び維持される水性環境のpHに比べて高いpHを有する水性環境中に存在することによって、前記粒子がトリガーされて、前記カーゴを放出する、複数の粒子。
(実施形態2)
前記マトリックスが、準生理学的pHにおける水性環境中で不溶性であり、前記マトリックスが、トリガー生理学的pHにおける水性環境中で可溶性である、前記実施形態1に記載の複数の粒子。
(実施形態3)
前記粒子が、準生理学的pHで無傷であり、前記粒子をトリガー生理学的pHに晒すと、前記粒子が、24時間又はそれ未満以内で実質的に又は完全に溶解又は分解する、前記実施形態1又は2に記載の複数の粒子。
(実施形態4)
生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数のpH感受性の薬物送達粒子であって、準生理学的pHにおける水性環境中に少なくとも6か月間存在するとき前記複数の粒子から放出されるカーゴの量が、カーゴの全量の30重量%以下であり、前記粒子をトリガー生理学的pHに晒すと、24時間又はそれ未満以内で放出されるカーゴの量が、カーゴの全量の50重量%以上である、複数の粒子。
(実施形態5)
前記粒子が、前記実施形態1又は3にさらに記載される通りであり、且つ/又は前記マトリックスが、前記実施形態2にさらに記載される通りである、前記実施形態4に記載の複数の粒子。
(実施形態6)
前記準生理学的pH及び生理学的pHが、ヒト、特に乳児の筋組織のpHに関連している、前記実施形態2から5のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態7)
前記準生理学的pH及び生理学的pHが、互いに少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4又は1.5pH単位で異なる、前記実施形態2から6のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態8)
前記準生理学的pHが、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1又は6.0以下である、前記実施形態2から7のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態9)
前記生理学的pHが、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6又は7.7以上である、前記実施形態2から8のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態10)
カーゴの全量の前記30重量%以下が、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1重量%以下である、前記実施形態4から9のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態11)
カーゴの全量の前記50重量%以上が、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99又は100重量%以上である、前記実施形態4から10のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態12)
前記少なくとも6か月が、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34又は36か月である、前記実施形態4から11のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態13)
前記24時間又はそれ未満以内が、20、16、12、10、8、6、4、2若しくは1時間又は45、30、15、10若しくは5分以内である、前記実施形態4から12のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態14)
カーゴの放出が、インビトロで、例えばHPAEC-PAD又はELISAによって決定される、前記実施形態4から13のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態15)
準生理学的pHで前記少なくとも6か月の間に、前記水性環境が、2〜8℃の間で、例えば約4℃で維持される、前記実施形態4から14のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態16)
準生理学的pHで前記少なくとも6か月の間に、前記水性環境が、2、3、4、5、6、7、8℃、又は好ましくは4℃を超えず、約37℃、好ましくは約25℃を超えない逸脱は、1日〜12週間の期間より長い、前記実施形態4から14のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態17)
前記準生理学的pH水性環境が、バッファー、例えば生理食塩水、リン酸、Tris、ホウ酸、コハク酸、ヒスチジン、クエン酸又はマレイン酸バッファーを含む、前記実施形態4から16のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態18)
粒子が無傷であるか、又は実質的に若しくは完全に溶解若しくは分解するかどうかは、インビトロで光学顕微鏡法により決定される、前記実施形態3及び5から17のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態19)
前記マトリックスが高分子である、前記実施形態1から18のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態20)
前記高分子マトリックスが、人体において生体適合性若しくは生分解性若しくは生体吸収性であるか、又は人体から排泄可能である、前記実施形態19に記載の複数の粒子。
(実施形態21)
前記高分子マトリックスが、前記トリガー生理学的pH未満のpKaを有するポリマーを含む、前記実施形態19又は20に記載の複数の粒子。
(実施形態22)
前記高分子マトリックスが、準生理学的pHにおける前記水性環境にあるとき、少なくとも部分的にプロトン化状態であり、且つ/又はほぼ若しくは厳密に中性の電荷を有し、不溶性であるポリマーを含む、前記実施形態19から21のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態23)
前記高分子マトリックスが、(ポリ(メチルメタクリレート)-co-ポリ(メタクリル酸)コポリマー(PMMA-co-PMAAコポリマー)、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)、双性イオン型ヘテロ若しくはホモ(ポリアミノ酸)、カルボキシメチルキトサン、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、又は一般式(1):
(実施形態24)
前記高分子マトリックスが、PMMA-co-PMAAコポリマーを含み、コポリマー中のメチルメタクリレート(MMA)モノマーとメタクリル酸(MAA)モノマーのモル比が、1:1〜4:1、特に1.5〜2:1の範囲である、前記実施形態19から23のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態25)
前記PMMA-co-PMAAコポリマーが、1〜200kDaの範囲の重量平均分子量(Mw)、例えば50〜60kDa又は35〜45kDa又は22〜28kDa又は8〜12kDaの範囲、例えば10、25、40、55又は125kDaの重量平均分子量(Mw)を有する、前記実施形態19から24のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態26)
前記高分子マトリックスが、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)を含み、グルタミン酸モノマーとリシンモノマーのモル比が、ほぼ又は厳密に1:1である、前記実施形態19から23のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態27)
前記カーゴが、薬物又は抗原である、前記実施形態1から26のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態28)
