JP2019510564A - ホウ素中性子捕捉療法システムおよび腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用 - Google Patents
ホウ素中性子捕捉療法システムおよび腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
腫瘍の周囲の正常組織への放射線損傷を軽減するすために、化学療法(chemotherapy)における標的療法が、放射線療法に用いられている。また、放射線耐性の高い腫瘍細胞に対し、現在では生物学的効果比(relative biological effectiveness, RBE)の高い放射線源が積極的に開発されて、例えば、陽子線治療、重粒子治療、中性子捕捉療法などがある。このうち、中性子捕捉療法は、上記の2つの構想を結びつけたものである。例えば、ホウ素中性子捕捉療法では、ホウ素含有薬物が腫瘍細胞に特異的に集まることより、高精度な中性子ビームの制御と合わせることで、従来の放射線と比べて、より良いがん治療オプションを提供する。
腫瘍、特に悪性腫瘍は、今日の世界の人の健康を重大に危険にさらす病気であり、その死亡率は心血管疾患のみより低くて、さまざまな疾病の死亡率で2位にランクされ、近年来、その発症率は有意な上昇傾向を示す。現在の癌の発生傾向によると、世界の新たな癌患者の数は毎年1500万人に達する。癌の発症の正確なメカニズムはまだ不明であるが、もし早期に癌を診断し、かつ早期手術、放射線療法または化学療法(またはこれらの方法の組み合わせ)を行うことができれば、ほとんどの癌患者の生存可能性がある。
有望な新たな形態の高LET放射線癌療法は、ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)である。BNCTは、新規な二元標的放射線療法であり、それはホウ素−10または10Bと呼ばれるホウ素が腫瘍における安定したホウ素の選択的蓄積に基づいて、次に腫瘍に熱中性子で照射する。熱中性子はホウ素−10に衝突し、核分裂(崩壊反応)を引き起こす。核分裂反応は、線形エネルギー移動(エネルギー伝達密度、LET)放射の形態で多くのエネルギーを局部で大量放出し、X線などの低LET放射線と比較し、それは細胞をより効率的に殺すことができる(生物学的効果がより高い)。
したがって、腫瘍においてより長い保持時間を有し、かつ正常組織への最小の損傷で腫瘍細胞を選択的に標的とし破壊する新規な化合物を開発する必要がある。
前記α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、式(I)に示す構造を有し、
BNCTは、腫瘍治療の理想的な方法であり、それは従来の方法で治療できない多くの腫瘍に対して新しい治療方法を提供する。
さらに、腫瘍は悪性腫瘍または転移性腫瘍進行であり、好ましくはグリオーマ、再発頭頸部腫瘍、悪性黒色腫、乳癌または転移性肝癌である。悪性腫瘍は常に癌と呼ばれ、それは100以上の関連疾患の総称である。体内の細胞が突然変異した場合、それは分裂を続け、体によって制御されず、最後に癌を形成する。悪性腫瘍の細胞は、隣接した組織および器官に侵入して破壊することができ、かつ該細胞は腫瘍を通過して血液またはリンパ系に入ることができ、これは、悪性腫瘍がどのように原発部位から他の器官へ新しい腫瘍を形成するプロセスであり、このプロセスは、悪性腫瘍の転移と呼ばれる。
さらに、前記腫瘍は脳腫瘍または黒色腫である。脳腫瘍は、脳内で増殖する腫瘍を指し、脳実質内に発生する原発性脳腫瘍および身体の他の部位から脳内に転移する二次性脳腫瘍を含む。黒色腫は、また悪性黒色腫と呼ばれ、メラニンを生成できる悪性腫瘍であり、皮膚または皮膚に近い粘膜に多く発生し、また軟膜および脈絡膜にも見られる。
前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、該ホウ素中性子捕捉療法システムの応用において重要な役割を果たし、以下で詳細に説明する。
好ましく、前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物中のMはカリウムまたはナトリウムである。
ホウ素含有薬剤中の10B含有量をさらに増加させるために、前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物中の10Bの純度は95%以上である。
