JP2019507150A - 脂肪酸化合物、その製造方法及びその用途 - Google Patents

脂肪酸化合物、その製造方法及びその用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、脂肪酸化合物、その製造方法及びその用途を提供し、それは一般式Ｉで示す構造を有し、このような化合物は、ＡＭＰＫを活性化する活性と、マウス初代肝細胞のグルコースの出力を阻害する能力とを有し、肥満又は糖尿病の治療用の医薬物の製造に利用できる。
【化１】

Description

本発明は、医薬品化学の分野に関し、脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩及びその製造方法、並びに当該類の化合物を含有する医薬組成物に関する。当該類の化合物は、ヒトＨｅｐＧ２肝癌細胞におけるＡＭＰＫを活性化し、Ｃ５７ｂ１／６ｊマウスの初代肝細胞グルコースの出力を阻害する活性を有し、肥満及び糖尿病等の疾患の治療用の医薬物の製造に利用することができる。
糖尿病（ｄＩａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌＩｔｕｓ）は、膵島機能の低下、インスリン抵抗性等の要因による一連の代謝異常症候群であり、遺伝的要因、免疫不全及び精神的要因のいずれによっても、糖尿病を引き起こす可能性がある。２０１１年の世界保健機関（ＷＨＯ）の統計によると、世界中の糖尿病患者数は既に３億６，６００万人に達し、糖尿病は、心血管疾患及び悪性腫瘍を除いて、３番目に重大な病気になっている。中国は世界最大の糖尿病国となり、罹患率は９．７％であって、既に世界平均を上回り、患者総数は９，２４０万に達して、世界の最前線である。
現在、メトホルミン、スルホニルウレア類、ＤＰＰ−４阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、αグルコシダーゼー阻害剤、インスリン及びＧＬＰ−１類似体等を含む２型糖尿病治療用の薬物がたくさんある。しかしながら、既存の医薬物は効果が顕著ではなく、作用持続時間が短く、いくつかの医薬物は、低血糖症、体重増加、浮腫、骨折、乳酸アシドーシス、及び胃腸の不快感等の副作用を有している。
アデノシン一リン酸活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、体内の糖脂質代謝において主導的役割を果たし、細胞内のエネルギー状態の変化を反映するエネルギーメーター及び代謝主スイッチである。ＡＭＰＫ活性化は、２型糖尿病のグルコース及び脂質代謝の障害を有意に改善し、体内のインスリン感受性を高め、２型糖尿病を治療できる２型糖尿病の新たな標的として確認されている。低血糖及び脂質低下作用を有するメトホルミン、ＴＺＤｓ類及びベルベリン等の臨床薬は、細胞レベルでＡＭＰＫを活性化できることが証明され、ＡＭＰＫを抗糖尿病薬の新たな標的とするために基礎を築いている。
本発明者らは、脂肪酸化合物を設計且つ合成し、これら化合物は、細胞レベルでＡＭＰＫを有意に活性化する能力と、マウス初代肝細胞のグルコースの出力を阻害する能力とを有する。ここで、一部の化合物は、非常に良好なＡＭＰＫを活性化する活性を有し、細胞レベルで濃度勾配がＡＭＰＫ、ＡＣＣのリン酸化に対する刺激に依存することを有意に示し、化合物の多くは、糖出力に対して有意な阻害効果を有し、糖尿病の治療薬として良好な開発可能性を有する。
本発明者らは、脂肪酸化合物を設計且つ合成し、これら化合物は、ＡＰＭＫを活性化する活性と、マウス初代肝細胞のグルコースの出力を阻害する能力とを有する。一般式Ｉ〜ＩＶで示す化合物は、ＡＭＰＫを活性化する活性を有し、用量に依存して、ＨｅｐＧ２細胞におけるＡＭＰＫ及びＡＣＣのリン酸化を有意に促進することができ、糖出力に対して有意な阻害効果を有する。
従って、本発明の目的は、新型のＡＭＰＫを活性化する活性を有する脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の他の目的は、このようなＡＭＰＫ活性化する活性を有する脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は、ＡＭＰＫ活性化する活性を有する脂肪酸化合物の医薬組成物を提供することであり、当該組成物は、治療に有効な量の本発明に係る脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩を含有して、活性成分及び薬学的に許容される補助材料とする。
本発明のさらなる目的は、ＡＭＰＫ活性剤としての医薬物の製造における当該脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩及びその医薬組成物の用途を提供し、特に、肥満又は糖尿病の治療用の医薬物の製造における用途を提供することである。
本発明で示す脂肪酸化合物は、下記の一般式Ｉで示す化合物であって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル又はフェニルであることが好ましく、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６であって、２、３、４又は５であることが好ましく、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ個別に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ（ＯＨ）ＯＥｔ、−ＣＯＮＨＣＮ、
であり、ここで、Ｒ７はメチル又はエチルであり、Ｒはメチル又はエチルであり、好ましくは、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ個別に−ＣＯＯＨであり、
は、二重結合又は単結合を示し、
二重結合は、シス又はトランスである。
本発明では以下のように定義する。上記アルキルは、直鎖状又は分岐状のアルキルを含み、上記アルケニルは、直鎖状又は分岐状のアルケニルである。
好ましい実施形態において、本発明で示す脂肪酸化合物は、下記の一般式ＩＩで示す化合物であって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル又はフェニルであることが好ましく、Ｒ１及びＲ２は、Ｈであって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はフェニルであることが更に好ましく、
又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６であって、２、３、４又は５であることが好ましく、
二重結合は、シス又はトランスである。
他の好ましい実施形態において、本発明で示す脂肪酸化合物は、下記の一般式ＩＩＩで示す化合物であって、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル又はフェニルであることが好ましく、
又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接するＣとともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接するＣとともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６であって、２、３、４又は５であることが好ましい。
他の好ましい実施形態において、本発明で示す脂肪酸化合物は、下記の一般式ＩＶで示す化合物であって、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル又はフェニルであることが好ましく、
又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６であって、２、３、４又は５であることが好ましく、
ｐは１、２又は３であって、２であることが好ましい。
本発明で示すＡＭＰＫを活性化する活性を有する脂肪酸化合物は、最も好ましくは、下記の化合物である。














本発明に係る一般式Ｉ〜ＩＶで示す化合物又はその薬学的に許容される塩は、常用の有機化学反応で製造される。一般式Ｉ〜ＩＩＩで示す化合物は、下記のルートで実現することが可能である。
ルート１：



