JP2019510822A - Ｃｄｋ阻害剤としてのヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体およびその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヘテロ環置換ピリジノピリミジノ誘導体、およびそれを治療上有効なサイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤に用いる用途に関する。具体的には、本発明は、一般式（I）で示される新規なヘテロ環置換ピリジノピリミジノ誘導体、およびその医薬品組成物、CDK4/6に関連する疾患の予防または治療における選択的CDK4/6阻害剤としての用途に関する。
【化１】

Description

本発明は、医薬品製造技術分野に関し、特にCDK阻害剤としてのヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体およびその用途に関する。
サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase，CDK）およびサイクリン（cyclin）は、細胞周期の制御における重要な因子である。CDKは、サイクリンと結合してヘテロダイマーを形成することができる。なお、CDKは触媒サブユニットであり、サイクリンは調節サブユニットであり、各種サイクリン-CDK複合体を形成して、様々な基質をリン酸化させ、細胞周期の様々なステージに対して進行および移行の作用を奏する。
哺乳動物においては、少なくとも9種のCDKが存在する。細胞のG1期からS期への移行は、主にG1期CDKキナーゼによって制御される。G1期細胞サイクリンと結合するCDKキナーゼとしては、主にCDK2、CDK4およびCKD6がある。サイクリンDは、主にCDK4およびCKD6と結合し、後者の活性を調節する。サイクリンEは、G1/S期においてCDK2と結合し、CDK2のキナーゼ活性を発現して細胞のS期への進行を促進する。G2/M期は、主にCDK1キナーゼによって制御され、サイクリンA、サイクリンBがCDK1と結合し、CDK1が基質タンパク質をリン酸化させ、例えばヒストンH1をリン酸化させると染色体凝縮が起こり、ラミンをリン酸化させると核膜を崩壊させる。M期においては、M期促進因子（MPF）が後期促進複合体APCを活性化し、ユビキチンをサイクリンAおよびサイクリンBに結合し、ポリユビキチン化作用によって、サイクリンAおよびサイクリンBがプロテアソームによって分解され、１つの細胞周期が終了する(Malumbres M.etal.Nat Cell Biol 11:1275,2009;Malumbres M.etal.Nat Rev Cancer 9:153,2009)。
過去10年にわたり、抗腫瘍新薬としてのCDK阻害剤の開発は、世界の製薬業界で注目を集めるテーマとなっており、20を超えるCDK阻害剤について臨床開発が行われている。CDK阻害剤の抗腫瘍効果について、前臨床薬力学試験の結果が顕著であったとしても、これまでの臨床試験の結果の多くは、満足できるものではなかった。主な問題は、固形腫瘍における治療効果に乏しく、毒性が大きいことなどである。（Guha M.Nat Rev Drug Dis11:892,2012）。また、重い有害反応を解析した結果、一部のCDK阻害薬は、CDKサブファミリーに対する選択性が欠落しているため、より大きな有害反応を生じることがわかっている。
CDK4およびCDK6は、密接に関係する2つのキナーゼであり、腫瘍細胞周期においてサイクリンDと結合してG1期からS期への遷移を促し、DNA複製、細胞分裂の細胞周期の進行に必須なものである。ヒトの腫瘍の90%超において、各種の遺伝子および生化学的な適応によって、G1期からS期への遷移制御メカニズムが変わることがわかっている。p16およびヒト網膜芽細胞腫抑制タンパク質（retinoblastoma,Rb）は、重要な癌抑制タンパク質であり、細胞周期を制御することができる。p16遺伝子タンパク質は、CDK4、サイクリンD1およびRbのフィードバックループを抑制し、Rbのタンパク質活性を調節することにより、細胞の過度の増殖を防止して、腫瘍を抑制する目的を達成する。ヒトの腫瘍（例えば、乳癌および骨髄腫）において、CDK4およびCDK6の活性化によって、細胞周期に変化が生じるが、CDK4およびCDK6を抑制することによって、癌抑制タンパク質Rbの失活を阻止し、腫瘍細胞周期の進展に干渉することができることがすでに証明されている（Choi YJ and Anders L ,Oncogene 33:1890-903,2014）。
CDK4/6は、各種固形腫瘍および血液腫瘍の細胞周期制御失調において重要な作用を奏する。現在、選択的CDK4/6阻害剤は、多くが臨床段階にある（例えば、Palbociclib、LY2835219およびLEE011）。これらの医薬品の臨床評価は、さらに、転移性乳癌、卵巣癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝癌、膠芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫およびリンパ腫等が含まれる。
多くのCDK阻害剤類化合物がすでに公開されているが、CDKが介在する病理学的原因により、CDKが関与する障害を治療するための大量の医薬品、特にCDK4/6阻害薬が依然として必要とされる。
本発明の一つの目的は、新規なヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、この類の化合物を新型CDK4/6阻害剤とし、CDK4/6に関する疾患を予防または治療する医薬品を製造する用途を提供することであり、前記CDK4/6が関与する周期制御失調に起因する各種疾患とは、特に悪性腫瘍の治療をいい、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、肝癌、メラノーマ、胃癌および固形腫瘍等を含むが、これらに限定されない。
上記目的を実現するため、本発明は、次の一般式Iで示されるヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2019510822
 式中、
R1は、水素、C1〜C3のアルキル基またはC3〜C7のシクロアルキル基を表す。
R2は、C1〜C5のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基、フェニル基または置換フェニル基を表す。
R3，R4は、水素、C1〜C3のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル基、アセチル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基またはCONR5R6を表す。
あるいは、R3とR4と炭素原子によりC3-C7の脂肪族環が形成される。
R5，R6は、それぞれ水素、メチル基を表す。
Xは、OまたはSを表す。
nは、0または1である。
本発明は、さらに、少なくとも薬物担体と、少なくとも一つの本願に記載の式（I）化合物およびその薬学的に許容される塩とを含み、CDK4/6阻害剤の用途とする、医薬品組成物を提供する。
本願に記載の「C1〜C3のアルキル基」は、メチル基、エチル基、n-プロピル基またはイソプロピル基であり、「C1〜C5のアルキル基」は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-3-ブチル基、1,1-ジメチル-1-プロピル基または2,2-ジメチル-1-プロピル基であり、「C1〜C3のアルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基またはイソプロポキシ基であり、前記「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIであり、前記「C3〜C7シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、前記「5〜6員ヘテロアリール基」は、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含み、その他の環原子が炭素である、5〜6員芳香族の単環である。
本発明の典型的な化合物は、次の表1の化合物：
Figure 2019510822
Figure 2019510822
Figure 2019510822
またはこれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩の例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、シュウ酸塩などの無機塩および有機塩が挙げられる。
本発明の一部の化合物は、次の合成方法１を用いて製造することができる。
Figure 2019510822
 文献（ISOO ITO, NORIICHI ODAら,Chem. Pharm. Bull.,1976, pp1189; BURNETT DUANE Aら，WO2015066697A1）において報告されている手順によりI6を製造し、すなわち置換2,4-二クロロピリミジン（I1）とアミン（I2）からアルカリ性条件の下で中間体I3を得て、I3を脱メチル化してI4を得て、I4とI5を置換、縮合環化反応させてエステル中間体I6を得る。
I6とアミン（I7）を触媒反応させて目的生成物Iを得る。
本発明は、前記ヘテロ環置換ピリジノピリミジノン類誘導体をCDK4/6阻害剤とすることに関し、前記化合物は、癌などの、CDK4/6が関与する細胞周期制御失調に起因する各種臨床疾患に用いることができる。こうした疾患は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、メラノーマ、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、肺癌、胃癌および膵臓癌を含むが、これらに限定されない。