前記カーゴが、キャリアタンパク質、例えば破傷風トキソイド、破傷風トキソイドの断片C、ジフテリアトキソイド、ジフテリア毒素のCRM197若しくは別の無毒変異体、分類不可能なインフルエンザ菌のプロテインD、髄膜炎菌の外膜タンパク質複合体(OMPC)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌ニューモリシン、緑膿菌のエキソトキシンA(EPA)、黄色ブドウ球菌の無毒化溶血素、ボルデテラ属菌種の無毒化アデニル酸シクラーゼ、無毒化大腸菌易熱性エンテロトキシン、又はコレラ毒素サブユニットB(CTB)若しくは無毒化コレラ毒素に場合によってコンジュゲートしたオリゴ糖/多糖抗原を含む、前記実施形態1から27のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態29)
前記カーゴが加水分解に感受性がある、前記実施形態1から28のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態30)
前記カーゴが、低い等電点(pI)、例えば4以下、特に3又は2又はそれ未満のpIを有する、前記実施形態1から29のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態31)
前記カーゴが、オリゴ糖/多糖-タンパク質コンジュゲート抗原であり、コンジュゲーション前の前記オリゴ糖/多糖部分が、低い等電点(pI)、例えば4以下、特に3又は2又はそれ未満のpIを有する、前記実施形態1から29のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態32)
前記抗原が、インフルエンザ菌b型(Hib)、髄膜炎菌(特に、血清型A、C、W及び/又はY)、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、百日咳菌、及びチフス菌からなる群から選択される病原体に由来するオリゴ糖/多糖を含む、前記実施形態27から31のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態33)
前記抗原が、細菌莢膜糖又はリポオリゴ糖(LOS)若しくはリポ多糖(LPS)に由来するオリゴ糖/多糖を含む、前記実施形態27から32のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態34)
前記抗原が、破傷風トキソイド(TT)又はCRM197にコンジュゲートしたHib莢膜オリゴ糖/多糖抗原(PRP)である、前記実施形態27から33のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態35)
前記抗原が、CRM197にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型A(MenA)莢膜オリゴ糖/多糖である、前記実施形態27から33のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態36)
前記カーゴが、リン酸基又はホスホジエステル結合を含む、前記実施形態1から35のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態37)
前記カーゴが、マトリックス全体にわたって実質的に均質に分散されている、前記実施形態1から36のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態38)
前記カーゴが、マトリックス内に被包されている、前記実施形態1から36のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態39)
前記抗原が、キャリアタンパク質にコンジュゲートしたオリゴ糖/多糖であり、準生理学的pHにおける水性環境中に前記少なくとも6か月の間、粒子及び水性環境中に集合的に存在する、前記オリゴ糖/多糖コンジュゲートに由来する遊離型(非コンジュゲート型)糖の量が、粒子及び水性環境中に集合的に存在するコンジュゲート型及び遊離型の糖の全量の30又は25又は20又は15又は10重量%以下である、前記実施形態27から38のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態40)
前記粒子が、正確に所定のサイズ及び形状に、特にドーナツ形に成形されている、前記実施形態1から39のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態41)
前記粒子の最長軸が、約1〜10μmの間、特に5〜7μmの間、例えば6μmである、前記実施形態1から40のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態42)
少なくとも1つの軸が、200nm未満、例えば100nm未満であり、前記粒子が無菌ろ過できる、前記実施形態1から41のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態43)
前記粒子が、非経口投与、例えば皮内又は皮下投与、特に筋肉内投与用である、前記実施形態1から42のいずれか一項に記載の複数の粒子。
(実施形態44)
前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を水性環境中に含む組成物であって、場合によって前記環境が無菌環境である、組成物。
(実施形態45)
粒子の閾値生理学的pH未満のpHを有し、且つ/又は準生理学的pHのものである、前記実施形態44に記載の組成物。
(実施形態46)
6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1又は6.0以下のpHを有する、前記実施形態44又は45に記載の組成物。
(実施形態47)
前記粒子が、前記組成物中に0.1〜15、0.5〜12.5、1〜10又は2〜5mg/ml、例えば、0.5〜3mg/mlの濃度で存在し、場合によって、前記粒子が、前記実施形態25に記載の通りである、前記実施形態44から46のいずれか一項に記載の組成物。
(実施形態48)
前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を含む組成物であって、前記複数の粒子が、第1の複数の粒子とそれに対する別の第2の複数の粒子であり、前記第2の複数の粒子が、第1の複数の粒子のカーゴ以外のカーゴを含む、組成物。
(実施形態49)
前記水性環境が、1種以上の生理学的に許容される賦形剤を含む、前記実施形態44から48のいずれか一項に記載の組成物。
(実施形態50)
前記水性環境が、バッファー、例えば生理食塩水、リン酸、Tris、ホウ酸、コハク酸、ヒスチジン、クエン酸又はマレイン酸バッファーを含む、前記実施形態44から49のいずれか一項に記載の組成物。
(実施形態51)
前記カーゴと水性環境の成分との相互作用が、粒子のマトリックスにより阻止又は低減される、前記実施形態44から50のいずれか一項に記載の組成物。
(実施形態52)
前記相互作用が、少なくとも6か月間、例えば、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34又は36か月阻止又は低減され、場合によって、前記組成物が、約4℃で維持される、前記実施形態51に記載の組成物。
(実施形態53)
免疫原性組成物である、前記実施形態44から52のいずれか一項に記載の組成物。
(実施形態54)
前記水性環境がアジュバントを含む、前記実施形態44から53のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(実施形態55)
前記アジュバントが、高いpI、例えば8以上、例えば9又は10又はそれより高い、特に11以上のpIを有する、前記実施形態54に記載の免疫原性組成物。
(実施形態56)
前記アジュバントが水酸化アルミニウムである、前記実施形態54又は55に記載の免疫原性組成物。
(実施形態57)
前記水性環境が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原(例えば、百日咳トキソイド、線維状赤血球凝集素、パータクチン)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、不活性化ポリオワクチン(IPV)、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型A(MenA)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖、及び髄膜炎菌血清型B(MenB)に由来する抗原からなる群から選択される1種以上の抗原、特に以下の組合せ:
i. ジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイド、
ii. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原、