前記α-アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物中の少なくとも1つのFは18Fであり、このようにして放射線治療容積内の腫瘍と全ての組織中および周囲のホウ素濃度および分布は、照射前および照射中に非侵襲的かつ迅速に決定することができる。該診断情報は、高レベルのホウ素を含むことが知られている組織領域への超熱中性子の暴露を低減することによって、ホウ素中性子捕捉療法をより迅速に、より正確に、より安全に行うことを可能にする。
中性子ソースフラックスおよび品質を改善するには、ビーム成形体も重要な役割を果たす。前記ビーム成形体は、前記中性子発生器に隣接した減速体、前記減速体の外に囲まれた反射体、前記減速体に隣接した熱中性子吸収体、前記ビーム成形体内に設けられた放射線遮蔽体およびビーム出口を含み、前記中性子発生部は、入射された陽子ビームと核反応を起こして中性子を発生させ、前記減速体は、前記中性子発生部によって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、前記反射体は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、前記熱中性子吸収体は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、前記放射線遮蔽体は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられる。
前記ホウ素中性子捕捉療法装置は、さらに、ビーム出口に設けられて前記超熱中性子を収束させるためのコリメータを含む。
本発明の別の態様の目的は、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の新たな用途を提供することであり、具体的には、抗腫瘍薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用に関する。
さらに、腫瘍は悪性腫瘍または転移性腫瘍進行であり、好ましくはグリオーマ、再発頭頸部腫瘍、悪性黒色腫、乳癌または転移性肝癌である。悪性腫瘍は常に癌と呼ばれ、それは100以上の関連疾患の総称である。体内の細胞が突然変異した場合、それは分裂を続け、体によって制御されず、最後に癌を形成する。悪性腫瘍の細胞は、隣接した組織および器官に侵入して破壊することができ、かつ該細胞は腫瘍を通過して血液またはリンパ系に入ることができ、これは、悪性腫瘍がどのように原発部位から他の器官へ新しい腫瘍を形成するプロセスであり、このプロセスは、悪性腫瘍の転移と呼ばれる。
さらに、前記腫瘍は脳腫瘍または黒色腫である。脳腫瘍は、脳内で増殖する腫瘍を指し、脳実質内に発生する原発性脳腫瘍および身体の他の部位から脳内に転移する二次性脳腫瘍を含む。黒色腫は、また悪性黒色腫と呼ばれ、メラニンを生成できる悪性腫瘍であり、皮膚または皮膚に近い粘膜に多く発生し、また軟膜および脈絡膜にも見られる。
好ましく、前記脳腫瘍はグリオーマである。神経上皮由来の腫瘍はグリオーマと呼ばれ、脳腫瘍の40〜50%を占め、一般的な頭蓋内悪性腫瘍である。
中性子捕捉療法は効果的ながん治療の手段として、近年ではその応用が増加しており、そのうち、ホウ素中性子捕捉療法が最も一般的なものとなった。ホウ素中性子捕捉療法に用いられる中性子は原子炉または加速器で供給できる。本発明の実施形態は加速器ホウ素中性子捕捉療法(Accelerated-based Boron Neutron Capture Therapy)を例とする。加速器ホウ素中性子捕捉療法の基本モジュールは、一般的に荷電粒子(陽子、デューテリウム原子核など)の加速に用いられる加速器、ターゲット、熱除去システム及びビーム整形体を含む。加速後の荷電粒子と金属ターゲットとの作用により中性子が生成され、必要な中性子収率及びエネルギー、提供可能な加速荷電粒子のエネルギー及び電流、及び、金属ターゲットの物理的・化学的特性などにより、適切な原子核反応が選定される。よく検討されている原子核反応は7Li(p,n)7Be及び9Be(p,n)9Bであり、この両方はすべて吸熱反応である。エネルギー閾値がそれぞれ1.881MeVと2.055MeVであって、ホウ素中性子捕捉療法の理想的中性子源はkeVエネルギーレベルの熱外中性子なので、理論的には、エネルギーが閾値よりやや高い陽子によるリチウムターゲットへの衝撃で、比較的低いエネルギーの中性子が生成され、あまり多くの減速処理を要しないで臨床応用が可能になる。しかし、リチウム(Li)及びベリリウム(Be)の2種のターゲットは、閾値エネルギーの陽子と作用する断面が大きくないので、十分な中性子束を確保するために、一般的には比較的高いエネルギーを持つ陽子で原子核反応を引き起こされる。
