JP2019506452A - テルピネオール類化合物およびその調製方法と使用 - Google Patents

テルピネオール類化合物およびその調製方法と使用 Download PDF

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Abstract

本発明ではテルピネオール類化合物およびその調製方法と使用を公開し、このテルピネオール類の化合物の構造は式（Ｉ）または（ＩＩ）に示される。式（Ｉ）において、Rは独立でC12〜C16アルキル基、-NR1R2、-SR3またはOR4から選択され、R1、R2、R3とR4は独立でC1~C6アルキル基または-NO2から選択され、上記のC1-C6はOHに置き換えられることができる。または上記のR1、R2がR1とR2を繋ぐNと共同で五員環または六員環を形成し、上記の五員環または六員環は一つのOまたはC=Oを含むことができる。活性測定の結果によると、このテルピネオール類化合物は良好な喘息抵抗効果、炎症抵抗効果と肺動脈高圧抵抗の効果があり、重要な医学意義を有することが示される。

Description

本発明は生物医薬分野に属し、具体的にはテルピネオール類化合物およびその調製方法と使用に関するものである。
アルテミシア・アルギイオイルはアルテミシア・アルギイ（Artemisia argyi）の枯葉または新鮮葉の中に含まれる揮発油で、気管平滑筋を直接に緩め、抗原、アセチルコリンとヒスタミンが誘発した気管平滑筋痙攣と喘息に対して保護の効果を持っている。また、アレルギー抵抗の効果も有り、感作肺組織がアレルギーの低速反応物質を放出することを抑制し、SRS-Aと5-ヒドロキシトリプタミンの効果を抵抗することができる。それに一定程度の痰と咳を緩和する効果を持っている。心臓に対して興奮させる効果がなく、主に気管支喘息と喘息型慢性気管支炎に使用される。
α-テルピネオールはアルテミシア・アルギイオイルの中から抽出した喘息を緩和する有効な成分であり、その化学名称は、α,α,4-トリメチル--3-シクロヘキセン-1-メタノールである。卞如濂等がα-テルピネオールの薬理効果を報道し（「新しい喘息を緩和する薬-α-テルピネオールの薬理効果」、「中国薬理学通報」、1987年第3巻第6期、323〜328ページ）、α-テルピネオールがモルモットの全体と分離試験において気管を緩める効果があり、気管平滑筋内のcAMPの含有量を増やすことができ、エネルギー抵抗、咳と痰を緩和する効果も有り、毒性が低く、安全で且つ効果的な喘息を緩和する薬であることが分かった。α-テルピネオールはβ受容体作用薬と違い、モルモットの分離心室に対して抑制の効果を持っている。
公開番号がCN103922927Aの中国特許がα-テルピネオール派生物およびその製造方法と使用を公開することを申し出、このα-テルピネオール派生物の構造は下記のとおりである。
式中、RはC1-C5アルキル基から選択され、α-テルピネオールに対する派生化によって、喘息緩和の活性が一定程度で増強されたが、まだ足りない程度である。
中国特許出願公開第１０３９２２９２７号明細書
「新しい喘息を緩和する薬−α-テルピネオールの薬理効果」、「中国薬理学通報」、1987年第3巻第6期、323〜328ページ
本発明では、テルピネオール類化合物およびその製造方法と使用を提供し、このテルピネオール類化合物は更なる良好な喘息抵抗活性を持っていると共に、一定程度の炎症抵抗活性を持っている。
テルピネオール類の化合物であって、その構造が式（Ｉ）または（ＩＩ）になっている。
喘息抵抗の化合物で、その構造は式（Ｉ）または（ＩＩ）のとおりである。
式（Ｉ）において、Rは独立でC12〜C16アルキル基、-NR1R2、-SR3またはOR4から選択される。
R1、R2、R3とR4は独立でC1〜C6アルキル基またはNO2から選択され、上記のC1〜C6アルキル基はOHに置き換えられることができる。
または上記のR1、R2がR1とR2を繋ぐNと共同で五員環または六員環を形成し、上記の五員環または六員環の中に一つのOまたはC=Oを含むことができる。
活性測定の結果によると、本発明のテルピネオール類化合物は気管支平滑筋を効率的に拡張し、炎症のある細胞を減少すると共に、肺動脈の高血圧を効率的に緩和できることが示されている。
優先選択肢として、上記のRは-NR1R2であり、このとき上記のテルピネオール類化合物は酸と医学上受け入れられる塩を形成し、この塩は更に水に溶けやすく、製薬に便利に使用されることができる。
優先選択肢として、上記のRはC12H25、C16H33または下記の基グループ中の一つである。
式中、
は繋ぎの位置を指す。
これらの基グループを使用すると、化合物の活性がよく、且つ更に得やすくなる。
本発明ではまた上記のテルピネオール類化合物の調製方法を提供した。
テルピネオール類化合物が式（Ｉ）に示された化合物で、且つRがC12〜C16アルキル基である場合、この調製方法は下記の手順を含む。
ピリジンの働きで、α-テルピネオールとアルキル塩化物をジクロロメタンの中で反応させ、反応した後に上記のテルピネオール類化合物を得る。
上記のアルキル塩化物はC14-C16アルキル塩化物である。
テルピネオール類化合物が式（Ｉ）に示された化合物で、且つRが-NR1R2、-SR3またはOR4である場合、この調製方法は下記の手順を含む。
（１）ピリジンの働きで、α-テルピネオールとブロモアセチルブロミドがジクロロメタンの中でエステル化反応を発生し、エステル化中間体を得る。
