WO2017177837A1 - 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用 - Google Patents

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WO2017177837A1
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pyrimidine
methyl
pyridin
compound
cyclopentyl
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PCT/CN2017/078935
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郑永勇
金华
周峰
黄美花
孟欣
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上海勋和医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention discloses a heteropyridine pyrimidinone derivative as a CDK inhibitor and its application
  • the present invention relates to the field of pharmaceutical preparation technology, and in particular to a heteropyridine pyrimidinone derivative as a CDK inhibitor and use thereof.
  • CDK Cyclin-dependent kinase
  • cyclin is important factors in cell cycle regulation.
  • CDK can form a heterodimer with cyclin, in which CD K is a catalytic subunit, cyclin is a regulatory subunit, forms various cyclin-CDK complexes, phosphorylates different substrates, and promotes different cell cycle phases. And transformation.
  • CDK kinases that bind to G1 phase cyclins mainly include CDK2, CDK4 and CKD6.
  • Cyclin D mainly binds to CDK4 and CKD6 and regulates the latter activity;
  • cyclin E binds to CDK2 in G1/S phase, and exhibits CDK 2 kinase activity to promote cell entry into S phase.
  • the G2/M phase is mainly regulated by CDK1 kinase.
  • Cyclin A and CyclinB bind to CDK1.
  • CDK1 phosphorylates the substrate protein.
  • M-phase triggering factor activates the late-promoting factor APC, which is ubiquitously linked to Cyclin.
  • CDK inhibitors have emerged as a new anti-tumor drug in the global pharmaceutical industry, with more than 20 CDK inhibitors entering clinical outbreaks. Although the preclinical pharmacodynamics of anti-tumor effects of CDK inhibitors are significant, most of the previous clinical trial results were unsatisfactory. The main problems include the lack of efficacy and toxicity in solid tumors. (Guha M. Nat Rev Drug Disl 1:892, 2012). However, in the analysis of severe toxic side effects, some CDK inhibitor drugs lacked selectivity for CDK subtypes, and thus produced large side effects.
  • CDK4 and CDK6 are two closely related kinases that bind to Cyclin D during the tumor cell cycle. Bringing the G1 phase into the S phase is essential for the cell cycle progression of DNA replication cell division. In more than 90% of human tumors, changes in the G1-S phase transition control mechanism were observed through various genetic and biochemical adaptations.
  • P16 and human retinoblastoma inhibitory protein are important swelling and pain inhibitory proteins that regulate the cell cycle. The P16 gene protein inhibits the feedback loop of CDK4, Cyclin Dl and Rb, and prevents the excessive proliferation of cells by regulating the protein activity of Rb to achieve tumor suppression.
  • CDK4 and CDK6 have been shown that in human tumors (such as breast and myeloma), activation of CDK4 and CDK6 leads to cell cycle changes. Inhibition of CDK4 and CDK6 prevents the inactivation of the tumor suppressor protein Rb and interferes with tumor cell cycle progression (Choi YJ and Anders L, Oncogene 33: 1890-903, 2014).
  • CDK4/6 plays a key role in the disorder of cell cycle control in various solid tumors and hematological tumors.
  • multiple CDK4/6 inhibitors are currently in clinical stage (eg, Palb OC iclib, LY283 5219, and LEE011).
  • Clinical evaluation of these drugs also includes metastatic breast cancer, ovarian cancer, liposarcoma, non-small cell lung cancer, liver cancer, glioblastoma, melanoma, multiple myeloma and lymphoma.
  • CDK inhibitor compounds have been disclosed, a large number of drugs for the treatment of CDK-related disorders, particularly CDK4/6 inhibitors, are still required due to CDK-mediated pathology. drug.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel heteropyridine pyrimidinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the second object of the present invention is to provide the use of such a compound as a novel CDK4/6 inhibitor for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with CDK4/6, which is involved in the disorder of cycle control involving CDK4/6.
  • the various diseases caused, especially the treatment of malignant tumors including but not limited to breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, liver cancer, melanoma, gastric cancer and solid tumors.
  • the present invention provides a heteropyridine pyrimidinone derivative represented by the following formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • [0012] represents hydrogen, C r C 3 alkyl group is, C 3 -C 7 cycloalkyl;
  • 2 represents an alkyl group of 5 , a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a 5-6 membered heteroaryl group, a phenyl group, a substituted phenyl group
  • R 3 represent hydrogen, C r C 3 alkyl group, a cycloalkyl group, an acetyl group, a hormone, trifluoromethyl, cyano or CONR C 3 -C 7 the 5 R 6;
  • R 3 , R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 7 aliphatic ring;
  • R 5 , R 6 represent hydrogen, methyl respectively;
  • X 0, S
  • n 0 or 1.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier, and at least one compound of the formula (I) as described herein and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a CDK4/6 inhibitor Applications.
  • Ci-C 3 alkyl as used herein means methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl;
  • dC ⁇ alkyl means methyl, ethyl, n-propyl , isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-3-butyl, 1,1- Dimethyl-1-propyl, 2,2-dimethyl-1-propyl;
  • the "alkoxy of dC 3 " is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy
  • the "halogen” means F, Cl, Br, I;
  • C 3 -C , alkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl;
  • Exemplary compounds of the invention include, but are not limited to, the following Table 1 compounds:
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts and organic salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, citrates, tartrates, succinates, maleates, Fumar Acid salt, tonsil salt and
  • [0027] 6 is reacted with an amine ( 17 ) to obtain the target product I.
  • the present invention relates to the heteropyridine pyrimidinone derivatives which are CDK4/6 inhibitors which are useful for various clinical diseases such as cancer caused by disorders of cell cycle control in which CDK4/6 is involved.
  • diseases include, but are not limited to, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, liver cancer, melanoma, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma, lung cancer, gastric cancer, pancreatic cancer.
  • the derivative of the present invention can be used for the treatment of related cancers and other diseases by oral administration, injection or the like during the treatment of the disease.
  • composition comprises a therapeutically effective amount of a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier refers to a conventional carrier in the pharmaceutical field, such as: a diluent, an excipient such as water, etc.; a binder such as a cellulose derivative, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.; a filler such as starch; Such as calcium carbonate, sodium bicarbonate; in addition, other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition.
  • a diluent such as water, etc.
  • a binder such as a cellulose derivative, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • a filler such as starch
  • other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition.
  • For oral administration it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a powder or a capsule, etc.; for injection, it can be prepared as an injection.
  • composition of the present invention can be prepared by a conventional method in the medical field, wherein the active ingredient is contained in an amount of 0.1 ⁇ 3 ⁇ 4 to 99.5 ⁇ 3 ⁇ 4 (weight ratio).
  • the dosage of the present invention may vary depending on the route of administration, the age of the patient, the body weight, the type and severity of the disease to be treated, and the like, and the daily dose is 0.005-30 mg/kg body weight (oral) or 0.005-30 mg/ Kg body weight (injection).
  • the present invention provides a novel heteropyridine pyrimidinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a novel CDK4/6 inhibitor for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with CDK4/6, which is caused by a disorder of cycle control involving CDK4/6, particularly a malignant tumor Treatment, including but not limited to breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, liver cancer, melanoma, gastric cancer, and solid tumors.
  • Step 2 -N- isopropyl-2-chloro-5-methoxy-4-amino (0.78g, 3.88mmol) was added DCM (15 mL) was added dropwise BBr 3 (14.5g, 58.2mmol) under ice-cooling in DCM (15 mL) solution, after completion of dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 h, and methanol (10 mL) was added dropwise to quench the reaction.