（１）置換用の酢酸エチルＡ１とジブロモアルカンＡ２とを、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及び有機溶媒の存在下で縮合させて、中間体Ａ３を取得する。同じ条件下で、Ａ１を
で置換して、Ａ２と反応させてＡ４を取得する。前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であることが好ましい。
（２）同当量のＡ３及びＡ４とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドとを、ＮａＨ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が存在する条件下で反応させて、化合物Ａ５を取得する。
（３）濃塩酸でＡ５のシアン化水素を除去し、ｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、Ａ６を取得する。反応は有機溶媒下で行われ、有機溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）であることが好ましい。
（４）Ａ６をアルカリ条件下で脱エステル化し、希塩酸で酸性化してＡ７を取得し、前記アルカリ性条件はＫＯＨであることが好ましく、前記脱エステル化の反応はエタノールのような有機溶媒の存在下で行うことが好しい。
（５）Ａ７をさらに水素化ホウ素ナトリウムで酸性化してＡ８を取得する。
（６）Ａ８を、触媒下で、ｐ−トルエンスルホン酸のトルエン溶液中で還流させて、化合物Ａ９又はＡ１０を取得する。
ルート２：


（１）ナトリウムアセチリドＡ１１とブロモＡ１２とを、ＤＭＦ中で反応させて、中間体Ａ１３を取得する。
（２）Ａ１３アルキニル化合物と臭素化物質Ａ２とを、ｎ−ブチルリチウム及びヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）の条件下で縮合させて、中間体Ａ１４を取得する。
（３）中間体Ａ１４を、有機溶媒中で臭化リチウムで還流させて、中間体Ａ１５に変換させ、前記有機溶媒はアセトンであることが好ましい。
（４）Ａ１５とＡ１６又はＡ１７とを、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）下で縮合させて、中間体Ａ１８を取得する。
（５）Ａ１８を水素化して、中間体Ａ１９を取得する。
（６）Ａ１９をアルカリ性条件下で脱エステル化し、希塩酸で酸性化してＡ２０を取得し、前記アルカリ性条件はＫＯＨであることが好ましく、前記脱エステル化の反応はエタノールのような有機溶媒の存在下で行うことが好しい。
ルート２の中間体Ａ１５は更にルート３で製造できる。
ルート３：

（１）１−アルキニル−オール化合物Ａ２１から、ピリジンｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）と２−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）との存在下で、中間体Ａ２３を取得し、１−ヒドロキシル−ブロモ化物Ａ２２から、ピリジンｐ−トルエンスルホネートと２−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）との存在下で、中間体Ａ２４を取得する。
（２）Ａ２３とＡ２４とを、Ｎ−ブチルリチウム及びＨＭＰＡの条件下で縮合させて、中間体Ａ２５を取得する。
（３）Ａ２５は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）と有機溶媒との存在下で、脱保護されて、中間体Ａ２６が取得され、前記有機溶媒はメタノールであることが好ましい。
（４）Ａ２６を、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を用いて、中間体Ａ１５に変換する。
ルート１〜３において、反応式におけるＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｍに対する定義は、上記と同じである。
一般式ＩＩで示す化合物は、下記のルート４で実現できる。
ルート４：

（１）中間体Ａ１８とピナコールボレートとは、トリフェニルホスフィン白金の触媒下で、中間体Ａ２６を生成する。
（２）Ａ２６とヨウ化物Ｒ１Ｉ又はＲ２Ｉとをカップリングさせて、中間体Ａ２７を取得する。
（３）Ａ２７は、アルカリ性条件下で脱エステル化され、希塩酸を経て一般式ＩＩの化合物が取得される。
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎに対する定義は、上記と同じである。
一般式ＩＩＩで示す化合物は、下記のルート５で製造できる。
ルート５：

中間体Ａ２０にヨウ化メチル及びエチル亜鉛試薬を添加して、中間体Ａ２８を取得し、Ａ２８はアルカリ性条件下で脱エステル化され、希塩酸を経て一般式ＩＩＩの化合物を取得される。
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎに対する定義は、上記と同じである。
一般式ＩＶで示す化合物は、下記のルート６で実現できる。
ルート６：

