JP2019510812A5

JP2019510812A5 -

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Publication number: JP2019510812A5
Application number: JP2018563747A
Authority: JP
Filing date: 2017-02-27
Publication date: 2020-04-09

Claims

２つ以上の異なる標的抗原または標的エピトープに結合することができる多重特異性分子であって、
（ｉ）内部に含有される３つの露出した結合ループ（ＢＬ）を有する、可溶性単量体形態のヒトＣＴＬＡ−４の細胞外部分を含むＶ様ドメイン（ＶＬＤ）足場を含み、前記３つのＢＬのうち少なくとも１つが異種の標的抗原または標的エピトープに選択的に結合するよう、前記足場内のそれらの対応天然配列に対して修飾または置換されている、第１の標的抗原または標的エピトープに結合する少なくとも１つの結合ドメイン分子（ＢＤＭ）と、
（ｉｉ）第２の標的抗原または標的エピトープに結合する、抗体もしくはその抗原結合断片または非抗体タンパク質もしくはポリペプチドである薬理的に活性なタンパク質またはポリペプチドと
を含み、
ここで、少なくとも１つのＢＤＭは、前記抗体又はその抗原結合断片の各重鎖及び/もしくは軽鎖のＣ末端に結合されている、あるいは、前記非抗体タンパク質又はポリペプチドの各ポリペプチド鎖のＣ末端に結合されている、前記分子。
少なくとも１つのＢＤＭがすべての抗体重鎖ポリペプチド及び抗体軽鎖ポリペプチドのＣ末端に結合されている、請求項１に記載の分子。
抗体鎖とＢＤＭの比は４：２^ｎであり、ここで、ｎは１〜５の数である、請求項１または２に記載の分子。
抗原結合性断片鎖とＢＤＭの比が２：２ ^ｎであり、ここで、ｎは０〜５の数である、請求項３に記載の分子。
少なくとも１つのＢＤＭが前記重鎖ポリペプチドのＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメインまたはＣＨ３ドメインのＣ末端に結合されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の分子。
（ｉ）前記第１の標的抗原及び前記第２の標的抗原は異なる、または、
（ｉｉ）前記第１の標的エピトープ及び前記第２の標的エピトープは、同一抗原または異なる抗原上にある、請求項１から５のいずれか１項に記載の分子。
前記分子は、
（ｉ）非抗体タンパク質もしくはポリペプチド及び１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＢＤＭ、または
（ｉｉ）抗体またはその抗体結合断片及び１対または２対のＢＤＭ（ここで、前記対の前記ＢＤＭは同一である）
を含む、請求項１に記載の分子。
各ＢＤＭは、前記薬理的に活性なタンパク質またはポリペプチドが結合する前記標的抗原エピトープとは異なる標的抗原または標的エピトープに結合する、請求項１から７のいずれか１項に記載の分子。
前記ＶＬＤ足場は、
（ｉ）

に記載の配列番号１の残基１〜２５、３４〜５４、６０〜９７及び１０６〜１２６に対して少なくとも約７０％の配列同一性を有する配列を含む、または、
（ｉｉ）配列番号１の残基１〜２５、３４〜５４、６０〜９７及び１０６〜１２６に相当するフレームワーク配列で構成される、
請求項１に記載の分子。
配列番号１の２６〜３３位、及び／または５５〜５９位及び／または９８〜１０５位におけるアミノ酸残基は、異種配列で修飾されるかまたは置き換えられる、請求項９に記載の分子。
前記ＢＤＭは、

（配列番号５）
に記載の配列を含むかまたは該配列で構成され、
ここで、Ｘｎ_１、Ｘｎ_２及びＸｎ_３は任意のアミノ酸残基であり、ｎは５〜１５の数であり、１、２、３はそれぞれ、ＢＬ１、ＢＬ２及びＢＬ３を指す、請求項１から１０のいずれか１項に記載の分子。
（ｉ）Ｘｎ_１は５〜８アミノ酸であり、
（ｉｉ）Ｘｎ_２は５〜８アミノ酸であり、
（ｉｉｉ）Ｘｎ_３は１０〜１５アミノ酸である、
請求項１１に記載の分子。
（ｉ）Ｘｎ_１は８アミノ酸であり、
（ｉｉ）Ｘｎ_２は５アミノ酸であり、
（ｉｉｉ）Ｘｎ _３は１０〜１５アミノ酸である、
請求項１１または１２に記載の分子。
配列番号１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９からなる群から選択される、ポリペプチド。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の分子を、薬理学的に許容される担体及び／または添加物と共に含む、医薬組成物。