  • Step 3 2-Chloro-N-isopropyl-5-hydroxypyrimidine-4-ammonia (0.54 g, 2.89 mmol), methyl 2-bromoisobutyrate (0.63 g, 3.46 mmol), K 2 C0 3
  • Step 5 6,6-Dimethyl-8-isopropyl-2-(5-(4-carboxylic acid tert-butyl ester-1-piperazinyl)-pyridin-2-amino)-6H- Pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazine-7(8H)-one (0.50 g, 2.0 mmol) was added to ethyl acetate (5 mL).
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6,6-dimethyl-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine-7.
  • (8H)-ketone synthesis method similar to Example 1, starting materials 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and cyclopentylamine
  • 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin Tert-butyl ester of azine-1-carboxylate.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6,6-dimethyl-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine-7. (8H)-ketone and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the final product is 6,6-dimethyl-8-cyclopentyl-2-(5-(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl-pyridin-2-amino)-6H-pyrimidine [5, 4-b][l,4]oxazin-7(8H)-one hydrochloride (1-3), white solid.
  • Example 1 The synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2'-chloro-8'-cyclopentyl-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine.
  • -7'(8 ⁇ )-ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and methyl 1-bromocyclopropanecarboxylate) and 1-(2) -pyridyl) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Example 1 The synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2'-chloro-8'-cyclopentyl-spiro[cyclobut-1,6'-pyrimidine[5,4-b][ 1,4]oxazine.
  • -7'(8 ⁇ )-ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and methyl 1-bromocyclobutanecarboxylate) and 1-( 2-pyridyl) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Example 1 The synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2'-chloro-8'-cyclopentyl-spiro[cyclopenta-1,6'-pyrimidine[5,4-b][ 1,4]oxazine.
  • -7'(8 ⁇ )-ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and methyl 1-bromocyclopentanecarboxylate) and 1-( 2-pyridyl) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Example 1 The synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2'-chloro-8'-cyclopentyl-spiro[cyclohex-1,6'-pyrimidine[5,4-b][ 1,4]oxazine.
  • -7'(8 ⁇ )-ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate) and 1-( 2-pyridyl) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2'-chloro-8'-cyclopentyl-spiro[cyclohept-1,6'-pyrimidine[5,4-b][ 1,4]oxazine]-7'(8 ⁇ )-one (synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and 1-bromocycloheptanecarboxylic acid A Ester) and 1-(2-pyridyl) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-acetyl-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine-7 (8H).
  • a ketone (synthesis method similar to that in Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and methyl 2-bromo-2-carbonylacetate) and 1-(2-pyridyl) and Tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate.
  • the final product is 6-acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-(1-piperazinyl)-pyridin-2-yl)-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4] Pyrazin-7(8H)-one hydrochloride (1-9), pale yellow solid.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-cyano-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazin-7 (8H).
  • a ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and methyl 2-bromo-2-cyanoacetate) and 1-(2-pyridyl) And tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate.
  • the final product is 6-trifluoromethyl-8-cyclopentyl-2-(5-(1-piperazinyl)-pyridin-2-amino)-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4 Oxazine-7(8H)-one hydrochloride (1-11), pale yellow solid. MS (m/z): 464 [M+H]+.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6,6-difluoro-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazine-7 ( 8H)-ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid methyl ester) and 1-(2 -pyridyl) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Example 1 The synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-cyclopropyl-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine [5,4-b][ 1,4]oxazine-7 (8H).
  • -ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and 2-bromo-2-cyclopropylacetic acid methyl ester) and 1-(2-pyridine And 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Example 1 The synthesis was carried out as in Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-isopropyl-8-methyl-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazin-7 (8H).
  • - Ketone synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine, methylamine and methyl 2-bromoisovalerate) and 5-[(4-B Piperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-methyl-6,8-diethyl-6H-pyrimidine[5,4-b][l,4]oxazine-7 ( 8H)-ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine, ethylamine and methyl 2-bromo-2-methylbutanoate) and 5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the final product is 6-methyl-6,8-diethyl-2-(5-(4-methyl-1-piperazinyl)methyl-pyridin-2-yl)-6H-pyrimidine [5,4 -b][l,4] Oxazine-7(8H)-one (1-16), white solid.
  • Example 1 The synthesis was carried out as in Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-cyclopentyl-8-sec-butyl-6H-pyrimidine [5,4-b][ 1,4]thiazine-7 (8H).
  • -ketone synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methylthiopyrimidine, sec-butylamine and methyl 2-bromo-2-cyclopentylacetate) and 5 - [(Piperazine-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the final product is 6-cyclopentyl-8-sec-butyl-2-(5-(1-piperazinyl)methyl-pyridin-2-yl)-6H-pyrimidine [5,4-b][l, 4] Thiazin-7(8H)-one hydrochloride (1-17), white solid.
  • Example 1 The synthesis was carried out as in Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-cyclohexyl-8-tert-amyl-6H-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine-7 (8H).
  • a ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine, tert-amylamine and methyl 2-bromo-2-cyclohexylacetate) and 5-[ (4-Cyclopropylpiperazine-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-cycloheptyl-8-(3-methyl-2-butyl)-6H-pyrimidine [5,4-b] [l, 4] thiazide-7(8H)-one (synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5-methylthiopyrimidine, 3-methyl-2-butylamine and 2 -Methyl bromo-2-cycloheptylacetate) and 5-[(4-propylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2'-chloro-8'-cyclopentyl-spiro[cyclopropane-1,6'-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine. -7'(8 ⁇ )-ketone and 1-(2-pyridyl) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-acetyl-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine-7 (8H). a ketone and 1-(2-pyridyl) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the final product 6-acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl-pyridin-2-amino)-6H-pyrimidine [5,4-b ][l, 4]oxazin-7(8H)-one (1-26), pale yellow solid.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-cyano-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazin-7 (8H). a ketone and 1-(2-pyridyl) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the final product 6-cyano-8-cyclopentyl-2-(5-(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl-pyridin-2-amino)-6H-pyrimidine [5,4-b ][l,4]oxazin-7(8H)-one (1-27), pale yellow solid.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2'-chloro-8'-cyclopentyl-spiro[cyclobut-1,6'-pyrimidine[5,4-b][1,4]oxazine. -7'(8 ⁇ )-ketone and 1-(2-pyridyl) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis of the compound 1-31 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 2-chloro-6,6-dimethyl-8-(2-pyrimidinyl)-6H-pyrimidine [5,4-b] ][l,4]oxazin-7(8H)-one and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the final product 6,6-dimethyl-8-(2-pyrimidinyl)-2-(5-(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl-pyridin-2-amino)-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazin-7(8H)-one (1-31), white solid.
  • the synthesis of the compound 1-32 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 2-chloro-6,6-dimethyl-8-(2-furyl)-6H-pyrimidine [5,4-b] ] [l,4]oxazin-7(8H)-one and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the final product 6,6-dimethyl-8-(2-furyl)-2-(5-(1-piperazinyl)-pyridin-2-yl)-6H-pyrimidine [5,4-b] [1,4]oxazine-7(8H)-one hydrochloride (1-32), pale yellow solid.
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6-carboxamide-8-cyclopentyl-6H-pyrimidine [5,4-b][1,4]oxazine-7 (8H) a ketone and 1-(2-pyridyl) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the synthesis was carried out as in Example 1.