（１）最初に、化合物Ａ２９をブロモオレフィン中間体Ａ３０に変換する。
（２）中間体Ａ３０を、ヨウ化カリウムとヨウ化第一銅との条件下で中間体Ａ３１に変換する。
（３）Ａ３１を、さらにホウ素試薬Ａ３２及びＡ３３とカップリングさせて、中間体Ａ３４を取得する。
（４）Ａ３４をアルカリ性条件下で脱エステル化し、希塩酸で酸性化して一般式ＩＶの化合物を取得し、前記アルカリ性条件はＫＯＨであることが好ましく、前記脱エステル化の反応はエタノールのような有機溶媒の存在下で行うことが好しい。
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐに対する定義は、上記と同じである。
本発明で提供するＡＭＰＫを活性化する活性化合物は、細胞レベル及び全動物レベルで糖脂質代謝を改善し、肥満又は糖尿病の治療用の医薬物の製造に利用できる。
本発明は、肥満又は糖尿病等の治療用の医薬組成物を提供し、当該組成物は、治療に有効な量の一般式Ｉで示す化合物その薬学的に許容される塩の一種類又は複数種類を、例えば、分散剤、賦形剤、崩壊剤、酸化防止剤、甘味剤、コーティング剤等のような、活性成分、及び薬学的に許容される補助材料として含有する。当該組成物は、医薬分野における従来の調製方法に従って製造することが可能であり、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤等のような従来の剤形に調製することが可能である。
図１は、ヒトＨｅｐＧ２肝癌細胞におけるＡＭＰＫリン酸化を促進する化合物のヒストグラムであった。 図２は、ヒトＨｅｐＧ２肝癌細胞におけるＡＣＣリン酸化を促進する化合物のヒストグラムであった。 図３は、マウス初代肝細胞からの糖出力を阻害する化合物のヒストグラムであった。
以下、具体的な実施例と組み合わせて、本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
化合物の製造実施例
下記の製造実施例において、ＮＭＲは、ＶａｒＩａｎ製のＭｅｒｃｕｒｙ−Ｖｘ ３００Ｍ装置で測定され、ＮＭＲ較正は、δＨ ７．２６ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）であった。質量分析は、ＡｇＩｌｅｎｔ １２００Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィーを用いて測定された。試薬は主に、上海化学試薬社から提供された。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、山東煙台会友シリコーン開発有限会社で製造され、モデルはＨＳＧＦ ２５４であった。化合物精製用の順相カラムクロマトグラフィーシリコーンは、山東青島海洋化工場で製造され、モデルはｚｃｘ−１１であって、２００〜３００メッシュであった。
製造実施例１ １−（５−（６−オキソ−７−ヘテロ［４．８］トリデック−８−イル）ペンチル）シクロペンタンカーボネート（化合物５）
（１）１−（５−ブロモペンチル）シクロペンタンメチルカーボネート（化合物Ｂ３）
アルゴンガスの雰囲気で、１．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）エチルシクロペンチルカルボキシレートと２．４９ｇ（１１ｍｍｏｌ）１，５−ジブロモペンタンとを反応瓶へ添加し、５０ｍＬテトラヒドロフランで溶解させ、０℃まで冷却させた後、ＬＤＡ（０．４６７ｍｍｏｌ）を約１時間ゆっくり滴下し、添加した後に室温で一晩放置し、翌日にＴＬＣで反応の完了を監視した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗った後に、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ：ＥＡ（体積比）＝１００：１であり、ライトイエローの液体である１．７ｇの化合物Ｂ３が得られ，収率は６２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
（２）６−カルボニル−ウンデカン−１，１１−メチルジシクロペンタンカルボキシレート（化合物Ｂ４）
アルゴンガスの雰囲気で、化合物Ｂ３（１．７ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．６４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、０℃まで冷却させた後に水素化ナトリウム（６０％）（０．３ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を幾つかの回数に分けて添加し、添加した後に室温で一晩放置し、翌日にＴＬＣで反応の完了を監視した。水を添加して反応を終了させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗った後に、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転と蒸発で溶媒を除去して、粗生成物を取得した。直接に次の反応を行った。粗生成物へ２０ｍＬのＤＣＭを添加した後、４ｍＬの濃塩酸を添加し，室温で１時間攪拌し、水を添加して希釈させ、その後、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗った後に、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転と蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ：ＥＡ（体積比）＝３０：１であり、ライトイエロー液体である８５０ｍｇの化合物Ｂ４が得られ，収率は６５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｔ，４Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，１６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２３ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
（３）６−カルボニル−ウンデカン−１，１１−ジシクロペンタンカルボン酸（化合物Ｂ５）
化合物Ｂ４（４２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬエタノール中に溶解させ、ＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加し、３時間加熱で還流させ、ＴＬＣで反応の完了を監視した。反応液を冷却した後に、ほとんどのエタノールを回転と蒸発で除去し、水を添加して希釈させ、その後、ＤＣＭで抽出して少量の不純物を除去した。２Ｎ ＨＣｌ を添加して酸性に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転で溶媒を除去して、粗生成物３００ｍｇを取得した。直接に次の反応を行った。
（４）６−ヒドロキシ−ウンデカン−１，１１ジシクロペンタンカルボン酸（化合物Ｂ５）
化合物Ｂ５（３６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノール中に溶解させ、０℃まで冷却させた後に、硼水素化ナトリウム（７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加して、０．５ｈ攪拌し、また、３０４ｍｇ（８ｍｍｏｌ）の硼水素化ナトリウムを幾つかの回数に分けて添加し，添加した後に室温で１ｈ攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を監視した。水を添加して希釈させ、２Ｎ ＨＣｌを添加して酸性に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転で溶媒を除去して、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（体積比）＝５０：１〜２０：１であり、３２０ｍｇのＢ６が取得され，収率は８７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５６−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，１６Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．１７−１．２３ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
（５）１−（５−（６−オキソ−７−ヘテロ［４．８］トリデック−８−イル）ペンチル）シクロペンタンカーボネート（化合物５）
化合物Ｂ６（４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を８０ｍＬトルエンで溶解させ、３０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、２日間還流させた後、ＴＬＣで反応の完了を監視した。減圧下で回転で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（体積比）＝１００：１であり、３０ｍｇの化合物Ｂ７が取得され、収率は８５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．２９ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）。
同じ方法で、以下の化合物を取得した。
エチルイソプロピレートで反応物Ｂ１を代えて化合物１を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３４−５．３６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．１８ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
エチルイソプロピレートで反応物Ｂ１を代え、１，６−ジブロモヘキサンで反応物Ｂ２を代えて、化合物２を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３４−５．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．４２（ｍ，１４Ｈ），１．１７ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
エチルイソプロピレートで反応物Ｂ１を代え、１，４−ジブロモブタンで反応物Ｂ２を代えて、化合物３を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２９−５．３８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．１３ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
エチルイソプロピレートで反応物Ｂ１を代え、１，７−ジブロモヘプタンで反応物Ｂ２を代えて、化合物４を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３４−５．３５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．４２（ｍ，１６Ｈ），１．１７ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
１，６−ジブロモヘキサンで反応物Ｂ２を代えて、化合物６を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．３４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．２９ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ）。
