JP2019505524A - 1型糖尿病を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、2016年1月14日に出願された米国仮特許出願第62/278,493号明細書および2016年6月15日に出願された米国仮特許出願第62/350,472号明細書に対する優先権を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出されており、全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含有する。2017年1月10日に作成された前記ASCIIコピーの名称は、205350−0030−00−WO−549987_SL.txtであり、サイズは189,854バイトである。
本明細書における全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそのそれぞれの刊行物、特許、または特許出願が具体的に個々に参照により本明細書に組み込まれていることが示されているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に記載の用語と組み込まれた参考文献の用語との間に矛盾がある場合は、本明細書における用語が優先する。
cus phoeniculicola)、エンテロコッカス・プランタルム(Enterococcus plantarum)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・クエベセンシス(Enterococcus quebecensis)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)、エンテロコッカス・ラッティ(Enterococcus ratti)、エンテロコッカス・リボルム(Enterococcus rivorum)、エンテロコッカス・ロタイ(Enterococcus rotai)、エンテロコッカス・サッカロリチクス(Enterococcus saccharolyticus)、エンテロコッカス・シレシアクス(Enterococcus silesiacus)、エンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius)、エンテロコッカス・スルフレウス(Enterococcus sulfureus)、エンテロコッカス・テルミチス(Enterococcus termitis)、エンテロコッカス・タイランディクス(Enterococcus thailandicus)、エンテロコッカス・ウレアシチクス(Enterococcus ureasiticus)、エンテロコッカス・ウレイリチクス(Enterococcus ureilyticus)、エンテロコッカス・ビイキエンシス(Enterococcus viikkiensis)、エンテロコッカス・ビロルム(Enterococcus villorum)、エンテロコッカス・シャンファンゲンシス(Enterococcus xiangfangensis)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)、ストレプトコッカス・カニス(Streptococcus canis)、ストレプトコッカス・コンステラタス(Streptococcus constellatus)、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ(Streptococcus dysgalactiae)、ストレプトコッカス・エキヌス(Streptococcus equinus)、ストレプトコッカス・イニエ(Streptococcus iniae)、ストレプトコッカス・インターメディウス(Streptococcus intermedius)、ストレプトコッカス・ミレリ(Streptococcus milleri)、ストレプトコッカス・ミチス(Streptococcus mitis)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・オラリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・パラサンギニス(Streptococcus parasanguinis)、ストレプトコッカス・ペロリス(Streptococcus peroris)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・シュードニューモニエ(Streptococcus pseudopneumoniae)、ストレプトコッカス・パイオジェンス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・ラッティ(Streptococcus