  • the starting material was 2-chloro-6,6-dimethyl-8-phenyl-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazine-7 ( 8H)-ketone (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and aniline) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1 - tert-butyl carboxylate.
  • the final product is 6,6-dimethyl-8-(3-pentyl)-2-(5-(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl-pyridin-2-amino)-6H-pyrimidine [5,4-b][l,4]oxazin-7(8H)-one (1-38), pale yellow solid.
  • CDK4 protein kinase activity was measured using a Caliper mobility shift assay (see J. Biomol. Screen, 2009, PP31).
  • the test compound was dissolved in DMSO and diluted with a kinase buffer solution (20 mM HEPES-pH 7.5, 0.01% Triton X-100, 10 mM MgCl 2 , 2 mM DTT), and 5 L of 10 ⁇ 3 ⁇ 4 DMSO dissolved 5 was added to a 384-well plate.
  • the compound-free control well was 5 ⁇ of 10% DMSO
  • the no-inactive control well was 5 ⁇ L of kinase buffer.
  • the CDK4 enzyme solution (GST-CDK4 (l-30 3end)) diluted 2.5 times with ⁇ was added, and then incubated at room temperature for 10 min, and then the substrate solution Peptide FAM-P8 diluted 2.5 times was added. 28. Incubate for 3 h at C and stop the reaction with 25 ⁇ stop solution, Caliper EZ Reader II
  • Activity test Caliper mobility shift detection technique (Caliper mobility shift)
  • the CDK6 protein kinase activity was determined (see J. Biomol. Screen, 2009, PP31).
  • the test compound was dissolved in DMSO and diluted with a kinase buffer solution (20 mM HEPES-pH 7.5, 0.01% Triton X-100, 10 mM MgCl 2 , 2 mM DTT), and 5 L of 10 ⁇ 3 ⁇ 4 DMSO dissolved 5 was added to a 384-well plate.
  • the compound-free control well was 5 ⁇ of 10% DMSO
  • the no-inactive control well was 5 ⁇ L of kinase buffer.
  • the CDK6 enzyme solution (GST-CDK6 (l-32 6end)) diluted 2.5 times with ⁇ was added, and then incubated at room temperature for 10 min, and then the substrate solution Peptide FAM-P8 diluted 2.5 times was added. 28. Incubate for 40 min at C and stop the reaction with 25 ⁇ stop solution, Caliper EZ Reader II
  • A indicates IC 5 . ⁇ 500nM
  • B means 500nM ⁇ IC 5 . ⁇ 100nM
  • C means 100nM ⁇ IC > 20nM
  • D means IC 5 . ⁇ 20nM.

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Abstract

本发明涉及一类杂代吡啶并嘧啶酮衍生物、及其作为治疗上有效的周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂的应用。具体的，本发明涉及一种通式（ I ）所示的新的杂代吡啶并嘧啶酮类衍生物、及其药物组合物，作为选择性CDK4/6抑制剂在预防或治疗与CDK4/6相关疾病中的用途。

Description

说明书 发明名称：杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为 CDK抑制剂及其应用 技术领域
[0001] 本发明涉及药物制备技术领域， 特别是涉及一种杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为 CDK抑制剂及其应用。
背景技术
[0002] 周期蛋白依赖性蛋白激酶 （cyclin-dependent kinase, CDK) 和周期蛋白 （cyclin ) 是细胞周期调控中的重要因子。 CDK可以和 cyclin结合形成异二聚体， 其中 CD K为催化亚基， cyclin为调节亚基， 形成各种 cyclin-CDK复合物， 使不同底物磷 酸化， 对细胞周期不同的吋相起推进和转化作用。
[0003] 在哺乳动物中至少存在 9种 CDK。 细胞由 G1期向 S期转化主要受 G1期 CDK激酶 控制。 与 G1期细胞周期蛋白 （cyclin) 结合的 CDK激酶主要包括 CDK2、 CDK4 和 CKD6。 Cyclin D主要与 CDK4和 CKD6结合并调节后者活性； cyclin E在 G1/S期 与 CDK2结合， 呈现 CDK 2的激酶活性促进细胞进入 S期。 G2/M期主要受 CDK1 激酶调控， Cyclin A、 CyclinB与 CDK1结合， CDK1使底物蛋白磷酸化， 如将组 蛋白 HI磷酸化则导致染色体凝缩， 如将核纤层蛋白磷酸化则使核膜解体。 在 M 期， M期促发因子 （MPF) 激活后期促进因子 APC， 将泛连接在 Cyclin
A和 Cyclin B上， 通过多泛素化作用， 使它们被蛋白酶体降解， 完成一个细胞周 期 (Malumbres M.etal.Nat Cell Biol 11： 1275,2009;Malumbres M.etal.Nat Rev Cancer 9: 153,2009)。
[0004] 过去十年来， CDK抑制剂作为抗肿瘤新药幵发为全球药业的一个热点， 有超过 20个 CDK抑制剂进入临床幵发。 尽管 CDK抑制剂抗肿瘤临床前药效学结果显著 ， 但是早前多数临床试验结果不尽人意。 主要问题包括在实体瘤缺乏疗效和毒 性较大。 （Guha M . Nat Rev Drug Disl 1:892,2012) 。 而在分析产生严重毒副作 用吋发现， 部分 CDK抑制剂药物对 CDK亚型缺乏选择性， 因此产生了较大的毒 副作用。
[0005] CDK4和 CDK6是两个密切相关的激酶， 在肿瘤细胞周期中与 Cyclin D结合促 使 Gl期进入 S期， 是 DNA复制细胞分裂的细胞周期进程必需的。 而超过 90%的人 类肿瘤中， 均发现通过各种的基因和生化适应导致 G1-S期的过渡控制机制改变 。 P16和人视网膜母细胞瘤抑制蛋白 （retinoblastom^Rb) 是重要的肿痛抑制蛋白 ， 其能调控细胞周期。 P16基因蛋白抑制 CDK4、 Cyclin Dl和 Rb的反馈回路， 并 通过调节 Rb的蛋白活性， 从而防止细胞过度增殖， 以达到抑制肿瘤的目的。 已 经证明在人体肿瘤中 （如乳腺癌和骨髓瘤） ， CDK4和 CDK6激活导致细胞周期 改变发生。 而抑制 CDK4和 CDK6， 可阻止肿瘤抑制蛋白 Rb的失活和干扰肿瘤细 胞周期进展 （Choi YJ and Anders L , Oncogene 33: 1890-903,2014) 。
[0006] 由于 CDK4/6在各种实体肿瘤和血液肿瘤的细胞周期控制失调中起关键作用 。 目前， 选择性 CDK4/6抑制剂目前有多个处于临床阶段 （如 PalbOCiclib、 LY283 5219和 LEE011) 。 这些药物的临床评价还包括转移性乳腺癌、 卵巢癌、 脂肪肉 瘤、 非小细胞肺癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤、 多发性骨髓瘤和淋巴瘤等
[0007] 虽然有许多 CDK抑制剂类化合物已经被公幵， 但是， 由于受 CDK介导的病理 的原因， 仍然需要大量用于治疗与 CDK有关的障碍的大量药物， 特别是 CDK4/6 抑制类药物。
技术问题
[0008] 本发明的目的之一在于提供一种新的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物或其可药用的盐
[0009] 本发明的目的之二是提供该类化合物作为新型 CDK4/6抑制剂在制备预防或治 疗与 CDK4/6相关疾病的药物中的用途， 所述与 CDK4/6所参与的周期控制失调导 致的各种疾病， 特别是指恶性肿瘤的治疗， 包括但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前 列腺癌、 结直肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 黑色素瘤、 胃癌和实体瘤等。
问题的解决方案
技术解决方案
[0010] 为实现上述目的， 本发明提供了如下通式 I表示的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物或 其可药用的盐：
Figure imgf000004_0001
[0011] 其中:
[0012] 代表氢、 CrC3的烷基、 C3-C7的环烷基；
[0013] 2代表^ 5的烷基、 C3-C7的环烷基、 5-6元杂芳基团基、 苯基、 取代苯基
[0014] R3， R 4分别代表氢、 CrC3 烷基、 C3-C7的环烷基、 乙酰基、 素、 三氟 甲基、 氰基或 CONR5R6;
[0015] 或者 R 3， R 4与相连接的碳原子一起形成 C 3-C 7的脂肪环；
[0016] R5， R6分别代表氢、 甲基；
[0017] X代表 0、 S;
[0018] n为 0或 1。
[0019] 本发明还提供了药物组合物， 该药物组合物包含至少一种药用载体， 和至少 一种本申请所述式 （I) 化合物及其药用盐， 以作为 CDK4/6抑制剂的应用。
[0020] 本申请所述的 "Ci-C3的烷基 "是指甲基、 乙基、 正丙基或异丙基； "d-C^ 烷基"是指甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 1 -戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -3-丁基、 1,1-二甲基 -1-丙基、 2,2-二甲基 -1-丙基 ； 所述的 "d-C3的烷氧基"是指甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基； 所述" 卤素"是指 F、 Cl、 Br、 I； 所述" C3-C 、烷基"是指环丙基、 环丁基、 环戊基、 环 己基、 环庚基； 所述" 5-6元杂芳基团基 "是指 5至 6元芳香的单环， 其包含 1-3个杂 原子， 该杂原子选自 N， 0， S， 其余的环原子为碳。
[0021] 本发明的典型化合物包括， 但不限于以下表 1化合物：
[]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
L£8LLI/L10Z OAV
Figure imgf000008_0001
[0022] 或其可药用的盐。
[0023] 可药用盐的例子包括无机盐和有机盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷 酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 扁桃体酸盐和
[0024] 本发明的部分化合物可采用如下的合成通法制备:
[]
Figure imgf000009_0001
[0025] 根据文献 （ISOO ITO, NORIICHI ODA,等 Chem. Pharm. Bull, 1976, ppl l89;
BURNETT DUANE A^WO2015066697Al) 中报道的程序制备 1 6， 即取代 2,4- 二氯嘧啶 （1 与胺 （1 2) 在碱性条件下制得中间体 13， 1 3经脱甲基得 1 4， I
[0026] 与 1 5经取代、 环合反应制得酯中间体 1 6。
[0027] 6与胺 （1 7) 经催化反应制得目标产物 I。
[0028] 本发明涉及所述杂代吡啶并嘧啶酮类衍生物为 CDK4/6抑制剂， 所述化合物可 用于 CDK4/6所参与的细胞周期控制失调导致的各种临床疾病， 如癌症。 这类疾 病包括但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 肝癌、 黑色素瘤、 急 性淋巴细胞白血病、 慢性淋巴细胞白血病、 多发性骨髓瘤、 肺癌、 胃癌、 胰腺 癌。
[0030] 本发明的衍生物在实施疾病治疗过程中， 可以组合物的形成通过口服、 注射 等方式， 用于治疗相关癌症及其他疾病。
[0031] 所述组合物包括治疗有效量的上述化合物或其可药用的盐和医学上可接受的 载体。
[0032] 所述及的载体是指药学领域常规的载体， 如： 稀释剂、 赋形剂如水等； 粘合 剂如纤维素衍生物、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮等； 填充剂如淀粉等； 崩裂剂如碳 酸钙、 碳酸氢钠； 另外， 还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂 [0033] 用于口服吋， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶囊等； 用于注 射吋， 可将其制备成注射液。