１，４−ジブロモブタンで反応物Ｂ２を代えて、化合物７を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．４２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．２９ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
１，７−ジブロモヘプタンで反応物Ｂ２を代えて、化合物８を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．２９ｐｐｍ（ｍ，１６Ｈ）。
２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルで反応物Ｂ１を代えて、化合物９を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．３４−５．３６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，１０Ｈ）。
エチルシクロヘキシルカルボキシレートで反応物Ｂ１を代えて、化合物１０を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，１８Ｈ），０．８８−０．９６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
エチルシクロブチレートで反応物Ｂ１を代えて、化合物１０を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．７６−１．１．８２（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３６ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
化合物１２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３４−５．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｔ，４Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）。
エチルシクロブチレートで反応物Ｂ１を代え、１，６−ジブロモヘキサンで反応物Ｂ２を代えて、化合物１３を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．３５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．７５−１．１．８２（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．２８ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ）。
２−メチル酪酸メチルで反応物Ｂ１を代えて、化合物１４を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），０．８５ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ）。
エチルシクロペンタンカルボキシレートで反応物Ｂ１を代え、１，６−ジブロモヘキサンで反応物Ｂ２を代えて、化合物１５を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６０（Ｓ，４Ｈ），５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈ），２．２７−２．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈ），１．９４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．３８ｐｐｍ（ｍ，１８Ｈ）。
エチルシクロペンタンカルボキシレートで反応物Ｂ１を代えて、化合物１６を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６０（Ｓ，４Ｈ），５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈ），２．２７−２．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３８ｐｐｍ（ｍ，１４Ｈ）。
２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルで反応物Ｂ１を代え、１，６−ジブロモヘキサンで反応物Ｂ２を代えて、化合物１７を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．４０（ｍ，１０Ｈ），５．３４−５．３６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．４２（ｍ，１４Ｈ）。
２−フェニル−プロピオン酸エチルエステルで反応物Ｂ１を代え、１，７−ジブロモヘプタンで反応物Ｂ２を代えて、化合物１８を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．３８（ｍ，１０Ｈ），５．３４−５．３６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．４２（ｍ，１８Ｈ）。
２−メチル酪酸メチルで反応物Ｂ１を代え、１，６−ジブロモヘキサンで反応物Ｂ２を代えて、化合物１９を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），０．８６ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ）。
２−メチル酪酸メチルで反応物Ｂ１を代え、１，７−ジブロモヘプタンで反応物Ｂ２を代えて、化合物２０を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３−５．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），０．８６ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ）。
エチルシクロヘキシルカルボキシレートで反応物Ｂ１を代え、１，６−ジブロモヘキサンで反応物Ｂ２を代えて、化合物２１を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，２２Ｈ）。
エチルシクロヘキシルカルボキシレートで反応物Ｂ１を代え、１，７−ジブロモヘプタンで反応物Ｂ２を代えて、化合物２２を取得した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２−５．３４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．２３−１．４５（ｍ，２６Ｈ）。
製造実施例２ （Ｚ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−−７−アルケニル−ペンタデカン二酸の製造（化合物２４）
（１）２−（ヘキス−５−イニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｂ８）の製造
化合物５−アルキン−１−ヘキサノール（９ｇ，９１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（２５．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、テトラヒドロピラン（１２．５ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を監視した。ほとんどのＤＣＭを除去して、約３０ｍＬを残し、約１００ｍＬのエーテルを添加して０．５ｈ攪拌し、固体を濾過して、固体へエーテルを添加して一回洗い、濾過液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、１８ｇの油状物質である生成物Ｂ８が取得され、収率＞１００％であった。
（２）２−（５−ブロモペンチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｂ９）の製造
化合物５−ブロモ−１−ペンタノール（１５．１ｇ，９１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（２５．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、テトラヒドロピラン（１２．５ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を監視した。ほとんどのＤＣＭを除去して、約３０ｍＬを残し、約１００ｍＬのエーテルを添加して０．５ｈ攪拌し、固体を濾過して、固体へエーテルを添加して一回洗い、濾過液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、１８ｇの化合物Ｂ９が取得され、収率は７９％であった。
（３）２，２’−（ウンデシル−５−アルキニル−１，１１−ジビス（オキシ））ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）（Ｂ１０）の製造
化合物Ｂ８（５．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ 無水ＴＨＦ中に溶解させ、−４０℃まで冷却させた後に、Ｎ−ブチルリチウム（１９ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）（約０．５ｈ添加する）を滴下し、また、１０ｍＬのＨＭＰＡを添加し、この温度下で１ｈ攪拌した後に、化合物Ｂ９（７．７８ｇ，３１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を添加した。この温度を１ｈ維持した後に、ゆっくり室温まで昇温させて一晩放置した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を終了させ、分層させ、水相を再度酢酸エチルで１回抽出した後、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄した。乾燥し濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離させ，ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝２０／１→１０／１→５／１であり、８．５の生成物Ｂ１０が取得され、収率は８０％であった。
（４）ウンデシル−５−アルキニル−１，１１−ジオール（Ｂ１１）の製造
化合物Ｂ１０（３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬメタノール及び１０ｍＬ中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を添加して、室温で攪拌しながら一晩放置した。ＴＬＣで反応の完了を監視した。濃縮してほとんどのメタノールを除去し、水を添加して希釈し、エーテルで２回抽出し、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝２／１→１／１→１／２であり、１．１ｇの生成物Ｂ１１が取得され、収率は７０％であった。
（５）１，１１−ジブロモ−ウンデシル−５−アルキニル（Ｂ１２）の製造
化合物Ｂ１１（１．１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５．９５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解させ、０℃まで冷却させた後、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭ溶液を滴下し、室温で１ｈ攪拌した後に、反応を完了させた。約１５ｍＬまで濃縮した後に、５０ｍＬのエーテルを添加して０．５ｈ攪拌し、固体を濾過して、濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ＝３０／１であり、１．８４ｇの臭素化物質Ｂ１２が取得され、収率は１００％であった。
