JP2019509311A - デングウイルスに対する抗体分子の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2016年3月25日に出願された米国仮出願第62/313,558号の利益を主張する。上記出願の内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、かつその全体が参考として本明細書に援用される配列表を含有する。2017年3月20日に作成された前記ASCIIコピーは、P2029−7010WO_SL.txtと命名され、74,975バイトのサイズである。
配列DVYMS(配列番号3)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列、ただし、Vが変化していないことを条件とする)を含むHC CDR1と、
配列RIDPENGDTKYDPKLQG(配列番号4)(または、それから1、2、3、4もしくは5アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、Lが変化していないことを条件とする)を含むHC CDR2と、
配列GWEGFAY(配列番号5)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むHC CDR3と
を含む重鎖(HC)免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。
配列RASENVDKYGNSFMH(配列番号6)(または、それから1、2、3、4もしくは5アミノ酸以下が異なる配列)を含むLC CDR1と、
配列RASELQW(配列番号7)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むLC CDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むLC CDR3と
を含む軽鎖免疫グロブリン(LC)可変領域セグメントを含む。
(a)
配列DVYMS(配列番号3)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、
Vが変化していないことを条件とする)を含むHC CDR1と、
配列RIDPENGDTKYDPKLQG(配列番号4)(または、それから1、2、Lが変化していないことを条件とする)を含むHC CDR2と、
配列GWEGFAY(配列番号5)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むHC CDR3と
を含む重鎖(HC)免疫グロブリン可変領域セグメント; ならびに
(b)
配列RASENVDKYGNSFMH(配列番号6)(または、それから1、2、3、4もしくは5アミノ酸以下が異なる配列)を含むLC CDR1と、
配列RASELQW(配列番号7)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むLC CDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むLC CDR3と
を含む軽鎖(LC)免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)
配列DVYMS(配列番号3)を含むHC CDR1と、
配列RIDPENGDTKYDPKLQG(配列番号4)を含むHC CDR2と、
配列GWEGFAY(配列番号5)を含むHC CDR3と
を含む重鎖(HC)免疫グロブリン可変領域セグメント、および
(b)
配列RASENVDKYGNSFMH(配列番号6)を含むLC CDR1と、
配列RASELQW(配列番号7)を含むLC CDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)を含むLC CDR3と
を含む軽鎖(LC)免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
(a)約10〜約50mg/mL、例えば、約10〜約40mg/mL、例えば、約20〜約30mg/mL、例えば、約25mg/mLの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
(b)約10mM〜約50mM、例えば、約20mM〜約40mM、例えば、約25mMの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
(c)約50mM〜約100mM、約60mM〜約90mM、約70mM〜約80mM、例えば、約75mMの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、および
(d)約50mM〜約200mM、例えば、約60mM〜約100mM、例えば、約75mMの濃度の安定化剤、例えば、アルギニン、
を含み、製剤のpHは、約5.5〜約7.0、例えば、約6.5である。
(a)約10〜約50mg/mL、例えば、約10〜約40mg/mL、例えば、約20〜約30mg/mL、例えば、約25mg/mLの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
(b)約10mM〜約50mM、例えば、約20mM〜約40mM、例えば、約25mMの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
(c)約50mM〜約100mM、約60mM〜約90mM、約70mM〜約80mM、例えば、約75mMの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、
(d)約50mM〜約200mM、例えば、約60mM〜約100mM、例えば、約75mMの濃度の安定化剤、例えば、アルギニン、
(e)約0.01%〜約0.04%、例えば、約0.02%の濃度の界面活性剤、例えば、ポリソルベート80
を含み、製剤のpHは、約5.5〜約7.0、例えば、約6.5である。
(a)約10〜約50mg/mL、例えば、約10〜約40mg/mL、例えば、約20〜約30mg/mL、例えば、約25mg/mLの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
(b)約10mM〜約50mM、例えば、約20mM〜約40mM、例えば、約25mMの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
(c)約50mM〜約100mM、約60mM〜約90mM、約70mM〜約80mM、例えば、約75mMの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、および
(d)約50mM〜約150mM、例えば、約90mM〜約110mM、例えば、約100mMの濃度の炭水化物、例えば、スクロース
を含み、製剤のpHは、約5.5〜約7.0、例えば、約6.5である。
(a)約10〜約50mg/mL、例えば、約10〜約40mg/mL、例えば、約20〜約30mg/mL、例えば、約25mg/mLの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
(b)約10mM〜約50mM、例えば、約20mM〜約40mM、例えば、約25mMの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
(c)約50mM〜約100mM、約60mM〜約90mM、約70mM〜約80mM、例えば、約75mMの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、