iii. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原及びHBsAg、
iv. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原及びIPV、
v. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原、HBsAg及びIPV、
vi. キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、及びキャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖、
vii. キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖及び髄膜炎菌血清型B(MenB)に由来する抗原
の1つを含む、前記実施形態44から56のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(実施形態58)
前記ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び無細胞百日咳抗原が、水酸化アルミニウム上に吸着され、場合によって、前記HBsAgが存在する場合それが、リン酸アルミニウム上に吸着される、前記実施形態57に記載の免疫原性組成物。
(実施形態59)
前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を水性環境中に含む免疫原性組成物であって、
i. 前記粒子が、PMMA-co-PMAAを含むマトリックス内に均質に分散されているHib-TT又はHib-CRM197カーゴを含み、
ii. 前記水性環境が、水酸化アルミニウム上に吸着されたジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び無細胞百日咳抗原、並びに場合によってHBsAg及びIPVを含む、免疫原性組成物。
(実施形態60)
前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を水性環境中に含む免疫原性組成物であって、
i. 前記粒子が、PMMA-co-PMAAを含むマトリックス内に均質に分散されているMenA-CRMカーゴを含み、
ii. 前記水性環境が、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、及びキャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖、並びに場合によって髄膜炎菌血清型B(MenB)に由来する抗原を含む、免疫原性組成物。
(実施形態61)
粒子のマトリックスが、Hib-TT若しくはHib-CRM197若しくはMenA-CRM197の凝集若しくはフロキュレーションを阻止若しくは低減し、且つ/又はHib-TT若しくはHib-CRM197若しくはMenA-CRM197に対する免疫干渉を阻止若しくは低減する、前記実施形態59又は60に記載の免疫原性組成物。
(実施形態62)
前記凝集若しくはフロキュレーション及び/又は前記免疫干渉が、少なくとも6か月間、例えば、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34又は36か月阻止又は低減され、場合によって、前記組成物が約4℃で保持される、前記実施形態61に記載の免疫原性組成物。
(実施形態63)
粒子のマトリックスが、水性環境内に含まれる前記1種以上の抗原の免疫原性に干渉しない、前記実施形態53から61のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(実施形態64)
前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物を含有するバイアル。
(実施形態65)
前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物を含有する、注射器などの非経口投与用のデバイス。
(実施形態66)
一方のチャンバーに、前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を、他方のチャンバーに、前記実施形態45、46、49、50及び54から58のいずれか一項に記載の水性環境を含有するデュアルチャンバー注射器である、前記実施形態65に記載のデバイス。
(実施形態67)
医薬、特にヒト用医薬における使用のための、前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物。
(実施形態68)
特にヒトにおける(i)病原体によって直接的若しくは間接的に引き起こされる感染症若しくは病状、又は(ii)免疫学的に異なる宿主細胞、例えばがんに関連する病状の処置又は予防における使用のための、前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物。
(実施形態69)
前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物の、特にヒトにおける(i)病原体によって直接的若しくは間接的に引き起こされる感染症若しくは病状、又は(ii)免疫学的に異なる宿主細胞、例えばがんに関連する病状の処置又は予防における使用のための医薬品の製造における使用。
(実施形態70)
前記複数の粒子又は前記組成物が非経口投与用である、前記実施形態68に記載の複数の粒子若しくは組成物又は前記実施形態69に記載の使用。
(実施形態71)
(i)感染症若しくは病状を引き起こす病原体若しくはアレルゲン、又は(ii)病状、例えばがんの原因となる免疫学的に異なる宿主細胞に対する免疫応答を誘発する方法であって、対象、特にヒトに、有効量の前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
(実施形態72)
(i)病原体によって直接的若しくは間接的に引き起こされる感染症若しくは病状、又は(ii)免疫学的に異なる宿主細胞によって起こる病状、例えばがんに対する処置又は予防の方法であって、対象、特にヒトに、有効量の前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
(実施形態73)
前記投与するステップが非経口経路で行われる、前記実施形態71又は72に記載の方法。
(実施形態74)
前記病原体が、インフルエンザ菌b型(Hib)、髄膜炎菌(特に、血清型A、C、W及び/又はY)、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ボルデテラ属菌種、及びチフス菌からなるリストから選択される、前記実施形態68若しくは70に記載の複数の粒子若しくは組成物、又は前記実施形態69若しくは70に記載の使用、又は前記実施形態71から73のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態75)
ワクチンである、前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物又は免疫原性組成物。
(実施形態76)
前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物又は免疫原性組成物を含むワクチン。
(実施形態77)
生物学的活性カーゴと前記カーゴが存在する水性環境の成分との間の相互作用を阻止又は低減する方法であって、
i. 前記カーゴを含む、前記実施形態1から43のいずれか一項に記載のpH感受性の複数の粒子を形成するステップ、及び
ii. 前記複数の粒子を前記水性環境中で製剤化するステップであって、準生理学的pHの前記環境がもたらされるように任意の必要な調整を含む、ステップ
を含む方法。
(実施形態78)
生物学的活性カーゴと前記カーゴが存在する準生理学的pHの水性環境の成分との相互作用を阻止又は低減する方法であって、
i. 前記カーゴを含む、前記実施形態1から43のいずれか一項に記載の複数のpH感受性の粒子を形成するステップ、及び
ii. 前記複数の粒子を前記水性環境中で製剤化するステップ
を含む方法。
(実施形態79)
前記水性環境中で製剤化された前記複数の粒子が、前記実施形態44から63のいずれか一項に記載の組成物である、前記実施形態77又は78に記載の方法。
(実施形態80)
前記相互作用の阻止又は低減が、
i. 前記カーゴを前記水性環境中で保存するため、又は
ii. 前記水性環境中における前記カーゴの分解、例えば加水分解を阻止若しくは低減するため
のものである、前記実施形態77又は78に記載の方法。
(実施形態81)