（６）ジエチル−２，２，１４，１４−テトラメチル−７−アルキニル−ペンタデカン二酸（Ｂ１３）の製造
化合物Ｂ１２（１．８４ｇ，５．９ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸エチル（２．７３ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却させ、ＬＤＡ（１５．７ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、（約０．５ｈ添加する）、この温度を１ｈ維持した後に、室温まで昇温させて一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を監視した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を完了させ、分層させ，水相にＥＡを添加して２回抽出した後、有機相をまとめ、水、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１→２０／１であり、１．８ｇの生成物Ｂ１３が取得され、収率は８０％であった。
（７）ジエチル−（Ｚ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−７−アルケニル−ペンタデシルカーボネート（Ｂ１４）の製造
１気圧のＨ２下で、酢酸ニッケル（７４９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ 無水エタノールに懸濁させ、硼水素化ナトリウム（１１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、水素ガスを２回交換し、溶液は黒になった。室温で１５分間攪拌した後に、エチレンジアミン（０．４５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に化合物Ｂ１３（１．８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ 無水エタノール溶液を添加した。室温で２ｈ攪拌した後に、ＴＬＣで反応の完了を監視した。５０ｍＬのエーテルを添加して希釈させ、珪藻土で濾過させた後、濾過液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離させ、カラムクロマトグラフィーによる分離でＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、１．７ｇの生成物Ｂ１４が取得され、収率は９５％であった。
（８）（Ｚ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−−７−アルケニル−ペンタデカン二酸の製造（化合物２４）の製造
化合物Ｂ１４（１．７ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌエタノール中に溶解させ、ＫＯＨ（２ｇ，３５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの水溶液を添加し、６ｈ加熱還流させた後、ＴＬＣで反応の完了を監視した。冷却後に回転と蒸発でほとんどのエタノールを除去し、水（４０ｍｌ）を添加して希釈させ、エーテルで２回抽出して不純物を除去した。水に２ＮのＨＣｌを添加して酸性に調整し、ＤＣＭで４回抽出した後、有機相をまとめ，水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（体積比）＝１００／１であり、１．１ｇが取得された。
化合物２４
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．３１−５．３２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０６ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
化合物２３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ５．３１−５．３２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．０６ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
化合物２５
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ５．３０−５．３２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，１２Ｈ），１．０６ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
製造実施例３ （Ｅ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−−７−アルケニル−ペンタデカン二酸の製造（化合物３０）
（１）（Ｅ）−２−（６−ヨードヘキセン−５−アルケニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｂ１６）の製造
化合物Ｂ８（４６０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、ｓｃｈＷａｎｚ試薬（ジシクロペンタジエニル水素ジルコニウムクロライド）（１．６３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を添加した後に、室温で２ｈ攪拌し、０℃まで冷却させた後、飽和Ｉ２／ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を添加し、０℃で１０ｍｉｎ攪拌した後に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液 ２０ｍＬを添加して反応を終了させ、ＤＣＭで２回抽出した後に、有機相をまとめ，水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１→２０／１であり、４５０ｍｇの生成物Ｂ１６が取得され、収率は５８％であった。
（２）（Ｅ）−エチル−２，２−ジメチル−１３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキソ）トリデセス−８−オレイン酸メチルエステル（Ｂ１８）の製造
アルゴンガスの雰囲気で、化合物Ｂ１５（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）中に２ｍＬ ０．５Ｍの９−ＢＢＮ ＴＨＦ溶液を添加し、室温で２時間攪拌した後に、化合物Ｂ１６の２ｍＬのＤＭＦ溶液を添加し、また、Ｃｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ）、ＡｓＰｈ３（２４ｍｇ）及び１ｍＬの水を順番に添加し、アルゴンガスを交換して５ｍｉｎ後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加し、室温で攪拌しながら一晩放置した。３０ｍＬのエーテルを添加して希釈させ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１→２０／１であり、５４ｍｇの生成物Ｂ１８が取得され、収率は９０％であった。
（３）（Ｅ）−エチル−１３−ヒドロキシル−２，２−ジメチルトリデセス−８−オレイン酸メチルエステル（Ｂ１９の製造）
化合物Ｂ１９（３５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ メタノール及び１１ｍＬ中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を添加して、室温で攪拌しながら一晩放置した。ＴＬＣで反応の完了を監視した。濃縮してほとんどのメタノールを除去し、水を添加して希釈させ、エーテルで２回抽出した後、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝４／１であり、２００ｇの生成物Ｂ１９が取得され、収率は７８％であった。
（４）（Ｅ）−エチル−１３−ブロモ−２，２−ジメチルトリデセス−８−オレイン酸メチルエステル（Ｂ２０）の製造
化合物Ｂ１９（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３０２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解させ、０℃まで冷却させた後、トリフェニルホスフィン（２５６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ溶液を滴下し、室温で１ｈ攪拌した後、反応を完了させた。濃縮させて、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝２０／１であり、２０６ｍｇの臭素化物質Ｂ２０が取得され、収率は８７％であった。
（５）ジエチル−（Ｅ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−７−アルケニル−ペンタデシルカーボネート（Ｂ２１）の製造
化合物Ｂ２０（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸エチル（１００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却させた後、ＬＤＡ（０．６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を滴下し（約０．５ｈ添加する）、この温度を１ｈ維持した後、室温まで昇温させ、攪拌しながら一晩放置した。ＴＬＣで反応の完了を監視した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を完了させ、分層させ，水相にＥＡを添加して２回抽出した後、有機相をまとめ，水、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、１７７ｍｇの生成物Ｂ２１が取得され、収率は８０％であった。
（６）（Ｅ）−２，２，１４，１４−テトラメチル−７−アルケニル−ペンタデカン二酸の製造（化合物３０）の製造
化合物Ｂ２１（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌエタノール中に溶解させ、ＫＯＨ（２００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ水溶液を添加し、６ｈ加熱還流させた後、ＴＬＣで反応の完了を監視した。冷却後に回転と蒸発でほとんどのエタノールを除去し、水（１０ｍｌ）を添加して希釈させ、エーテルで２回抽出して不純物を除去した。水層に２ＮのＨＣｌを添加して酸性に調整し、ＤＣＭで４回抽出した後、有機相をまとめ，水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（体積比）＝１００／１であり、７０ｍｇが取得された。
化合物３０
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．３５−５．３６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１８ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
製造実施例４ （Ｚ）−２，２，７，８，１４，１４−ヘキサメチルペンタデセン−７−ブテンジオン酸（化合物２８）