(d)約50mM〜約150mM、例えば、約90mM〜約110mM、例えば、約100mMの濃度の炭水化物、例えば、スクロース、および
(e)約0.01%〜約0.04%、例えば、約0.02%の濃度の界面活性剤、例えば、ポリソルベート80
を含み、製剤のpHは、約5.5〜約7.0、例えば、約6.5である。
(a)約10〜約50mg/mL、例えば、約10〜約40mg/mL、例えば、約20〜約30mg/mL、例えば、約25mg/mLの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
(b)約15mM〜約50mM、例えば、約25mMの濃度の緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、
(c)約50mM〜約100mM、約60mM〜約90mM、約70mM〜約80mM、例えば、約75mMの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、および
(d)約50mM〜約150mM、例えば、約60mM〜約100mM、例えば、約75mMの濃度の炭水化物、例えば、スクロース、
を含み、製剤のpHは、約5.5〜約7.0、例えば、約6.5である。
a)高親和性で、例えば、約100nM、典型的には、約10nM、より典型的には、約10〜0.01nM、約5〜0.01nM、約3〜0.05nM、約1〜0.1nM未満またはより強い、例えば、約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満の解離定数(KD)で、EDIII(例えば、いずれかのデングウイルス血清型由来、例えば、DV−1、DV−2、DV−3またはDV−4由来の1種または複数のEDIII、例えば、DV−1、DV−2、DV−3またはDV−4由来の全4種のEDIII)に結合する、
b)高親和性で、例えば、約100nM、例えば、約10nM、例えば、約10〜1nM未満またはより強い、例えば、約10、8、6、5、4または3nM未満の解離定数(KD)で、DV−4 EDIIIに結合する、
c)抗体A11(本明細書において4E5Aとも称される)および/または抗体4E11よりも高い親和性で、例えば、少なくとも2、3、4、5、6、8、10、12、15、100、1,000、5,000または10,000倍高い親和性で、DV−4および/またはDV−3 EDIIIドメインに結合する、
d)例えば、フォーカス低下中和検査(focus reduction neutralization test)またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において、デングウイルス(例えば、DV−1、DV−2、DV−3およびDV−4のうち1種または複数、例えば、DV−1、DV−2、DV−3およびDV−4の全て)を中和する、
e)例えば、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において、抗体A11および/または抗体4E11と比較して改善されたIC50で、例えば、少なくとも2、3、4、5、6、8、10、12、25、50、75、100または1,000倍改善されたIC50で、DV−4を中和する、
f)例えば、VHおよび/またはVLにおいて、例えば、1個または複数のCDRまたはフレームワーク領域において、A11と比べて1個または複数の位置に変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)を有する、
g)変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)、例えば、置換、例えば、A11と比べて重鎖CDR1領域にT33V置換を有する、
h)変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)、例えば、A11と比べて重鎖FW1における位置26に欠失を有する、
i)変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)例えば、置換、例えば、A11と比べた重鎖CDR1領域のT33V変異、および変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)、例えば、A11と比べた重鎖FW1における位置26の欠失の両方を有する、
j)変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)、例えば、置換、例えば、A11と比べて重鎖CDR1領域にT33V変異を有し、改善された(例えば、A11と比べて)、デングウイルス、例えば、DV−1、DV−2、DV−3およびDV−4のうち1種または複数(例えば、全種)への結合および/またはその中和を有する、
k)変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)、例えば、A11と比べて重鎖FW1における位置26に欠失を有し、改善された(例えば、A11と比べて)、デングウイルス、例えば、DV−1、DV−2、DV−3およびDV−4のうち1種または複数(例えば、全種)、例えば、DV−4への結合および/またはその中和を有する、
l)変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)、例えば、置換、例えば、A11と比べた重鎖CDR1領域のT33V変異および変異(例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち1種または複数)、例えば、A11と比べた重鎖FW1における位置26の欠失の両方を有し、改善された(例えば、A11と比べて)、デングウイルス、例えば、DV−1、DV−2、DV−3およびDV−4のうち1種または複数(例えば、全種)、例えば、DV−4への結合および/またはその中和を有する、
m)例えば、少なくとも2、3、4、5、6、8、10、12、25、50、75、100または1,000倍高い親和性で、1種または複数(1種または複数のDV−1株、1種または複数のDV−2株、1種または複数のDV−3株、1種または複数のDV−4株、例えば、DENV−4 BC2、DENV−4−Sing10、DENV−4 NewCal09、DENV−4 Phil56、DENV−4 Thailand/1997、DENV−3 Sing09、DENV−3 Nic10、DENV−4 Brazil/2011、DENV−4 Venezuela/2008、DENV−4 Colombia/1997、DENV−3 H87、DENV−3 Puerto Rico/1977、DENV−3 Cambodia/2008、DENV−2 Peru95、DENV−2 Sing08、DENV−2 NGC、DENV−2 Venezuela/2007、DENV−2 Vietnam/2007、DENV−1 Hawaii/1944、DENV−2 New Guinea/1944(NGC)、DENV−3 Philippines/1956(H87)、DENV−4 Mexico/1997(BC287/97)およびDENV−4 H241のうち1種または複数)のEDIIIへの改善された結合を呈する、
n)例えば、ウイルスの不活性化を引き起こし得る、ビリオンの表面におけるEタンパク質のネイティブ構造を破壊する、
o)EDIIIにおけるエピトープ、例えば、A11またはB11モノクローナル抗体によって認識されるエピトープと同じまたは同様のエピトープに特異的に結合する、