[0034] 本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备， 其中活 性成分的含量为 0.1<¾〜99.5<¾ (重量比)。
[0035] 本发明的施用量可根据用药途径、 患者的年齢、 体重、 所治疗的疾病的类型 和严重程度等进行变化， 其日剂量为 0.005-30mg/kg体重（口服）或 0.005-30mg/kg 体重 (注射)。
发明的有益效果
有益效果
[0036] 本发明提供一种新的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物或其可药用的盐。 该类化合物作 为新型 CDK4/6抑制剂在制备预防或治疗与 CDK4/6相关疾病的药物中的用途， 所 述与 CDK4/6所参与的周期控制失调导致的各种疾病， 特别是指恶性肿瘤的治疗 ， 包括但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 黑色 素瘤、 胃癌和实体瘤等。
本发明的实施方式
[0037] 实施例 1
[0038] 化合物 （1-1
) 6,6-二甲基 -8-异丙基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8
H)-酮
[0039] 步骤 1 :
2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 (l.Og, 5.59mmol) 、 异丙胺 (0.33g, 5.59mmol) 、 Ν,Ν- 二异丙基乙胺 （7.2g， 55.9mmol) 加入异丙醇 (iPA, 10mL) 中， N 2保护下 100 °C反应 6h。 浓缩溶剂至干， 剩余物加 H 20 (50mL) /二氯甲烷 （DCM， 50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过滤、 浓缩得淡黄色固体 2-氯 -N-异丙基 -5-甲氧基嘧啶- 4-氨 (0.78g， 粗品收率 69.3%) 。
[0040] 步骤 2: 2-氯 -N-异丙基 -5-甲氧基嘧啶 -4-氨 （0.78g， 3.88mmol) 加入 DCM (15mL) 中， 冰浴下滴加 BBr3 (14.5g， 58.2mmol) 的 DCM (15mL) 溶液， 滴加完毕， 升至 室温搅拌反应 10h， 滴加甲醇 （10mL) 淬灭反应。 反应液中加入 DCM (20mL) ， 并以饱和 NaHC03溶液调 pH值约为 8， 分液， 有机层经干燥、 过滤、 浓缩得白 色固体 2-氯 -N-异丙基 -5-羟基嘧啶 -4-氨 （0.54g， 粗品收率 74.5%) 。
[0041] 步骤 3: 2-氯 -N-异丙基 -5-羟基嘧啶 -4-氨 （0.54g， 2.89mmol) 、 2-溴代异丁酸 甲酯 (0.63g, 3.46mmol) 、 K 2C03
(1.2g， 8.66mmol) 加入乙腈 （20mL) 中， N 2保护下 80°C反应 8h。 浓缩溶剂至 干， 剩余物加 H20 (50mL) /二氯甲烷 （DCM， 50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥 、 过滤、 浓缩得淡黄色固体， 再经乙酸乙酯 （10mL) 重结晶， 得 2-氯 -6,6-二甲 基—8-异丙基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 （0.73g， 收率 99.0%) ， MS(m/z): 257 [M+H] +。
[0042] 步骤 4:
2-氯 -6,6-二甲基 -8-异丙基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 （0.73g， 2.85mmol) 、 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 （0.79g， 2.85mmol) 、 Pd 2(dba) 3
(0.26g， 0.28mmol) 、 Xantphos (0.25g， 0.43mmol) 和碳酸铯 （1.39g， 4.28m mol) 加入 1,4-二氧六环 （15mL) 中， N 2保护下 100°C反应 8h。 浓缩溶剂至干， 剩余物加 H20 (50mL) /二氯甲烷 （DCM， 50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过 滤、 浓缩得淡黄色固体， 无水乙醇 （10mL) 打浆， 得淡黄色固体 6,6-二甲基 -8- 异丙基 -2-(5-(4-羧酸叔丁酯 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H ) -酮 （0.50g， 收率 35.2%) ， MS(m/ ： 498 [M+H] +。
[0043] 步骤 5: 6,6-二甲基 -8-异丙基 -2-(5-(4-羧酸叔丁酯 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧 啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (0.50g， 2.0mmol) 加入乙酸乙酯 （5mL) 中， 搅拌 下加入 3N盐酸乙酸乙酯溶液， 室温搅拌反应 2h， 固体析出， 过滤， 粗品经无水 乙醇 （5mL) 打浆得淡黄色固体， 经真空干燥得目标产物 6,6-二甲基 -8-异丙基 -2- (5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 （ 1-1， 0.2g ， 收率 46.0%) ， MS( ml z): 398 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.83 (br, 1H), 9.74 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25-8.23 (d,/= 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.32-5.25 (m, IH), 3.71-3.52 (m, 8H), 1.59 (s, 12H)。
[0044] 实施例 2
[0045] 化合物 （1-2
) 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8
H)-酮
[0046] 化合物 1-2
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b ][1,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和环戊胺)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得终产物 6,6-二甲基 -8-环戊 基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 （1-2) ， 淡黄色固体。 MS( ml z): 424 [M+H] ÷。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.88 (br, IH), 9.77 (br, 2H), 8.26 (s, IH), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.37-5.23 (m, IH), 4.61 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.05-1.55 (m, 8H),1.48 (s, 6H)。
[0047] 实施例 3
[0048] 化合物 （1-3
) 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0049] 化合物 1-3
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b ][1,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6,6-二甲基- 8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H) -酮盐酸盐 ( 1-3) ， 白色固体。 MS( m/ z): 466 [M+H] Ή NMR (DMSO-d 6): d: 12.04 (br, IH), 11.83 (br, IH), 8.53 (s, IH), 8.36-8.34 (d, / = 8.0Hz, IH), 8.19 (s, IH), 7.72-7.70 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.29-5.21 (m, IH), 4.41 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 6H), 3.08 (m, 2H), 1.99-1.47 (m, 8H), 1.39 (s, 6H) , 1.19-1.15 (t, / = 8.0Hz, 3H)。
[0050] 实施例 4
[0051] 化合物 （1-4 ) 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丙 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪] -7'(8' H)-酮
[0052] 化合物 1-4
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2'-氯 -8'-环戊基-螺 [环丙 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 1-溴环丙烷甲酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丙 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶 嗪] -7'(8Ή)-酮盐酸盐 ( 1-4) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z): 422 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.89 (br, 1H), 9.80 (br, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 4.60 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.03-1.55 (m, 8H), 1.01-0.57 (m, 4H)。
[0053] 实施例 5
[0054] 化合物 （1-5
) 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丁 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪] -7'(8' H)-酮
[0055] 化合物 1-5
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2'-氯 -8'-环戊基-螺 [环丁 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 1-溴环丁烷甲酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丁 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶 嗪] -7'(8Ή)-酮盐酸盐 （1-5) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z): 436 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.87 (br, 1H), 9.79 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.71-2.59 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 8H)。
[0056] 实施例 6
[0057] 化合物 （1-6
) 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环戊 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪] -7'(8' H)-酮 [0058] 化合物 1-6
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2'-氯 -8'-环戊基-螺 [环戊 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 1-溴环戊烷甲酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环戊 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶 嗪] -7'(8Ή)-酮盐酸盐 （1-6) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z): 450 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.88 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 4.59 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 4H), 2.03-1.58 (m, 12H)。
[0059] 实施例 7
[0060] 化合物 （1-7
) 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环己 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪] -7'(8' H)-酮
[0061] 化合物 1-7
