JP2019506985A - 再生医学材料及びその製造方法と応用 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、今や上記生体ガラスの代わりとなる新規な再生医学材料が、市場から強く求められている。
前記有機物の質量合計に対して、前記有機物は30〜60%のカルボキシメチルキトサンと、30〜60%のヒアルロン酸ナトリウムとを含む。
Si−O−Na++OH−→Si−OH++Na++OH−
Si−OH+OH−Si→Si−O−Si−+H2O
SiО2 36%、
NaО 3%、
CaО 25%、
P2О5 28%、
イノシトール6リン酸 4%、
シクロヘキサノールリン酸エステル 4%である。
有機物の質量合計に対して、
カルボキシメチルキトサン 50%、
ヒアルロン酸ナトリウム 50%である。
若年者層の場合、好ましい成分含有量及びその割合は適宜調整される。
Regesi再生医学材料の製造方法
下記の成分含有量に基づき、対応する含有量の前駆体をゲル前駆体溶液(硝酸カルシウム四水和物を塩化カルシウム又は硝酸カルシウムと置き換えても結果に影響はない)。
SiО2 36%、
NaО 3%、
CaО 25%、
P2О5 28%、
イノシトール6リン酸 4%、
シクロヘキサノールリン酸エステル 4%である。
1.物理化学性質:
蛍光X線スペクトル(XRF)により材料の化学組成を分析した結果、図1に示すように、ミクロスケールにおいて材料の化学組成(Ca、P及びSi)が均一に分布していることが明らかになった。
2.1.細胞毒性試験:
1%のRegesi再生医学材料粉末を直接10%のDMEM/F12培養液とブレンドし、96ウェルプレートに入れ、そして前駆骨芽前細胞(MC3T3)を1×104個/mLで96ウェルプレートに接種し、DMEM/F12培養液を対照群とする。CО2インキュベータの中でそれぞれ1d及び6d培養した後、MTT試験を行った。MTT及びDMSОを順に加え、振盪し、ELISA法により570nm波長にて吸光度(absorbance)を測定し、測定結果を図4(a)に示す。その結果、Regesi再生医学材料には細胞毒性がないことが明らかになった。1d培養した時点で、材料の吸光度がブランクサンプルよりやや低かった(約その92%)ことから、Regesi再生医学材料には細胞毒性がないことを示し、6d培養した時点で、材料の吸光度値がブランクサンプルと同じであることから、Regesi再生医学材料には細胞毒性がないことを示している。
Regesi再生医学材料を、粉末になるまで粉砕した後、打錠した(直径13mm、厚み2mm)。Regesi再生医学材料タブレットに対して滅菌と消毒処理を行い、24ウェルプレートに入れ、前駆骨芽前細胞(MC3T3)を1×104個/mLで24ウェルプレートに接種し、それぞれ1d及び3d培養した。そして2.5%のグルタルアルデヒドを用いて4℃にて24h固定し、PBSで3回洗浄し、エタノールで勾配溶出し(50%、75%、95%及び100%)、自然乾燥させた後、金属溶射を行い、SEMにより観察し、結果を図5に示す。生体ガラスの表面に骨芽細胞が良好に付着しており、1d培養した時点で、細胞が伸びており、糸状の仮足が認められ、3d培養した時点で、細胞がさらに伸びて増大し、仮足がより明らかに認められた結果となり、これらは、Regesi再生医学材料が優れた細胞適合性を有し、細胞のRegesi再生医学材料の表面への付着に好適なことを示している。
Regesi再生医学材料タブレット(PSC、45S5及びS70C30)をSBF溶液に入れてそのpH値の変化を測定し、結果を図6に示す。その結果、45S5及びS70C30(いずれも報告された製品)のサンプルはいずれもpH値が初期の168hにおいて上昇したのに対し、PSCサンプル(本発明に係る再生医学材料)のpH値は同期間において変わらなかった(〜7.4、生理pH値)ことが明らかになった(図6参照)。先行研究により、pH値の上昇は細胞の成長に不利な影響をもたらすことが分かっており、45S5サンプル及びS70C30サンプルの細胞適合性テストを行うときには通常、サンプルをリン酸塩緩衝液に24h浸漬してサンプル表面のイオンを一部除去することで、それらが細胞を死なせることを防止する必要があるのに対し、PSCサンプルは安定したpHを有するため、通常前処理を行う必要はなく、そのまま細胞適合性実験を行うことができる。しかも、上記実験結果から、PSCは優れた細胞適合性を有しており、細胞の接着、増殖及び分化にとって有利なことが明らかになった。これらの結果は、PSCは消毒と滅菌を経てそのまま体内に利用可能なことを示唆している。