本発明の誘導体は、疾患治療の実施中に、組成物を、経口投与、注射等の方式で、関連する癌およびその他の疾患の治療に用いることができる。
前記組成物は、治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む。
前記担体とは、水などの希釈剤および賦形剤、ビタミン誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、デンプンなどの充填剤、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤等の薬学分野の通常の担体をいい、また、香料および甘味料などのその他の助剤を組成物の中に加えてもよい。
経口投与に用いるとき、通常の固形製剤如錠剤、散剤またはカプセル等に製造することができ、注射に用いるとき、注射液に製造することができる。
本発明の組成物の各種剤形は、医学分野の通常の方法を用いて製造することができ、有効成分の含有量は0.1%〜99.5%(重量比)である。
本発明の用量は、投与経路、患者の年齢、体重、治療する疾患のタイプおよび重篤度等によって変化し、1日あたりの用量は0.005〜30mg/kg体重(経口投与)または0.005〜30mg/kg体重(注射)である。
次に、具体的な実施例と合わせ、本発明についてさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものではない。
（実施例1）
化合物（I-1）6,6-ジメチル-8-イソプロピル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
ステップ1： 2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン（1.0g，5.59mmol）、イソプロピルアミン（0.33g，5.59mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（7.2g，55.9mmol）をイソプロパノール（IPA，10mL）の中に加え、N2環境下において100℃で6時間反応させた。乾燥するまで溶剤を濃縮し、残留物にH2O（50mL）/ジクロロメタン（DCM，50mL）を加え、撹拌して抽出し、有機層を乾燥、濾過、濃縮して、淡黄色固体2-クロロ-N-イソプロピル-5-メトキシピリミジン-4-アミン（0.78g，粗製品収率69.3%）を得た。
ステップ2： 2-クロロ-N-イソプロピル-5-メトキシピリミジン-4-アミン（0.78g，3.88mmol）をDCM（15mL）の中に加え、氷浴下でBBr3（14.5g，58.2mmol）のDCM（15mL）溶液を滴下し、滴下が完了したら、室温まで昇温して撹拌し10時間反応させ、メタノール（10mL）を滴下して反応をクエンチした。反応液の中にDCM（20mL）を加え、飽和NaHCO3溶液でpHを約8に調整し、分液し、有機層を乾燥、濾過、濃縮して、白色固体2-クロロ-N-イソプロピル-5-ヒドロキシピリミジン-4-アミン（0.54g，粗製品収率74.5%）を得た。
ステップ3： 2-クロロ-N-イソプロピル-5-ヒドロキシピリミジン-4-アミン（0.54g，2.89mmol）、2-ブロモイソ酪酸メチル（0.63g，3.46mmol）、K2CO3（1.2g，8.66mmol）をアセトニトリル（20mL）の中に加え、N2環境下において80℃で8時間反応させた。乾燥するまで溶剤を濃縮し、残留物にH2O（50mL）/ジクロロメタン（DCM，50mL）を加え、撹拌して抽出し、有機層を乾燥、濾過、濃縮して、淡黄色固体を得て、さらに酢酸エチル（10mL）で再結晶し、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-イソプロピル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（0.73g，収率99.0%）を得た。MS(m/z):257[M+H]+。
ステップ4： 2-クロロ-6,6-ジメチル-8-イソプロピル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（0.73g，2.85mmol）、4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.79g，2.85mmol）、Pd2(dba)3（0.26g，0.28mmol）、Xantphos（キサントホス）（0.25g，0.43mmol）および炭酸セシウム（1.39g，4.28mmol）を1,4-ジオキサン（15mL）の中に加え、N2環境下において100℃で8時間反応させた。乾燥するまで溶剤を濃縮し、残留物にH2O（50mL）/ジクロロメタン（DCM，50mL）を加え、撹拌して抽出し、有機層を乾燥、濾過、濃縮して、淡黄色固体を得て、無水エタノール（10mL）で叩解し、淡黄色固体6,6-ジメチル-8-イソプロピル-2-(5-(4-カルボン酸tert-ブチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（0.50g，収率35.2%）を得た。MS(m/z):498[M+H]+。
ステップ5：6,6-ジメチル-8-イソプロピル-2-(5-(4-カルボン酸tert-ブチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（0.50g，2.0mmol）を酢酸エチル（5mL）の中に加え、撹拌しながら3N塩酸酢酸エチル溶液を加え、室温で撹拌し2時間反応させ、固体を析出し、濾過し、粗製品を無水エタノール（5mL）で叩解して淡黄色固体を得て、真空乾燥して目的生成物6,6-ジメチル-8-イソプロピル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-1，0.2g，収率46.0%）を得た。MS(m/z):398[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.83 (br, 1H), 9.74 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 8H), 1.59 (s, 12H)。
（実施例2）
化合物（I-2）6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-2の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよびシクロペンチルアミンである)ならびに4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-2）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):424 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.88 (br, 1H), 9.77 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.05-1.55 (m, 8H),1.48 (s, 6H)。
（実施例3）
化合物（I-3）6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-3の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-3）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):466 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 12.04 (br, 1H), 11.83 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.41 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 6H), 3.08 (m, 2H), 1.99-1.47 (m, 8H), 1.39 (s, 6H) , 1.19-1.15 (t, J = 8.0Hz, 3H)。
（実施例4）
化合物（I-4）8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロプロピル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン
化合物I-4の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2'-クロロ-8'-シクロペンチル-スピロ[シクロプロピル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび1-ブロモシクロプロパンカルボン酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロプロピル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン塩酸塩（I-4）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):422[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.89 (br, 1H), 9.80 (br, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.03-1.55 (m, 8H), 1.01-0.57 (m, 4H)。