p)表1の抗体、例えば、D88、A48、F38、F108またはC88と同じまたは同様の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示す、
q)表1に記載されている抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)、例えば、D88、A48、F38、F108またはC88と同じまたは同様の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示す、
r)表2に示すアミノ酸配列を含む抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは同様の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示す、
s)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表1から選択される抗体分子、例えば、D88、A48、F38、F108またはC88である第2の抗体分子のEDIIIへの結合を阻害、例えば、競合的に阻害する、
t)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表1から選択される抗体分子、例えば、D88、A48、F38、F108またはC88である第2の抗体分子と同じまたは重複するEDIIIに対するエピトープに結合する、
u)結合に関して競合し、本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表1から選択される抗体分子、例えば、D88、A48、F38、F108またはC88である第2の抗体分子と同じEDIIIに対するエピトープに結合する、
v)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表1から選択される抗体分子、例えば、D88、A48、F38、F108またはC88の1種または複数の生物学的特性を有する、
w)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表1から選択される抗体分子、例えば、D88、A48、F38、F108またはC88の1種または複数の薬物動態学的特性を有する、あるいは
x)デングウイルスの1種または複数の活性を阻害する、例えば、ウイルスを中和する(例えば、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において測定される)。
(a)
配列
配列
配列GWEGFAY(配列番号5)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR3と
を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;
(b)
配列RASENVDKYGNSFMH(配列番号6)(または、それから1、2、3、4もしくは5アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR1と、
配列RASELQW(配列番号7)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR3と
を含む軽鎖可変領域セグメント
を含む抗体分子を提供する。
(a)
配列番号33と比べて位置26の欠失を含むFW1と、
配列
配列
配列GWEGFAY(配列番号5)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR3と
を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;ならびに
(b)
配列RASENVDKYGNSFMH(配列番号6)(または、それから1、2、3、4もしくは5アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR1と、
配列RASELQW(配列番号7)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR3と
を含む軽鎖可変領域セグメント
を含む抗体分子を提供する。
(a)
配列
配列
配列
を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント;
(b)
配列
配列RASELQW(配列番号7)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)(または、それから1、2もしくは3アミノ酸以下が異なる配列)を含むCDR3と
を含む軽鎖可変領域セグメント
を含む抗体分子を提供する。
表のそれぞれをより詳細に本明細書に記載する。
本明細書において、冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」は、この冠詞の文法上の目的語の1個または2個以上(例えば、少なくとも1個)を指す。
抗デング抗体の例示的な配列について、下表1〜4で説明する。
抗体分子の製剤は、例えば、本明細書に記載されている抗デング抗体分子および緩衝液を含むことができる。製剤のpHは一般に、pH5.5〜7.0である。
本明細書に記載されている製剤のpHは一般に、約pH5.0〜約7.5の間、例えば、約pH5.5〜約6.5、約pH5.5〜約6.0、約pH6.0〜約6.5、約pH6.5〜約7.0、pH5.5、pH6.0、pH6.5またはpH7.0である。一般に、pH5.5〜pH7.0に溶液を維持することができる緩衝液が、製剤の調製に使用される。適した緩衝液は、クエン酸、HEPES、ヒスチジン、アルギニン、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム(K2HPO4)、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(NaH2PO4)、トリス塩基およびトリス−HClを限定することなく含む。緩衝液の濃度は、約5mM〜約100mMの間、例えば、約5mM〜約50mMである。一部の事例において、リン酸ナトリウム緩衝液は、約25mMの濃度で使用される。一部の事例において、クエン酸ナトリウム緩衝液は、約10mMまたは25mMの濃度で使用される。他の事例において、ヒスチジン緩衝液は、約25mMの濃度で使用される。一部の事例において、アルギニン緩衝液は、約25mMの濃度で使用される。
張度剤は、当技術分野で公知であり、例えば、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムを含む。