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2'-氯 -8'-环戊基-螺 [环己 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 1-溴环己烷甲酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环己 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶 嗪] -7'(8Ή)-酮盐酸盐 ( 1-7) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z): 464 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.87 (br, 1H), 9.79 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.65 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 2.23-1.95 (m, 4H), 1.93-1.54 (m, 14Η)=
[0062] 实施例 8
[0063] 化合物 （1-8
) 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环庚 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪] -7'(8' H)-酮
[0064] 化合物 1-8
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2'-氯 -8'-环戊基-螺 [环庚 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 1-溴环庚烷甲酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 8'-环戊基 -2'-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环庚 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶 嗪] -7'(8Ή)-酮盐酸盐 （1-8) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z): 478 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.88 (br, 1H), 9.78 (br, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.21-1.95 (m, 4H), 1.91-1.46 (m, 16Η)=
[0065] 实施例 9
[0066] 化合物 （1-9)
6-乙酰基 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)- 酮
[0067] 化合物 1-9
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-乙酰基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 2-溴 -2-羰基乙酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 6-乙酰基 -8-环戊基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4] 恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 （1-9) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 438 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.87 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.09-1.57 (m, 8H)=
[0068] 实施例 10
[0069] 化合物 （1-10)
6-氰基 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0070] 化合物 1-10
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-氰基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4 ]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶和 2- 溴 -2-氰基乙酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得 终产物 6-氰基 -8-环戊基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8 H)-酮盐酸盐 ( 1-10) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 421 [Μ+Η] +。 Ή NMR
(DMSO-d 6): d: 11.89 (br, 1H), 9.80 (br, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.62 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.03-1.57 (m, 8H)。
[0071] 实施例 11
[0072] 化合物 （1-11)
6-三氟甲基 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H) -酮
[0073] 化合物 1-11的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-三氟甲基 -8-环戊 基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4- 二氯 -5-甲氧基嘧啶和 2-溴 -2-三氟甲基乙酸甲酯)和 1 -(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3 -基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得终产物 6-三氟甲基 -8-环戊基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2- 氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 （1-11) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z ): 464 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.87 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.01-1.54 (m, 8H)。
[0074] 实施例 12
[0075] 化合物 （1-12
) 6,6-二氟 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H) -酮
[0076] 化合物 1-12
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二氟 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l ,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶和 2-溴 -2,2-二氟乙酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 6,6-二氟 -8-环戊基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶 嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 （1-12) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 432 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.88 (br, 1H), 9.79 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.62 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.03-1.57 (m, 8H)。
[0077] 实施例 13
[0078] 化合物 （1-13)
6-环丙基 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)- 酮
[0079] 化合物 1-13
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-环丙基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 2-溴 -2-环丙基乙酸甲酯)和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁 酯。 得终产物 6-环丙基 -8-环戊基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4 ]恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 ( 1-13) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 436 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.89 (br, IH), 9.81 (br, 2H), 8.27 (s, IH), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.58-5.57 (d, /= 4.0Hz, IH), 5.38-5.26 (m, IH), 4.67 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 2.03-1.58 (m, 8H) , 1.05-1.01 (m, IH) , 0.87-0.69 (m, 4H)。
[0080] 实施例 14
[0081] 化合物 （1-14
) 6-环丁基 -8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l, 4]恶嗪 -7(8H)-酮
化合物 1-14
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-环丁基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b][
I, 4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 和 2-溴 -2-丁丙基乙酸甲酯)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6-环 丁基 -8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪- 7(8H)-酮 （1-14) ， 白色固体。 MS( m/ ： 492 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d:
I I.81 (br, IH), 8.53 (s, IH), 8.35-8.33 (d, /= 8.0Hz, IH), 8.20 (s, IH), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, IH), 5.58-5.57 (d, / = 4.0Hz, IH), 5.27-5.21 (m, IH), 4.87 (s, 2H), 4.45-4.23 (m, 11H), 2.47-2.21 (m, 14H), 1.19-1.15 (t, / = 8.0Hz, 3H)。 [0083] 实施例 15
[0084] 化合物 （1-15) 6-异丙基 -8-甲基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H- 嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0085] 化合物 1-15
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-异丙基 -8-甲基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4 ]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶、 甲 胺和 2-溴代异戊酸甲酯)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6-异丙 基 -8-甲基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H ) -酮 ( 1-15) ， 白色固体。 MS( m/ ： 426 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.81 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, /= 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58-5.57 (d, / = 4.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.59 (s, 3H), 4.41-4.23 (m, 11H), 1.19-1.15 (t, /= 8.0Hz, 3H), 1.05-1.04 (d, / = 4.0Hz, 6H)。
[0086] 实施例 16
[0087] 化合物 （1-16
) 6-甲基 -6,8-二乙基 -2-(5-(4-甲基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4 ]恶嗪 -7(8H)-酮
[0088] 化合物 1-16