1.材料学
Regesi生体活性ガラスを擬似体液に浸漬し、そのpH値の変化を測定した。生体力学実験によりその体外最大圧縮強度を測定した。電子顕微鏡を用いて材料の微細形状及び接触角を観察し、材料表面に金めっきを吹きつけ、走査により材料の表面形状及び細孔構造を観察した。
骨芽細胞培養液にそれぞれRegesi生体活性ガラスを入れて実験群とし、対照群としてGsk材料を選択した。定量的リアルタイムPCRにより当該材料の骨芽細胞I型コラーゲン、オステオカルシン及びアルカリホスファターゼ遺伝子の発現に与える影響を測定することにより、当該材料が骨芽細胞の増殖を促進する可能なメカニズムについて検討した。また、上記2種材料の抽出液を用いて骨芽細胞を培養し、MTT法により細胞成長曲線を測定し、6段階毒性評価法により相対成長速度(RGR=(実験群/対照群)×100%)を算出し、毒性の段階評価を行った。骨芽細胞を体外培養し、そしてそれぞれ上記2種の材料に接種し、細胞接着率及び細胞接着力を測定した(接着率=接着細胞数/細胞数合計×100%)。マイクロピペット吸引法により細胞の接着力を測定し、走査電子顕微鏡で観察した。細胞と材料との複合試験を行い、それぞれ1.0cm×1.0cm×0.5cmの大きさの材料を採取して培養プレート内に置き、細胞懸濁液を材料の表面に接種して複合培養を行った。倒立位相差顕微鏡下において材料表面の細胞成長状態を観察した。
1)平均体重75kgの雄の羊60頭を用いて、3群に分け、各群20頭とする。全身麻酔かつ無菌下において前方経路第2腰椎椎体切除術を行って、脊柱分節性骨欠損モデルを構築した。また尺骨中段4.5cm骨及び骨膜欠損モデルを構築した。円柱状のRegesi生体活性ガラス、GSK材料及びPMMAをそれぞれ椎体切除によりできた隙間及び尺骨欠損部位にインプラントし、3種の修復材料を、それぞれチタン板を用いて隣接する分節の上下椎体及び尺骨の骨欠損修復部位に固定した。術後1週目、6週目及び12週目に尺骨及び腰椎正側X線検査を行って骨癒合及び欠損修復状態を観察した。また3つの観察群の動物5頭を屠殺し、手術によりチタン板を取り除き、材料ごと隣接する椎体及び欠損部位にある隣接する尺骨を取り出して次のとおり研究を行った。a.切片を製作し、顕微鏡により材料充填部位における新骨成長及び材料の分解状態を観察した。b.生体力学テストにより検体の圧縮強度及び引張強度を測定した。c.検体をMicro−CTシステムに置いて三次元再構成により観察し、Microview ABAソフトウェアを用いて骨インプラント部位における新生骨組織のミネラル含有量(TMC)及び骨体積率(BVF)を定量的に分析した。d.オーバーレイ重畳法(Overlay)を用いて異なる色で各検体の骨インプラント領域内における分解後の材料残留と新生骨を同時に示す。術後24週目に残りの動物5頭について、全身麻酔かつ無菌下における手術により椎体及び尺骨を固定したチタン板を取り出して創面を縫合し、術後に羊の四肢運動及び活動能力について観察し、術後32週目に動物を屠殺し、修復した椎体及び尺骨検体を取り出して所定の生物力学テスト及び組織学的分析を行った。
45Sの粉末状サンプルをテスト対象とする。
実験手順:
1)45Sを高温高圧にて滅菌する。
2)浸出液の調製:滅菌を経た45Sを所定体積のMEM培地に浸漬し、37℃にて24h浸漬する。それぞれ質量/体積パーセント濃度0.1%、1%及び10%とする。
3)浸出液から上澄液を分離し、1MのHClを用いてpHを7.2に調整する。0.22μmの濾過ヘッドで滅菌する。4℃にて保存する。
4)3種の濃度の浸出液にそれぞれ10%FBSを加える。
5)CCK−8を用いてHacat細胞の増殖能力を測定し、吸光度−時間曲線をプロットする。
濃度10%の45S浸出液は安定しておらず、保存する間に大量の綿状沈殿物が認められたため、後続のテストを行わなかった。CCK−8テストにおいては、1%の浸出液は加えると2日目に細胞が全て死亡しており、濃度0.1%の浸出液には、細胞への明らかな細胞毒性が認められなかったが、図14からは、テスト後期には細胞成長が対照群より遅くなることが分かる。
補充実験(45Sの蒸留水浸漬によるpH値への影響)
測定結果:
上記の結果から、浸漬時間の増加に伴って45S浸出液のpH値が次第に高くなり、24hにpH値が13に達している。pHの大幅な上昇により、CCK−8テストにおいて高い細胞毒性が示されている。
