JP2019510005A - 急性骨髄性白血病の治療方法 - Google Patents

急性骨髄性白血病の治療方法 Download PDF

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Abstract

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、（ｉ）ＡＭＬを有する被験者の末梢血および骨髄における芽細胞の密度を測定する工程と、（ｉｉ）被験者にＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与する工程と、（ｉｉｉ）末梢血中の芽細胞密度が、全末梢白血球の１０％未満、または、骨髄中の芽細胞密度より少なくとも５倍低い、または、工程（ｉｉ）の１日以上後に少なくとも２倍高い場合、治療有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法剤を被験者に投与する工程と、を含む。
【選択図】図２

Description

本発明は、いくつかの実施形態において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法に関する。より詳細には、独占的ではないが、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに潜在的に応答性があると確認されたＡＭＬ患者を選択的に治療する方法に関する。
急性骨髄性白血病は、成熟細胞に分化する能力が低下した、造血幹細胞および前駆細胞（芽球）の制御されない増殖によって特徴つけられた異種の疾患群である（Estey et al., Lancet 368: 1894-1907, 2006）。化学療法に対する感受性にもかかわらず、ＡＭＬ患者の長期無病生存率は低いままであり、大半は最終的に微笑残存病変から再発する（MRD; Matsunaga et al., Nat Med. 9：1158-65, 2003）。骨髄（ＢＭ）は、ＭＲＤの主要な部位である。骨髄成分へのＡＭＬ細胞の付着は、薬物からの保護を提供する（Estey et al., Lancet 368：1894-1907, 2006）。ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４およびそのリガンド間質由来因子−１（ＳＤＦ−１／ＣＸＣＬ１２）は、白血病細胞とＢＭ微環境との間のクロストークに関与する重要なプレイヤである（J. A. BurgerおよびA. Peled, Leukemia 23：43-52, 2009）。
元々、抗ＨＩＶ化合物として発見されたＡＭＤ３１００と呼ばれるビシクラム薬（bicyclam drug）は、拮抗状態で、ＣＸＣＲ４と特異的に相互作用する。ＡＭＤ３１００でＣＸＣＲ４受容体をブロックすると、造血前駆細胞のモビリゼーションにつながる。国際公開第２００７／０２２５２３号は、骨髄性または造血性悪性腫瘍に罹患した被験者の化学療法の有効性を増大するために、ＣＸＣＲ４アゴニスト（例えば、ＡＭＤ３１００など）の使用を開示する。
Ｔ−１４０は、特別なＣＸＣＲ４アンタゴニストとして開発された１４残基の合成ペプチドである。そのＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＣＸＣＲ４への特異的結合を介してＨＩＶ−１（X4-HIV-1）がＴ細胞に侵入することを抑制する（Tamamura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 253（3）：877-882, 1998）。続いて、Ｔ−１４０のペプチド類似体は、ナノモルレベルで阻害活性を有する特異的ＣＸＣＲ４−拮抗ペプチドとして開発された（Tamamura et al. (Org. Biomol. Chem. 1：3663-3669, 2003）、WO 2002/020561、WO 2004/020462、WO 2004/087068、WO 00/09152、US 2002/0156034およびWO 2004/024178など）。
ＷＯ２００４／０８７０６８号は、ケモカイン受容体（特に、ＣＸＣＲ４受容体）のアンタゴニストと、例えば、癌の治療、予防または診断におけるそれらの使用方法とを開示する。‘０６８特許は、例示的なＣＸＣＲ４ペプチドアンタゴニストがＴ１４０およびＴ１４０の誘導体を含み、病状が乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌および非小細胞肺癌などの癌を含むことを開示する。
ＷＯ００／０９１５２号は、癌の治療などのＣＸＣＲ４アンタゴニストの様々な治療用途を開示する。
ＷＯ２００４／０２４１７８号は、アポトーシス誘導処置および／または患者における癌細胞の転移の広がりの予防のためのＣＸＣＲ４受容体のリガンドとしてのケモカイン受容体アンタゴニストの使用を開示する。
米国特許公開第２００２／０１５６０３４号は、癌などの造血細胞の治療のためのＣＸＣＲ４アンタゴニストの使用を開示する。
ＷＯ２００２／０２０５６１号は、Ｔ−１４０のペプチド類似体および誘導体を開示する。５６１特許は、クレームされたペプチドが高い抗ＨＩＶウイルス活性および低い細胞傷害性を示す有効なＣＸＣＲ４阻害剤であることを実証している。
最近、ＣＸＣＲ４アンタゴニストＴＮ１４０と、ＡＭＤ３１００との間の比較研究は、ＴＮ１４０がＡＭＬの単独療法としてＡＭＤ３１００より有効であることを示唆している。ＴＮ１４０と、比較的程度は低いが、ＡＭＤ３１００とは、ヒトＣＸＣＲ４発現ＡＭＬ細胞の退行（regression）を誘発し、ＮＯＤ／Ｓｈｉ−ｓｃｉｄ／ＩＬ−２Ｒγｎｕｌｌ（ＮＯＧ）白血病開始細胞（ＬＩＣ）を標的とした（Y. Zhang et al., Cell Death and Disease, 2012）。
ＷＯ２００４／０２０４６２号は、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３を含む、Ｔ−１４０の追加の新規なペプチド類似体および誘導体を開示する。’４６２特許は、Ｔ細胞白血病のような癌の治療のために、Ｔ−１４０類似体を利用する予防的および治療的組成物およびその使用方法をさらに開示する。
Beider et al.（Exp. Hematol. 39：282-92, 2011）は、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３が、ＡＭＬを含む造血起源の悪性細胞に対して、ＣＸＣＲ４依存性の優先的細胞傷害性を示すことを報告した。In vivoで、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３の皮下注射は、ヒトＡＭＬ異種移植片の増殖を有意に減少させた。
ＷＯ２０１４／１５５３７６号は、ＡＭＬの治療における化学療法剤と組み合わせた４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３の使用を開示する。
ＷＯ２０１５／０６３７６８号は、ＦＬＴ３突然変異を有するＡＭＬの処置における４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３の使用を開示する。
Uy et al.（Blood 119：3917-2924, 2012）は、再発性または難治性のＡＭＬ患者の治療におけるＣＸＣＲ４アンタゴニストプレリキサフォル（prelixafor）（ＡＭＤ３１００）の使用を記載する。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者（対象者）の治療計画（treatment regimen）を選択する方法が提供される。この方法は、前記被験者の末梢血および場合により骨髄中の芽細胞（blast cells）の密度を測定する工程を有し、前記被験者はＣＸＣＲ４アンタゴニストで処置されており、前記末梢血における前記芽細胞密度は、
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満であり；
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い；および／または
（ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストでの処置の１日以上後、少なくとも２倍高い、とき、
前記被験者は、前記ＣＸＣＲ４と化学療法剤との併用治療のために選択される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に対する応答を最大化する方法が提供される。この方法は、
（ａ）ＡＭＬを有する被験者の末梢血および骨髄における芽細胞の密度を測定する工程と、
（ｂ）該被験者にＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与する工程と、
（ｃ）末梢血中の前記芽細胞密度が
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満であり；
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い；および／または
（ｉｉｉ）工程（ｂ）の１日以上後、少なくとも２倍高い；
場合、治療有効量の前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法剤を前記被験者に投与する工程とを含み、
それにより、ＡＭＬ治療に対する前記被験者の応答を最大限にしている。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＭＬを治療する方法が提供される。その方法は、
（ａ）末梢血中の全白血球の１０％未満である芽細胞の密度を有するＡＭＬと被験者を特定（分類）する工程と；