前記生物学的活性カーゴと前記水性環境中の水分子との間の、又は前記生物学的活性カーゴと水以外の水性環境の成分、例えばアジュバントとの間の相互作用を阻止又は低減するためのものである、前記実施形態77又は78に記載の方法。
(実施形態82)
前記アジュバントが水酸化アルミニウムであり、場合によって、前記カーゴが、Hib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197である、前記実施形態81に記載の方法。
(実施形態83)
前記生物学的活性カーゴと前記水性環境中に存在する第2のカーゴとの間の相互作用を阻止又は低減するためのものであり、
iii. 前記第2のカーゴをマトリックス内に含む第2の複数の粒子を形成するステップであって、前記第2の複数の粒子が、前記実施形態1から43のいずれか一項に記載される通りであり、ただし、前記第2のカーゴが前記生物学的活性カーゴと同じでない、ステップ
をさらに含む、前記実施形態77又は78に記載の方法。
(実施形態84)
生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を作製する方法であって、前記カーゴ及びマトリックスポリマーの溶液を作製するステップであって、場合によって、前記ポリマーが、前記実施形態20から26のいずれか一項に記載の高分子マトリックス又はポリマーを参照して定義される通りである、ステップを含む方法。
(実施形態85)
生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を作製する方法であって、前記実施形態20から26のいずれか一項に記載の高分子マトリックス又はポリマーを参照して定義されるポリマー、及びカーゴを含む溶液の使用を含み、前記カーゴは、場合によって前記実施形態27から36のいずれか一項に記載の通りである、方法。
(実施形態86)
前記溶液が、30重量%を超えない量の前記カーゴを含み、その残部が、PMMA-co-PMAAコポリマーである、前記実施形態84又は85に記載の方法。
(実施形態87)
前記溶液が、0.1〜5重量%、例えば0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5又は5重量%の量の前記カーゴを含む、前記実施形態86に記載の方法。
(実施形態88)
前記カーゴが、Hib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197である、前記実施形態84から87のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態89)
前記溶液がPVPをさらに含み、PVP:PMMA-co-PMAAの重量%比が1:1を超えない、前記実施形態84から88のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態90)
PVP:PMMA-co-PMAAの重量%比が、0.1〜1:1の範囲、例えば0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1又は0.9:1である、前記実施形態89に記載の方法。
(実施形態91)
前記PVPが、約2.5kDaの分子量及び約1.9の多分散性を有する、前記実施形態89又は90に記載の方法。
(実施形態92)
前記溶液が、30重量%を超えない量の前記カーゴを含み、その残部が、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)コポリマーである、前記実施形態84又は85に記載の方法。
(実施形態93)
前記カーゴが、Hib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197である、前記実施形態92に記載の方法。
(実施形態94)
前記溶液がグリセロールをさらに含み、グリセロール:ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)の重量%比が1:1を超えない、前記実施形態92又は93に記載の方法。
(実施形態95)
前記溶液が、0.2〜1.2、より特定には0.4〜1重量%のHib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197を含み、その残部が、場合によって1:1重量%比のPMMA-co-PMAA及びPVPである、前記実施形態84から91のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態96)
前記溶液が、0.2〜1.2、より特定には0.4〜1重量%のHib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197を含み、その残部が、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)及びグリセロールであり、グリセロールが30重量%で存在する、前記実施形態84、85、及び92から94のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態97)
前記溶液を成形することによって、前記複数の粒子を形成するステップをさらに含む、前記実施形態84から96のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態98)
前記溶液が、PVP以外の可塑剤をさらに含み、場合によって、前記可塑剤がポロゲンである、前記実施形態84から97のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態99)
前記溶液が、PVP、別の可塑剤及び/又はポロゲンを含む場合、前記方法が、前記PVP、他の可塑剤及び/又はポロゲンの実質的に全部を前記粒子から除去するステップをさらに含む、前記実施形態84から98のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態100)
生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を作製する方法であって、
i. プロトン化状態で不溶性であるポリマーを、水性環境中で少なくとも部分的に脱プロトン化するステップであって、それにより前記水性環境中でポリマーが正味の負電荷を有し、可溶性になる、ステップ、
ii. 前記ポリマーを前記カーゴと組み合わせて、溶液を生成するステップ、
iii. 前記溶液を成形し、水性環境を除去することによって、粒子を形成するステップ
を含む方法。
(実施形態101)
粒子を乾燥状態で、又は有機若しくは水性液体回収環境で回収するステップをさらに含む、前記実施形態100に記載の方法。
(実施形態102)
水性液体が酸性である、前記実施形態101に記載の方法。
(実施形態103)
水性液体が、5未満のpHを有する、前記実施形態101又は102に記載の方法。
(実施形態104)
粒子のポリマーが不溶性状態に戻るように、粒子のポリマーをプロトン化するステップをさらに含む、前記実施形態100に記載の方法。
(実施形態105)
非経口送達に許容される準生理学的pHで粒子を保存するステップをさらに含む、前記実施形態104に記載の方法。
(実施形態106)
前記保存が、水性環境中で行われる、前記実施形態105に記載の方法。
(実施形態107)
前記実施形態84から106のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる又は得られた複数の薬物送達粒子。
(実施形態108)
組成物、例えば免疫原性組成物を作製する方法であって、前記実施形態84から106のいずれか一項に記載の方法に従って、複数の粒子を作製するステップ、及び前記粒子を水性環境中で製剤化するステップを含み、前記環境が、場合によって抗原及び/又はアジュバントを含み、前記抗原及び/又はアジュバントが、場合によって前記実施形態55から58のいずれか一項に記載の通りである、方法。
(実施形態109)
生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を含む組成物、例えば免疫原性組成物を作製する方法であって、マトリックスがポリマーを含み、方法が、
i. 前記実施形態84から101のいずれか一項に記載の方法に従って作製された複数の粒子を、酸性の水性環境に導入し、酸性環境により、マトリックスポリマーがプロトン化され、ポリマーが前記環境中で不溶性になるステップ、
ii. マトリックスポリマーが前記環境中で不溶性である状態を保持しながら、酸性の水性環境のpHを、非経口投与に許容される準生理学的pHに上げるステップ、及び場合によって