理想的なターゲットには、中性子収率が高く、生成した中性子のエネルギー分布が熱外中性子エネルギー領域(後ほど詳細に説明)に近く、強い透過性のある放射線をあまり多く生成せず、安全かつ簡単で操作しやすく、耐高温性を持つなどの特性が必要とされるが、実際にすべての要件を満たす原子核反応は見つからないので、本発明の実施形態ではリチウムターゲットを採用する。ただし、この分野の技術者がよく知っていることとして、ターゲットの材料に、上記の金属材料を除くその他の金属材料を採用できる。
熱除去システムの要件は、選定された原子核反応により異なる。例えば、7Li(p,n)7Beの場合、金属ターゲット(リチウム)の低い融点と低い熱伝導率により、熱除去システムに対する要求は9Be(p,n)9Bより厳しくなる。本発明の実施形態では、7Li(p,n)7Beの原子核反応を採用する。
・熱外中性子束(epithermal neutron flux)> 1×109 n/cm2s
・高速中性子汚染(fast neutron contamination)< 2×10-13 Gy-cm2/n
・光子汚染(photon contamination)< 2×10-13 Gy-cm2/n
・熱中性子束と熱外中性子束との比(thermal to epithermal neutron flux ratio)< 0.05
・中性子流とフラックスとの比(epithermal neutron current to flux ratio)> 0.7
注:熱外中性子エネルギー領域は0.5eV〜40keVであり、熱中性子エネルギー領域は0.5eVより小さく、高速中性子エネルギー領域は40keVより大きい。
中性子束と腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度とで共同に臨床治療の時間が決まる。腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度が十分に高ければ、中性子束への要求を緩められる。逆に、腫瘍におけるホウ素含有薬物の濃度が低ければ、高フラックスの熱外中性子で腫瘍に十分な線量を与える必要がある。IAEAは熱外中性子束に対して、平方センチメートル当たり1秒の熱外中性子が109個より多いことを求めている。既存のホウ素含有薬物にとって、このフラックスでの中性子ビームで治療時間を大体1時間以内に抑えられる。短い治療時間は、患者位置決めと快適さに対して優れている以外、腫瘍におけるホウ素含有薬物の限られた滞留時間も効果的利用できる。
高速中性子は、正常組織への不必要な線量を引き起こすので、汚染とみなされて、この線量と中性子エネルギーとには、正の相関関係があるので、中性子ビームの設計において、できる限り高速中性子の含有量を減らす必要がある。高速中性子汚染は、単位熱外中性子束に伴う高速中性子の線量と定義される。IAEAは、高速中性子汚染を2×10-13Gy-cm2/nより小さくすることを推奨している。
γ線は強い透過性の放射線に属し、非選択的にビーム経路にあるすべての組織で線量沈着を引き起こすので、γ線の含有量を減らすことも中性子ビームの設計の必要条件であって、γ線汚染は、単位熱外中性子束に伴うγ線の線量と定義されて、IAEAは、γ線汚染を2×10-13Gy-cm2/nより小さくすることを推奨している。
熱中性子は、減衰速度が速く、透過性も弱く、人体に入ると大部分のエネルギーが皮膚組織に沈着するので、黒色腫など皮膚腫瘍にホウ素中性子捕捉療法の中性子源として熱中性子を使用する場合以外、例えば脳腫瘍などの深部腫瘍に対して、熱中性子の含有量を減らす必要がある。IAEAは、熱中性子束と熱外中性子束との比を0.05より小さくすることを推奨している。
中性子流とフラックスとの比は、ビームの方向性を示して、その比が大きいほど、ビームの前向性が優れて、強い前向性を持つ中性子ビームでは、中性子の発散による周辺の正常組織への線量を減らせる他、治療可能デプス及び位置決め姿勢の柔軟性を向上させることができる。IAEAは、中性子流とフラックスとの比を0.7より大きくすることを推奨している。