（２）無機アルカリの働きで、手順（１）で得た中間体と求核剤がアセトニトリルの中で置換反応を発生し、上記のテルピネオール類化合物を得る。
上記の求核剤はHNR1R2、HSR3またはHOR4である。
テルピネオール類化合物が式（ＩＩ）に示された化合物である場合、この調製方法は下記の手順を含む。
Pd/Cと水素の環境で、α-テルピネオールがメタノールの中で水素添加反応を発生し、上記のテルピネオール類化合物を得る。
本発明ではまた上記のテルピネオール類化合物の製薬分野における使用を提供した。
優先選択肢として、上記のテルピネオール類化合物は喘息抵抗薬物の調製に使用される。
上記の喘息抵抗薬物は気管支の拡張に使用される。
試験の結果によると、上記のテルピネオール類化合物は炎症細胞の数を効率的に減少する効果もあることが示され、別の優先選択肢として、上記のテルピネオール類化合物は炎症抵抗の薬物の調製に使用される。
別の優先選択肢として、上記のテルピネオール類化合物は肺動脈高血圧を治療、または緩和する薬物の調製に使用される。
既存の技術と比べ、本発明のメリットは下記に示されたことにある。
（１）本発明はテルピネオール類化合物を派生化させることによって、これらの化合物の喘息抵抗効果と肺動脈高血圧抵抗の効果を効率的に向上した。
（２）本発明のテルピネオール類化合物は炎症細胞を減少することができ、良好な炎症抵抗効果を持っている。
＜実施例１＞
原料α-テルピネオール（4mmol）を正確に測り、10mLのジクロロメタンに溶解させる。ピリジン(6mmol)を入れて氷浴の状態でミリスチン酸クロリド（6mmol）を添加し、室温で8時間反応した後に最終産物2a（3.74mmol,産出率93.5%）を得る。産物の構造は下記のとおりである。
＜実施例２＞
原料α-テルピネオール（4mmol）を精密に測り、10mLのジクロロメタンに溶解させる。ピリジン(6mmol)を入れて氷浴の状態でステアロイル=クロリド（6mmol）を添加し、室温で8時間反応した後に最終産物2b（3.86mmol,産出率96.5%）を得る。
＜実施例３〜１２＞
（１）原料α-テルピネオール1.85g（10mmol）を測り、50mLの円筒ビーカーに入れ、ジクロロメタン30mL、ピリジン1.91mL(20mmol)を入れる。氷浴状態でブロモアセチルブロミド2.09mL（20mmol）を入れて室温で7時間反応した後に中間体(5.9mmol,産出率48.2%)を得る。反応式は下記のとおりである。
（２）中間体3（274 mg,1mmol）を10mLのアセトニトリルの中で溶解させ、室温の状態で無水炭酸カリウム（276.4mg,2mmol）と中間物4（2mmol）を入れて産物5を得る。中間体4の構造と回収率は表1に示される。
＜実施例１３＞
α-テルピネオール（400mg）を10mLのメタノールに入れて、Pd/C（40mg）を投入し水素の環境で8h撹拌する。分離した後に無色油状の物6(38mg,93.5%)を得る。反応式は下記のとおりである。
一部の化合物の構造表示データは下記に示される。
化合物A：
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.37 (s, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 21H), 0.91 - 0.82 (m, 3H).
化合物B
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.36 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.58 - 1.53(m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 29H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物C
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (tt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H).
化合物D
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.38 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 4H), 3.13 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.12 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
化合物E
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.36 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (qd, J= 12.3, 5.6 Hz, 1H).
化合物F
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：5.38 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10 - 1.93 (m, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.08 (td, J= 7.2, 4.1 Hz, 6H).