ある特定の実施形態において、製剤中に界面活性剤が含まれる。界面活性剤の例は、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート−20、ポリソルベート−40、ポリソルベート−60、ポリソルベート−65、ポリソルベート−80またはポリソルベート−85)等の非イオン性界面活性剤;ポロクサマー(例えば、ポロクサマー188);Triton(商標);ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);ラウリル(laurel)硫酸ナトリウム;オクチルグリコシドナトリウム(sodium octyl glycoside);ラウリル−スルホベタイン、ミリスチル−スルホベタイン、リノレイル−スルホベタイン、ステアリル−スルホベタイン、ラウリル−サルコシン、ミリスチル−サルコシン、リノレイル−サルコシン、ステアリル−サルコシン、リノレイル−ベタイン、ミリスチル−ベタイン、セチル−ベタイン、ラウロアミドプロピル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、リノレアミドプロピル−ベタイン、ミリスタミドプロピル−ベタイン、パルミドプロピル−ベタイン、イソステラミドプロピル−ベタイン(例えば、ラウロアミドプロピル)、ミリスタミド(myristarnido)プロピル−、パルミドプロピル−またはイソステラミドプロピル−ジメチルアミン;ナトリウムメチルココイル−または二ナトリウムメチルオフェイル(ofeyl)−タウレート(taurate);ならびにMonaquat(商標)シリーズ(Mona Industries,Inc.、Paterson、N.J.)、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ポリオキシエチレン(polyox ethylene)−ステアレート(stearates)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー(ポロクサマー、プルロニック(Piuronic))ならびにエチレンおよびプロピレングリコールのコポリマー(例えば、プルロニック、PF68)を限定することなく含む。例えば、界面活性剤は、約0.001%〜0.5%、例えば、約0.005%〜0.05%、約0.005%〜約0.2%および約0.01%〜0.2%の量で、製剤(液体または凍結乾燥前)中に存在することができる。一実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート(poiysorbate)80である。一実施形態において、ポリソルベート80濃度は、約0.001〜0.05%(w/v)である。一実施形態において、ポリソルベート80濃度は、約0.02%(w/v)である。
凍結保護剤は、当技術分野で公知であり、例えば、スクロース、トレハロース、ソルビトールおよびグリセロールを含む。生物系において低い毒性を示す凍結保護剤が一般に使用される。凍結保護剤は、約50mM〜約150mMの濃度で製剤中に含まれる。
製剤は、滅菌溶液または滅菌凍結乾燥物として貯蔵される。製剤における微生物の作用の防止は、製剤に少なくとも1種の抗細菌剤および/または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールその他を含むことにより達成することもできる。一部の事例において、凍結乾燥物は、静菌水(例えば、0.9%ベンジルアルコールを含有する水)により再構成される。製剤における保存薬の包含についての考慮は、具体的な製剤および送達方法と適合性の保存薬を同定する方法と同様に、当技術分野で公知である(例えば、Guptaら(2003年)AAPS Pharm. Sci.5巻:論文8、1〜9ページを参照)。「保存薬」は、希釈剤に添加して、再構成された製剤における細菌作用を基本的に低減させ、これにより、例えば複数回使用の再構成された製剤の産生を容易にすることができる化合物である。潜在的な保存薬の例として、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム(アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物)および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。他の種類の保存薬は、フェノール、ブチルおよびベンジルアルコール等の芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、ならびにm−クレゾールを含む。
ある態様において、本開示は、本明細書に記載されている製剤を作製する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載されている抗デング抗体分子(例えば、D88)を、本明細書に記載されている緩衝剤、および本明細書に記載されている張度剤または本明細書に記載されている安定化剤の一方または両方と、任意選択でさらに、本明細書に記載されている界面活性剤、炭水化物またはその両方と組み合わせ、これにより、製剤を作製するステップを含む。
例示的な抗デング抗体分子製剤は、表7に記載されている。
(a)
配列DVYMS(配列番号3)を含むHC CDR1と、
配列RIDPENGDTKYDPKLQG(配列番号4)を含むHC CDR2と、
配列GWEGFAY(配列番号5)を含むHC CDR3と
を含む重鎖(HC)免疫グロブリン可変領域セグメント、および
(b)
配列RASENVDKYGNSFMH(配列番号6)を含むLC CDR1と、
配列RASELQW(配列番号7)を含むLC CDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)を含むLC CDR3と
を含む軽鎖(LC)免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。
液体
一部の事例において、抗体を含有する製剤は、液体として貯蔵される。したがって、製剤が、4℃または室温を含む斯かる条件下で比較的安定であることが望ましい。製剤の適合性を決定する一方法は、試料製剤を、撹拌または貯蔵(例えば、4℃、25℃または45℃で)にある期間(例えば、1週間、2週間または4週間)付し、撹拌または貯蔵後に蓄積したLMW種および/またはHMW種の量を決定し、これを、撹拌または貯蔵手順前の試料に存在するLMW種またはHMW種の量と比較することである。LMWまたはHMW種の増加は、安定性減少を示す。
一部の事例において、抗体を含有する製剤は、貯蔵のために凍結される。したがって、製剤が、凍結融解サイクル下を含む斯かる条件下で比較的安定であることが望ましい。製剤の適合性を決定する一方法は、試料製剤を、少なくとも2回、例えば、3、4、5、8、10回またはそれよりも多いサイクルの凍結(例えば、−20℃または−80℃における)および融解(例えば、37℃水浴における急速融解または2°〜8℃における緩徐融解による)に付し、凍結融解サイクル後に蓄積したLMW種および/またはHMW種の量を決定し、これを、凍結融解手順前の試料に存在するLMW種またはHMW種の量と比較することである。LMWまたはHMW種の増加は、安定性減少を示す。
製剤は、凍結乾燥後に貯蔵することができる。したがって、凍結乾燥後の製剤のタンパク質成分の安定性に関する製剤の検査は、製剤の適合性の決定に有用である。方法は、試料製剤が凍結の代わりに凍結乾燥され、その本来の容量へと再構成され、LMW種および/またはHMW種の存在に関して検査されることを除いて、凍結に関しての上記の方法と同様である。凍結乾燥された試料製剤は、凍結乾燥されなかった対応する試料製剤と比較される。対応する試料と比較した、凍結乾燥された試料におけるLMWまたはHMW種の増加は、凍結乾燥された試料における安定性減少を示す。
一部の事例において、製剤は、噴霧乾燥され、次いで貯蔵される。噴霧乾燥は、当技術分野で公知の方法を使用して行われ、液体または凍結噴霧乾燥を使用するように修飾することができる(例えば、Niro Inc.(Madison、WI)、Upperton Particle Technologies(Nottingham、England)もしくはBuchi(Brinkman Instruments Inc.、Westbury、NY)、または米国特許出願公開第2003/0072718号および同第2003/0082276号由来の方法等の方法を使用)。