（１）（Ｚ）−ジエチル−２，２，１４，１４−テトラメチル−７，８−双（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル） ヘキサデカカーボン−７−エンカルボン酸（Ｂ２２）の製造
ピナコールボレート（４８３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及びテトラトリフェニルホスフィン白金（７０ｍｇ）を２５ｍＬの丸底フラスコ中に置き、アルゴンガスを３回交換した後に、Ｂ１３（６６０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＭＦ溶液中に滴下し、８０℃で反応させながら一晩放置した。水を添加して希釈させ、エーテルで抽出した後、有機相をまとめ、水、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝１０／１であり、１ｇの生成物Ｂ２２が取得され、収率は９０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ４．０８−４．１１（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｍ，２４Ｈ），１．１７−１．１９（ｔ，６Ｈ），１．１３ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
（２）（Ｚ）−ジエチル−２，２，７，８，１４，１４−ヘキサメチルペンタデセン−７−ブテンジオン酸エステル（Ｂ２３）の製造
化合物Ｂ２２（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）を１ｍＬのジオキサン中に溶解させ、アルゴンガスを３回交換した後に、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、ＫＯＨ（４０ｍｇ）の０．２ｍＬ水溶液を添加し、９０℃で１２ｈ反応させ、水及び酢酸エチルを添加して希釈させ、酢酸エチルで３回抽出した後、有機相をまとめ、水、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１であり、３０ｍｇの生成物Ｂ２３が取得され、収率は３１％であった。
（３）（Ｚ）−２，２，７，８，１４，１４−ヘキサメチルペンタデセン−７−ブテンジオン酸（化合物２８）の製造
化合物Ｂ２３（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を５ｍｌ エタノール中に溶解させ、ＫＯＨ（５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の１ｍＬの水溶液を添加し、６ｈ加熱還流させた後、ＴＬＣで反応の完了を監視した。冷却後に回転と蒸発でほとんどのエタノールを除去し、水（４ｍｌ）を添加して希釈させ、エーテルで２回抽出して不純物を除去した。水層に２ＮのＨＣｌを添加して酸性に調整し、ＤＣＭで４回抽出した後、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（体積比）＝１００／１であり、１５ｍｇが取得された。
化合物２８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１．９４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．４８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１２Ｈ），１．１３ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
製造実施例５ ７−（２−（５−カルボキシル−５−メチルヘキシル）シクロプロピル）−２，２−ジメチルヘプタン酸の製造（化合物２９）
（１）エチル−７−（２−（６−エトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキシル）シクロプロピル）−２，２−ジメチルヘプタン酸エステル（Ｂ２４）の製造
窒素ガスの雰囲気で、２０ｍＬ反応瓶中に乾燥のＤＣＭ １ｍＬを添加し、ジエチル亜鉛試薬（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した後、−４０℃まで冷却させ、５ｍｉｎ後に、ジヨードメタン（０．５４ｇ，２ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＤＣＭ溶液を滴下し、−４０℃で１ｈ反応させた後に、トリクロロ酢酸（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、添加した後に−１５℃まで昇温させて１ｈ反応させ、Ｂ１４（１９３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＤＣＭ溶液を添加した後に、室温で攪拌しながら一晩放置した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を完了させ、酢酸エチルで３回抽出した後、有機相をまとめ、水、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、１２０ｍｇの生成物Ｂ２４が取得され、収率は６０％であった。
（２）７−（２−（５−カルボキシル−５−メチルヘキシル）シクロプロピル）−２，２−ジメチルヘプタン酸（化合物２９）の製造
化合物Ｂ２４（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を５ｍｌエタノール中に溶解させ、ＫＯＨ（１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１ｍＬ水溶液を添加した後に、６ｈ加熱還流させた後、ＴＬＣで反応の完了を監視した。冷却後に回転と蒸発でほとんどのエタノールを除去し、水（４ｍｌ）を添加して希釈させ、エーテルで２回抽出して不純物を除去した。水層に２ＮのＨＣｌを添加して酸性に調整し、ＤＣＭで４回抽出した後、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（体積比）＝１００／１であり、６５ｍｇが取得された。
化合物２９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１．４５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．４３（ｍ，１６Ｈ），１．１８（ｓ，１２Ｈ），０．６５−０．７０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
製造実施例６ （Ｚ）−２，２，１７，１７−テトラメチル−オクタデカ−９−ブテンジオン酸（化合物２６）
（１）８−クロロ−オクタ−１−アルキニル（Ｂ２６）の製造
化合物Ｂ２５（１．６ｇ，８ｍｍｏｌ）を８ｍＬ 無水ＤＭＦ中に溶解させ、０℃まで冷却させた後に、ナトリウムアセチリドのキシレン溶液（１８％溶液，１２ｍｍｏｌ）を添加し、添加した後に、室温で攪拌しながら一晩放置した。エーテル及び水を添加して分層させ、有機相に水、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させ、減圧下で蒸留して、１．２ｇのＢ２６を取得した。
（２）１，１４−ジクロロ−テトラデカ−７−アルキニル（Ｂ２７）の製造
化合物Ｂ２６（１．２ｇ，８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ無水ＴＨＦ中に溶解させ、−４０℃まで冷却させた後に、Ｎ−ブチルリチウム（５．２ｍＬ，１．６Ｍ，８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その後にＨＭＰＡ（４ｍＬ）を添加し、１ｈ攪拌した後に、Ｂ２５（１．６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液を添加し、室温で攪拌しながら一晩放置した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を終了させ、分層させ，水相に酢酸エチルを用いて１回抽出した後、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄した。乾燥し濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１であり、１．６ｇの生成物Ｂ２７が取得され、収率は８０％であった。
（３）１，１４−ジブロモ−テトラデカ−７−アルキニル（Ｂ２８）の製造
化合物Ｂ２７（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（６８８ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を３−ペンタノン（７ｍＬ）中に溶解させ、１２０℃の油浴で６ｈ反応させ、減圧下でペンタノンを除去し、酢酸エチル及び水を添加して分層させ、飽和食塩水を添加して洗浄させ、乾燥し濃縮させて、１２０ｍｇを取得し、直接に次の反応に使用した。
（４）ジエチル−２，２，１７，１７−テトラメチル−７−アルキニル−オクタデカ−ジカルボキシレート（Ｂ２９）の製造
化合物Ｂ２８（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸エチル（２３８ｇ，２ｍｍｏｌ）を５ｍＬ 無水ＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却させた後に、ＬＤＡ（１．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を滴下し（約０．５ｈ添加する）、この温度で１ｈ維持した後に、昇温して室温で攪拌しながら一晩放置した。ＴＬＣで反応の完了を監視した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を終了させ、分層させ、水相にＥＡを添加して２回抽出した後、有機相をまとめ、水、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、８０ｇの生成物Ｂ２９が取得され、収率は５６％であった。
（５）（Ｚ）−ジエチル−２，２，１７，１７−テトラメチル−７−アルケニル−オクタデカ−ジカルボキシレート（Ｂ３０）の製造
１気圧のＨ２下で、酢酸ニッケル（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬ無水エタノールに懸濁させ、硼水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、水素ガスを２回交換し、溶液は黒になった。室温で１５分間攪拌した後に、エチレンジアミン（１５Ｌ）を添加し、その後に化合物Ｂ２９（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の１ｍＬの無水エタノール溶液を添加した。室温で２ｈ攪拌した後に、ＴＬＣで反応の完了を監視した。１０ｍＬのエーテルを添加して希釈させ、珪藻土で濾過させた後、濾過液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離させ、カラムクロマトグラフィーによる分離でＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、４５ｍｇの生成物Ｂ３０が取得され、収率は６０％であった。
（６）（Ｚ）−２，２，１７，１７−テトラメチル−７−アルケニル−オクタデカ−二酸の製造（化合物２６）の製造