腫瘍線量は最大正常組織線量のデプスと等しくて、このデプスより後ろでは、腫瘍細胞が受ける線量は最大正常組織線量より小さくて、つまり、ホウ素中性子捕捉上の優位性がなくなる。このパラメータは中性子ビームの透過性を示し、有効治療デプスが大きいほど、治療可能な腫瘍のデプスが深くなる。単位はcmである。
即ち、有効治療デプスにおける腫瘍線量率であり、最大正常組織線量率と等しい。正常組織で受け取る総線量は、与えられ得る腫瘍総線量に影響する要因であるので、このパラメータが治療時間の長さを影響して、有効治療デプスの線量率が大きいほど、腫瘍に一定の線量を与える必要な照射時間が短くなる。単位はcGy/mA-minである。
脳表面から有効治療デプスまでに、腫瘍と正常組織とが受け取る平均線量の比は有効治療線量比と呼ばれる。平均線量は線量−デプス曲線の積分により算出できる。有効治療線量比が大きいほど、当該中性子ビームの治療効果がよくなる。
1.照射時間≦30min(加速器で使用する陽子流は10mA)
2.30.0RBE-Gy治療可能なデプス≧7cm
3.最大腫瘍線量≧60.0RBE-Gy
4.最大正常脳組織線量≦12.5RBE-Gy
5.最大皮膚線量≦11.0RBE-Gy
注:RBE(Relative Biological Effectiveness)は生物学的効果比であり、光子及び中性子による生物学的効果が異なるため、等価線量を算出するために、上記の線量にそれぞれ異なる組織の生物学的効果比を掛ける。
図1に示すとおり、それは、加速器型に基づくホウ素中性子捕捉療法システムの平面概略図を開示し、ホウ素中性子捕捉療法システムは、加速器10、ビームエキスパンダー20、荷電粒子ビームPを通過させる荷電粒子ビーム入口、荷電粒子ビームP、荷電粒子ビームPとの核反応により中性子ビームNを発生させる中性子発生部T、中性子発生部Tで発生した中性子ビームフラックスおよび品質を調整するためのビーム成形体30、ビーム成形体30に隣接したコリメータ40、コリメータ40から放出されたビームによって照射されたα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物50を含む。そのうち、加速器10は、荷電粒子ビームPを加速させるために用いられ、回転加速器または直線加速器等の加速器型中性子捕捉療法システムに応用された加速器であってもよく、ここでの荷電粒子ビームPは陽子ビームが好ましく、ビームエキスパンダー20は加速器10と中性子発生部Tとの間に設けられ、荷電粒子ビーム入口は中性子発生部Tに隣接しかつビーム成形体30内に収容され、中性子発生部Tとビームエキスパンダー20との間の3つの矢印は荷電粒子ビーム入口とし、中性子発生部Tはビーム成形体30内に収容され、ここでの中性子発生部Tはリチウム金属が好ましく、ビーム成形体30は、反射体31、反射体31で囲まれかつ中性子発生部Tに隣接した減速体32、減速体32に隣接した熱中性子吸収体33、ビーム成形体内に設けられた放射線遮蔽体34を含み、中性子発生部Tは、荷電粒子ビーム入口から入射された荷電粒子ビームPと核反応により中性子ビームNを発生させ、減速体32は、中性子発生部Tによって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、反射体31は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、熱中性子吸収体33は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、放射線遮蔽体34は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられ、コリメータ40は、中性子ビームを収集するために使用され、コリメータ40で放出された中性子ビームをα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物50に作用した後に発生したエネルギーは腫瘍細胞DNAを破壊する。