（ｂ）治療有効量のＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法剤を前記被験者に投与し、それによりＡＭＬを治療する工程とを含む。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＭＬを治療する方法が提供される。その方法は、
（ａ）骨髄中の芽細胞の密度よりも少なくとも５倍低い末梢血中の芽細胞の密度を有するＡＭＬと被験者を特定する工程と；
（ｂ）治療有効量のＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法剤を前記被験者に投与し、それによりＡＭＬを治療する工程とを含む。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＭＬを治療する方法が提供される。この方法は、
（ａ）被験者へのＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与の少なくとも１日後に、末梢血中の芽細胞の密度の少なくとも２倍の増加を示すＡＭＬと被験者を特定する工程と；
（ｂ）段階（ａ）で同定された前記被験者に、治療有効量の前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法薬を投与し、それにより前記ＡＭＬを治療する工程と、を含む。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、治療を必要とする被験者のＡＭＬの治療において、ＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび化学療法剤が提供される。前記被験者は、選択され、前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストで治療され、次のような末梢血中の芽細胞密度を示す。前記芽細胞密度は、
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満であり；
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い；および／または
（ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストでの処置の１日以上後、少なくとも２倍高い。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＣＸＣＲ４−拮抗ペプチドである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストペプチドは、配列番号１（SEQ ID NO:1）に記載されたものである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記末梢血中の芽細胞の密度は、５％未満である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストペプチドは、体重１ｋｇあたり０．１〜５ｍｇの１日用量（daily dose）で前記被験者に投与される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストペプチドは、皮下投与される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストは、前記化学療法剤の投与の少なくとも１日前に、単独治療として前記被験者に投与される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストは、前記化学療法剤の投与の少なくとも１時間前に、前記被験者に投与される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、化学療法剤は、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）を含む。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および／または科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。 本明細書に記載された方法および材料と類似または同等の方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および／または材料を以下に記載する。争いの場合、定義を含む特許明細書が支配する。さらに、材料、方および実施例は、例示に過ぎず、必ずしも限定的なものであると意図していない。
本発明のいくつかの実施形態は、添付の図面を参照して、単なる例として本明細書で説明される。次に図面を詳細に参照すると、示された詳細は、例としてであり、本発明の実施形態の説明の目的のためであることが強調される。この点に関して、図面を用いた説明は、本発明の実施形態がどのように実施され得るかを当業者に明らかにさせる。
図１は、ＢＬ−８０４０での処置前の、応答性および非応答性ＡＭＬ患者の骨髄（ＢＭ）における芽細胞の平均初期密度を示す棒グラフである。左の棒グラフは、応答性患者［その患者は、完全寛解または不完全な回復を有する完全寛解（ＣＲ＋ＣＲｉ＋ＣＲｐ）を達成した］が、全白血球の３７．８％の初期ＢＭ芽細胞密度を有することを示している。右の棒グラフは、非応答性患者［その患者は、完全寛解または不完全な回復を有する完全寛解（ＳＤ＋ＰＤ）を達成できなかった］が、全白血球の４０．８％の初期ＢＭ芽細胞密度を有することを示している。
図２は、ＢＬ−８０４０での処置前の、応答性および非応答性ＡＭＬ患者の末梢血（ＰＢ）における芽細胞の平均初期密度を示す棒グラフである。左の棒グラフは、応答性患者［その患者は、完全寛解または不完全な回復を有する完全寛解（ＣＲ＋ＣＲｉ＋ＣＲｐ）を達成した］が、全白血球の２．９％の初期ＰＢ芽細胞密度を有することを示している。右の棒グラフは、非応答性患者［その患者は、完全寛解または不完全な回復を有する完全寛解（ＳＤ＋ＰＤ）を達成できなかった］が、全白血球の１９．３％の初期ＰＢ芽細胞密度を有することを示している。
図３は、ＢＬ−８０４０での処置の２日後の処置患者のＰＢ芽細胞の密度（灰色の棒グラフ）と、処置前の患者のＰＢ芽細胞の初期密度との間の比を示す棒グラフである。ＰＢ芽細胞密度は、応答性患者（それぞれＣＲおよびＣＲｉ）では２．１倍および４．０倍増加したが、非応答性患者（ＳＤおよびＰＤ）では増加は認められなかった。
図４は、ＢＬ−８０４０での最初の処置の３日後の処置患者のＰＢ芽細胞の密度（灰色の棒グラフ）と、処置前の患者のＰＢ芽細胞の初期密度との間の比を示す棒グラフである。ＰＢ芽細胞密度は、応答性患者（それぞれＣＲおよびＣＲｉ）において２．１倍および２．９倍増加したが、非応答性患者（ＳＤおよびＰＤ）では有意な増加は認められなかった。
図５は、ＢＬ−８０４０での最初の処置の３日後で、３日目の注射の８時間後の処置患者のＰＢ芽細胞の密度（灰色の棒グラフ）と、処置前の患者のＰＢ芽細胞の初期密度との間の比率を示す棒グラフである。ＰＢ芽細胞密度は、応答性患者（それぞれＣＲおよびＣＲｉ）では７．０倍および４．２倍増加したが、非応答性患者（ＳＤおよびＰＤ）では有意な増加は認められなかった。
本発明は、そのいくつかの実施形態において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療におけるＣＸＣＲ４アンタゴニストの使用に関する。具体的には、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストに応答性があるＡＭＬ患者を特定するために使用されることができる。
本発明の原理および動作は、図面および添付の詳細な説明を参照することによって、よりよく理解される。
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その用途において、以下の詳細な説明に記載された詳細または実施例により例示される詳細に必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であるか、または様々な方法で実施または実行されることが可能である。
本発明を実施することを単純化しながら、本発明者らは、驚くべきことに、ＡＭＬ患者が、骨髄中の高レベルの芽細胞および／または骨髄から末梢血に強力なモビリゼーションの芽細胞の存在下でさえ、末梢血中の芽細胞の低ベースライン密度を発揮し、単独療法としてのＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与に続き、ＣＸＣＲ４アンタゴニストと化学療法剤との併用治療による完全寛解（以下の実施例１を参照されたい）によってさえ現れるような高い寛解率を達成したことを見出した。
したがって、本教示は、ＡＭＬ患者の治療を確立するための重要な臨床的ツールとして、末梢血中の芽細胞密度または間質細胞の末梢血へのモビリゼーション率（rates）を検討する。
したがって、本発明の一態様によれば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者の治療計画（treatment regimen）を選択する方法が提供される。この方法は、被験者の末梢血および場合により骨髄における芽細胞の密度を測定する工程を含む。被験者は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストで処置されている。末梢血中の芽細胞密度は、
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満であり；
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い；および／または
（ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストでの処置の１日以上後、少なくとも２倍高い、とき、
前記被験者は、前記ＣＸＣＲ４と化学療法剤との併用治療のために選択される。