ratti)、ストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)、ストレプトコッカス・チグリヌス(Streptococcus tigurinus)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、ストレプトコッカス・サンギニス(Streptococcus sanguinis)、ストレプトコッカス・ソブリヌス(Streptococcus sobrinus)、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)、ストレプトコッカス・ベスチブラリス(Streptococcus vestibularis)、ストレプトコッカス・ビリダンス(Streptococcus viridans)、およびストレプトコッカス・ズーエピデミクス(Streptococcus zooepidemicus)からなる群から選択されうる。
(a)成熟した、野生型IL−2と比較して、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R、およびL72Kからなる群から選択される第1のアミノ酸置換;または
(b)成熟した、野生型IL−2と比較して、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、およびF42Kからなる群から選択される第2のアミノ酸置換;または
(c)成熟した、野生型IL−2と比較して、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、およびY45Kからなる群から選択される第3のアミノ酸置換;または
(d)それらの組合せ
を含む。
BD Becton Dickinson
BSA ウシ血清アルブミン
CAE 盲腸
CDS コード配列
CFU コロニー形成単位
CODまたはDCO 遠位結腸
COPまたはPCO 近位結腸
DCO 遠位結腸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着法
FACS 蛍光活性化セルソーティング
FCS ウシ胎仔血清
FOS フルクト−オリゴ糖
GAD65 グルタミン酸デカルボキシラーゼ
GRP シトルリン化グルコース調節タンパク質
GUS グルクロニダーゼ
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
IA−2 インスリノーマ関連タンパク質2
IAA インスリン自己抗体
IC インスリン含有量決定
IGRP 膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質
IL−2 インターロイキン−2
INS インスリン
IU 国際単位
LAB 乳酸発酵細菌(複数可)
LL ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)
LLOQ 定量限界
MCT oil 中鎖トリグリセリド
MLN 腸間膜リンパ節
MMTT 混合食負荷試験
MTT 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
MWM 分子量マーカー
NCBI 国立生物工学情報センター
NIBSC 英国医薬品・医療製品規制庁
NK cells ナチュラルキラー細胞
NOD mice 非肥満糖尿病マウス
PBS リン酸緩衝食塩水
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PFA パラホルムアルデヒド
PINS プロインスリン
PLN 膵臓流入領域リンパ節
ppIAPP (プレプロ)膵島アミロイドポリペプチド
PTPRN タンパク質チロシンホスファターゼ、N型受容体
PTS ホスホトランスフェラーゼシステム
RIA ラジオイムノアッセイ(RIA)
SID/DSI 遠位小腸
SIP/PSI 近位小腸
SPL 脾臓
T1D 1型糖尿病
TSLP 胸腺間質リンホポエチン(TSLP)
WHO 世界保健機構
XO クロスオーバー
ZnT8 亜鉛トランスポーター8
本明細書において使用される単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その」は、本文がそれ以外であることを明らかに示している場合を除き、複数形での言及を含む。例えば、用語「1つの細胞」は、その混合物を含む複数の細胞を含む。同様に、本明細書に記載の医薬の処置または調製のための「1つの化合物」の使用は、本文がそれ以外であることを明らかに示していない限り、そのような処置または調製物のための1つまたは複数の化合物の使用を企図する。