（実施例5）
化合物（I-5）8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロブチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン
化合物I-5の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2'-クロロ-8'-シクロペンチル-スピロ[シクロブチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび1-ブロモシクロブタンカルボン酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロブチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン塩酸塩（I-5）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):436 [M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.87 (br, 1H), 9.79 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.71-2.59 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 8H)。
（実施例6）
化合物（I-6）8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロペンチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン
化合物I-6の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2'-クロロ-8'-シクロペンチル-スピロ[シクロペンチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび1-ブロモシクロペンタンカルボン酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロペンチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン塩酸塩（I-6）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):450[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.88 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 4.59 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 4H), 2.03-1.58 (m, 12H)。
（実施例7）
化合物（I-7）8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロヘキシル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン
化合物I-7の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2'-クロロ-8'-シクロペンチル-スピロ[シクロヘキシル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロヘキシル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン塩酸塩（I-7）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):464[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.87 (br, 1H), 9.79 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.65 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 2.23-1.95 (m, 4H), 1.93-1.54 (m, 14H)。
（実施例8）
化合物（I-8）8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロヘプチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン
化合物I-8の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2'-クロロ-8'-シクロペンチル-スピロ[シクロヘプチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび1-ブロモシクロヘプタンカルボン酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物8'-シクロペンチル-2'-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロヘプチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン塩酸塩（I-8）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):478[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.88 (br, 1H), 9.78 (br, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.21-1.95 (m, 4H), 1.91-1.46 (m, 16H)。
（実施例9）
化合物（I-9） 6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-9の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-アセチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび2-ブロモ-2-カルボニル酢酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-9）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):438[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.87 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.09-1.57 (m, 8H)。
（実施例10）
化合物（I-10） 6-シアノ-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-10の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-シアノ-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび2-ブロモ-2-シアノ酢酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6-シアノ-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-10）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):421 [M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.89 (br, 1H), 9.80 (br, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.62 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.03-1.57 (m, 8H)。
（実施例11）
化合物（I-11） 6-トリフルオロメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-11の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-トリフルオロメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび2-ブロモ-2-トリフルオロメチル酢酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6-トリフルオロメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-11）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):464[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.87 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.01-1.54 (m, 8H)。
（実施例12）