iii. 前記粒子を準生理学的pHの水性環境中で製剤化するステップであって、場合によって、前記水性環境が、前記実施形態45、46、49、50及び54から58のいずれか一項に記載の通りである、ステップ
を含む方法。
(実施形態110)
ステップ(i)において、前記複数の粒子を酸性環境に導入するステップが、前記粒子を、1〜5の範囲のpH、例えばpH3.5又は4.5における安定化溶液に導入するステップを含み、粒子が安定化溶液に最大で60、50、40、30、20、10又は5分間導入される、前記実施形態109に記載の方法。
(実施形態111)
ステップ(ii)において、前記酸性の水性環境のpHを上げるステップが、前記環境のpHを前記準生理学的pHに向けて段階的に上げるステップを含む、前記実施形態109又は110に記載の方法。
(実施形態112)
ステップ(ii)において、溶液のpHが、1分当たり0.1〜10pH単位、例えば1分当たり0.5、1、2又は5pH単位、特に1分当たり0.5pH単位上げられる、前記実施形態109から111のいずれか一項に記載の方法。
(実施形態113)
前記実施形態108から112のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる又は得られた組成物、例えば免疫原性組成物。
Claims (113)
- 生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数のpH感受性の薬物送達粒子であって、前記粒子がトリガーされる前に製剤化及び維持される水性環境のpHに比べて高いpHを有する水性環境中に存在することによって、前記粒子がトリガーされて、前記カーゴを放出する、複数の粒子。
- 前記マトリックスが、準生理学的pHにおける水性環境中で不溶性であり、前記マトリックスが、トリガー生理学的pHにおける水性環境中で可溶性である、請求項1に記載の複数の粒子。
- 前記粒子が、準生理学的pHで無傷であり、前記粒子をトリガー生理学的pHに晒すと、前記粒子が、24時間又はそれ未満以内で実質的に又は完全に溶解又は分解する、請求項1又は2に記載の複数の粒子。
- 生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数のpH感受性の薬物送達粒子であって、準生理学的pHにおける水性環境中に少なくとも6か月間存在するとき前記複数の粒子から放出されるカーゴの量が、カーゴの全量の30重量%以下であり、前記粒子をトリガー生理学的pHに晒すと、24時間又はそれ未満以内で放出されるカーゴの量が、カーゴの全量の50重量%以上である、複数の粒子。
- 前記粒子が、請求項1又は3にさらに記載される通りであり、且つ/又は前記マトリックスが、請求項2にさらに記載される通りである、請求項4に記載の複数の粒子。
- 前記準生理学的pH及び生理学的pHが、ヒト、特に乳児の筋組織のpHに関連している、請求項2から5のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記準生理学的pH及び生理学的pHが、互いに少なくとも0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4又は1.5pH単位で異なる、請求項2から6のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記準生理学的pHが、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1又は6.0以下である、請求項2から7のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記生理学的pHが、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6又は7.7以上である、請求項2から8のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- カーゴの全量の前記30重量%以下が、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1重量%以下である、請求項4から9のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- カーゴの全量の前記50重量%以上が、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99又は100重量%以上である、請求項4から10のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記少なくとも6か月が、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34又は36か月である、請求項4から11のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記24時間又はそれ未満以内が、20、16、12、10、8、6、4、2若しくは1時間又は45、30、15、10若しくは5分以内である、請求項4から12のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- カーゴの放出が、インビトロで、例えばHPAEC-PAD又はELISAによって決定される、請求項4から13のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 準生理学的pHで前記少なくとも6か月の間に、前記水性環境が、2〜8℃の間で、例えば約4℃で維持される、請求項4から14のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 準生理学的pHで前記少なくとも6か月の間に、前記水性環境が、2、3、4、5、6、7、8℃、又は好ましくは4℃を超えず、約37℃、好ましくは約25℃を超えない逸脱は、1日〜12週間の期間より長い、請求項4から14のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記準生理学的pH水性環境が、バッファー、例えば生理食塩水、リン酸、Tris、ホウ酸、コハク酸、ヒスチジン、クエン酸又はマレイン酸バッファーを含む、請求項4から16のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 粒子が無傷であるか、又は実質的に若しくは完全に溶解若しくは分解するかどうかは、インビトロで光学顕微鏡法により決定される、請求項3及び5から17のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記マトリックスが高分子である、請求項1から18のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記高分子マトリックスが、人体において生体適合性若しくは生分解性若しくは生体吸収性であるか、又は人体から排泄可能である、請求項19に記載の複数の粒子。
- 前記高分子マトリックスが、前記トリガー生理学的pH未満のpKaを有するポリマーを含む、請求項19又は20に記載の複数の粒子。
- 前記高分子マトリックスが、準生理学的pHにおける前記水性環境にあるとき、少なくとも部分的にプロトン化状態であり、且つ/又はほぼ若しくは厳密に中性の電荷を有し、不溶性であるポリマーを含む、請求項19から21のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記高分子マトリックスが、(ポリ(メチルメタクリレート)-co-ポリ(メタクリル酸)コポリマー(PMMA-co-PMAAコポリマー)、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)、双性イオン型ヘテロ若しくはホモ(ポリアミノ酸)、カルボキシメチルキトサン、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、又は一般式(1):