図2に示すとおり、それは、原子炉型に基づくホウ素中性子捕捉療法システムの平面概略図であり、ホウ素中性子捕捉療法システムは、原子炉100(中性子ビームは前記原子炉内で発生され、したがって中性子発生部とも呼ばれる)、ビームエキスパンダー200、中性子ビーム入口、中性子発生部で発生した中性子ビームフラックスおよび品質を調整するためのビーム成形体300、ビーム成形体300に隣接したコリメータ400、およびコリメータ400から放出されたビームによって照射されたα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物500を含む。そのうち、原子炉100は、当業者によって要求されたエネルギーを発生できる中性子の関連核反応であってもよく、例えばウラン−235またはプルトニウム−239の核分裂反応時に放出された高速中性子であり、ビームエキスパンダー200は、原子炉100と中性子ビーム入口との間に設けられ、ビームエキスパンダー200の後の3つの矢印は中性子ビーム入口とし、ビーム成形体300は、反射体310、反射体310で囲まれた減速体320、減速体320に隣接した熱中性子吸収体330、ビーム成形体300内に設けられた放射線遮蔽体340を含み、減速体320は、中性子発生部100によって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、反射体310は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、熱中性子吸収体330は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、放射線遮蔽体340は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられ、コリメータ400は、中性子ビームを収集するために使用され、コリメータ400で放出された中性子ビームをα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物500に作用した後に発生したエネルギーは腫瘍細胞DNAを破壊する。
当業者であれば、上記加速器型および原子炉型の中性子発生方式に加え、さらに、他の中性子発生方式を採用することができ、例えばD−D中性子発生器、D−T中性子発生器などであり、実際の必要に応じてビーム成形体の材料、構造および構成に対して対応する調整を行うことができる。
BNCTにおいて、治療有効量で与えられる時に、ホウ素含有化合物は、非毒性または低毒性ではなければならなくて、そして腫瘍組織に選択的に蓄積する。BPAは化学毒性が低いという利点があるが、それは臨界正常組織に所望のレベル以下で蓄積される。特に、腫瘍におけるホウ素濃度は正常な脳に対する割合および腫瘍が血液に対する割合は約3:1である。この低い特異性(特有性)は、正常組織の許容用量が制限因子であるため、BPAの腫瘍への最大用量を制限する。
したがって、腫瘍においてより長い保持時間を有し、かつ正常組織への最小の損傷で腫瘍細胞を選択的に標的とし破壊する新規な化合物を開発する必要がある。
α−アミノ酸はタンパク質の主成分であり、生物において最も重要なアミノ酸であり、ATPの産生および神経伝達の過程において非常に重要な役割を果たす。さらに、α−アミノ酸はまた、癌細胞の生存および増殖にとって重要な栄養素でもある。α−アミノ酸中の−COOHは−BF3で置換されると、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物が得られ、それは、α−アミノ酸の等電子化合物である。研究により、細胞がα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物を摂取する経路がα−アミノ酸と同じであり、いずれも酵素媒介経路によるものであり、かつ両方が同じトランスポーターを有することを示す。α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、BNCT用の新しいホウ素キャリア化合物の設計において強い関心を引き起こし、該化合物の安定性が高く、標的性が高く、および腫瘍細胞における高濃縮度を有する。FDGと比較し、炎症領域においてこの化合物への吸収はほとんど無視することができる。さらに、α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は合成しやすく、一般に、対応するボロン酸エステルを酸性条件下でKHF2と反応させることによって調製される。