化合物（I-12）6,6-ジフルオロ-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-12の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジフルオロ-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6,6-ジフルオロ-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-12）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):432 [M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.88 (br, 1H), 9.79 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.62 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.03-1.57 (m, 8H)。
（実施例13）
化合物（I-13） 6-シクロプロピル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-13の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-シクロプロピル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび2-ブロモ-2-シクロプロピル酢酸メチルである)ならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6-シクロプロピル-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-13）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):436 [M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.89 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58-5.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.67 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 2.03-1.58 (m, 8H) , 1.05-1.01 (m, 1H) , 0.87-0.69 (m, 4H)。
（実施例14）
化合物（I-14）6-シクロブチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-14の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-シクロブチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび2-ブロモ-2-ブチルプロピル酢酸メチルである)ならびに5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-シクロブチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-14）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):492[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.81 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58-5.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.45-4.23 (m, 11H), 2.47-2.21 (m, 14H), 1.19-1.15 (t, J = 8.0Hz, 3H)。
（実施例15）
化合物（I-15）6-イソプロピル-8-メチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-15の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-イソプロピル-8-メチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン、メチルアミンおよび2-ブロモイソ吉草酸メチルである)ならびに5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-イソプロピル-8-メチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-15）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):426[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.81 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58-5.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.59 (s, 3H), 4.41-4.23 (m, 11H), 1.19-1.15 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.05-1.04 (d, J = 4.0Hz, 6H)。
（実施例16）
化合物（I-16）6-メチル-6,8-二エチル-2-(5-(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-16の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-メチル-6,8-二エチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン、エチルアミンおよび2-ブロモ-2-メチル酪酸メチルである)ならびに5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-メチル-6,8-二エチル-2-(5-(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-16）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):426[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.82 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.67-4.63 (q, J =4.0Hz, 2H), 4.59 (s, 3H), 4.40-4.22 (m, 8H), 3.25-3.21 (q, J =4.0Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.01-1.99 (t, J = 4.0Hz, 3H), 1.58-1.56 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
（実施例17）
化合物（I-17）6-シクロペンチル-8-sec-ブチル-2-(5-(1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4] チアジン-7(8H)-オン
化合物I-17の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-シクロペンチル-8-sec-ブチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メチルチオピリミジン、sec-ブチルアミンおよび2-ブロモ-2-シクロペンチル酢酸メチルである)ならびに5-[(ピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-シクロペンチル-8-sec-ブチル-2-(5-(1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4] チアジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-17）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):482[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.89 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.88-4.65 (m, 4H), 4.42-4.25 (m, 8H), 2.21-1.95 (m, 14H), 0.98-0.96 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
（実施例18）
化合物（I-18）6-シクロヘキシル-8-tert-ペンチル-2-(5-(4-シクロプロピル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-18の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-シクロヘキシル基-8-tert-ペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン、tert-アミルアミンおよび2-ブロモ-2-シクロヘキシル酢酸メチルである)ならびに5-[(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-シクロヘキシル基-8-tert-ペンチル-2-(5-(4-シクロプロピル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-18）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):534[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.81 (br, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58-5.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.42-4.21 (m, 9H), 2.21-2.01 (m, 19H), 1.19-1.15 (t, J = 8.0Hz, 1H), 0.75-0.69 (m, 4H)。