LMW種およびHMW種の蓄積は、抗体安定性の有用な尺度である。製剤におけるLMWまたはHMWのいずれかの蓄積は、製剤の一部として貯蔵されたタンパク質の不安定性を示す。サイズ排除クロマトグラフィとHPLCを使用して、LMWおよびHMW種の存在を決定することができる。斯かる測定に適したシステムは、当技術分野で公知であり、例えば、HPLCシステム(Waters、Milford、MA)がある。当技術分野で公知の他のシステムを使用して、製剤における抗体の完全性を評価することができ、例えば、SDS−PAGE(HMWおよびLMW種をモニターするため)、抗体活性のバイオアッセイ、酵素結合免疫吸着測定法、精製された標的タンパク質(例えば、デング)に結合する能力、およびカチオン交換−HPLC(CEX−HPLC;バリアントを検出し、表面電荷をモニターするため)がある。一例において、バイオアッセイは、異なる濃度の製剤化された抗体分子の存在下でデング依存性活性の阻害が試験されて生物活性を実証する、細胞に基づくアッセイである。
本願はまた、本明細書に記載されている製剤を含み、製剤の使用のための指示を提供する製造品を提供する。製造品は、製剤の含有に適した容器を含むことができる。適した容器は、次のものに限定されないが、ボトル、バイアル、シリンジ、試験管、ネブライザー(例えば、超音波または振動メッシュネブライザー)、i.v.溶液バッグまたは吸入器(例えば、定量吸入器(MDI)または乾燥粉末吸入器(DPI))となることができる。容器は、ガラス、金属、またはポリカーボネート、ポリスチレンもしくはポリプロピレン等のプラスチック等、いずれか適した材料で作ることができる。一般に、容器は、製剤から有意な量のタンパク質を吸着せず、製剤の成分と反応性ではない材料のものである。一部の実施形態において、容器は、West 4432/50 1319シリコン処理グレーストッパーまたはWest 4023 Durafluorストッパーを備える透明ガラスバイアルである。一部の実施形態において、容器は、シリンジである。具体的な実施形態において、製剤は、予め充填されたシリンジ内に、約6.5のpHにおける約25mg/mLの本明細書に記載されている抗体分子、約25mMヒスチジン、約75mM塩化ナトリウムおよび約100mMスクロースを含む。ある特定の実施形態において、シリンジは、自動注入器デバイスによる使用に適する。
本明細書に記載されている抗体分子および製剤は、動物モデルにおいて評価することができる。例えば、動物モデルを使用して、デングウイルス感染、複製および/または伝染の低下における本明細書に記載されている抗体分子または製剤の有効性を検査することができる。本明細書に記載されている抗体分子または製剤の評価に使用することができる例示的な動物モデルとして、AG129マウスモデル(例えば、Tharakaramanら、Proc Natl Acad Sci U S A.2013年;110巻(17号):E1555〜64頁;Johnsonら、J Virol.1999年;73巻(1号):783〜6頁に記載);非マウス適応マウスモデル(例えば、TanらPLoS Negl Trop Dis.2010年;4巻(4号):e672頁に記載されている非マウス適応DENV−2 D2Y98Pマウスモデル);ヒト化マウスモデル(例えば、Sridharanら、J Virol.2013年;87巻(21号):11648〜58頁に記載);非ヒト霊長類モデル(例えば、GoncalvezらProc Natl Acad Sci U S A.2007年;104巻(22号):9422〜7頁に記載);および蚊モデル(例えば、VuらPLoS Negl Trop Dis.2010年;4巻(7号):e757頁に記載)が挙げられるがこれらに限定されない。
一部の態様において、本開示は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された、本明細書に記載されている抗デング抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書において、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性のありとあらゆる溶媒、分散媒、等張性および吸収遅延剤その他を含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口的、直腸、脊髄または表皮投与(例えば、注射または注入による)に適することができる。ある特定の実施形態において、医薬組成物における抗体分子の約5%未満、例えば、約4%、3%、2%または1%未満が、凝集体として存在する。他の実施形態において、医薬組成物における抗体分子の少なくとも約95%、例えば、少なくとも約96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.8%またはそれよりも多くが、単量体として存在する。一部の実施形態において、抗体凝集体または単量体のレベルは、クロマトグラフィ、例えば、高速サイズ排除クロマトグラフィ(HP−SEC)によって決定される。
本開示はまた、本明細書に記載されている抗デング抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域ならびにCDRをコードするヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる抗デング抗体分子の製剤を特色とする。例えば、本開示は、本明細書に開示されている抗体分子、例えば、表1の抗体または抗体の部分、例えば、表2の可変領域のうち1種または複数から選択される抗デング抗体分子のそれぞれ重および軽鎖可変領域をコードする第1および第2の核酸を特色とする。本核酸は、本明細書における表におけるアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれを超えて同一の、または本明細書における表に示す配列から3、6、15、30もしくは45ヌクレオチド以下が異なる配列)のうちいずれか1種をコードするヌクレオチド配列を含むことができる。
本明細書に記載されている抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターから産生された抗デング抗体分子の製剤が、本明細書にさらに提供される。一部の実施形態において、本ベクターは、本明細書に記載されている抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、本ベクターは、本明細書に記載されているヌクレオチド配列を含む。ベクターとして、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(YAC)が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示はまた、本明細書に記載されている抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞から産生された抗デング抗体分子の製剤を提供する。例えば、本宿主細胞は、表5の核酸、それと実質的に相同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%もしくはそれを超えて同一の、および/または本明細書に記載されているストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列)、または前記核酸のうち1種の部分を含むことができる。その上、本宿主細胞は、表2もしくは表3のアミノ酸配列をコードする核酸、それと実質的に相同な配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれを超えて同一の配列)、または前記配列のうち1種の部分を含むことができる。