本発明の追加のまたは別の態様によれば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に対する応答性を最大化する方法が提供される。この方法は、
（ａ）ＡＭＬを有する被験者の末梢血および骨髄における芽細胞の密度を測定する工程と、
（ｂ）該被験者にＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与する工程と、
（ｃ）末梢血中の前記芽細胞密度が、
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満であり；
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い；および／または
（ｉｉｉ）工程（ｂ）の１日以上後に少なくとも２倍高い場合、治療有効量の前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法剤を前記被験者に投与する工程とを含み、
それにより、ＡＭＬ治療に対する前記被験者の応答性を最大化している。
本発明の追加のまたは別の態様によれば、ＡＭＬを治療する方法が提供される。その方法は、
（ａ）末梢血中の全白血球の１０％未満である芽細胞の密度を有するＡＭＬと被験者を特定する工程と、
（ｂ）治療有効量のＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法剤を前記被験者に投与し、それによりＡＭＬを治療する工程とを含む。
本発明の追加のまたは別の態様によれば、ＡＭＬを治療する方法が提供される。その方法は、
（ａ）骨髄中の芽細胞の密度よりも少なくとも５倍低い末梢血中の芽細胞の密度を有するＡＭＬと被験者を特定する工程と；
（ｂ）治療有効量のＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法剤を前記被験者に投与し、それによってＡＭＬを治療する工程とを含む。
本発明の追加のまたは別の態様によれば、ＡＭＬを治療する方法が提供される。この方法は、
（ａ）被験者へのＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与の少なくとも１日後に、末梢血中の芽細胞の密度の少なくとも２倍の増加を示すＡＭＬと被験者を特定する工程と、
（ｂ）段階（ａ）で同定された前記被験者に、治療有効量の前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび治療有効量の化学療法薬を投与し、それにより前記ＡＭＬを治療する工程と、を含む。
本発明の追加のまたは別の態様によれば、治療を必要とする被験者のＡＭＬの治療において、ＣＸＣＲ４−アンタゴニストおよび化学療法剤が提供される。前記被験者は、選択され、前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストで治療され、次のような末梢血中の芽細胞密度を示す。前記芽細胞密度は、
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満であり；
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い；および／または
（ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストでの処置の１日以上後、少なくとも２倍高い。
本明細書で使用される「治療（treatment）」または「治療する（treating）」という用語は、病状（疾患、障害または病気、すなわち急性骨髄性白血病）の進行を阻害、予防または阻止すること、および/または、病状の軽減、寛解または退行を引き起こすことを指す。当業者は、様々な方法論およびアッセイが病状の進行を評価するために使用されることができ、同様に、様々な方法論およびアッセイが病状の軽減、寛解または退行を評価するために使用されることができることを理解する。
本明細書中で使用されるように、用語「予防する」は、疾患、障害または病気が被験者に発生することを避けることを指す。その被験者は、疾患の危険性があるかもしれないが、疾患を有するとまだ診断されていない。
本明細書で使用されるように、用語「被験者（対象者）」は、哺乳動物、好ましくは急性骨髄性白血病と診断された任意の年齢のヒトを含む。
上記のように、被験者は、急性骨髄性白血病と診断される。
この疾患は、ＦＡＢまたはＷＨＯの分類システムに従って分類される。そのような分類は、以下に提供される。それらは、別個の実施形態を表す。
Figure 2019510005
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特定の実施形態によれば、疾患は、ＦＬＴ３遺伝子における突然変異によって特徴付けられる。
ＦＬＴ３遺伝子の内部タンデム複製は、エクソン（exon）１１内の単純な内部複製、４-ｂｐ挿入による内部複製（２６ｂｐ）、または、エクソン１１の３’部分からイントロン（intron）１１への１３６ｂｐ配列に起因する異常なＲＮＡ転写物によって典型的に特徴付けられる。そして、エクソン１２の最初の１６ｂｐ配列は、１ｂｐ挿入で複製される。他の異常も存在する可能性がある。
特定の実施形態によれば、ＦＬＴ３突然変異は、タンパク質の活性化をもたらす。
一実施形態では、ＦＬＴ３突然変異は、ＦＬＴ３内部タンデム複製（ＩＴＤ）突然変異（Levis and Small, Leukemia 17: 1738-1752, 2003）である。
別の実施形態によれば、ＦＬＴ３突然変異は、アスパラギン酸残基８３５でのミスセンス変異である。
本明細書中で使用されるように、用語「芽細胞」は、芽細胞、単球および巨核芽球などの未成熟血液細胞をいう。特定の実施形態によれば、芽細胞は、骨髄芽球である。骨髄および末梢血中のＡＭＬ芽細胞の密度を測定する方法は、例えば、Cheson et al. ［J Clin Oncol 21 (24):4642-4649, 2003]、Lee et al. （Int. Jnl. Lab. Hem. 30: 349-364, 2008）およびO’Connor, B.H. (A Color Atlas and Instructions Manual of Peripheral Cell Morphology, Lippincot Williams, 1984)に記載されている。
本明細書で使用する「ＣＸＣＲ４アンタゴニスト」という語句は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの非存在下でのＣＸＣＲ−４活性と比較して、ＣＸＣＲ−４活性を少なくとも１０％低下させることができる組成物をいう。特定の実施形態によれば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、競合阻害剤である。特定の実施形態によれば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、非競合阻害剤である。
本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＣＸＣＲ４−アンタゴニストペプチド、ＣＸＣＲ４−アンタゴニストポリペプチド、ＣＸＣＲ４−アンタゴニスト抗体、またはＣＸＣＲ４−アンタゴニスト小分子であるが、これらに限定されない。
本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、特に限定されないが、ＡＤ−７０４９；ＡＭＤ−３３２９；ＡＭＤ−３４６５；ＡＭＤ−８６６４；ＡＭＤ−８８９７；ＡＭＤ−３４５１；ＡＭＤ−９３７０；ＡＭＤ−３４５１；ＡＭＤ−９３７０；ＧＳＫ−８１２３９７；ＧＭＩ−１２１５；ＧＭＩ−１２５７；ＧＭＩ−１３５９；ＣＸ−０２；ＣＸ−０５；ＣＳ−３９５５；ＫＲＨ−１６３６；ＫＲＨ−２７３１；ＫＲＨ−３１４０；ＰＯＬ−２４３８；ＰＯＬ−３０２６；ＰＯＬ−６３２６；ＰＯＬ−６３２６；バリキサフォルティド；ＯＮＯ−７１６１；Ｆ−５００６７；ＬＹ−２６２４５８７；ＡＴＩ−２３４１；ＡＴＩ−２３４２；ＡＴＩ−２３４６；ＡＴＩ−２３４７；ＡＴＩ−２７５５；ＡＴＩ−２７５６；ＡＴＩ−２７６６；ＫＲＨ−３１６６；ＬＹ−２５１０９２４；ＰＯＬ−５５５１；バリキサフォル；ＴＧ−００５４；ＮＤ−４０１；ＮＤ−４０１９；ＡＬＴ−１１８；ＡＬＴ−１１８８；ＭＳＸ−１２２；ＷＺ−４０；ＣＴＣＥ−００１３；ＣＴＣＥ−００２１；ＣＴＣＥ−０２１４；ＡＬＸ−０６５１；ＭＰＩ−４５１９３６；ＧＢＶ−４０８６；Ｘ４Ｐ−００１；Ｘ４Ｐ−００２；ＢＫＴ−１７０；ＰＦ−０６７４７１４３；ＭＥＤＩ−３１８５；ＢＭＳ−９３６５６４；ＭＤＸ−１３３８；ウロックプルマブ；ＣＴＣＥ−００１２；ＶＩＲ−５１００；ＶＩＲ−５１０３；ＡＭＤ−０７０；ＡＭＤ−１１０７０；ＣＴＣＥ−９９０８；ＣＴＣＥ−９９０８/００１９；ＰＴＸ−９９０８；ＫＲＨ−１１２０；Ｔ−１３４；ＮＳＣ−６４５７９５；ＮＳＣ−６５１０１６；ＮＳＣ−６５５７２０；ＡＭＤ−３１００；ＧＺ３１６４５５；ＪＭ−３１００；モゾビル；ＳＤＺ−ＳＩＤ−７９１；ＳＩＤ−７９１；プレリキサフォル；ＣＤ１８４−ＦＫ５０６ＡＤＣ；ＣＤ１８４−ＦＫ５０６；ＡＴ−００９；ＮＢ−３２５；および／またはＣＴＣＥ−０３２４；および／またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本発明の一実施形態によれば、ＡＭＤ―３１００（プレリキサフォル）のＣＸＣＲ４アンタゴニストである。
本発明のいくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＣＸＣＲ４拮抗ペプチドである。本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」は、ネイティブペプチド（分解産物、合成的に合成されたペプチドまたは組換えペプチドのいずれか）およびペプチド模倣物（典型的には、合成的に合成されたペプチド）ならびに、ペプトイドおよびペプチド類似体であるセミペプチドを含む。これらは、例えば、体内でより安定であるか、または、細胞内により浸透できるペプチドを提供する修飾を有する。