用語「T1D特異的自己抗原」、「T1D特異的抗原」、「疾患特異的抗原」、「自己(self)抗原」、「自己(auto)抗原」、または「抗原」は、本明細書において互換的に使用される。用語は、本明細書において自己抗原(self-antigen)または自己抗原(auto-antigen)の当技術分野で認識される意味に従って使用され、一般的に抗原が対象自身の免疫系によって認識され、典型的にそのような抗原に対する抗体を産生する、対象自身の体内を起源とする(対象自身の体によって産生される)ポリペプチド/タンパク質を指す。自己免疫疾患は一般的に、特定の疾患特異的自己抗原に関連する。T1Dにおいて、対象の免疫系は、ベータ細胞破壊プロセスに関連する少なくとも1つの抗原に対する抗体を産生しうる。そのような自己抗原には、プロインスリン(PINS)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD65)、インスリノーマ関連タンパク質2(IA−2)、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、および亜鉛トランスポーター(ZnT)8が含まれる。臨床的T1Dは、さらにクロモグラニンA、(プレプロ)膵島アミロイドポリペプチド(ppIAPP)、ペリフェリン、およびシトルリン化グルコース調節タンパク質(GRP)などの、ベータ細胞によって発現される追加の候補標的分子に関連しうる。
「対象」は、例えば本開示の方法に従って本開示の組成物の投与によって恩典が得られうる生物である。対象は、哺乳動物(「哺乳動物対象」)でありうる。例示的な哺乳動物対象には、ヒト、家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ)、ペット(例えば、イヌ、ネコ、およびウサギ)、ならびに他の動物、例えばマウス、ラット、および霊長類が含まれる。一部の例において、哺乳動物対象はヒト患者である。
用語「低用量IL−2」は、制御性T(Treg)細胞集団のコンピテンスおよび安定性を促進する、ならびに/またはそれぞれの対象においてナイーブCD4+ T細胞のTreg細胞への発達を促進することができるが、対象におけるナイーブT細胞のエフェクターT細胞および/もしくはメモリーT細胞への分化を刺激する閾値用量/濃度よりは低い、IL−2ポリペプチドの用量または濃度を指す。Treg細胞は、例えばSTAT5(pSTAT5)に関して測定した場合に、エフェクターT細胞よりIL−2に関して10〜20倍低い活性化閾値を有することが示されている。pSTAT5の下流で、細胞機能にとって重要な多数の遺伝子の活性化には、Treg細胞の場合、エフェクターT細胞より100倍低いIL−2用量を必要とする(例えば、Yu, A., et al., Diabetes 2015, 64: 2172-2183を参照されたい)。しかし、ヒトにおける公知の処置レジメンに関連して、Treg細胞を刺激するために必要なIL−2の最小用量は確立されていない。
用語「低用量抗CD3」は、抗CD3抗体の標準用量未満の抗CD3抗体の累積用量もしくは濃度、またはT1Dもしくはがんなどの疾患を処置するためにヒトにおいて規制当局が承認した抗CD3抗体の用量を指す。例えば、ヒトにおいて、低用量抗CD3処置は、ヒトにおける抗CD3抗体の50mg未満(累積)の用量を含みうる。例えば、低用量抗CD3は、約1mg〜約50mg;約5mg〜約40mg;約10mg〜約30mg;約15mg〜約25mg;約20mg〜約30mg;約15mg〜約20mg;または約30mg〜約35mgの累積抗CD抗体処置を含みうる。低用量(lose−dose)抗CD3は、約50mg;約45mg;約40mg;約35mg;約30mg;約25mg;約20mg;約15mg;約10mg;または約5mgの累積抗CD抗体処置を含みうる。
本明細書に記載の方法を使用して処置される対象は、有意な(例えば、測定可能な)残存ベータ細胞機能を有しうる。そのような状況下では、対象は、処置を中断後または完全に中止後であっても、疾患の寛解を維持しうる。新たに診断された患者は、ある特定の少数の膵島ベータ細胞(ベータ細胞)が診断時に残存していることが多く、そのような患者は、ある特定の少量の内因性のインスリンを産生することができる。そのような患者集団は、本開示の組成物および方法(例えば、低用量IL−2およびPINS治療)によって処置した場合に、特に良好に恩典を得ることができる。本明細書に記載の処置は、ベータ細胞のさらなる破壊を防止することができ、このため疾患の寛解を誘導しうる。最初のベータ細胞量が処置の有効性に影響を及ぼしうることが見出された。例えば、本開示の組成物によって処置した、処置開始時の血中グルコース濃度が約350mg/dL以下である最近発症したNODマウスの57%において、糖尿病を好転させることができた。疾患の好転は、初回グルコース濃度が350mg/dL超であるマウスの22%でしか達成されなかった。さらに、最近発症したマウスにおいて、疾患の好転は、処置を中止した後も安定なままであり、本開示の方法(生物活性ポリペプチドの粘膜送達を伴う)が高血糖症を有効に治し、ベータ細胞に対して長期寛容を回復することができることを示している。しかし、対象のベータ細胞が一度破壊されると、そのような対象はもはや記載の処置から同じように恩典を受けることはできない。