さらに、BNCTにおいて18Fでマークされたα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物は、放射線治療容積内の腫瘍と全ての組織中および周囲のホウ素濃度および分布は、照射前および照射中に非侵襲的かつ迅速に決定することができる。該診断情報は、高レベルのホウ素を含むことが知られている組織領域への超熱中性子の暴露を低減することによって、ホウ素中性子捕捉療法をより迅速に、より正確に、より安全に行うことを可能にする。
以下は、具体的な実施例を参照しながらα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物をさらに詳細に説明する。
実施例1 Phe−BF3調製
本発明による化合物のインビトロ研究
本実施例1の精製材料(以下、Phe−BF3と呼ばれる)に対して行われたインビトロ試験は、4つの異なるヒト由来腫瘍細胞株U343mga、ヒト肝癌細胞株Hep3B、ヒト乳癌細胞株MCF7およびヒト肉腫細胞株4SSを採用する。細胞をコーティングされない組織培養皿上に平坦に置き、かつ37℃で、5%CO2で平衡化した湿った空気インキュベーターで培養する(前記培地に10%のFCSおよびPEST(ペニシリン100IU/mLおよびストレプトマイシン100mg/mL)を添加した)。細胞を通過させるために、細胞をトリプシン−EDTA(0.25%のトリプシンおよび0.02%のEDTAを含み、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水(PBS))でトリプシン処理を行う。
実施例2 Phe−BF3の細胞摂取
U343mga細胞をPetri培養皿上で75%の細胞密度で平坦に置き、かつ組織培地に溶解した1,4−ジヒドロキシボリルフェニルアラニン(BPA)またはPhe−BF3で6時間インキュベートする。2種類のホウ素含有化合物はいずれもホウ素含有量(5×10−4mol/Lホウ素)に対して等モル濃度で添加しかつ組織培地に溶解する。ホウ素含有組織培地を除去し、および細胞から過剰の培地を洗浄するために、冷リン酸緩衝食塩水(PBS緩衝液)を添加することによって、インキュベーションを終了させる。ゴム箒を使用して培養皿からそれらをすくい取りすることによってすぐに細胞を収穫し、それらを冷PBSで回収し、かつ遠心分離により沈殿させる。
Bradford標準プログラムに従って細胞サンプルに対して全タンパク質分析を行う。直流プラズモン原子発光分光法(DCP−AES)によって沈殿細胞に対してホウ素分析を行う。60℃で硫酸/硝酸(1/1)を用いてサンプル(50〜130mg)を消化する。Triton X−100および水を添加して、50mg組織/mL、15%全酸v/vおよび5%Triton X−100v/vの濃度を得る。ホウ素濃度は既知の対照サンプルに基づく。結果は以下の表1に示す。表1から分かるように、Phe−BF3はホウ素フェニルアラニン(BPA)とするホウ素への摂取より優れる。
U343mga、Hep3B、MCF7および4SSという4つのヒト由来の異なる腫瘍細胞株を、40〜50%(低)および90〜100%(高)の細胞密度でPetri培養皿上に平坦に置き、上記のように組織培地に溶解したPhe−BF3で6時間インキュベートする。ホウ素含有組織培地を除去し、および細胞から過剰の培地を洗浄するために、冷PBS緩衝液を添加することによって、インキュベーションを終了させる。ゴム箒を使用して培養皿からそれらをすくい取りすることによってすぐに細胞を収穫し、それらを冷PBSで回収し、かつ遠心分離により沈殿させる。Bradford標準プログラムに従って細胞サンプルに対して全タンパク質分析を行う(上記のように)。結果は以下の表2に示す。低および高細胞密度で試験したすべての4つのヒトの腫瘍細胞株(神経膠芽細胞腫(U343mga)、肝癌(Hep3B)、乳癌(MCF7)、肉腫(4SS))の比較について、Phe−BF3が非常に効率的なホウ素キャリアであると発見される。
U343mga細胞をPetri培養皿上で75%の細胞密度で平坦に置き、かつ組織培地に溶解した1,4−ジヒドロキシボリルフェニルアラニン(BPA)またはPhe−BF3で18時間インキュベートする。2種類のホウ素含有化合物はいずれもホウ素含有量(5×10−4mol/Lホウ素)に対して等モル濃度で添加する。ホウ素含有培地をホウ素フリー培地で置き換えることによって、インキュベーションを終了させる。細胞サンプルは、それぞれ0、2および7時間の時点でそれぞれ採取され、ここで、0時点はホウ素化合物とのわずか18時間のインキュベーションを表す。