本明細書に開示されている抗体分子を含む製剤は、in vitroおよびin vivo薬学的有用性(例えば、治療上および予防上、ならびに/または診断上の有用性)を有する。一部の実施形態において、抗体分子は、デングウイルスを中和する。例えば、このような分子は、培養中の、in vitroもしくはex vivoの細胞に、または被験体、例えば、ヒト被験体に例えばin vivoで投与して、デングウイルスを中和することができる。したがって、一部の態様において、本開示は、被験体におけるデングウイルス感染を処置する方法であって、デングウイルス感染が処置されるように、本明細書に記載されている抗体分子の本明細書に記載されている製剤を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。例えば、このような製剤は、培養中の細胞に、例えばin vitroもしくはex vivoで、または被験体に、例えばin vivoで投与して、デングウイルス感染を処置、防止および/または診断することができる。
デングウイルスは、ウイルス表面にE(エンベロープ)タンパク質を呈する。Eタンパク質は、宿主細胞へのウイルスの付着に寄与する。Eタンパク質は、DIドメイン(9ストランドのベータ−バレル)、DIIドメイン(宿主細胞との融合に関係付けられる疎水性ドメイン)およびDIIIドメイン(細胞外ドメイン)を含む。理論に拘束されることを望まないが、一部の実施形態において、本明細書に記載されている抗体分子は、そのEタンパク質DIII(EDIII)ドメインに結合することにより、例えば、ウイルスが宿主細胞と融合するのを防止する、ウイルスが宿主細胞に結合するのを防止する、Eタンパク質の構造を破壊する、またはウイルスを不安定化することにより、デングウイルスを中和することができる。
本抗デング抗体分子を含む製剤は、他の治療法と組み合わせて使用することができる。例えば、併用療法は、1種または複数の追加的な治療剤、例えば、抗ウイルス剤(他の抗デング抗体を含む)、ワクチン(デングウイルスワクチンを含む)または免疫応答を増強する薬剤と同時製剤化および/または同時投与した抗デング抗体分子を含むことができる。他の実施形態において、本抗体分子は、静脈内湿潤化(intravenous hydration)、解熱剤(アセトアミノフェン等)または輸血等、他の治療的処置様式と組み合わせて投与される。斯かる併用療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に利用し、これにより、様々な単独療法に伴う可能性のある毒性または合併症を回避することができる。
一部の態様において、本開示は、in vitro(例えば、血液試料等、生物学的試料における)またはin vivo(例えば、被験体におけるin vivoイメージング)でデングウイルスEタンパク質の存在を検出するための診断方法を提供する。本方法は、(i)試料を本明細書に記載されている抗体分子に接触させるステップ、または被験体に抗体分子を投与するステップと、(任意選択で)(ii)参照試料、例えば、対照試料(例えば、血漿または血液等、対照生物学的試料)または対照被験体を本明細書に記載されている抗体分子に接触させるステップと、(iii)抗体分子と、試料もしくは被験体または対照試料もしくは被験体との間の複合体の形成を検出するステップであって、対照試料または被験体と比べた試料または被験体における複合体の形成の変化、例えば、統計的に有意な変化が、試料におけるデングウイルスの存在を示すステップとを含む。抗体分子は、検出可能な物質で直接的にまたは間接的に標識して、結合した抗体または結合していない抗体の検出を容易にすることができる。適した検出可能な物質は、上述のおよびより詳細に後述する様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性材料を含む。
本実施例は、本明細書に記載されている例示的な抗デング抗体分子、例えば、D88に関するスクリーニング試験の概要を述べる。適した製剤成分および候補製剤を検査した。
試験において使用した製剤成分および候補製剤を表7に示す。全製剤は、25mg/mLのD88抗デング抗体を含有する。時点スケジュールを表8に示す。
試験対照(10mMクエン酸ナトリウムpH6.0、100mM NaCl、0.02%ポリソルベート80)と共に、21種の候補製剤を調製し、解析した。製剤の質量オスモル濃度を図2Aに示す。製剤のpHを図2Bに示す。
本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許および受託番号は、あたかも個々の刊行物または特許のそれぞれが、参考として本明細書に援用されると特にかつ個々に示されているかのように、これによりここに本明細書の一部を構成するものとしてそれらの内容全体を援用する。
本明細書における組成物および方法の具体的な実施形態を記述してきたが、上述の明細書は、説明的であって制限的ではない。本発明の多くの変種は、本明細書および後述する特許請求の範囲の概説により、当業者であれば明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、斯かる変種と共に、その均等物の全範囲および本明細書と共に、特許請求の範囲の参照により決定されるべきである。
Claims (79)
- 抗デング抗体分子、緩衝剤、および張度剤または安定化剤のうち一方または両方を含む製剤であって、前記抗体分子が、以下:
(a)
配列DVYMS(配列番号3)を含むHC CDR1と、
配列RIDPENGDTKYDPKLQG(配列番号4)を含むHC CDR2と、
配列GWEGFAY(配列番号5)を含むHC CDR3と
を含む重鎖(HC)免疫グロブリン可変領域セグメント、および
(b)
配列RASENVDKYGNSFMH(配列番号6)を含むLC CDR1と、
配列RASELQW(配列番号7)を含むLC CDR2と、
配列QRSNEVPWT(配列番号8)を含むLC CDR3と
を含む軽鎖(LC)免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む、製剤。 - 前記緩衝剤が、ヒスチジン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルギニン、クエン酸、HEPES、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス塩基またはトリス−HClのうち1種または複数を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記張度剤が、塩化ナトリウム、デキストロース、グリセリン、マンニトールまたは塩化カリウムのうち1種または複数を含む、請求項1または2に記載の製剤。
- 前記安定化剤が、アミノ酸もしくはその代謝産物、炭水化物、ヒト血清アルブミン(HSA)、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼイン、グロブリン、α−ラクトアルブミン、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、リゾチーム、ミオグロビン、オボアルブミンまたはRNase Aのうち1種または複数を含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記アミノ酸またはその代謝産物が、アルギニン、グリシン、アラニン(例えば、α−アラニンまたはβ−アラニン)、ベタイン、ロイシン、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、4−ヒドロキシプロリン、サルコシン、γ−アミノ酪酸(GABA)、オピン(例えば、アラノピン、オクトピンまたはストロンビン)またはトリメチルアミンN−オキシド(TMAO)のうち1種または複数を含む、請求項4に記載の製剤。