特定の実施形態によれば、ペプチドの長さは、１００アミノ酸以下である。特定の実施形態によれば、ペプチドの長さは、５〜１００アミノ酸である。特定の実施形態によれば、ペプチドの長さは、５〜５０アミノ酸である。特定の実施形態によれば、ペプチドの長さは、５〜２０アミノ酸である。特定の実施形態によれば、ペプチドの長さは、５〜１５アミノ酸である。特定の実施形態によれば、ペプチドの長さは、１０〜２０アミノ酸である。特定の実施形態によれば、ペプチドの長さは、１０〜１５アミノ酸である。
特定の実施形態によれば、本発明のＣＸＣＲ４−拮抗ペプチドは、例えば、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３（配列番号１）類似体および誘導体であり、特許出願ＷＯ２００２／０２０５６１およびＷＯ２００４／０２０４６２に開示されるペプチドに構造的および機能的に関連する。それはまた、以下に詳述するように、「Ｔ−１４０類似体」として知られている。
様々な特定の実施形態において、Ｔ−１４０類似体または誘導体は、以下の式（Ｉ）またはその塩に示されるアミノ酸配列を有する。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
A1−A2−A3−Cys−Tyr−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−Cys−A11 （Ｉ）
A1は、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、アラニンまたはグルタミン酸残基またはこれらのアミノ酸のＮ-α-置換誘導体であり、またはA1は存在しなくてもよい。
A2は、A1が存在する場合、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表す。またはA2は、A1が存在しない場合、アルギニンまたはグルタミン酸残基またはこれらのアミノ酸のＮ-α-置換誘導体を表す。
A3は、芳香族アミノ酸残基を表す。
A4、A5およびA9は、それぞれ独立に、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、アラニンまたはグルタミン酸残基を表す。
A6は、プロリン、グリシン、オルニチン、リシン、アラニン、シトルリン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表す。
A7は、プロリン、グリシン、オルニチン、リジン、アラニン、シトルリンまたはアルギニン残基を表す。
A8は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリンまたはグルタミン酸残基を表す。
A10は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニンまたはリジン残基を表す。
A11は、アルギニン、グルタミン酸、リジンまたはシトルリン残基を表し、Ｃ末端カルボキシルは誘導体化されていてもよい。
４位または１３位のシステイン残基は、ジスルフィド結合を形成することができる。そして、アミノ酸は、Ｌ体またはＤ体のいずれであってもよい。
式（Ｉ）による例示的なペプチドは、以下の表２に示されるように、配列番号１〜７２のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有するペプチドである。
Figure 2019510005
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特定の実施形態によれば、配列番号１〜７２のそれぞれにおいて、２つのシステイン残基がジスルフィド結合でカップリングされている。
別の実施形態では、類似体または誘導体は、配列番号６５（H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys -Arg-OH; TC14003）で明記されるようなアミノ酸配列を有する。
別の実施形態では、本発明の組成物および方法で使用されるペプチドは、本質的に、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる。別の実施形態では、本発明の組成物および方法で使用されるペプチドは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ペプチドは、配列番号１に対して、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％相同である。別の実施形態では、ペプチドは、配列番号１に対して、少なくとも９０％相同である。別の実施形態では、ペプチドは、配列番号１に対して、少なくとも約９５％相同である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な他の実施形態では、ペプチドは、配列番号１〜７２から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
別の実施形態において、ペプチドは、配列番号１〜４、１０、４６、４７、５１〜５６、６５、６６、６８、７０および７１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号４、１０、４６、４７、６８および７０のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号１、２、５１、６５および６６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号５３〜５６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、ペプチドは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、ペプチドは、配列番号２に示すアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、ペプチドは、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号６６に記載のアミノ酸配列を有する。
好ましい実施形態によれば、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＢＬ−８０４０およびＢＫＴ１４０とも呼ばれる配列番号１に記載の通りである。
他のＣＸＣＲ４ペプチド阻害剤（アンタゴニスト）は、ＣＴＣＥ−９９０８（Huang et al. 2009 Journal of Surgical Research 155：231-236）、下記の文献（それぞれ、参照によりその全体が参照される）に特定されるようなＦｃ１３１類似体、およびナノ体を含むが、これらに限定されない。
Tan NC, Yu P, Kwon Y-U, Kodadek T. ペプトンとペプチドとの間の相対的な細胞透過性の高スループット評価。Bioorg Med Chem. 2008; 16:5853-61を参照。
Kwon Y-U、Kodadek T. ペプトイドおよびペプチドの相対細胞透過性の定量的評価。J Am Chem Soc, 2007; 129:1508を参照。
Miller S, Simon R, Ng S, Zuckermann R, Kerr J, Moos W. 同族Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−置換グリシンペプチドおよびペプトイドオリゴマーのタンパク質分解感受性の比較。Drug Dev Res. 1995; 35:20-32を参照。
Yoshikawa Y, Kobayashi K, Oishi S, Fujii N, Furuya T. 環状ペンタペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストの分子モデリング研究：ＣＸＣＲ４−ＦＣ１３１相互作用の新しい知見。Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22:2146-50を参照。
Jaahnichen S, Blanchetot C, Maussang D, Gonzalez-Pajuelo M, Chow KY, Bosch L, De Vrieze S, Serruys B, Ulrichts H, Vandevelde W. ＣＸＣＲ４ナノ体（ＶＨＨベースの単一可変ドメイン）は、走化性およびＨＩＶ−１複製を強力に阻害し、幹細胞を強く結集させる。Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107:20565-70を参照。
理論に縛られることなく、本発明のペプチドは、骨髄性白血病細胞の増殖停止および／または死を誘導することが示唆される。
被験者は、末梢血中、および場合により骨髄中の芽細胞の密度について評価される。
特定の実施形態によれば、被験者は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えば、配列番号１）で、例えば単一の薬剤として、最初に処置される。
ブラスト密度（各器官（すなわち末梢血または骨髄）の全血液細胞の割合）の測定は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（追加の化学療剤法なし）の処置の後に、そして場合によってはその処置に先立って、実行される。
被験者は、末梢血中の芽細胞密度が、以下の場合、化学療法剤およびＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えば、配列番号１）の投与のために分類される。
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満または５％未満または３％未満、