実施例5 Phe−BF3細胞毒性研究試験
ペプチドウシ血清を含む細胞培養液を37℃で24時間培養する。継代培養したマウス線維芽細胞L−929細胞を、細胞培養液で1×105個/mLの細胞懸濁液に調製し、該細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレート(100μl/ウェル)に接種し、37℃で二酸化炭素インキュベーターに置いて24時間培養する。細胞が付着成長した後、上清液を除去し、対照液(化合物Iaを含まない)を添加し、試験群(Phe−BF3の濃度は5mmol/Lである)の培養液を交換し、37℃の二酸化炭素インキュベーターに置いて培養し続ける。2日後に取り出して、MTT溶液を加えて4時間培養し続ける。原液を吸引し、DMSOを加え、10分間振盪する。630nmの波長で酵素結合免疫検出器を用いてその吸光度値を測定し、かつその吸光度に基づいて式に従って細胞の相対増殖度(RGR)を計算する。結果は以下の表4に示す。
Claims (15)
- 前記ホウ素中性子捕捉療法装置は、中性子発生部およびビーム成形体を含み、
前記ビーム成形体は、前記中性子発生部が発生させた中性子ビームエネルギースペクトルを超熱中性子エネルギー領域に調整するために用いられることを特徴とする、
請求項1に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。 - 前記ビーム成形体は、前記中性子発生器に隣接した減速体、前記減速体の外に囲まれた反射体、前記減速体に隣接した熱中性子吸収体および前記ビーム成形体内に設けられた放射線遮蔽体を含み、
前記中性子発生部は、入射された陽子ビームと核反応を起こして中性子を発生させ、
前記減速体は、前記中性子発生部によって発生された中性子を超熱中性子エネルギー領域に減速させ、
前記反射体は、逸脱した中性子を返させて超熱中性子ビームの強度を向上させ、
前記熱中性子吸収体は、熱中性子を吸収して治療時に浅い正常組織への過度の線量を回避するために用いられ、
前記放射線遮蔽体は、漏れた中性子および光子を遮蔽して非照射領域の正常な組織線量を減少させるために用いられることを特徴とする、
請求項2に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。 - 前記ホウ素中性子捕捉療法装置は、さらに、ビーム出口に設けられて前記超熱中性子を収束させるためのコリメータを含むことを特徴とする、
請求項3に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。 - 式(I)において、Mはカリウムまたはナトリウムであることを特徴とする、
請求項1〜4のいずれか1項に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。 - 式(I)において、Bは10Bであることを特徴とする、
請求項1〜4のいずれか1項に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。 - 前記α−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物における10Bの純度は95%以上であることを特徴とする、
請求項6に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。 - 式(I)において、少なくとも1つのFは18Fであることを特徴とする、
請求項1〜4のいずれか1項に記載のホウ素中性子捕捉療法システム。 - 腫瘍治療薬の調製におけるα−アミノ酸様の三フッ化ホウ素化合物の応用。
- 式(I)において、Mはカリウムまたはナトリウムであることを特徴とする、
請求項10に記載の応用。 - 前記腫瘍治療は、腫瘍のホウ素中性子捕捉療法を指すことを特徴とする、
請求項9〜11のいずれか1項に記載の応用。 - 前記腫瘍は、悪性腫瘍または転移性腫瘍進行であることを特徴とする、
請求項12に記載の応用。 - 前記腫瘍は、グリオーマ、再発頭頸部腫瘍、悪性黒色腫、乳癌または転移性肝癌であることを特徴とする、
請求項12に記載の応用。 - 前記腫瘍は、グリオーマまたは悪性黒色腫であることを特徴とする、
請求項14に記載の応用。
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