（実施例19）
化合物（I-19）6-シクロヘプチル-8-(3-メチル-2-ブチル) -2-(5-(4-n-プロピル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4] チアジン-7(8H)-オン
化合物I-19の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-シクロヘプチル-8-(3-メチル-2-ブチル)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メチルチオピリミジン、3-メチル-2-ブチルアミンおよび2-ブロモ-2-シクロヘプチル酢酸メチルである)ならびに5-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-シクロヘプチル-8-(3-メチル-2-ブチル)-2-(5-(4-n-プロピル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4] チアジン-7(8H)-オン（I-19）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):567[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.82 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58-5.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.87-4.65 (m, 4H), 4.43-4.21 (m, 11H), 2.19-2.01 (m, 17H), 1.21-1.18 (m, 9H)。
（実施例20）
化合物（I-20）6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロブチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-20の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび1-シクロブチル-4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロブチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-20）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):478[M+H]+ 。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.83 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 1H), 4.61-4.56 (m, 5H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.05-1.47 (m, 20H)。
（実施例21）
化合物（I-21）6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-21の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび1-シクロペンチル-4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-21）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):492 [M+H]+ 。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.81 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 5H), 2.03-1.43 (m, 22H)。
（実施例22）
化合物（I-22）6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロヘキシル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-22の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび1-シクロヘキシル-4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロヘキシル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-22）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):506[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.83 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.47-3.39 (m, 5H), 2.05-1.43 (m, 24H)。
（実施例23）
化合物（I-23）6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロヘプチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オン
化合物I-23の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オンおよび1-シクロヘプチル-4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-シクロヘプチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オン（I-23）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):536 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.81 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 5H), 2.07-1.42 (m, 26H)。
（実施例24）
化合物（I-24）6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オン
化合物I-24の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オンおよび1-イソプロピル-4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]チアジン-7(8H)-オン（I-24）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):482[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.82 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 5H), 2.01-1.45 (m, 14H), 1.58-1.57 (d, J = 4.0Hz, 6H)。
（実施例25）
化合物（I-25）8'-シクロペンチル-2'-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロプロピル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン
化合物I-25の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2'-クロロ-8'-シクロペンチル-スピロ[シクロプロピル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オンならびに1-(2-ピリジニル)および5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物8'-シクロペンチル-2'-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロプロピル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン（I-25）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):464[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.83 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 3H), 4.25-3.56 (m, 10H), 2.05-1.57 (m, 8H), 1.21-0.97 (m, 7H)。
（実施例26）