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い、少なくとも４倍低い、少なくとも３倍低い、または少なくとも２倍低い、および／または
（ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（化学療法剤なし）での治療の１日以上（例えば、１〜４、２〜４、２〜３日）後、少なくとも２倍高い、少なくとも３倍高い、少なくとも４倍高い、または少なくとも５倍高い
具体的な実施形態によれば、被験者は、末梢血中の芽細胞密度が以下の場合、化学療法剤およびＣＸＣＲ４アンタゴニスト（配列番号１）の投与のために分類される。
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満または５％未満または３％未満、および
（ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い、少なくとも４倍低い、少なくとも３倍低い、または少なくとも２倍低い
具体的な実施形態によれば、被験者は、末梢血中の芽細胞密度が以下の場合、化学療法剤およびＣＸＣＲ４アンタゴニスト（配列番号１）の投与のために分類される。
（ｉ）全末梢白血球の１０％未満または５％未満または３％未満、および
（ｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（化学療法剤なし）での治療の１日以上（例えば、１〜４、２〜４、２〜３日）後、少なくとも２倍高い、少なくとも３倍高い、少なくとも４倍高い、または少なくとも５倍高い
具体的な実施形態によれば、被験者は、末梢血中の芽細胞密度が以下の場合、化学療法剤およびＣＸＣＲ４アンタゴニスト（配列番号１）の投与のために分類される。
（ｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い、少なくとも４倍低い、少なくとも３倍低い、または少なくとも２倍低い、および
（ｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（化学療法剤なし）での治療の１日以上（例えば、１〜４、２〜４、２〜３日）の後、少なくとも２倍高い、少なくとも３倍高い、少なくとも４倍高い、または少なくとも５倍高い
併用治療におけるＣＸＣＲ４アンタゴニストは、単独または異なる治療の時に投与されるそれと同じである。１つの実施形態では、単独薬剤として、併用治療におけるＣＸＣＲ４は同じである（例えば、配列番号１）。
明細書中で使用されるように、「化学療法剤」という語句は、癌の治療において治療の有用性を有する任意の化学剤を指す。本明細書中で使用される化学療法剤は、化学剤および生物剤の両方を包含する。これらの剤は、細胞活性を阻害するように機能する。その細胞活性上、癌細胞は、継続的な生存に依存する。化学療法剤のカテゴリーは、アルキル化／アルカロイド剤、代謝拮抗剤、ホルモンまたはホルモン類似体、およびその他の抗腫瘍薬を含む。これらの薬剤のすべてではないにしても、ほとんどががん細胞に直接毒性があり、免疫刺激を必要としない。適切な化学療法剤は、例えば、Slapak and Kufe, Principles of Cancer Therapy, Chapter 86 in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th edtion；Perry et al. Chemotherapeutic, Ch17 in Abeloff, Clinical Oncology 2nd ed., 2000 ChrchillLivingstone, Inc.；Baltzer L. and Berkery R. (eds)：Oncology Pocket Guide to Chemotherapeutic, 2nd ed. St. Luois, mosby-Year Book, 1995；Fischer D. S., Knobf M. F., Durivage H.J.（eds）；The Cancer Chemotherapeutic Handbook, 4th ed. St. Luois, Mosby-Year Handbookに記載されている。
本発明の化学療法剤は、特に限定されないが、シタラビン（シトシンアラビノシド、Ａｒａ−Ｃ、シトサール−Ｕ）、アスプリン、スリンダク、クルクミン、窒素マスタード（例えば、メトクロル−エタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ））；チレンイミン／メチルメラミン（例えば、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホラミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルテレタミン））；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；トリアジン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ））を含むアルキル化剤；葉酸類似体（例えば、メトトレキセートおよびトリメトレキセート）、ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類似体（例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコルフォマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、および２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ））を含む代謝拮抗物；抗有糸分裂薬（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、ビノレルビンを含む）、タキソテール、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸を含む天然産物；エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシン）；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、サイトカイン（例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）−ガンマ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ、ＴＮＦ−ベータおよびＧＭ−ＣＳＦ）、抗血管形成因子（例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン）、可溶性ＶＧＦ／ＶＥＧＦ受容体を含むＦＧＦまたはＶＥＧＦの阻害剤（例えば、血管新生因子の受容体の可溶性形態）、白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、Ｎメチルヒドラジン（ＭＩＨ）およびプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド）；副腎皮質ステロイド拮抗薬（例えば、プレドニゾンおよび等価物）、デキサメタゾンおよびアミノグルテチミドを含むホルモンおよび拮抗薬；プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メドロキシプロゲステロンアセテートおよびメゲストロールアセテート）；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物）；抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン／等価物を含むアンドロゲン；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン、ロイプロリド）；非ステロイド系の抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）；キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、メチル化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、酸化剤、抗−酸化剤、テロメラーゼ酸化剤、ＢＨ３模倣物、ユビキチンリガーゼ阻害剤、スタチン阻害剤および受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ（ＧｌｅｅｖａｃまたはＧｌｉｖａｃとして市販されている）およびＴａｒｖｅｃａとして現在市販されているエルロチニブ（ＥＧＦ受容体阻害剤））；および抗ウイルス薬（例えば、リン酸オセルタミビル、アムホテリシンＢ、およびパリビズマブ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明の化学療法剤は、シタラビン（シトシンアラビノシド、Ａｒａ−Ｃ、シトサール−Ｕ）、キザチニブ（ＡＣ２２０）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、レスタウルチブ（ＣＥＰ−７０１）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、プロカルバジン、ペントスタチン、（２’−デオキシコルフォマイシン）、エトポシド、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、全トランスレチノイン酸、三酸化ヒ素、インターフェロンアルファ、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン、イマチニブメシレート、シトサール−Ｕ、メルファラン、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、チオテパ、ブレオマイシン、プラチナ（シスプラチン）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、クラドリビン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、６−チオグアニン、またはそれらの任意組み合わせである。