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-甲基 -6,8-二乙基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l ,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶、 乙胺和 2-溴代 -2-甲基丁酸甲酯)和 5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6-甲基 -6,8-二乙基 -2-(5-(4-甲基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4] 恶嗪 -7(8H)-酮 （1-16) ， 白色固体。 MS( m/ ： 426 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.82 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.67-4.63 (q, / =4.0Hz, 2H), 4.59 (s, 3H), 4.40-4.22 (m, 8H), 3.25-3.21 (q, / =4.0Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.01-1.99 (t, /= 4.0Hz, 3H), 1.58-1.56 (t, / = 4.0Hz, 3H)。
[0089] 实施例 17
[0090] 化合物 （1-17 ) 6-环戊基 -8-仲丁基 -2-(5-(l-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4] 噻嗪 -7(8H)-酮
[0091] 化合物 1-17
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-环戊基 -8-仲丁基 -6H-嘧啶 [5,4-b] [ 1,4]噻嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲硫基嘧啶 、 仲丁胺和 2-溴代 -2-环戊基乙酸甲酯)和 5- [(哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6-环戊基 -8-仲丁基 -2-(5-(1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4] 噻嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 （1-17) ， 白色固体。 MS( m/ ： 482 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.89 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.35-8.33 (d, / = 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 4.88-4.65 (m, 4H), 4.42-4.25 (m, 8H), 2.21- 1.95 (m, 14H), 0.98-0.96 (t, / = 4.0Hz, 3H)。
[0092] 实施例 18
[0093] 化合物 （1-18
) 6-环己基 -8-叔戊基 -2-(5-(4-环丙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0094] 化合物 1-18
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-环己基 -8-叔戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b] [ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶 、 叔戊胺和 2-溴代 -2-环己基乙酸甲酯)和 5-[(4-环丙基哌嗪 - 1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6-环己基 -8-叔戊基 -2-(5-(4-环丙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 ( 1-18) ， 白色固体。 MS( ml z): 534 [M+H] Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.81 (br, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, / = 8.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.58-5.57 (d, / = 4.0Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.42-4.21 (m, 9H), 2.21-2.01 (m, 19H), 1.19- 1.15 (t, / = 8.0Hz, 1H), 0.75-0.69 (m, 4H)
[0095] 实施例 19
[0096] 化合物 （1-19) 6-环庚基 -8-(3-甲基 -2-丁基）
-2-(5-(4-正丙基 - 1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]噻嗪 -7(8H)-酮 [0097] 化合物 1-19
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-环庚基 -8-(3-甲基 -2-丁基） -6H-嘧 啶 [5,4-b] [l,4]噻嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲 硫基嘧啶、 3-甲基 -2-丁基胺和 2-溴代 -2-环庚基乙酸甲酯)和 5-[(4-丙基哌嗪 - 1-基） 甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6-环庚基 -8-(3-甲基 -2-丁基） -2-(5-(4-正丙基 - 1-哌嗪基） 甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]噻嗪 -7(8H)-酮 （ 1-19) ， 白色固体。 MS( ml z): 567 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.82 (br, IH), 8.55 (s, IH), 8.34-8.32 (d, / = 8.0Hz, IH), 8.21 (s, IH), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.58-5.57 (d, / = 4.0Hz, IH), 4.87-4.65 (m, 4H), 4.43-4.21 (m, 11H), 2.19-2.01 (m, 17H), 1.21- 1.18 (m, 9H)。
[0098] 实施例 20
[0099] 化合物 （1-20
) 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环丁基 - 1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4 ]恶嗪 -7(8H)-酮
[0100] 化合物 1-20的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-环戊 基 -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 1-环丁基 -4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪。 得终 产物 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环丁基 - 1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮 ( 1-20) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 478 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.83 (br, IH), 8.26 (s, IH), 8.22-8.20 (d, / = 8.0Hz, IH), 7.91 (s, IH), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.37-5.23 (m, IH), 4.61-4.56 (m, 5H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.05- 1.47 (m, 20H)。
[0101] 实施例 21
[0102] 化合物 （1-21
) 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环戊基 - 1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4 ]恶嗪 -7(8H)-酮
[0103] 化合物 1-21的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-环戊 基 -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 1-环戊基 -4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪。 得终 产物 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环戊基 - 1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮 ( 1-21) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 492 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.81 (br, IH), 8.25 (s, IH), 8.23-8.21 (d, / = 8.0Hz, IH), 7.92 (s, IH),
7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.36-5.23 (m, IH), 4.60 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 5H),
2.03-1.43 (m, 22H)。
[0104] 实施例 22
[0105] 化合物 （1-22
) 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环己基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4
]恶嗪 -7(8H)-酮
[0106] 化合物 1-22的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-环戊 基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 1-环己基 -4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪。 得终 产物 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环己基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮 ( 1-22) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 506 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.83 (br, IH), 8.26 (s, IH), 8.23-8.21 (d, / = 8.0Hz, IH), 7.93 (s, IH),
7.70- 7.68 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.35-5.25 (m, IH), 4.61 (m, 4H), 3.47-3.39 (m, 5H), 2.05-1.43 (m, 24H)。
[0107] 实施例 23
[0108] 化合物 （1-23
) 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环庚基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4
]噻嗪 -7(8H)-酮
[0109] 化合物 1-23的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-环戊 基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]噻嗪 -7(8H)-酮和 1-环庚基 -4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪。 得终 产物 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-环庚基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]噻嗪 -7(8H)-酮 ( 1-23) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 536 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.81 (br, IH), 8.27 (s, IH), 8.22-8.20 (d, / = 8.0Hz, IH), 7.91 (s, IH),
7.71- 7.69 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.35-5.25 (m, IH), 4.61 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 5H), 2.07-1.42 (m, 26H)。
[0110] 实施例 24
[0111] 化合物 （1-24
) 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-异丙基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4 ]噻嗪 -7(8H)-酮