化合物（I-26）6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-26の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-アセチル-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンならびに1-(2-ピリジニル)および5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-26）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):480[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.81 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.01-4.85 (m, 3H), 4.23-3.58 (m, 10H), 3.39 (s, 3H), 2.01-1.57 (m, 8H), 1.23-1.21 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
（実施例27）
化合物（I-27）6-シアノ-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-27の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-シアノ-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンならびに1-(2-ピリジニル)および5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6-シアノ-8-シクロペンチル-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-27）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):463[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.80 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37-8.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.00-4.87 (m, 3H), 4.21-3.58 (m, 10H), 2.01-1.58 (m, 8H), 1.24-1.22 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
（実施例28）
化合物（I-28）8'-シクロペンチル-2'-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロブチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン
化合物I-28の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2'-クロロ-8'-シクロペンチル-スピロ[シクロブチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オンならびに1-(2-ピリジニル)および5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物8'-シクロペンチル-2'-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)スピロ[シクロブチル-1,6'-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン]-7'(8'H)-オン（I-28）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):478[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.82 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37-8.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.98-4.94 (m, 3H), 4.23-3.56 (m, 14H), 2.03-1.55 (m, 10H), 1.23-1.21 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
（実施例29）
化合物（I-29）6,6-ジメチル-8-(2-チエニル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-29の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-(2-チエニル)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび2-アミノチオフェンである)ならびに4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6,6-ジメチル-8-(2-チエニル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-29）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):438[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.89 (br, 1H), 9.78 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 4H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 1.48 (s, 6H)。
（実施例30）
化合物（I-30）6,6-ジメチル-8-(2-ピリジニル)-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-30の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-(2-ピリジニル)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-(2-ピリジニル)-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-30）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):475[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.83 (br, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.36-8.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.23-3.56 (m, 10H), 1.58 (s, 6H) , 1.19-1.17 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
（実施例31）
化合物（I-31）6,6-ジメチル-8-(2-ピリミジン)-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-31の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-(2-ピリミジン)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-(2-ピリミジン)-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-31）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):476[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.81 (br, 1H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.21-3.64 (m, 10H), 1.57 (s, 6H) , 1.19-1.17 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
（実施例32）
化合物（I-32）6,6-ジメチル-8-(2-ブラニル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-32の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-(2-ブラニル)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6,6-ジメチル-8-(2-ブラニル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-32）を得た。これは白色固体であった。MS(m/z):422[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.87 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98-7.82 (m, 3H), 6.57-6.52 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 1.51 (s, 6H)。