一実施形態では、化学療法剤は、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）である。
一実施形態では、化学療法剤は、キザチニブ（ＡＣ２２０）である。
被験者が混合治療に適格となると、本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤は、（単一の製剤または別個の製剤でほぼ同時に）連続的にまたは付随的に、投与されることができる。
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、化学療法剤の投与の前、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、または、少なくとも１ヶ月に投与される。
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法は、１時間以内、２時間以内、４時間以内、８時間以内、１２時間以内、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、または１ヶ月以内に連続して投与される。
いくつかの実施形態によれば、ＣＸＣＲ４−アンタゴニストは、化学療法剤の投与に先立って、１〜２４時間の間に投与される。いくつかの実施形態によれば、ＣＸＣＲ４−アンタゴニストは、化学療法剤の投与に先立って、１〜８時間の間に投与される。
本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤はそれぞれ、活性成分自体として、または、医薬組成物中の活性成分として被験者に投与される。活性成分のそれぞれは、適切な担体または賦形剤と混合されている。
本明細書で使用されるように、「医薬組成物」は、他の化学成分（例えば、生理学的に適切な担体および賦形剤）と共に、本明細書に記載される１つまたは複数の活性成分の調製物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
本明細書において、用語「有効成分」は、生物学的効果を説明できるペプチドを指す。必要に応じて、以下にさらに記載するように、複数の有効成分は、製剤（例えば、化学療法剤、放射線薬剤など）に含まれる。
以下において、交換可能に使用される用語「生理学的に許容される担体」および「薬学的に許容される担体」は、生物に有意な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および性質を無効にしない担体または希釈剤をいう。
本明細書において、用語「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに容易にするために、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および種々のタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
薬物の処方および投与のための技術は、”Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, PAの最新版で見つけられる。これは、参照により本明細書に完全に援用される（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro, A., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 20th ed, 2000）。
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって、当技術分野で周知のプロセスによって製造される。
従って、本発明に従った使用のための医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤化される。これは、薬学的に使用される調製物への活性成分の加工を容易にする。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
一実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストまたはそれを含む医薬組成物は、皮下投与される。
別の実施形態では、本発明の化学療法剤またはそれを含む医薬組成物は、静脈内投与される。
別の実施形態では、本発明の化学療法剤またはそれを含む医薬組成物は、経口投与される。
注射のために、薬学的組成物の活性成分は、水溶液（例えば、ＷＦＩ）、好ましくは生理学的に適合する緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理学的塩緩衝液）中に処方される。
潜在的投与のための医薬組成物は、水溶性の形態の活性製剤の水溶液を含む。さらに、活性成分の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液または水系注射懸濁液として調製される。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソームなど）を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含む。場合により、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために、活性成分の溶解性を高める適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水系溶液）で構成するための粉末形態であってもよい。
代替的な実施形態は、当技術分野で周知のように、被験者における活性成分の活性の持続放出または長い持続期間を提供する貯蔵所（depots）を含む。
本発明の文脈において使用するのに適した医薬組成物は、有効成分が意図された目的を達成するために有効な量で含まれる組成物を含む。治療的に有効な量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法で使用される任意の調製物について、治療有効量または用量は、in vitroおよび細胞培養アッセイから最初に推定される。例えば、用量は、所望の濃度または力価を達成するために、動物モデルで策定される。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用される。
本明細書中に記載される活性成分の毒性および治療有効性は、インビトロ、細胞培養または実験動物の標準的な薬学的手順によって、決定される（以下の実施例の節およびSekido et al., 2002 Cancer Genet Cytogenet 137(1): 33-42参照）。インビトロおよび細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を策定する際に使用される。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して変化する。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して、各医師によって選択される（例えば、Fingl, et al., 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch.1 p.1参照）。
いくつかの実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えば、配列番号１）またはそれを含む医薬組成物の１日量は、体重の０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、体重の０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、体重の０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、体重の０．３〜２ｍｇ／ｋｇ、体重の０．３〜１ｍｇ／ｋｇ、または体重の０．３〜０．９ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、本発明の化学療法剤（例えば、シタラビン）またはそれを含む医薬組成物の１日量は、体表面積１平方メートルあたり１〜１０ｇ、体表面積１平方メートルあたり１．５〜５ｇ、体表面積１平方メートルあたり２〜４ｇの範囲である。
治療の期間および頻度に関して、熟練した臨床医が、治療がいつ治療的利益を提供するかを決定するために、および、投与量を増減するか、投与頻度を増減するか、治療を中止するか、治療を再開するか、または治療計画に他の改変を加えるかどうかを決定するために、被験者をモニタすることは典型的である。投薬スケジュールは、血液計数（例えば、赤血球または白血球レベル、ヘモグロビンレベルなど）、ペプチドおよび／または化学療法剤に対する被験者の感受性のような多数の臨床因子に依存して変化する。所望の用量は、一度に投与することができ、または、サブ用量（例えば、２〜４サブ用量）に分割することができ、ある期間（例えば、１日または他の適切なスケジュールを通して適切な間隔）にわたって投与することができる。そのようなサブ用量は、単位剤形として投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、化学療法剤の投与に先立って、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、または少なくとも２ヶ月の期間投与される。