[0112] 化合物 1-24的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-环戊 基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]噻嗪 -7(8H)-酮和 1-异丙基 -4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪。 得终 产物 6,6-二甲基 -8-环戊基 -2-(5-(4-异丙基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]噻嗪 -7(8H)-酮 ( 1-24) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 482 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.82 (br, IH), 8.26 (s, IH), 8.23-8.21 (d, / = 8.0Hz, IH), 7.91 (s, 1H)， 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.38-5.27 (m, IH), 4.63 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 5H), 2.01-1.45 (m, 14H), 1.58-1.57 (d, / = 4.0Hz, 6H)。
[0113] 实施例 25
[0114] 化合物 （1-25) 8'-环戊基 -2'-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丙 -1,6'-嘧 啶 [5,4-b][l,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮
[0115] 化合物 1-25
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2'-氯 -8'-环戊基-螺 [环丙 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][ 1 ,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮和 1 -(2-吡啶基)和 5-[(4-乙基哌嗪- 1 -基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终 产物 8'-环戊基 -2'-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丙 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4] 恶嗪] -7'(8Ή)-酮 ( 1-25) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z): 464 [M+H] Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.83 (br, IH), 8.53 (s, IH), 8.36-8.34 (d, J = 8.0Hz, IH), 8.21 (s, 1H)， 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, IH), 5.01-4.95 (m, 3H), 4.25-3.56 (m, 10H), 2.05-1.57 (m, 8H), 1.21-0.97 (m, 7H)。
[0116] 实施例 26
[0117] 化合物 （1-26
) 6-乙酰基 -8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l, 4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0118] 化合物 1-26
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-乙酰基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 1-(2-吡啶基)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产 物 6-乙酰基 -8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l, 4]恶嗪 -7(8H)-酮 （1-26) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 480 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.81 (br, IH), 8.52 (s, IH), 8.36-8.34 (d, / = 8.0Hz, IH), 8.20 (s, IH), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, IH), 6.15 (s, IH), 5.01-4.85 (m, 3H), 4.23-3.58 (m, 10H), 3.39 (s, 3H), 2.01-1.57 (m, 8H), 1.23-1.21 (t, /= 4.0Hz, 3H)。
[0119] 实施例 27
[0120] 化合物 （1-27) 6-氰基 -8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H- 嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0121] 化合物 1-27
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-氰基 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4 ]恶嗪 -7(8H)-酮和 1-(2-吡啶基)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6- 氰基 -8-环戊基 -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪- 7(8H)-酮 ( 1-27) ， 淡黄色固体。 MS( m/ z): 463 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.80 (br, IH), 8.51 (s, IH), 8.37-8.35 (d, / = 8.0Hz, IH), 8.21 (s, IH), 7.71-7.69 (d, J = 8.0Hz, IH), 6.17 (s, IH), 5.00-4.87 (m, 3H), 4.21-3.58 (m, 10H), 2.01-1.58 (m, 8H), 1.24-1.22 (t, /= 4.0Hz, 3H)。
[0122] 实施例 28
[0123] 化合物 （1-28) 8'-环戊基 -2'-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丁 -1,6'-嘧 啶 [5,4-b][l,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮
[0124] 化合物 1-28
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2'-氯 -8'-环戊基-螺 [环丁 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][ 1 ,4]恶嗪] -7'(8Ή)-酮和 1 -(2-吡啶基)和 5-[(4-乙基哌嗪- 1 -基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终 产物 8'-环戊基 -2'-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基)螺 [环丁 -1,6'-嘧啶 [5,4-b][l,4] 恶嗪] -7'(8Ή)-酮 （1-28) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 478 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.82 (br, IH), 8.52 (s, IH), 8.37-8.35 (d, / = 8.0Hz, IH), 8.23 (s, IH), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, IH), 4.98-4.94 (m, 3H), 4.23-3.56 (m, 14H), 2.03-1.55 (m, 10H), 1.23-1.21 (t, /= 4.0Hz, 3H)。
[0125] 实施例 29
[0126] 化合物 （1-29
6,6-二甲基 -8-(2-噻吩基 )-2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪- 7(8H)-酮
[0127] 化合物 1-29的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-(2-噻 吩基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2, 4-二氯 -5-甲氧基嘧啶和 2-氨基噻吩)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得 终产物 6,6-二甲基 -8-(2-噻吩基 )-2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4] 恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 ( 1-29) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 438 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.89 (br, 1H), 9.78 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 4H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 1.48 (s, 6H)。
[0128] 实施例 30
[0129] 化合物 （1-30) 6,6-二甲基 -8-(2-吡啶基 )-2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨 基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0130] 化合物 1-30的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-(2-吡 啶基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6,6-二甲基 -8-(2-吡啶基 )-2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧 啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 （1-30) ， 白色固体。 MS( m/ ： 475 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.83 (br, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.36-8.34 (d, / = 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.23-3.56 (m, 10H), 1.58 (s, 6H) , 1.19-1.17 (t, / = 4.0Hz, 3H)。
[0131] 实施例 31
[0132] 化合物 （1-31) 6,6-二甲基 -8-(2-嘧啶基 )-2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨 基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0133] 化合物 1-31的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-(2-嘧 啶基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6,6-二甲基 -8-(2-嘧啶基 )-2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧 啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 （1-31) ， 白色固体。 MS( m/ ： 476 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.81 (br, 1H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, / = 8.0Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.21-3.64 (m, 10H), 1.57 (s, 6H) , 1.19-1.17 (t, / = 4.0Hz, 3H)。
[0134] 实施例 32
[0135] 化合物 （1-32
) 6,6-二甲基 -8-(2-呋喃基 )-2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪-
7(8H)-酮
[0136] 化合物 1-32的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-(2-呋 喃基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得终产物 6,6-二甲基 -8-(2-呋喃基 )-2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 ( 1-32) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 422 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.87 (br, 1H), 9.81 (br, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.98-7.82 (m, 3H), 6.57-6.52 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 1.51 (s, 6H)。
[0137] 实施例 33
[0138] 化合物 （1-33)
Ν,Ν-二甲基 -6-甲酰胺 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4] 恶嗪 -7(8H)-酮