化合物G
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.37 - 5.34 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.81 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H)；
化合物H
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.09 - 1.89 (m, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 1H)；
化合物J
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.81 (td, J= 8.9, 3.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.33 - 1.26 (m, 1H);
化合物K
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.35 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H);
化合物L
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.42 - 5.33 (m, 1H), 3.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 4H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 5H), 1.27 (ddd, J= 24.4, 12.2, 5.7 Hz, 1H);
化合物M
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 5.33 (s, 1H), 3.56- 3.54 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.81 (td, J = 8.9, 3.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.33 - 1.26 (m, 1H);
化合物N
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 1.75 (ddd, J = 16.6, 10.2, 4.5 Hz, 4H), 1.43 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.13 (s, 6H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
［気管支拡張と炎症抵抗効果についての試験］
方法：分離式気管チューブを製作して気管分離試験装置の中に設置し、張力を調整し均衡になった後にアセチルコリン塩化物100μLを投入して気管が収縮するように誘導し、気管の張力を上げ、張力が最高値に達し、且つ張力が均衡になった後に試験薬を入れて収縮した気管を対抗し、同じ長さの筋の張力変化曲線を記録し、平滑筋の拡張率を計算する。 拡張率=（モールディング後張力-薬投入後張力）/（モールディング後張力）*100%
大鼠喘息模型（モデル）を作り、最後の薬投入後に気管を鈍的分離し、気管支肺泡の洗浄を行い、気管支細胞洗浄液（BALF）を集計し、有核細胞の合計数を計算する。結果は表2に示される。
aCN103922927A中の具体実施方法中のいくつかの化合物について、その拡張率の計算式が改善されたが、同時にロットによって測定結果に一定程度の差があるため、拡張率のデータにはバラツキは発生している。
は切替の位置であり、化合物Nは産出物の構造である。
**はa-テルピネオール組と比較し、P＜0.01を意味し、*はa-テルピネオール組と比較し、P＜0.05を意味する。
△△は空白組と比較し、P＜0.01を意味し、△は空白組と比較し、P＜0.05を意味する。
模型組と比較し、♯→P＜0.05，♯♯→P＜0.01である。
各化合物組は全て用量によって、気管平滑筋の拡張率を拡大し、炎症を抑制する効果を持っている。喘息、慢性閉塞性肺疾患および関節炎、リューマチ性関節炎、気管支炎、アレルギ性鼻炎、アレルギ性皮膚炎等のその他疾患の炎症治療に使用することができる。
［モノクロタリンの大鼠肺動脈高圧の誘導への影響］
方法：大鼠肺動脈高圧模型を製作し、正常照合組に同じ体積の生理的食塩水を注射する。モールディングした後の二日目に薬物で干与し、毎日各化合物に対して200mg/Kgを投入する。正常照合組および模型組に対して毎日同じ体積の生理的食塩水を投入し胃内投与を行う。30日目に麻酔状態で、右心臓カテーテル法で大鼠右心室の収縮圧を策定し、その結果は表３に示される。
模型組と比較する場合、△→P＜0.05，△△→P＜0.01；a-テルピネオール組と比較する場合、♯→P＜0.05 ，♯♯→P＜0.01。
試験の結果によると、各化合物はモノクロタリンの大鼠肺動脈高圧の誘導に対して一定の保護効果があり、血液流動力学指標を改善し、右心室の収縮圧を低下させ、右心室の負荷を減少し、右心臓の肥大指数を下げ、肺血管の再造形を緩和できることが示される。