本明細書に記載の活性成分は、少なくとも２つの別々の容器を含む製造物品（article of manufacture）にパッケージされる。１つの容器は、ＣＸＣＲ−４ペプチドアンタゴニスト（例えば、配列番号１に記載のペプチド）をパッケージし、他の容器は、化学療法剤（例えば、Ａｒａ−Ｃ）をパッケージする。製造物品は、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ）の治療のためのラベルおよび／または説明書を含む。
代替的または追加的に、ＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤は、共製剤として上記の医薬組成物中に製剤化される。
したがって、本発明のいくつかの実施形態の組成物（ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、化学療法剤、またはそれらの組み合わせ）および／または物品は、必要に応じて、ＦＤＡ承認キットなどのパックまたはディスペンサー装置に入れてもよい。これは、活性成分を含有する１つ以上のユニット剤形を含む。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書を伴ってもよい。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、容器に付随する通知によって収容されてもよい。その通知は、組成物の形態の機関またはヒトまたは獣医の管理機関による承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬のために米国食品医薬品局によってラべリング承認されても、承認された製品挿入物であってもよい。相溶性のある薬学的担体中に処方された本発明の調製物（preparation）を含む組成物は、さらに上述されたように、適切な容器（例えば、凍結乾燥されたバイアル）中で調製され、入れられてもよく、示された状態の治療のために標識されてもよい。
本明細書で使用されるように、用語「約」は、±１０％を意味する。
本明細書中で使用されるように、用語「方法」は、与えられたタスクを達成するための、やり方、手段、技法および手順を言う。このようなタスクは、特に限定されないが、これらのやり方、手段、技法および手順を含む。それらは、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の分野の開業医に知られている、または、これらの者によって、公知のやり方、手段、技法および手順から容易に誘導される。
明確にするために、別個の実施形態で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよく、または、本発明の任意の他の記載された実施形態に適切なように提供されてもよい。様々な実施形態で説明される特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしで動作不能でない限り、それらの実施形態の本質的な特徴と見なすべきではない。
本明細書の上記に記載され、特許請求の範囲で請求される本発明の様々な実施形態および態様は、以下の実施例において実験的サポートを見つける。
以下の実施例を参照するが、これらの実施例は、上記の説明と共に、本発明を非限定的に説明する。
一般に、本明細書で使用される用語体系（nomenclature）および本発明で利用される実験手順は、分子技術、生化学的技術、微生物学的技術および組換えＤＮＡ技術を含む。そのような技術は、文献で完全に説明されている。たとえば、以下の文献を参照されたし。"Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989)；"Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., Ed. (1994)；Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989)；Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988)；Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York；Birren et al. (Eds.) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998)；米国特許第4,666,828号；第4,683,202号；第4,801,531号；第5,192,659号および第5,272,057号に記載されている方法；"Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., Ed. (1994)；"Culture of Animal Cells-A Manual of Basic Technique" by Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Third Edition；"Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., Ed. (1994)；Stites et al. (Eds.), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994)；Mishell and Shiigi (Eds.), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980)；利用可能なイムノアッセイは、特許文献および科学文献に広く記載されている。例えば、米国特許第3,791,932号；第3,839,153号；第3,850,752号；第3,850,578号；第3,853,987号；第3,867,517号；第3,879,262号；第3,901,654号；第3,935,074号；第3,984,533号；第3,996,345号；第4,034,074号；第4,098,876号；第4,879,219号；第5,011,771号および第5,281,521号；"Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., Ed. (1984)；“Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., Eds. (1985)；"Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., Eds. (1984)；"Animal Cell Culture" Freshney, R. I., Ed. (1986)；"Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986)；"A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press；"PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990)；Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization-A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996)などが挙げられる。これらの全ては、本明細書に完全に記載されているように、参照により組み込まれる。他の一般的な参考文献は、この文献を通して提供されている。その中の手順は、当該技術分野において周知であると考えられ、読者の便宜のために提供される。そこに含まれる全ての情報は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＢＬ−８０４０投与後のＡＭＬ患者における芽細胞モビリゼーションと臨床応答との相関
材料および方法
薬物
凍結乾燥された４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３（ＢＬ−８０４０）は、ＭＳＤ／Ｎ．Ｖ．（Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB, Oss, Netherlands）によって、ｃＧＭＰに従って製造された。
シタラビン（シトシンアラビノシド；ＡＲＡ−Ｃ）は、Hadassah cytotoxica pharmacy（イスラエル）から購入された。
臨床試験デザイン
オープンラベル単一アームフェーズ１／２試験で、再発性または難治性疾患を有するＡＭＬと診断された患者は、１〜２日目で単独療法として、１日１回の皮下（ＳＣ）用量のＢＬ−８０４０を投与され、続いて３〜７日目で、同じ用量のＢＬ−８０４０プラスＡｒａ−Ｃ（６０歳以上の患者では１．５ｇ／ｍ２；６０歳より下の患者では３ｇ／ｍ２）を投与された。ＢＬ−８０４０（０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇ）の６用量レベルは、増殖フェーズのために選択された１．５ｍｇ／ｋｇで、用量漸増フェーズで試験された。モビリゼーションの程度などの広範な薬力学（ＰＤ）パラメータは、研究中に評価された。治療に対する臨床的応答性は、３０日目のＢＭ生検によって決定された。治療に対する臨床的応答性は、３０日目のＢＭ生検によって決定された。
末梢血（ＰＢ）および骨髄（ＢＭ）における芽細胞密度の測定
骨髄芽細胞数は、Lee et al.（Int. Jnl. Lab. Hem. 30：349-364, 2008）によって記載されているような手順を本質的に使用して実行された。
末梢芽細胞数は、O'Connor, B.H.（A Color Atlas and Instructions Manual of Peripheral Cell Morphology, Lippincot Williams, 1984）によって記載されるような手順を本質的に使用して実行された。
臨床応答