（実施例33）
化合物（I-33） N,N-ジメチル-6-ホルムアミド-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-33の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-N,N-ジメチル-6-ホルムアミド-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物N,N-ジメチル-6-ホルムアミド-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-33）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):467[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.88 (br, 1H), 9.80 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 5.01 (s, 6H), 4.62 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.05-1.57 (m, 8H)。
（実施例34）
化合物（I-34） 6-ホルムアミド-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-34の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6-ホルムアミド-8-シクロペンチル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンならびに1-(2-ピリジニル)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6-ホルムアミド-8-シクロペンチル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-34）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):439[M+H]+。 1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.86 (br, 1H), 9.83 (br, 2H), 9.57 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.01-1.62 (m, 8H)。
（実施例35）
化合物（I-35）6,6-ジメチル-8-フェニル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-35の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-フェニル-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよびアニリンである)ならびに4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6,6-ジメチル-8-フェニル-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-35）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):432[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.86 (br, 1H), 9.82 (br, 2H), 8.56-8.52 (m, 4H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 4.61 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 1.52 (s, 6H)。
（実施例36）
化合物（I-36）6,6-ジメチル-8-(4-クロロフェニル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-36の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-(4-クロロフェニル)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン(合成方法は実施例1に類似し、出発原料は、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンおよび4-クロロアニリンである)ならびに4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6,6-ジメチル-8-(4-クロロフェニル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-36）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):466[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.87 (br, 1H), 9.85 (br, 2H), 8.56-8.54 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.45-8.43 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 1.54 (s, 6H)。
（実施例37）
化合物（I-37）6,6-ジメチル-8-(3-ペンチル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-37の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-(3-ペンチル)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルである。最終生成物6,6-ジメチル-8-(3-ペンチル)-2-(5-(1-ピペラジニル)-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン塩酸塩（I-37）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):426[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.87 (br, 1H), 9.78 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.42 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 6H)。
（実施例38）
化合物（I-38）6,6-ジメチル-8-(3-ペンチル)-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン
化合物I-37の合成は、実施例1の方法で行い、出発原料は、2-クロロ-6,6-ジメチル-8-(3-ペンチル)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オンおよび4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-アミンである。最終生成物6,6-ジメチル-8-(3-ペンチル)-2-(5-(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル-ピリジン-2-アミノ)-6H-ピリミジン[5,4-b][1,4]オキサジン-7(8H)-オン（I-38）を得た。これは淡黄色固体であった。MS(m/z):468[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6): δ: 11.82 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.21-5.08 (m, 3H), 4.61-4.02 (m, 10H), 1.59 (s, 6H), 1.46-1.42 (m, 4H), 0.93-0.88 (m, 9H)。
（実施例39）
生物学的試験
CDK4活性試験：Caliperモビリティーシフトアッセイ技術（Caliper mobility shift assay）を用いて、CDK4キナーゼ活性を測定した（J. Biomol. Screen,2009,PP31を参照）。測定化合物をDMSOに溶解した後、キナーゼ緩衝溶液(20mM HEPES-pH 7.5, 0.01% Triton X-100，10mM MgCl2，2mM DTT)で希釈し、384ウェルプレートに、10%DMSOに溶解した5倍の反応終濃度の化合物5μLを加え、化合物を含まない対照ウェルを10%DMSO 5μLとし、活性でない対照ウェルをキナーゼ緩衝液5μLとした。2.5倍に希釈したCDK4酵素溶液（GST-CDK4(1-303end)）10μLを加えた後、室温で10分間培養し、2.5倍に希釈した基質溶液Peptide FAM-P8 10μLをさらに加えた。28℃で3時間培養した後、停止液25μLを加えて反応を停止させ、Caliper EZ Reader II（Caliper Life Sciences）で転換率データを読み取り、上記方法により転換率を阻害率データに転換した。なお、阻害率%=（max-転換率）/（max-min）×100%。
