JP2015512441A - 経口ワクチン投与のための改善アジュバント系 - Google Patents
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Abstract
Description
ワクチン処方物
表1に記載のとおりワクチン組成物を処方した。
インビボでのアジュバント系の活性
ヒト病原菌に対して確立された動物モデルにおいて本アジュバント系の効力をインビボで評価した。
第0日および第21日に表4に記載のように筋肉内または経口経路でラットに免疫付与することによって、ラットにおいて処方物11VF001−008を試験した。第7日、第14日および第35日にラットから血清を回収し、抗原特異的な総IgG、さらにIgG2aおよびIgG2bについてアッセイした。
BSA溶液のコアセルベーション
800μg/mLマンナン、pH7.4の20mMトリス中のウシ血清アルブミン(BSA)の200μg/mL溶液に、0.5、0.1および0.02%のオイドラギットを添加した。この溶液をpH4の150mM酢酸緩衝液に滴下して添加して、オイドラギットを沈殿させた。沈殿した粒子を遠心し、上清を除去し、50mMリン酸緩衝液中で再構成して、オイドラギットを溶解させた。BSAがオイドラギット中で封入されたか否かを調べるために、この過程中の各段階での溶液中のBSAの量を監視した。図7は試験の結果を示す。
吸着BSAのコアセルベーション1
実施例4を繰り返したが、マンナン−アルハイドロゲルにBSAを吸着させた。0.5、0.1および0.02%のオイドラギットを800μg/mLマンナン、3.4mg/mLアルハイドロゲル中のウシ血清アルブミン(BSA)の200μg/mL溶液に添加した。図8Aおよび8Bは試験の結果を示す。
吸着BSAのコアセルベーション2
実施例5を繰り返したが、このとき、オイドラギットの量を減少させた。0.1、0.05、0.025、0.13%のオイドラギットを800μg/mLマンナン、3.4mg/mLアルハイドロゲル中のウシ血清アルブミン(BSA)の200μg/mL溶液に添加した。図9Aおよび9Bは試験の結果を示す。
吸着SpeA/Bのコアセルベーション
100mg/mL SpeA/B、0.1%オイドラギット、3.4mg/mLアルハイドロゲル、20mMトリスおよび600mg/mL M1Pまたはマンナンの何れかを一緒に添加したことを除き、実施例6を繰り返した。総アルミニウムの半分にSpeA/Bを吸着させた。残りのアルミニウムを酢酸塩に添加した。これは、腸管での酵素分解から保護するために行った。トリプシンおよびキモトリプシンは、アルミニウムに吸着し、活性低下しているはずである。図10のデータによって、ほぼ全てのSpeA/Bがアジュバントに吸着したままであったことが明らかとなった。
オイドラギットL100−55を用いたSpeA/Bのコアセルベーション
0.1%オイドラギット(登録商標)L100−55が入っているかまたは入っていない、200μg/mLのタンパク質、pH7.5の20mMトリスを等体積の150mM酢酸ナトリウムpH4に滴下して添加した。試料を37℃で24時間保存した。50mMリン酸緩衝液中で試料を溶解した。10mM PO4、150mM NaCl中の試料および標準物質の100μLの連続希釈液を96ウェルプレートに添加し、37℃で1時間温置した。このプレートを10mM PO4、150mM NaCl、0.05%Tween20で洗浄した。100μLの10mM PO4、150mM NaCl、1%BSAを各ウェルに添加し、37℃で1時間温置した。このプレートを再び洗浄した。100μLの抗SpeABラット血清1:25,000希釈液を各ウェルに添加し、37℃で1時間温置した。プレートを再び洗浄した。100μLの抗ラットIgG−HRPの1:75,000希釈液を各ウェルに添加し、37℃で1時間温置した。プレートを再び洗浄した。100μLのTMBを各ウェルに添加し、室温で15分間温置した。100μLの3M H2SO4で反応を停止させ、吸収を450nmで読み取った。各試料の濃度を標準曲線から計算した。
抗体試験
試験の第0日、14日および35日に各群の個々のラットに対して抗原特異的な血清総IgGを測定した。10mM PO4、150mM NaCl中の100μLの2μg/mL SpeABを96ウェルプレートに添加し、37℃で1時間温置した。このプレートを10mM PO4、150mM NaCl、0.05%Tween20で洗浄した。100μLの10mM PO4、150mM NaCl、1%BSAを各ウェルに添加し、37℃で1時間温置した。このプレートを再び洗浄した。1:50から開始して2倍希釈でプレート上で血清を連続希釈し、37℃で1時間温置した。このプレートを再び洗浄した。100μLの抗ラットIgG−HRPの1:75,000希釈液を各ウェルに添加し、37℃で1時間温置した。プレートを再び洗浄した。100μLのTMBを各ウェルに添加し、室温で15分間温置した。100μLの3M H2SO4で反応を停止させ、吸収を450nmで読み取った。各試料の濃度を標準曲線から計算した。結果を図12で示す。