- 前記高分子マトリックスが、PMMA-co-PMAAコポリマーを含み、コポリマー中のメチルメタクリレート(MMA)モノマーとメタクリル酸(MAA)モノマーのモル比が、1:1〜4:1、特に1.5〜2:1の範囲である、請求項19から23のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記PMMA-co-PMAAコポリマーが、1〜200kDaの範囲の重量平均分子量(Mw)、例えば50〜60kDa又は35〜45kDa又は22〜28kDa又は8〜12kDaの範囲、例えば10、25、40、55又は125kDaの重量平均分子量(Mw)を有する、請求項19から24のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記高分子マトリックスが、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)を含み、グルタミン酸モノマーとリシンモノマーのモル比が、ほぼ又は厳密に1:1である、請求項19から23のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが、薬物又は抗原である、請求項1から26のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが、キャリアタンパク質、例えば破傷風トキソイド、破傷風トキソイドの断片C、ジフテリアトキソイド、ジフテリア毒素のCRM197若しくは別の無毒変異体、分類不可能なインフルエンザ菌のプロテインD、髄膜炎菌の外膜タンパク質複合体(OMPC)、肺炎球菌PhtD、肺炎球菌ニューモリシン、緑膿菌のエキソトキシンA(EPA)、黄色ブドウ球菌の無毒化溶血素、ボルデテラ属菌種の無毒化アデニル酸シクラーゼ、無毒化大腸菌易熱性エンテロトキシン、又はコレラ毒素サブユニットB(CTB)若しくは無毒化コレラ毒素に場合によってコンジュゲートしたオリゴ糖/多糖抗原を含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが加水分解に感受性がある、請求項1から28のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが、低い等電点(pI)、例えば4以下、特に3又は2又はそれ未満のpIを有する、請求項1から29のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが、オリゴ糖/多糖-タンパク質コンジュゲート抗原であり、コンジュゲーション前の前記オリゴ糖/多糖部分が、低い等電点(pI)、例えば4以下、特に3又は2又はそれ未満のpIを有する、請求項1から29のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記抗原が、インフルエンザ菌b型(Hib)、髄膜炎菌(特に、血清型A、C、W及び/又はY)、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、百日咳菌、及びチフス菌からなる群から選択される病原体に由来するオリゴ糖/多糖を含む、請求項27から31のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記抗原が、細菌莢膜糖又はリポオリゴ糖(LOS)若しくはリポ多糖(LPS)に由来するオリゴ糖/多糖を含む、請求項27から32のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記抗原が、破傷風トキソイド(TT)又はCRM197にコンジュゲートしたHib莢膜オリゴ糖/多糖抗原(PRP)である、請求項27から33のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記抗原が、CRM197にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型A(MenA)莢膜オリゴ糖/多糖である、請求項27から33のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが、リン酸基又はホスホジエステル結合を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが、マトリックス全体にわたって実質的に均質に分散されている、請求項1から36のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記カーゴが、マトリックス内に被包されている、請求項1から36のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記抗原が、キャリアタンパク質にコンジュゲートしたオリゴ糖/多糖であり、準生理学的pHにおける水性環境中に前記少なくとも6か月の間、粒子及び水性環境中に集合的に存在する、前記オリゴ糖/多糖コンジュゲートに由来する遊離型(非コンジュゲート型)糖の量が、粒子及び水性環境中に集合的に存在するコンジュゲート型及び遊離型の糖の全量の30又は25又は20又は15又は10重量%以下である、請求項27から38のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記粒子が、正確に所定のサイズ及び形状に、特にドーナツ形に成形されている、請求項1から39のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記粒子の最長軸が、約1〜10μmの間、特に5〜7μmの間、例えば6μmである、請求項1から40のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 少なくとも1つの軸が、200nm未満、例えば100nm未満であり、前記粒子が無菌ろ過できる、請求項1から41のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 前記粒子が、非経口投与、例えば皮内又は皮下投与、特に筋肉内投与用である、請求項1から42のいずれか一項に記載の複数の粒子。
- 請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を水性環境中に含む組成物であって、場合によって前記環境が無菌環境である、組成物。
- 粒子の閾値生理学的pH未満のpHを有し、且つ/又は準生理学的pHのものである、請求項44に記載の組成物。
- 6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1又は6.0以下のpHを有する、請求項44又は45に記載の組成物。
- 前記粒子が、前記組成物中に0.1〜15、0.5〜12.5、1〜10又は2〜5mg/ml、例えば、0.5〜3mg/mlの濃度で存在し、場合によって、前記粒子が、請求項25に記載の通りである、請求項44から46のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を含む組成物であって、前記複数の粒子が、第1の複数の粒子とそれに対する別の第2の複数の粒子であり、前記第2の複数の粒子が、第1の複数の粒子のカーゴ以外のカーゴを含む、組成物。
- 前記水性環境が、1種以上の生理学的に許容される賦形剤を含む、請求項44から48のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記水性環境が、バッファー、例えば生理食塩水、リン酸、Tris、ホウ酸、コハク酸、ヒスチジン、クエン酸又はマレイン酸バッファーを含む、請求項44から49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記カーゴと水性環境の成分との相互作用が、粒子のマトリックスにより阻止又は低減される、請求項44から50のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記相互作用が、少なくとも6か月間、例えば、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34又は36か月阻止又は低減され、場合によって、前記組成物が、約4℃で維持される、請求項51に記載の組成物。
- 免疫原性組成物である、請求項44から52のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記水性環境がアジュバントを含む、請求項44から53のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、高いpI、例えば8以上、例えば9又は10又はそれより高い、特に11以上のpIを有する、請求項54に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項54又は55に記載の免疫原性組成物。
- 前記水性環境が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原(例えば、百日咳トキソイド、線維状赤血球凝集素、パータクチン)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、不活性化ポリオワクチン(IPV)、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型A(MenA)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖、及び髄膜炎菌血清型B(MenB)に由来する抗原からなる群から選択される1種以上の抗原、特に以下の組合せ:
i. ジフテリアトキソイド及び破傷風トキソイド、
ii. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原、
iii. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原及びHBsAg、
iv. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原及びIPV、
v. ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、無細胞百日咳抗原、HBsAg及びIPV、
vi. キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、及びキャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖、
vii. キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖及び髄膜炎菌血清型B(MenB)に由来する抗原
の1つを含む、請求項44から56のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 前記ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び無細胞百日咳抗原が、水酸化アルミニウム上に吸着され、場合によって、前記HBsAgが存在する場合それが、リン酸アルミニウム上に吸着される、請求項57に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を水性環境中に含む免疫原性組成物であって、
i. 前記粒子が、PMMA-co-PMAAを含むマトリックス内に均質に分散されているHib-TT又はHib-CRM197カーゴを含み、
ii. 前記水性環境が、水酸化アルミニウム上に吸着されたジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド及び無細胞百日咳抗原、並びに場合によってHBsAg及びIPVを含む、免疫原性組成物。 - 請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を水性環境中に含む免疫原性組成物であって、
i. 前記粒子が、PMMA-co-PMAAを含むマトリックス内に均質に分散されているMenA-CRMカーゴを含み、
ii. 前記水性環境が、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型C(MenC)莢膜オリゴ糖/多糖、キャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型W(MenW)莢膜オリゴ糖/多糖、及びキャリアタンパク質にコンジュゲートした髄膜炎菌血清型Y(MenY)莢膜オリゴ糖/多糖、並びに場合によって髄膜炎菌血清型B(MenB)に由来する抗原を含む、免疫原性組成物。 - 粒子のマトリックスが、Hib-TT若しくはHib-CRM197若しくはMenA-CRM197の凝集若しくはフロキュレーションを阻止若しくは低減し、且つ/又はHib-TT若しくはHib-CRM197若しくはMenA-CRM197に対する免疫干渉を阻止若しくは低減する、請求項59又は60に記載の免疫原性組成物。
- 前記凝集若しくはフロキュレーション及び/又は前記免疫干渉が、少なくとも6か月間、例えば、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34又は36か月阻止又は低減され、場合によって、前記組成物が約4℃で保持される、請求項61に記載の免疫原性組成物。
- 粒子のマトリックスが、水性環境内に含まれる前記1種以上の抗原の免疫原性に干渉しない、請求項53から61のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物を含有するバイアル。
- 請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物を含有する、注射器などの非経口投与用のデバイス。
- 一方のチャンバーに、請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子を、他方のチャンバーに、請求項45、46、49、50及び54から58のいずれか一項に記載の水性環境を含有するデュアルチャンバー注射器である、請求項65に記載のデバイス。
- 医薬、特にヒト用医薬における使用のための、請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物。
- 特にヒトにおける(i)病原体によって直接的若しくは間接的に引き起こされる感染症若しくは病状、又は(ii)免疫学的に異なる宿主細胞、例えばがんに関連する病状の処置又は予防における使用のための、請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物の、特にヒトにおける(i)病原体によって直接的若しくは間接的に引き起こされる感染症若しくは病状、又は(ii)免疫学的に異なる宿主細胞、例えばがんに関連する病状の処置又は予防における使用のための医薬品の製造における使用。
- 前記複数の粒子又は前記組成物が非経口投与用である、請求項68に記載の複数の粒子若しくは組成物又は請求項69に記載の使用。
- (i)感染症若しくは病状を引き起こす病原体若しくはアレルゲン、又は(ii)病状、例えばがんの原因となる免疫学的に異なる宿主細胞に対する免疫応答を誘発する方法であって、対象、特にヒトに、有効量の請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
- (i)病原体によって直接的若しくは間接的に引き起こされる感染症若しくは病状、又は(ii)免疫学的に異なる宿主細胞によって起こる病状、例えばがんに対する処置又は予防の方法であって、対象、特にヒトに、有効量の請求項1から43のいずれか一項に記載の複数の粒子又は請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記投与するステップが非経口経路で行われる、請求項71又は72に記載の方法。
- 前記病原体が、インフルエンザ菌b型(Hib)、髄膜炎菌(特に、血清型A、C、W及び/又はY)、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ボルデテラ属菌種、及びチフス菌からなるリストから選択される、請求項68若しくは70に記載の複数の粒子若しくは組成物、又は請求項69若しくは70に記載の使用、又は請求項71から73のいずれか一項に記載の方法。
- ワクチンである、請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物又は免疫原性組成物。
- 請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物又は免疫原性組成物を含むワクチン。
- 生物学的活性カーゴと前記カーゴが存在する水性環境の成分との間の相互作用を阻止又は低減する方法であって、
i. 前記カーゴを含む、請求項1から43のいずれか一項に記載のpH感受性の複数の粒子を形成するステップ、及び
ii. 前記複数の粒子を前記水性環境中で製剤化するステップであって、準生理学的pHの前記環境がもたらされるように任意の必要な調整を含む、ステップ
を含む方法。 - 生物学的活性カーゴと前記カーゴが存在する準生理学的pHの水性環境の成分との相互作用を阻止又は低減する方法であって、
i. 前記カーゴを含む、請求項1から43のいずれか一項に記載の複数のpH感受性の粒子を形成するステップ、及び
ii. 前記複数の粒子を前記水性環境中で製剤化するステップ
を含む方法。 - 前記水性環境中で製剤化された前記複数の粒子が、請求項44から63のいずれか一項に記載の組成物である、請求項77又は78に記載の方法。
- 前記相互作用の阻止又は低減が、
i. 前記カーゴを前記水性環境中で保存するため、又は
ii. 前記水性環境中における前記カーゴの分解、例えば加水分解を阻止若しくは低減するため
のものである、請求項77又は78に記載の方法。 - 前記生物学的活性カーゴと前記水性環境中の水分子との間の、又は前記生物学的活性カーゴと水以外の水性環境の成分、例えばアジュバントとの間の相互作用を阻止又は低減するためのものである、請求項77又は78に記載の方法。