- 前記炭水化物が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、デキストラン、イノシトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトースまたはラフィノースのうち1種または複数を含む、請求項4または5に記載の製剤。
- 前記抗体分子が、約10mg/mL〜約50mg/mL、約10mg/mL〜約40mg/mLまたは約20mg/mL〜約30mg/mLの濃度で存在する、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記抗体分子が、約25mg/mLの濃度で存在する、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記抗体分子が、配列番号1の重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記抗体分子が、配列番号2の軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記抗体分子が、配列番号1のVHアミノ酸配列および配列番号2のVLアミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約5mM〜約50mMまたは約10mM〜約25mMの濃度で存在する、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、リン酸ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約10〜約50mMまたは約20mM〜約30mMの濃度のリン酸ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約25mMの濃度のリン酸ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、クエン酸ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約5mM〜約50mM、約10mM〜約40mMまたは約20mM〜約30mMの濃度のクエン酸ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約10mMまたは約25mMの濃度のクエン酸ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約10〜約50mMまたは約20mM〜約30mMの濃度のヒスチジンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約25mMの濃度のヒスチジンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、アルギニンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約10〜約50mMまたは約20mM〜約30mMの濃度のアルギニンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約25mMの濃度のアルギニンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、約5.5〜約7.5、約6.0〜約7.0、約6.0〜約6.5または約6.5〜約7.0のpHをもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、
(a)リン酸ナトリウムを含み、約7.0のpHをもたらす、
(b)クエン酸ナトリウムを含み、約6.0のpHをもたらす、
(c)クエン酸ナトリウムを含み、約6.5のpHをもたらす、
(d)ヒスチジンを含み、約6.5のpHをもたらす、または
(e)アルギニンを含み、約7.0のpHをもたらす、
先行する請求項のいずれかに記載の製剤。 - 張度剤をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記張度剤が、約10mM〜約500mM、約50mM〜約200mM、約50mM〜約100mMまたは約75mM〜約150mMの濃度で存在する、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記張度剤が、塩化ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記張度剤が、約50mM〜約150mM、約50mM〜約100mM、約50mM〜約75mMまたは約75mM〜約100mMの濃度の塩化ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記張度剤が、約75mM、約100mMまたは約150mMの濃度の塩化ナトリウムを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記張度剤が、約150mOsm/kg〜約400mOsm/kg、約200mOsm/kg〜約350mOsm/kgまたは約250mOsm/kg〜約300mOsm/kgの張度(質量オスモル濃度)をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 約5.0〜約7.5、約6.0〜約7.0、約6.0〜約6.5または約6.5〜約7.0のpHを有する、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 約6.0、約6.5または約7.0のpHを有する、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 界面活性剤をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、約0.005%〜約0.1%、約0.01%〜約0.05%または約0.02%〜約0.04%の濃度で存在する、請求項36に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、約0.02%の濃度で存在する、請求項36または37に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)を含む、請求項36〜38のいずれかに記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート80を含み、約0.01%〜約0.05%または約0.02%〜約0.04%の濃度で存在する、請求項36から39のいずれかに記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート80を含み、約0.02%の濃度で存在する、請求項36から40のいずれかに記載の製剤。
- 安定化剤をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記安定化剤が、約50mM〜約200mM、約50mM〜約150mM、約75mM〜約125mMまたは約75mM〜約100mMの濃度で存在する、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記安定化剤が、アミノ酸である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記アミノ酸が、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、メチオニン、プロリン、リシン、グルタミン酸またはこれらの組み合わせである、請求項44に記載の製剤。