AFSDコーティング
様々な抗凍結剤と組み合わせてSpeA/B、アルハイドロゲル、マンナンおよびオイドラギットL100−55ポリマーを含む様々な抗原を様々な噴霧ノズルで液体窒素浴に噴霧して、小滴を形成させ、これを維持する。ASFD過程によって小滴を昇華させ、乾燥させる。乾燥固形粒子の物理学的特性は、粒径分布(レーザー回折)、タンパク質含量および均一性(UV分光法、IR、HPLC)および形態(ヘリウムイオン顕微鏡およびSEM)により調べる。
AFSDコーティング2
様々な免疫原(SpeA/Bを含む。)周囲で、緩衝液(pH4.0)中で腸溶性ポリマー(オイドラギットL100−55)を沈殿させ、沈殿した免疫原コロイド状溶液に様々な凍結保護物質を添加し、その溶液を霧化し、乾燥させ、実施例10のように特徴を調べる。
AFSDコーティング3
この実施例は、持続的なGI放出機構の試験のために2種類のpH感受性腸溶性ポリマーにおいて免疫原のカプセル化を組み合わせる。(SpeA/Bを含む)抗原、アルハイドロゲル(登録商標)、マンナンおよびpH<7.0で沈殿する腸溶性ポリマー、オイドラギットL100を霧化し、pH6.0の液体緩衝液に噴霧する。オイドラギットL100−55をこのコロイド状縣濁液に添加し、得られた縣濁液を霧化し、pH4.0の液体緩衝液に噴霧する。この時点で、コロイド状縣濁液を抗凍結剤と合わせ、ASFD過程によって昇華させ、乾燥させ、得られた粒子の特徴を実施例10のように調べる。
GI分解評価
人工胃液および腸液に実施例10から12で作製した処方物を曝露して、分解からの免疫原保護を評価する。適切なpHに加えて、人工溶液に適切な酵素を添加し(胃:ペプシン;腸:リパーゼ、プロテアーゼおよびパンクレアーゼ)、様々なGI構成要素の段階的な評価によって送達粒子の安定性が検証され得るようにする。ELISA、ウエスタンブロット、SDS−PAGE、外的蛍光およびBCAアッセイによって抗原安定性を監視する。送達粒子を37℃でも保存し、ELISA、ウエスタンブロット、SDS−PAGE、外的蛍光およびBCAアッセイによって抗原(SpeA/B)の安定性を監視する。
免疫細胞刺激
熱安定性および胃分解からの保護の向上を示す実施例12からのワクチン処方物を、その免疫細胞増殖刺激能について評価する。ワクチンが、処理、保存および人工胃液への曝露後に免疫刺激機能を保持するか否かを判定するために、ワクチンをヒトPBMCと合わせる。
CRM経口縣濁液を用いた安定性試験
この安定性試験のために利用した溶液および経口縣濁液処方物を表8で示す。溶液処方物については、1.143mLの3.5mg/mL CRM(20mMトリス pH7.5中)、1.6gのマンニトール、0.4gのスクロースおよび18.8mLの20mMトリス pH7.5を処方容器中で合わせ、30分間混合した。次に、この溶液を20mLのpH4の150mM酢酸ナトリウム溶液に噴霧した。次いで、得られた溶液を1mLアリコートに分注し、半分を25℃で保存し、残り半分を37℃で保存した。
CRM乾燥粉末を用いた安定性試験
この安定性試験で利用した溶液および乾燥粉末処方物を表11で示す。溶液処方物の場合、1.143mLの3.5mg/mL CRM(20mM PO4 pH7.5中)、1%オイドラギット溶液(20mM PO4 pH7.5中)、1.6gのマンニトール、0.4gのスクロースおよび17.8mLの20mM PO4 pH7.5を処方容器中で合わせ、30分間混合した。次に、得られた溶液を1mLアリコートに分注し、半分を25℃で保存し、残り半分を37℃で保存した。
Claims (30)
- 1つ以上のC型レクチン(CTL)受容体リガンドと、1つ以上のアルミニウムアジュバントと、1つ以上の抗原と、1つ以上のポリマーと、を含むことを特徴とする、経口投与のための免疫学的組成物。
- 前記ポリマーがアクリル樹脂であることを特徴とする、請求項1に記載の免疫学的組成物。
- 前記アクリル樹脂が、アクリル酸エチル(EA)、メタクリル酸メチル(MM)およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリラート塩化物の不水溶性のコポリマーであることを特徴とする、請求項1に記載の免疫学的組成物。
- 前記アクリル樹脂がオイドラギットであることを特徴とする、請求項1に記載の免疫学的組成物。
- 抗凍結剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の免疫学的組成物。
- 前記抗凍結剤が、トレハロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトールおよびスクロースおよびそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の免疫学的組成物。
- 前記抗凍結剤がトレハロースであることを特徴とする、請求項5に記載の免疫学的組成物。
- 経口投与可能な免疫原性組成物を作製する方法であって、