CDK6活性試験：Caliperモビリティーシフトアッセイ技術（Caliper mobility shift assay）を用いて、CDK6キナーゼ活性を測定した（J. Biomol. Screen,2009,PP31を参照）。測定化合物をDMSOに溶解した後、キナーゼ緩衝溶液(20mM HEPES-pH 7.5, 0.01% Triton X-100，10mM MgCl2，2mM DTT)で希釈し、384ウェルプレートに、10%DMSOに溶解した5倍の反応終濃度の化合物5μLを加え、化合物を含まない対照ウェルを10%DMSO 5μLとし、活性でない対照ウェルをキナーゼ緩衝液5μLとした。2.5倍に希釈したCDK6酵素溶液（GST-CDK6(1-326end)）10μLを加えた後、室温で10分間培養し、2.5倍に希釈した基質溶液Peptide FAM-P8 10μLをさらに加えた。28℃で40分間培養した後、停止液25μLを加えて反応を停止させ、Caliper EZ Reader II（Caliper Life Sciences）で転換率データを読み取り、上記方法により転換率を阻害率データに転換した。なお、阻害率%=（max-転換率）/（max-min）×100%。
上記実験の結果は、表2に示すとおりであった。
試験結果：
Figure 2019510822
 注：AはIC50＞500nMを、Bは500nM≧IC50＞100nMを、Cは100nM≧IC50＞20nMを、DはIC50≦20nMを表す。

Claims (7)

  1. 次の一般式（I）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有することを特徴とするヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体。
    Figure 2019510822
     （式中、
    R1は、水素、C1〜C3のアルキル基またはC3〜C7のシクロアルキル基を表す。
    R2は、C1〜C5のアルキル基またはC3〜C7のシクロアルキル基を表す。
    R3，R4は、水素、C1〜C3のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル基、アセチル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基またはCONR5R6を表す。
    あるいは、R3とR4と炭素原子によりC3-C7の脂肪族環が形成される。
    R5，R6は、それぞれ水素、メチル基を表す。
    Xは、OまたはSを表す。
    nは、0または1である。
  2. 前記C1〜C3のアルキル基が、メチル基、エチル基、n-プロピル基またはイソプロピル基であり、前記C1〜C5のアルキル基が、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-3-ブチル基、1,1-ジメチル-1-プロピル基または2,2-ジメチル-1-プロピル基であることを特徴とする請求項1に記載のヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体。
  3. 前記C3〜C7シクロアルキル基が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、前記ハロゲンは、F、Cl、BrまたはIであることを特徴とする請求項1に記載のヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体。
  4. 次の群の化合物：
    Figure 2019510822
    Figure 2019510822
    Figure 2019510822
    またはこれらの薬学的に許容される塩から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体。
  5. 請求項1〜4のいずれかに記載のヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体およびその薬学的に許容される塩をCDK4/6阻害剤とし、CDK4/6に関連する疾患の予防または治療に用いる用途。
  6. 主にCDK4/6に関連する癌をいう請求項5に記載の疾患治療用途。
  7. 治療有効量の請求項1〜4のいずれかに記載のヘテロ環置換ピリジノピリミジノン誘導体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むことを特徴とする医薬品組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI870922B (zh) * 2017-12-21 2025-01-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為sos1抑制劑之新穎芐胺基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
US11174252B2 (en) * 2018-02-15 2021-11-16 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
AR124154A1 (es) 2020-11-27 2023-02-22 Rhizen Pharmaceuticals Ag Inhibidores de cdk
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
CN116284044A (zh) * 2023-03-17 2023-06-23 上海勋和医药科技有限公司 一种杂代吡啶并嘧啶酮衍生物的晶型和制备方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025217307A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Methods for predicting response to a ras(on) inhibitor and combination therapies
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
CN118994194A (zh) * 2024-08-07 2024-11-22 新疆医科大学第一附属医院 一种具有ido1抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523357A (ja) * 2000-01-25 2003-08-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンキナーゼ阻害剤
JP2005519909A (ja) * 2002-01-22 2005-07-07 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
JP2012504646A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤を用いた化学療法化合物に対する造血系の防護
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
WO2015161288A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use as anti-neoplastic and anti-proliferative agents
CN105218561A (zh) * 2014-06-25 2016-01-06 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶环衍生物、其制备方法及应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523357A (ja) * 2000-01-25 2003-08-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンキナーゼ阻害剤
JP2005519909A (ja) * 2002-01-22 2005-07-07 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
JP2012504646A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 選択的サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤を用いた化学療法化合物に対する造血系の防護
WO2015066696A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof
WO2015161288A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use as anti-neoplastic and anti-proliferative agents
CN105218561A (zh) * 2014-06-25 2016-01-06 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶环衍生物、其制备方法及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHOI, Y. J. ET AL.: "Signaling through cyclin D-dependent kinases", ONCOGENE, vol. 33(15), JPN6019025280, 2014, pages 1890 - 1903, ISSN: 0004067757 *

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