化合物Ｂ３０（４０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を５ｍｌエタノール中に溶解させ、ＫＯＨ（１００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の１ｍＬ水溶液を添加し、６ｈ加熱還流させた後に、ＴＬＣで反応の完了を監視した。冷却後に回転と蒸発でほとんどのエタノールを除去し、水（４ｍｌ）を添加して希釈させ、エーテルで２回抽出して不純物を除去した。水層に２ＮのＨＣｌを添加して酸性に調整し、ＤＣＭを添加して４回抽出した後、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（体積比）＝１００／１であり、２０ｍｇを取得した。
化合物２６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ５．３０−５．３２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，１６Ｈ），１．０６ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
製造実施例７ ６，６’−（シクロヘキセン−１，２−ジイル）ビス（２，２−ジメチルヘキサン酸）（化合物２７）
（１）１，２−ジブロモ−１−クロロシクロヘキサン
ホスホペンテート（４．３７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ クロロホルム中に懸濁させ、０℃まで冷却させた後、化合物Ｂ３１（１．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのクロロホルム溶液を滴下し、添加した後に室温で２ｈ攪拌させ、また、２ｈ還流させた後に、５０ｇの氷中に入れ、固体ＮａＨＣＯ３を添加し、有機相を分離させ、ＤＣＭで１回抽出した後、有機相をまとめ、またそれぞれ重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮させた後、５ｍＬのＤＣＭを添加し、−５℃まで冷却させた後、液体臭素（２．０８ｇ，１３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下した後に−５℃で１０ｍｉｎ攪拌し、その後それぞれ１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させ、直接に石油エーテルのカラムクロマトグラフィーで分離させて、２．２の化合物Ｂ３２を取得した。
（２）１，２−ジブロモシクロヘキセ−１−エン
還流用のＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）溶液中に、化合物Ｂ３２（２．２ｇ）の８ｍＬメタノール溶液を添加し、３ｈ還流した後、冷却させ、６ＮのＨＣｌを添加して酸性に調整し、水、ＤＣＭを添加して２回抽出した後、有機相をまとめ、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた後、直接に石油エーテルのカラムクロマトグラフィーで分離させて、１．１ｇの化合物Ｂ３３を取得し、収率は二段階で２３％であった。
（３）１，２−ジヨードシクロヘキセ−１−エン
化合物Ｂ３３（７００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２．８５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＨＭＰＡ中に置き、１２０℃の油浴で１５ｈ反応させ、室温まで冷却させた後、２０ｍＬの２ＮＨＣｌ及び２０ｍＬのベンゼンを添加し、分層させ、更にベンゼンを添加して１回抽出した後、有機相をまとめ、それぞれ１０％ チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させ、直接に石油エーテルのカラムクロマトグラフィーで分離させて、８２８ｍｇ の化合物Ｂ３４を取得し、収率は８５％であった。
（４）ジエチル−６，６’−（シクロヘキセン−１，２−ジイル）ビス（２，２−ジメチルヘキシル）
アルゴンガスの雰囲気で、化合物Ｂ１５３５（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）中に３．５ｍＬ且つ０．５Ｍの９−ＢＢＮ ＴＨＦ溶液を添加し、室温で２時間攪拌した後、化合物Ｂ３４（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ溶液を添加し、更に、Ｃｓ２ＣＯ（１５６ｍｇ）、ＡｓＰｈ（２４ｍｇ）及び１ｍＬの水を順番に添加し、アルゴンバブリングを交換して５ｍｉｎ後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）を添加し、室温で攪拌しながら一晩放置した。３０ｍＬのエーテルを添加して希釈させ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＰＥ／ＥＡ（体積比）＝５０／１であり、７０ｍｇの生成物Ｂ３７が取得され、収率は７０％であった。
（５）６，６’−（シクロヘキセン−１，２−ジイル）ビス（２，２−ジメチルヘキサン酸（化合物２７）の製造
化合物Ｂ３０（４０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を５ｍｌエタノール中に溶解させ、ＫＯＨ（１００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の１ｍＬの水溶液を添加し、６ｈ加熱還流させた後、ＴＬＣで反応の完了を監視した。冷却後に回転と蒸発でほとんどのエタノールを除去し、水（４ｍｌ）を添加して希釈させ、エーテルで２回抽出して不純物を除去した。水層に２ＮのＨＣｌを添加して酸性に調整し、ＤＣＭで４回抽出した後、有機相をまとめ、水及び飽和食塩水を添加して洗浄し、乾燥し濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで分離させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（体積比）＝１００／１であり、２０ｍｇが取得された。
化合物２７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ１．８９−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．１９−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．０６ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ）。
実験実施例
１．ヒトＨｅｐＧ２肝癌細胞におけるＡＭＰＫシグナル伝達経路に対する化合物の影響の評価
（１）検出目的：ヒト肝癌細胞株ＨｅｐＧ２上で、このような脂肪酸化合物が、ＡＭＰＫαサブユニットのＴ１７２部位のリン酸化及びＡＭＰＫ古典的下流のＡＣＣ１Ｓ７９部位のリン酸化を促進する低分子化合物を有するか否かを検出する。
（２）実験原理：細胞上で、低分子化合物は、ＡＭＰＫを活性化し、そのαサブユニットのＴ１７２部位及び下流基質アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）Ｓｅｒ−７９のリン酸化を促進する。
（３）検出試薬：Ｔｏｔａｌ ＡＭＰＫ、ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＭＰＫα（Ｔ１７２）、ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＣＣ（Ｓ７９）、Ｔｏｔａｌ ＡＣＣ抗体はいずれもＣｅｌｌ ＳＩｇｎａｌＩｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入された。
（４）実験方法：
１）ヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２細胞を３０万個／ｍｌの密度で２４ウェルプレートに接種し、１２時間付着させた後、無血清高糖培地で１２時間飢餓状態にし、それぞれ本発明で製造された化合物１〜３０へ添加して６時間処理（１‰ ＤＭＳＯ，５０μＭ）後に（１‰ ＤＭＳＯを陽性対照とする）、回収した細胞を予め冷却したＰＢＳで１回洗浄し、１×ＳＤＳゲルローディングバッファー（５０ｍＭ ＴｒＩｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８），１００ｍＭ ＤＴＴ，２％ＳＤＳ，１０％グリセロール，０．１％ブロモフェノールブルー）を添加して、細胞を氷上で１０ｍｉｎ溶解させた（２４ウェルプレート中ウェル当たり１００μｌ）。
２）サンプルを１．５ｍｌのＥＰチューブに置き、１００℃で１０分間加熱した後、１２０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、上清を取って、濃縮ゲル：８０Ｖ、分離ゲル：１２０Ｖの条件下で、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動に行った。
３）電気泳動の終了後、ＢＩｏｒａｄ湿式回転システムを用いて、タンパク質をニトロセルロース膜（定圧１００Ｖ、１００ｍｉｎ）に移した。標的ストリップを切断した後、ストリップをブロッキング溶液（５％ＢＳＡ含有のＴＢＳＴ）中に室温で１時間放置した。次いで、ストリップを一次抗体溶液（１：１０００、ＴＢＳＴに溶解）中で、４℃で一晩インキュベートした。
４）翌日、標的ストリップをＴＢＳＴに置き、室温で３×１０分間洗浄した。次いで、ストリップを二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギ及びヤギ抗マウスはいずれも１：５０００であって、ＴＢＳＴに溶解されている）中で室温で１時間インキュベートし、続いてＴＢＳＴで３ｘ１０分間洗浄した後、ＥＣＬ試薬で曝露した。
（５）実験結果：
図１、２に示すように、得られた脂肪酸化合物のうち、多数の化合物（５０μＭ）は、ＡＭＰＫ及びＡＣＣのリン酸化を有意に促進することができた。そのうち、化合物４，５，８，１８，１９，２０等は、ＡＭＰＫリン酸化を促進する作用が陰性対照の４倍を超え、化合物４，８，１８，２０，２１，２２等は、ＡＣＣリン酸化を促進作用が陰性対照の４倍を超えていた。
２．Ｃ５７ｂ１／６ｊマウスの初代肝細胞のグルコース輸出能力に対する化合物の影響
（１）検出目的：Ｃ５７ｂ１／６ｊマウスの初代肝細胞上で、このような脂肪酸化合物が肝細胞グルコースの出力を阻害できるか否かを検出する。
（２）実験原理：低分子化合物は、マウスの初代肝細胞に作用し、糖新生を阻害し、更に細胞グルコースの培地への出力に影響を及ぼす。異なる化合物で細胞を処理した後培地中のグルコースの濃度を検出することにより、糖新生に対する化合物の影響を評価する。
（３）検出試薬：グルコース検出キットは、上海名典生物工程有限会社から購入されたものである。
（４）実験方法：
１）Ｃ５７ｂ１／６ｊマウスの初代肝細胞を分離して、２４ウェルプレートに３０万個／ｍｌの密度で接種し、６時間付着させた後、無血清低糖培地中で１２時間飢餓状態にし、それぞれ本発明により製造された化合物１〜３０で６時間処理（１μＭ ＤＭＳＯ、５０μＭ）した後（１‰ ＤＭＳＯを陰性対照とする）、培地を静かに混合し、１ウェルあたり５０μｌの上清を採取し、グルコースオキシダーゼ法検出キットで、グルコースの濃度を測定した。
２）培地を捨て、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、乾燥させた後、２００μｌの２５０ｍＭ 水酸化ナトリウム水溶液を添加し、細胞を３０分間溶解させた後、溶解物を取り、クマシーブリリアントブルー法でタンパク質の濃度を測定した。
３）タンパク質の濃度で細胞グルコースの出力量を修正し、肝細胞の糖出力に対する化合物の効果を比較した。
（５）実験結果：
得られた化合物で初代肝細胞を処理した後、肝細胞の形態及びタンパク質濃度の明らかな異常は発見されず、これにより、セカンダリー用量及び処置時間で有意な毒性作用が示されないことが分かった。図３に示すこのように、これらの脂肪酸化合物のほとんどは、糖出力に対して有意な阻害効果を有し、そのうち、化合物１，２，６，１３，１５，２０等の糖新生阻害作用は、陰性対照の５０％を超えていた（図３）。