- 前記安定化剤が、アルギニンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 約50mM〜約200mMまたは約75mM〜約150mMの濃度のアルギニンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 約75mMまたは約150mMの濃度のアルギニンを含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- (a)約10mg/mL〜約50mg/mLの濃度の前記抗体分子、
(b)約10mM〜約50mMの濃度のヒスチジン、
(c)約50mM〜約150mMの濃度の塩化ナトリウム、および
(d)約50mM〜約200mMの濃度のアルギニン
を含み、pHが、約5.5〜約7.0である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。 - 約25mg/mLの前記抗デング抗体分子、約25mMヒスチジン、約75mM塩化ナトリウムおよび約75mMアルギニンを含み、pHが、約6.5である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- (a)約10mg/mL〜約50mg/mLの濃度の前記抗体分子、
(b)約10mM〜約50mMの濃度のヒスチジン、
(c)約50mM〜約150mMの濃度の塩化ナトリウム、
(d)約50mM〜約200mMの濃度のアルギニン、および
(e)約0.01%〜約0.05%の濃度のポリソルベート80
を含み、pHが、約5.5〜約7.0である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。 - 約25mg/mLの前記抗体分子、約25mMヒスチジン、約75mM塩化ナトリウム、約75mMアルギニンおよび0.02%ポリソルベート80を含み、pHが、約6.5である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 炭水化物をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記炭水化物が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、デキストラン、イノシトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、ラフィノース、これらの組み合わせを含む、請求項53に記載の製剤。
- 前記炭水化物が、約50mM〜約150mM、約75mM〜約125mM、約50mM〜約100mMまたは約100mM〜約150mMの濃度で存在する、請求項53または54に記載の製剤。
- 前記炭水化物が、スクロースを含む、請求項53から55のいずれかに記載の製剤。
- 前記炭水化物が、約50mM〜約150mMまたは約75mM〜約100mMの濃度のスクロースを含む、請求項53から56のいずれかに記載の製剤。
- 前記炭水化物が、約75mMまたは約100mMの濃度のスクロースを含む、請求項53から57のいずれかに記載の製剤。
- 前記炭水化物が、ソルビトールを含む、請求項53から58のいずれかに記載の製剤。
- 前記炭水化物が、約50mM〜約150mMまたは約100mM〜約125mMの濃度のソルビトールを含む、請求項59に記載の製剤。
- 前記炭水化物が、約125mMの濃度のソルビトールを含む、請求項60に記載の製剤。
- (a)約10mg/mL〜約50mg/mLの濃度の前記抗体分子、
(b)約10mM〜約50mMの濃度のヒスチジン、
(c)約50mM〜約100mMの濃度の塩化ナトリウム、および
(d)約50mM〜約150mMの濃度のスクロース
を含み、pHが、約5.5〜約7.0である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。 - 約25mg/mLの前記抗体分子、約25mMヒスチジン、約75mM塩化ナトリウムおよび約100mMスクロースを含み、pHが、約6.5である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- (a)約10mg/mL〜約50mg/mLの濃度の前記抗体分子、
(b)約10mM〜約50mMの濃度のヒスチジン、
(c)約50mM〜約100mMの濃度の塩化ナトリウム、
(d)約50mM〜約150mMの濃度のスクロース、および
(e)約0.01%〜約0.05%の濃度のポリソルベート80
を含み、pHが、約5.5〜約7.0である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。 - 約25mg/mLの前記抗体分子、約25mMヒスチジン、約75mM塩化ナトリウム、約100mMスクロースおよび約0.02%ポリソルベート80を含み、pHが、約6.5である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- (a)約10mg/mL〜約50mg/mLの濃度の前記抗体分子、
(b)約15mM〜約50mMの濃度のクエン酸ナトリウム、
(c)約50mM〜約100mMの濃度の塩化ナトリウム、および
(d)約50mM〜約150mMの濃度のスクロース
を含み、pHが、約5.5〜約7.0である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。 - 約25mg/mLの前記抗体分子、約25mMクエン酸ナトリウム、約75mM塩化ナトリウムおよび約75mMスクロースを含み、pHが、約6.5である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- ポリマーをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、デキストラン、ヒドロキシルエチルデンプン(HETA)またはゼラチンである、請求項68に記載の製剤。
- 保存薬をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 前記保存薬が、ベンジルアルコール、m−クレゾールまたはフェノールである、請求項70に記載の製剤。
- 液体製剤である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 凍結乾燥された製剤である、先行する請求項のいずれかに記載の製剤。
- 請求項1〜73のいずれかに記載の製剤を含む容器。
- 請求項1〜73のいずれかに記載の製剤を含むデバイス。
- 請求項1から73のいずれかに記載の製剤と、被験体への前記製剤の投与のための指示とを含む、キット。
- デングウイルスを処置または防止する方法であって、デングウイルスを有するまたはデングウイルスを有するリスクがある被験体に、有効量の請求項1から73のいずれかに記載の製剤を投与し、これにより、デングウイルスを処置または防止するステップを含む、方法。
- デングウイルスの処置または防止における使用のための、請求項1から73のいずれかに記載の製剤。
- 請求項1から73のいずれかに記載の製剤を作製する方法であって、抗デング抗体分子を、緩衝剤、および張度剤または安定化剤のうち一方または両方と、任意選択でさらに、界面活性剤、炭水化物またはその両方と組み合わせ、これにより、前記製剤を作製するステップを含む、方法。
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