ＡＮＬ治療に対する臨床的応答性は、ＡＭＬの国際ワーキンググループの基準に従って決定された（Cheson et al., J. Clin. Oncol. 21: 4642-4649, 2003；Dohner et al., Blood 115: 453-474, 2010；およびde Greef et al., British Journal of Hematology 128: 184-91, 2005）。これらを下記の表４にまとめた。
Figure 2019510005
結果
完全寛解（ＣＲ）、または、不完全な回復を伴う完全寛解（ＣＲｉまたはＣＲｐ）を達成した治療患者は、応答性があると考えられた。少なくとも１ｍｇ／ｋｇのＢＬ−８０４０を投与されている全ての患者の中で、ベースラインＢＭ芽細胞密度において、応答性患者と、非応答性患者との間に本質的に差はなかった（それぞれ、３７．８％および４０．８％：図１）。測定は、シタラビンを有する配列番号１の併用治療の前に行われた。
一方、驚くべきことに、ベースラインＰＢ芽細胞密度は、非応答性の患者と比較して、応答性の患者で実質的に低かった（それぞれ２．９％および１９．３％：図２）。測定は、シタラビンを有する配列番号１の併用治療の前に行われた。非応答性患者のＰＢ芽細胞密度は、ＢＬ−８０４０の最初の投与の後の２または３日後に増加しなかった（すなわち、ベースラインと同じ、または、ベースラインより低いレベルにとどまった）。一方、驚くべきことに、応答性患者のＰＢ芽細胞密度は、ＢＬ−８０４０の最初の投与の後の２または３日後に、それぞれ、３．７倍および３．８倍増加した（図３〜５）。より具体的には、図５は、シタラビン投与開始後である（その日に配列番号１の４時間後に開始した）３日目の注射後８時間のデータを示す。図３および４は、シタラビンとの併用治療の前である。
これらの結果は、低いベースラインＢＭ芽細胞密度を有し、および／またはＢＬ−８０４０投与後にＰＢ芽細胞密度の実質的な増加を有するＡＭＬ患者が、化学療法と組み合わせたＢＬ−８０４０で治療した場合、完全寛解を首尾よく達成する可能性があることを示している。
各刊行物、特許または特許出願が、具体的かつ個別的に、参照により本明細書に組み込まれると示されているのと同程度に、本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、その全体が本明細書に援用される。さらに、本出願における任意の参考文献の引用または識別は、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものと解釈されてはならない。セクション見出しが使用される限り、それらは、必ずしも限定的であると解釈されるべきではない。

Claims (14)

  1. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者の治療計画を選択する方法であって、
    前記方法は、前記被験者の末梢血および所望により骨髄における芽細胞の密度を測定する工程を含み、
    前記被験者は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストで処置されており、
    前記末梢血中の前記芽細胞密度が次の（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の時、
    （ｉ）全末梢白血球の１０％未満
    （ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い
    （ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストでの処置の１日以上後、少なくとも２倍高い
    前記被験者は、前記ＣＸＣＲ４と化学療法剤との併用治療のために選択されることを特徴とする治療計画を選択する方法。
  2. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に対する応答性を最大化する方法であって、前記方法は、
    （ａ）前記ＡＭＬを有する被験者の末梢血および骨髄における芽細胞の密度を測定する工程と、
    （ｂ）前記被験者にＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与する工程と、
    （ｃ）前記末梢血中の前記芽細胞密度が以下の（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）場合、前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストの治療有効量と、化学療法剤の治療有効量とを前記被験者に投与する工程と、を含み、
    （ｉ）全末梢白血球の１０％未満
    （ｉｉ）前記骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い
    （ｉｉｉ）前記工程（ｂ）の１日以上後、少なくとも２倍高い
    前記ＡＭＬの治療に対する前記被験者の応答性を最大化することを特徴とする方法。
  3. ＡＭＬを治療する方法であって、前記方法は、
    （ａ）末梢血中の全白血球の１０％未満である芽細胞の密度を有するＡＭＬと被験者を特定する工程と、
    （ｂ）治療有効量のＣＸＣＲ４−アンタゴニストと、治療有効量の化学療法剤とを前記被験者に投与し、それにより前記ＡＭＬを治療する工程と、を含むことを特徴とするＡＭＬを治療する方法。
  4. ＡＭＬを治療する方法であって、前記方法は、
    （ａ）骨髄中の芽細胞の密度よりも少なくとも５倍低い末梢血中の芽細胞の密度を有するＡＭＬと被験者を特定する工程と、
    （ｂ）治療有効量のＣＸＣＲ４−アンタゴニストと、治療有効量の化学療法剤とを前記被験者に投与し、それにより前記ＡＭＬを治療する工程と、を含むことを特徴とするＡＭＬを治療する方法。
  5. ＡＭＬを治療する方法であって、前記方法は、
    （ａ）被験者へのＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与の少なくとも１日後に、末梢血中の芽細胞の密度の少なくとも２倍の増加を示す前記ＡＭＬと前記被験者を特定する工程と、
    （ｂ）治療有効量の前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストと、治療有効量の化学療法薬とを前記工程（ａ）で特定された前記被験者に投与し、それにより前記ＡＭＬを治療する工程と、を含むことを特徴とするＡＭＬを治療する方法。
  6. 被験者のＡＭＬの治療におけるＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤であって、
    前記被験者は、選択され、前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストで治療され、次の（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）である末梢血中の芽細胞密度を示すことを特徴とするＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
    （ｉ）全末梢白血球の１０％未満
    （ｉｉ）骨髄中の前記芽細胞密度よりも少なくとも５倍低い
    （ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストでの処置の１日以上後、少なくとも２倍高い
  7. 前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＣＸＣＲ４−アンタゴニストペプチドである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
  8. 前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストペプチドは、配列番号１に記載のものである請求項７に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
  9. 前記末梢血中の前記芽細胞の密度は、５％未満である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
  10. 前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストペプチドは、体重１ｋｇ当たり０．１〜５ｍｇの１日用量で前記被験者に投与される請求項８または９に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
  11. 前記ＣＸＣＲ４アンタゴニスト−ペプチドは、皮下投与される請求項７ないし１０のいずれか１項に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
  12. 前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストは、前記化学療法剤の投与の少なくとも１日前に、単独療法として前記被験者に投与される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
  13. 前記ＣＸＣＲ４−アンタゴニストは、前記化学療法剤の投与の少なくとも１時間前に、前記被験者に投与される請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
  14. 前記化学療法剤は、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）を含む請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の方法またはＣＸＣＲ４アンタゴニストおよび化学療法剤。
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