Claims (14)

  1. 脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    前記脂肪酸化合物は、一般式Ｉで示す構造を有し、

    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６であり、
    Ｙ１及びＹ２はそれぞれ個別に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ（ＯＨ）ＯＥｔ、−ＣＯＮＨＣＮ、


    であり、ここで、Ｒ７はメチル又はエチルであり、Ｒはメチル又はエチルであり、

    は、二重結合又は単結合を示し、
    二重結合は、シス又はトランスである、脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル又はフェニルであり、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    ｍ、ｎはそれぞれ個別に２、３、４又は５であり、
    Ｙ１及びＹ２はそれぞれ個別に−ＣＯＯＨであり、

    は、二重結合又は単結合を示し、
    二重結合は、シス又はトランスである、ことを特徴とする請求項１に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記脂肪酸化合物は、一般式ＩＩで示す構造を有し、


    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであり、
    又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６であり、
    二重結合は、シス又はトランスである、ことを特徴とする請求項１に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記脂肪酸化合物は、一般式ＩＩＩで示す構造を有し、


    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであり、
    又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接するＣとともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接するＣとともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６である、ことを特徴とする請求項１に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記脂肪酸化合物は、一般式ＩＶで示す構造を有し、


    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ個別にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル又はベンジルであり、
    又は、Ｒ５及びＲ６は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ４は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、これらに隣接する炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルを形成し、
    ｍ、ｎはそれぞれ個別に１、２、３、４、５又は６であり、
    ｐは１、２又は３である、ことを特徴とする請求項１に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記脂肪酸化合物は、下記の化合物から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩。














  7. 請求項１に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、





    （１）置換用の酢酸エチルＡ１とジブロモアルカンＡ２とを、リチウムジイソプロピルアミド及び有機溶媒の存在下で縮合させて、中間体Ａ３を取得し、同じ条件下で、Ａ１を
    で置換して、Ａ２と反応させてＡ４を取得することと、
    （２）同当量のＡ３及びＡ４とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドとを、ＮａＨ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ジメチルスルホキシドが存在する条件下で反応させて、化合物Ａ５を取得することと、
    （３）濃塩酸でＡ５のシアン化水素を除去し、ｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、Ａ６を取得することと、
    （４）Ａ６をアルカリ条件下で脱エステル化し、希塩酸で酸性化してＡ７を取得することと、
    （５）Ａ７をさらに水素化ホウ素ナトリウムで酸性化してＡ８を取得することと、
    （６）Ａ８を、触媒下で、ｐ−トルエンスルホン酸のトルエン溶液中で還流させて、化合物Ａ９又はＡ１０を取得することと、
    を含み、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｍに対する定義は、請求項１と同じである、脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
  8. 請求項１に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、




    （１）ナトリウムアセチリドＡ１１とブロモＡ１２とを、ＤＭＦ中で反応させて、中間体Ａ１３を取得することと、
    （２）Ａ１３アルキニル化合物と臭素化物質Ａ２とを、ｎ−ブチルリチウム及びヘキサメチルリン酸トリアミドの条件下で縮合させて、中間体Ａ１４を取得することと、
    （３）中間体Ａ１４を、有機溶媒中で臭化リチウムで還流させて、中間体Ａ１５に変換させることと、
    （４）Ａ１５とＡ１６又はＡ１７とを、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）下で縮合させて、中間体Ａ１８を取得することと、
    （５）Ａ１８を水素化して、中間体Ａ１９を取得することと、
    （６）Ａ１９をアルカリ性条件下で脱エステル化し、希塩酸で酸性化してＡ２０を取得することと、
    を含み、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎに対する定義は、請求項１と同じである、脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
  9. 中間体Ａ１５は、



    （１）１−アルキニル−オール化合物Ａ２１から、ピリジンｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）と２−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）との存在下で、中間体Ａ２３を取得し、１−ヒドロキシル−ブロモ化物Ａ２２から、ピリジンｐ−トルエンスルホネートと２−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）との存在下で、中間体Ａ２４を取得するステップと、
    （２）Ａ２３とＡ２４とを、Ｎ−ブチルリチウム及びＨＭＰＡの条件下で縮合させて、中間体Ａ２５を取得するステップと、
    （３）Ａ２５は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）と有機溶媒との存在下で、脱保護されて、中間体Ａ２６が取得するステップと、
    （４）Ａ２６を、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を用いて、中間体Ａ１５に変換するステップと、
    により製造され、ｍ及びｎに対する定義は、請求項１と同じである、請求項８に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
  10. 請求項３に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、



    （１）中間体Ａ１８とピナコールボレートとは、トリフェニルホスフィン白金の触媒下で、中間体Ａ２６を生成することと、
    （２）Ａ２６とヨウ化物Ｒ１Ｉ又はＲ２Ｉとをカップリングさせて、中間体Ａ２７を取得することと、
    （３）Ａ２７は、アルカリ性条件下で脱エステル化され、希塩酸を経て一般式ＩＩの化合物が取得されることと、
    を含み、
    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎに対する定義は、請求項３と同じである、脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
  11. 請求項４に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、



    中間体Ａ２０にヨウ化メチル及びエチル亜鉛試薬を添加して、中間体Ａ２８を取得し、Ａ２８はアルカリ性条件下で脱エステル化され、希塩酸を経て一般式ＩＩＩの化合物を取得され、
    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎに対する定義は、請求項４と同じである、脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
  12. 請求項５に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、



    （１）最初に、化合物Ａ２９をブロモオレフィン中間体Ａ３０に変換することと、
    （２）中間体Ａ３０を、ヨウ化カリウムとヨウ化第一銅との条件下で中間体Ａ３１に変換することと、
    （３）Ａ３１を、さらにホウ素試薬Ａ３２及びＡ３３とカップリングさせて、中間体Ａ３４を取得することと、
    （４）Ａ３４をアルカリ性条件下で脱エステル化し、希塩酸で酸性化して一般式ＩＶの化合物を取得することと、
    を含み、
    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐに対する定義は、請求項５と同じである、脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
  13. 請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の、肥満又は糖尿病の治療用の医薬物の製造における用途。
  14. 肥満又は糖尿病等の治療用の医薬組成物であって、
    請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の脂肪酸化合物又はその薬学的に許容される塩の一種類又は複数種類を、活性成分、及び薬学的に許容される補助材料として含有する、肥満又は糖尿病等の治療用の医薬組成物。
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