- 前記アジュバントが水酸化アルミニウムであり、場合によって、前記カーゴが、Hib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197である、請求項81に記載の方法。
- 前記生物学的活性カーゴと前記水性環境中に存在する第2のカーゴとの間の相互作用を阻止又は低減するためのものであり、
iii. 前記第2のカーゴをマトリックス内に含む第2の複数の粒子を形成するステップであって、前記第2の複数の粒子が、請求項1から43のいずれか一項に記載される通りであり、ただし、前記第2のカーゴが前記生物学的活性カーゴと同じでない、ステップ
をさらに含む、請求項77又は78に記載の方法。 - 生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を作製する方法であって、前記カーゴ及びマトリックスポリマーの溶液を作製するステップであって、場合によって、前記ポリマーが、請求項20から26のいずれか一項に記載の高分子マトリックス又はポリマーを参照して定義される通りである、ステップを含む方法。
- 生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を作製する方法であって、請求項20から26のいずれか一項に記載の高分子マトリックス又はポリマーを参照して定義されるポリマー、及びカーゴを含む溶液の使用を含み、前記カーゴは、場合によって請求項27から36のいずれか一項に記載の通りである、方法。
- 前記溶液が、30重量%を超えない量の前記カーゴを含み、その残部が、PMMA-co-PMAAコポリマーである、請求項84又は85に記載の方法。
- 前記溶液が、0.1〜5重量%、例えば0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5又は5重量%の量の前記カーゴを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記カーゴが、Hib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197である、請求項84から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液がPVPをさらに含み、PVP:PMMA-co-PMAAの重量%比が1:1を超えない、請求項84から88のいずれか一項に記載の方法。
- PVP:PMMA-co-PMAAの重量%比が、0.1〜1:1の範囲、例えば0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1又は0.9:1である、請求項89に記載の方法。
- 前記PVPが、約2.5kDaの分子量及び約1.9の多分散性を有する、請求項89又は90に記載の方法。
- 前記溶液が、30重量%を超えない量の前記カーゴを含み、その残部が、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)コポリマーである、請求項84又は85に記載の方法。
- 前記カーゴが、Hib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197である、請求項92に記載の方法。
- 前記溶液がグリセロールをさらに含み、グリセロール:ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)の重量%比が1:1を超えない、請求項92又は93に記載の方法。
- 前記溶液が、0.2〜1.2、より特定には0.4〜1重量%のHib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197を含み、その残部が、場合によって1:1重量%比のPMMA-co-PMAA及びPVPである、請求項84から91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液が、0.2〜1.2、より特定には0.4〜1重量%のHib-TT又はHib-CRM197又はMenA-CRM197を含み、その残部が、ポリ(グルタミン酸)-co-ポリ(リシン)及びグリセロールであり、グリセロールが30重量%で存在する、請求項84、85、及び92から94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液を成形することによって、前記複数の粒子を形成するステップをさらに含む、請求項84から96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液が、PVP以外の可塑剤をさらに含み、場合によって、前記可塑剤がポロゲンである、請求項84から97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液が、PVP、別の可塑剤及び/又はポロゲンを含む場合、前記方法が、前記PVP、他の可塑剤及び/又はポロゲンの実質的に全部を前記粒子から除去するステップをさらに含む、請求項84から98のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を作製する方法であって、
i. プロトン化状態で不溶性であるポリマーを、水性環境中で少なくとも部分的に脱プロトン化するステップであって、それにより前記水性環境中でポリマーが正味の負電荷を有し、可溶性になる、ステップ、
ii. 前記ポリマーを前記カーゴと組み合わせて、溶液を生成するステップ、
iii. 前記溶液を成形し、水性環境を除去することによって、粒子を形成するステップ
を含む方法。 - 粒子を乾燥状態で、又は有機若しくは水性液体回収環境で回収するステップをさらに含む、請求項100に記載の方法。
- 水性液体が酸性である、請求項101に記載の方法。
- 水性液体が、5未満のpHを有する、請求項101又は102に記載の方法。
- 粒子のポリマーが不溶性状態に戻るように、粒子のポリマーをプロトン化するステップをさらに含む、請求項100に記載の方法。
- 非経口送達に許容される準生理学的pHで粒子を保存するステップをさらに含む、請求項104に記載の方法。
- 前記保存が、水性環境中で行われる、請求項105に記載の方法。
- 請求項84から106のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる又は得られた複数の薬物送達粒子。
- 組成物、例えば免疫原性組成物を作製する方法であって、請求項84から106のいずれか一項に記載の方法に従って、複数の粒子を作製するステップ、及び前記粒子を水性環境中で製剤化するステップを含み、前記環境が、場合によって抗原及び/又はアジュバントを含み、前記抗原及び/又はアジュバントが、場合によって請求項55から58のいずれか一項に記載の通りである、方法。
- 生物学的活性カーゴをマトリックス内に含む複数の薬物送達粒子を含む組成物、例えば免疫原性組成物を作製する方法であって、マトリックスがポリマーを含み、方法が、
i. 請求項84から101のいずれか一項に記載の方法に従って作製された複数の粒子を、酸性の水性環境に導入し、酸性環境により、マトリックスポリマーがプロトン化され、ポリマーが前記環境中で不溶性になるステップ、
ii. マトリックスポリマーが前記環境中で不溶性である状態を保持しながら、酸性の水性環境のpHを、非経口投与に許容される準生理学的pHに上げるステップ、及び場合によって
iii. 前記粒子を準生理学的pHの水性環境中で製剤化するステップであって、場合によって、前記水性環境が、請求項45、46、49、50及び54から58のいずれか一項に記載の通りである、ステップ
を含む方法。 - ステップ(i)において、前記複数の粒子を酸性環境に導入するステップが、前記粒子を、1〜5の範囲のpH、例えばpH3.5又は4.5における安定化溶液に導入するステップを含み、粒子が安定化溶液に最大で60、50、40、30、20、10又は5分間導入される、請求項109に記載の方法。
- ステップ(ii)において、前記酸性の水性環境のpHを上げるステップが、前記環境のpHを前記準生理学的pHに向けて段階的に上げるステップを含む、請求項109又は110に記載の方法。
- ステップ(ii)において、溶液のpHが、1分当たり0.1〜10pH単位、例えば1分当たり0.5、1、2又は5pH単位、特に1分当たり0.5pH単位上げられる、請求項109から111のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項108から112のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる又は得られた組成物、例えば免疫原性組成物。
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