[0139] 化合物 1-33的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -Ν,Ν-二甲基 -6-甲酰 胺 -8-环戊基 -6Η-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8Η)-酮和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3- 基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得终产物 Ν,Ν-二甲基 -6-甲酰胺 -8-环戊基 -2-(5-(1-哌嗪基） -吡啶 -2-氨基) -6Η-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8Η)-酮盐酸盐 （ 1-33
) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 467 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.88 (br, 1H), 9.80 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 5.01 (s, 6H), 4.62 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.05-1.57 (m, 8H)。
[0140] 实施例 34
[0141] 化合物 （1-34)
6-甲酰胺 -8-环戊基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)- 酮 [0142] 化合物 1-34
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6-甲酰胺 -8-环戊基 -6H-嘧啶 [5,4-b] [ 1,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 1-(2-吡啶基)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 - 1-羧酸叔丁酯。 得终 产物 6-甲酰胺 -8-环戊基 -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8 H)-酮盐酸盐 （1-34) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 439 [Μ+Η] +。 Ή NMR
(DMSO-d 6): d: 11.86 (br, 1H), 9.83 (br, 2H), 9.57 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.01-1.62 (m, 8H)。
[0143] 实施例 35
[0144] 化合物 （1-35
) 6,6-二甲基 -8-苯基 -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶嗪 -7(8H) -酮
[0145] 化合物 1-35
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-苯基 -6H-嘧啶 [5,4-b][l ,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-甲氧基嘧啶和 苯胺)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得终产物 6,6-二甲基 -8-苯基 -2-(5 -(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 （1-35) ， 淡黄色固 体。 MS( ml z): 432 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.86 (br, 1H), 9.82 (br, 2H), 8.56-8.52 (m, 4H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 4.61 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 1.52 (s, 6H)=
[0146] 实施例 36
[0147] 化合物 （1-36
) 6,6-二甲基 -8-(4-氯苯基 )-2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶嗪- 7(8H)-酮
化合物 1-36的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-(4-氯 苯基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2, 4-二氯 -5-甲氧基嘧啶和 4-氯苯氨)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 - 1-羧酸叔丁酯。 得终 产物 6,6-二甲基 -8-(4-氯苯基 )-2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [l,4]恶 嗪 -7(8H)-酮 ( 1-36) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 466 [Μ+Η] +。 Ή NMR
(DMSO-d 6): d: 11.87 (br, 1H), 9.85 (br, 2H), 8.56-8.54 (d, /= 8.0Hz, 2H), 8.45-8.43 (d, / = 8.0Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, / = 8.0Hz, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 1.54 (s, 6H)。
[0149] 实施例 37
[0150] 化合物 （1-37
) 6,6-二甲基 -8-(3-戊基) -2-(5-(l-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7( 8H)-酮
[0151] 化合物 1-37的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-(3-戊 基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得终产物 6,6-二甲基 -8-(3-戊基) -2-(5-(1-哌嗪基) -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4] 恶嗪 -7(8H)-酮盐酸盐 ( 1-37) ， 淡黄色固体。 MS( m/ ： 426 [Μ+Η] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.87 (br, 1H), 9.78 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.42 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 6H)。
[0152] 实施例 38
[0153] 化合物 （1-38
) 6,6-二甲基 -8-(3-戊基) -2-(5-(4-乙基 -1-哌嗪基）甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b] [1,4]恶嗪 -7(8H)-酮
[0154] 化合物 1-37的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-氯 -6,6-二甲基 -8-(3-戊 基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁 5-[(4- 乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得终产物 6,6-二甲基 -8-(3-戊基) -2-(5-(4-乙基 -1-哌 嗪基)甲基 -吡啶 -2-氨基) -6H-嘧啶 [5,4-b][l,4]恶嗪 -7(8H)-酮 （1-38) ， 淡黄色固体 。 MS( m/ ： 468 [M+H] +。 Ή NMR (DMSO-d 6): d: 11.82 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, / = 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, / = 8.0Hz, 1H), 5.21-5.08 (m, 3H), 4.61-4.02 (m, 10H), 1.59 (s, 6H), 1.46-1.42 (m, 4H), 0.93-0.88 (m, 9H)。
[0155] 实施例 39
[0156] 生物测试 [0157] 活性测试： 采用 Caliper迁移率变动检测技术 （Caliper mobility shift assay) 测定 CDK4蛋白激酶活性 （参见 J. Biomol. Screen,2009,PP31) 。 将待测化 合物以 DMSO溶解后用激酶缓冲溶液 (20mM HEPES-pH 7.5, 0.01% Triton X-100, 10mM MgCl 2， 2mM DTT)稀释， 在 384孔板中加入 5 L的 10<¾DMSO溶解 的 5倍反应终浓度的化合物， 无化合物对照孔是 5μί的 10%DMSO， 无没活性对照 孔是 5μί的激酶缓冲液。 加入 ΙΟμί稀释 2.5倍后的 CDK4酶溶液 （GST-CDK4(l-30 3end)) 后在室温下孵育 10min， 再加入 ΙΟμί的稀释 2.5倍后的底物溶液 Peptide FAM-P8。 28。C下孵育 3h后加 25μί终止液终止反应， Caliper EZ Reader II
(Caliper Life Sciences) 上读取转化率数据， 按照上述方法把转化率转化成抑制 率数据。 其中， 抑制率 <¾= (max-转化） I (max-min) χ100<¾。
[0158] 活性测试： 采用 Caliper迁移率变动检测技术 （Caliper mobility shift
assay) 测定 CDK6蛋白激酶活性 （参见 J. Biomol. Screen,2009,PP31) 。 将待测化 合物以 DMSO溶解后用激酶缓冲溶液 (20mM HEPES-pH 7.5, 0.01% Triton X-100, 10mM MgCl 2， 2mM DTT)稀释， 在 384孔板中加入 5 L的 10<¾DMSO溶解 的 5倍反应终浓度的化合物， 无化合物对照孔是 5μί的 10%DMSO， 无没活性对照 孔是 5μί的激酶缓冲液。 加入 ΙΟμί稀释 2.5倍后的 CDK6酶溶液 （GST-CDK6(l-32 6end)) 后在室温下孵育 10min， 再加入 ΙΟμί的稀释 2.5倍后的底物溶液 Peptide FAM-P8。 28。C下孵育 40min后加 25μί终止液终止反应， Caliper EZ Reader II
(Caliper Life Sciences) 上读取转化率数据， 按照上述方法把转化率转化成抑制 率数据。 其中， 抑制率 <¾= (max-转化） I (max-min) χ100<¾。
[0159] 上述实验结果如表 2所示。
[0160] 表 2.测试结果：
[] [表 2]
Figure imgf000029_0001
注： A表示 IC 5。〉500nM， B表示 500nM≥IC 5。〉 100nM， C表示 100nM≥IC > 20nM， D表示 IC 5。≤20nM。

Claims

权利要求书
[权利要求 1] 一类杂代吡啶并嘧啶酮衍生物， 其特征在于， 为具有如下通式 （I 所示化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000030_0001
代表氢、 CrC3的烷基、 c3-c7的环烷基;
代表^-^的烷基、 C3-C7的环烷基、 5-6元杂芳基团基、 苯基 、 取代苯基；
R3， R4分别代表氢、 CrC3 烷基、 C3-C7的环烷基、 乙酰基、 卤素、 三氟甲基、 氰基或 CONR5R6;
或者 R 3， R 4与相连接的碳原子一起形成 C 3-C 7的脂肪环；
R5， R6分别代表氢、 甲基；
X代表 0、 S;
n为 0或 1。
[权利要求 2] 根据权利要求 1所述的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物， 其特征在于， 所述 的 CrC3 烷基为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基； 所述的 CrC5的烷 基为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁 基、 1-戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -3-丁基、 1,1-二甲基 -1-丙基、 2, 2-二甲基 -1-丙基； 所述的 CrC3的烷氧基为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧 基、 异丙氧基。
[权利要求 3] 根据权利要求 1所述的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物， 其特征在于， 所述 的。3 7环烷基为环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基； 所述 的。5^6的芳杂基为 5至 6元芳香的单环， 其包含 1-3个杂原子， 该杂原 子选自 N， 0， S， 其余的环原子为碳； 所述卤素指 F、 Cl、 Br、 I。
[权利要求 4] 根据权利要求 1所述的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物， 其特征在于， 一种 选自下组的化合物：
[表 1]
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
[权利要求 5] 权利要求 1-4中任一项所述的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物及其可药用的 盐作为 CDK4/6抑制剂， 并用于预防或治疗与 CDK4/6相关的疾病。
[权利要求 6] 权利要求 5中所述的疾病治疗用途， 主要是指与 CDK4/6相关的癌症。
[权利要求 7] —种药物组合物， 其特征在于， 包含治疗有效量的权利要求 1-4任一 项所述的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。
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