アルミニウムアジュバントに抗原およびCTL−アゴニストを吸着させる工程;
pH依存性の溶解度を有するポリマーを添加してワクチン処方物を形成する工程;および
低pH溶液に前記ワクチン処方物を添加して前記ポリマーを沈殿させ、それによって経口投与可能な免疫原性組成物を作製する工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記アルミニウムアジュバントがオキシ水酸化アルミニウムであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記CTL−アゴニストが糖類であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記ポリマーがアクリル樹脂であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記アクリル樹脂が、アクリル酸エチル(EA)、メタクリル酸メチル(MM)およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリラート塩化物の不水溶性のコポリマーであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記アクリル樹脂がオイドラギットであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記経口投与可能な免疫原性組成物を常圧噴霧凍結乾燥させる段階をさらに含むことを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 経口投与される乾燥粉末処方物を処方する方法であって、
リン酸緩衝液中でアクリル樹脂およびマンニトールおよびスクロースと抗原を混合して、混合物を作製する工程;
低pHの緩衝溶液に前記混合物を噴霧して、縣濁液を生成する工程;および
前記縣濁液を乾燥させて粉末にする工程;
を含むことを特徴とする方法。 - 前記アクリル樹脂が、アクリル酸エチル(EA)、メタクリル酸メチル(MM)およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリラート塩化物の不水溶性のコポリマーであることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記アクリル樹脂がオイドラギットであることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 前記乾燥が、常圧噴霧凍結乾燥により達成されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記緩衝液が酢酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記pHが約7.0以下であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 前記pHが約6.5以下であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 前記pHが約6.0以下であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 前記pHが約5.5以下であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 前記pHが約3.0から約7.0の間であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 前記pHが約4.0から約7.0の間であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 前記pHが約5.0から約7.0の間であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 2種類のアクリル樹脂があることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 3種類のアクリル樹脂があることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記樹脂が、前記免疫学的組成物が投与される場合に、前記組成物が前記抗原を消化管に沿ってゆっくりと放出するように選択されることを特徴とする、請求項27または28に記載の方法。
- 前記樹脂が、オイドラギットL100−55、オイドラギット(登録商標)RL PO(Type A)およびオイドラギット(登録商標)RS PO、L30D55、L100、(L12,5)、S100、(S12,5)およびFS30Dおよびそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項29に記載の方法。
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