Claims (9)

  1. テルピネオール類の化合物であって、その構造が式（Ｉ）または（ＩＩ）になっており、
    式（Ｉ）において、Rは独立でC12〜C16アルキル基、-NR1R2、-SR3または-OR4から選択され、
    R1、R2、R3とR4は独立でC1〜C6アルキル基または-NO2から選択され、上記のC1〜C6アルキル基はOHに置き換えられることができ、
    または、上記のR1、R2がR1、R2を繋ぐNと共同で五員環または六員環を形成し、上記の五員環または六員環の中に一つのOまたはC=Oを含むことができることを特徴とするテルピネオール類の化合物。
  2. 請求項１に記載のテルピネオール類の化合物であって、
    上記のRがC12H25、C16H33または下記の基グループ中の一つであることを特徴とするテルピネオール類の化合物。
    （式中、
    は繋ぎの位置を指す。）
  3. 請求項１に記載のテルピネオール類の化合物の調製方法であって、
    ピリジンの働きで、α-テルピネオールとアルキル塩化物をジクロロメタンの中で反応させ、反応した後に上記のテルピネオール類の化合物を得る手順を含み、
    上記のアルキル塩化物はC14〜C16アルキル塩化物であり、RはC12〜C16アルキル基であることを特徴とするテルピネオール類の化合物の調製方法。
  4. 請求項１に記載のテルピネオール類の化合物の調製方法であって、
    （１）ピリジンの働きで、α-テルピネオール類の化合物とブロモアセチルブロミドがジクロロメタンの中でエステル化反応を発生し、エステル化中間体を得る手順と、
    （２）無機アルカリの働きで、手順（１）で得た中間体がアセトニトリルの中で求核剤と置換反応を発生し、上記のテルピネオール類の化合物を得る手順と、
    を含み、
    上記の求核剤はHNR1R2、HSR3またはHOR4であることを特徴とするテルピネオール類の化合物の調製方法。
  5. 請求項１に記載のテルピネオール類の化合物の調製方法であって、
    Pd/Cと水素の環境で、α-テルピネオールがメタノールの中で水素添加反応を行い、上記のテルピネオール類の化合物を得る手順を含み、
    上記のテルピネオール類の化合物は式（ＩＩ）に示されている化合物であることを特徴とするテルピネオール類の化合物の調製方法。
  6. 請求項１または２に記載のテルピネオール類の化合物の製薬分野における使用。
  7. 請求項６に記載のテルピネオール類の化合物の製薬分野における使用であって、
    上記のテルピネオール類の化合物は喘息抵抗薬物の調製に使用され、
    上記の喘息抵抗薬物は気管支の拡張に使用されることを特徴とする使用。
  8. 請求項６に記載のテルピネオール類の化合物の製薬分野における使用であって、
    上記のテルピネオール類の化合物は炎症抵抗薬物の調製に使用されることを特徴とする使用。
  9. 請求項６に記載のテルピネオール類の化合物の製薬分野における使用であって、
    上記のテルピネオール類の化合物は肺動脈高血圧を治療、または緩和する薬物の調製に使用されることを特徴とする使用。
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0733656A (ja) * 1993-07-23 1995-02-03 Sagami Chem Res Center 免疫賦活剤
JPH0848679A (ja) * 1994-06-02 1996-02-20 Shionogi & Co Ltd ２−ピラノン誘導体及びそれを含有する免疫抑制剤
JPH0952854A (ja) * 1995-08-09 1997-02-25 Kao Corp α−ジヒドロテルピネオールの製造方法
JP2003212763A (ja) * 2002-01-16 2003-07-30 Toyama Prefecture 気管支拡張剤
JP2006313849A (ja) * 2005-05-09 2006-11-16 Yasuhara Chemical Co Ltd 導電性ペースト
WO2009014101A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Toyo Suisan Kaisha, Ltd. 新規なスルホン酸化糖誘導体およびその医薬としての使用
WO2013034416A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Unilever N.V. Antimicrobial method and composition
CN103922927A (zh) * 2014-04-01 2014-07-16 浙江省中医药研究院 α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用
CN104447313A (zh) * 2015-01-07 2015-03-25 河北联合大学 α-萜品醇脂肪酸酯衍生物及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102416154A (zh) * 2011-12-08 2012-04-18 汪科元 一种沉香保健香囊

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0733656A (ja) * 1993-07-23 1995-02-03 Sagami Chem Res Center 免疫賦活剤
JPH0848679A (ja) * 1994-06-02 1996-02-20 Shionogi & Co Ltd ２−ピラノン誘導体及びそれを含有する免疫抑制剤
JPH0952854A (ja) * 1995-08-09 1997-02-25 Kao Corp α−ジヒドロテルピネオールの製造方法
JP2003212763A (ja) * 2002-01-16 2003-07-30 Toyama Prefecture 気管支拡張剤
JP2006313849A (ja) * 2005-05-09 2006-11-16 Yasuhara Chemical Co Ltd 導電性ペースト
WO2009014101A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Toyo Suisan Kaisha, Ltd. 新規なスルホン酸化糖誘導体およびその医薬としての使用
WO2013034416A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 Unilever N.V. Antimicrobial method and composition
CN103922927A (zh) * 2014-04-01 2014-07-16 浙江省中医药研究院 α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用
CN104447313A (zh) * 2015-01-07 2015-03-25 河北联合大学 α-萜品醇脂肪酸酯衍生物及应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BULLETIN OF THE FACULTY OF PHARMACY, 2004, 42, 2, 225-246, JPN7019002334, 2004, ISSN: 0004083157 *
PARFUEMERIE UND KOSMETIK, 1986, 67, 7, 445-447, JPN7019002332, 1986, ISSN: 0004083155 *
TETRAHEDRON, 1984, 40, 9, 1623-1628, JPN7019002333, 1984, ISSN: 0004083156 *

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