1)高温高圧で滅菌した45SをMEM培地に加える。45Sの体積パーセント濃度をそれぞれ0.1%、1%及び10%とする。45SをMEM培地に加えたら直ちに明らかな色の変化が認められたことから、培地のpHが大きく変化したことを示している。24h浸漬した後、上澄液を分離して1MのHClを用いてpHを7.2に調整した。45S濃度の上昇に伴って、培地のアルカリ性が高くなり、より多くの量のHClが必要となる。実験結果を確認するために、45Sを蒸留水に浸漬した後のpH値の変化について測定した。測定結果からも同じく、45Sが大幅なpH上昇を引き起こし、細胞毒性を有することが示されている。
Claims (11)
- 軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料であって、
三次元網目構造を備え、且つ無機物と有機物とからなる複合材料であり、前記無機物と前記有機物との質量比は2:1〜4:1であり、
無機物の質量合計に対して、前記無機物は12〜38%のSiO2と、3〜5%のNa2Oと、15〜29%のCaOと、10〜32.5%のP2O5と、1〜5%のイノシトール6リン酸と、1〜5%のシクロヘキサノールリン酸エステルとを含み、残りは不純物で、前記不純物の含有量は0.5%未満であり、
前記有機物の質量合計に対して、前記有機物は30〜60%のカルボキシメチルキトサンと、30〜60%のヒアルロン酸ナトリウムとを含むことを特徴とする軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料。 - 前記無機物と前記有機物との質量比は3:1であることを特徴とする請求項1に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料。
- 前記無機物におけるカルシウムとリンとの質量比は1.50〜1.80であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料。
- 前記無機物におけるカルシウムとリンとの質量比は1.67であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料。
- pHは7.4±1であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料。
- 体内における分解時間は4〜12週間であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料。
- 大豆抽出液をリン前駆体とし、オルトケイ酸テトラエチルをケイ素前駆体とし、硝酸カルシウム四水和物、硝酸カルシウム及び塩化カルシウムから選ばれる少なくとも一つをカルシウム前駆体とし、水及び/又はエタノールを反応媒体とし、上記各前駆体と、反応媒体とを混合してゲル前駆体ゾル溶液を調製し、300〜700℃において恒温焼成することにより、無機物を得る工程と、
前記無機物をカルボキシメチルキトサンと、ヒアルロン酸ナトリウムと混合し、加熱して溶解する工程と、を含むことを特徴とする請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料の製造方法。 - 上記大豆抽出液を調製する方法は、
大豆外皮の粉砕工程と、
粉砕材料の酸浸漬と濾過工程と、
浸出液のアルカリ中和工程と、
カルシウム塩沈殿の溶出工程と、
RH+樹脂によるイオン交換工程と、
蒸発濃縮工程と、
大豆抽出液を得る工程と、を含み、
ただし、大豆抽出液におけるヒドロキシリンの含有量は40〜60質量%であることを特徴とする請求項7に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料の製造方法。 - 請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料を含むことを特徴とする細胞成長担体。
- 請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の再生医学材料を用いることを特徴とする軟組織及び硬組織の修復を促進する方法。
- 医薬組成物、医療装置、口腔ケア製品、美容外科用品又は化粧品における請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の軟組織及び硬組織の修復を促進する再生医学材料の応用。
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