本明細書において使用される用語「処置」、「処置すること」などは、疾患または状態、例えばT1Dの特徴的な症状または兆候を改善または軽減することを意味する。例えば、T1Dの処置によって、対象において抗原特異的免疫寛容の回復または誘導が起こりうる。他の例において、処置は、自己免疫性糖尿病を停止させるか、または自己免疫性糖尿病を好転させることを意味する。例えば、処置によって残存ベータ細胞量の維持が起こりうる。別の例において、T1Dの処置は、Treg細胞の頻度または活性化を増加させることを伴う。他の例において、処置は、抗原特異的Treg細胞(例えば、胸腺における)を増大させうる、および/またはTreg細胞の末梢血への遊走を誘導しうる。なお他の例において、処置は、対象(ヒト患者)の臨床マーカーの少なくとも1つの改善を伴う。例えば、処置は、血中および/または尿中C−ペプチドレベルを上昇させうる。他の例において、処置は、対象(例えば、ヒト患者)の血中グルコースレベル(例えば、食物摂取に応答して、または絶食時グルコースレベル)を低下させうる;対象における適切な血中グルコースレベルを維持するために必要なインスリンの注射量を低減させうる;対象における糖尿病関連自己抗体レベルを低減させうる、および/またはC−ペプチドレベルを増加/保存させうる(例えば、経口グルコース耐糖能試験後の)。処置は、連続的/長期的処置、または対象が疾患もしくは状態の臨床症状を、処置の中止後有意な期間(例えば、少なくとも6カ月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年)有しない処置を意味しうる。
本明細書において使用される用語「治療有効量」は、所望の処置レジメンに従って投与した場合に、所望の治療効果または応答を誘発する本開示の非病原性微生物または組成物の量を指す。化合物または組成物は典型的に、1日1回、または1日に複数回投与した場合に、治療有効量と同等の活性成分の量を含有する、単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤で提供される。
一部の実施形態において、対象は最近発症したT1Dを有する。用語「最近発症したT1D」、「新規発症したT1D」、または「最近発症した疾患」は、最近(例えば、約3カ月以内、約6カ月以内、約9カ月以内、約12カ月以内、約15カ月以内、約18カ月以内、約24カ月以内、約30カ月以内、約36カ月以内、約42カ月以内、約48カ月以内、約54カ月以内、または約60カ月以内)、T1Dと診断されている対象(例えばヒト患者)の状態を指す。
用語「粘膜(mucosa)」または「粘膜(mucous membrane)」は、本明細書においてその当技術分野で認識される意味に従って使用される。「粘膜」は、口腔粘膜、直腸粘膜、胃粘膜、腸粘膜、尿道粘膜、膣粘膜、眼粘膜、頬粘膜、気管支または肺粘膜、および鼻または嗅覚粘膜などの、体に見出される任意の粘膜でありうる。
一部の実施形態において、本開示は、対象が追加の(すなわち、IL−2に加えて)免疫調節化合物によって同時に処置されていない、T1Dの処置のための方法を提供する。このため、対象はT1D特異的抗原およびIL−2単独によって処置される。
本開示は、遺伝子改変乳酸発酵細菌(LAB)の使用に関する。LAB株は、ラクトコッカス(Lactococcus)種、ラクトバチルス(Lactobacillus)種、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)種、ストレプトコッカス(Streptococcus)種、またはエンテロコッカス(Enterococcus)種でありうる。
本明細書に記載されるように、LABは、IL−2ポリペプチドおよびT1D特異的抗原をその意図される部位、すなわち粘膜に送達する。例えば、LABは、IL−2ポリペプチドを発現し、その後IL−2ポリペプチドは細胞表面上に露出するか(IL−2の膜結合型を使用する場合)、または分泌される(IL−2の分泌型を使用する場合)。従って、特定の実施形態において、L.ラクチス(L. lactis)などのLABは、細胞内でIL−2ポリペプチドおよびT1D特異的抗原を発現することができる発現ベクターを含む。例えば、ポリペプチドは、意図される粘膜、例えば消化管に存在する条件下で細胞表面上に露出される。LABは、IL−2ポリペプチドが、レシピエントにおいてT1Dを処置するために有効であるIL−2の低用量を提供するために十分な程度に細胞表面上に露出するように、細胞内でIL−2ポリペプチドを発現することができる発現ベクターを含みうる。より多くの量のIL−2ポリペプチドおよびT1D特異的抗原を発現するLAB株を使用する場合、T1Dの処置に必要なLABは、より少ない回数でより低用量でありうる。このため、当業者は、IL−2ポリペプチドおよびT1D特異的抗原の所望の量を送達するために提供されるLAB株の量を調節することができる。
IL−2ポリペプチドの例は、膜結合型または分泌型のいずれかでの野生型ヒトIL−2、および任意のIL−2変種ポリペプチド、例えば野生型IL−2または対応する成熟IL−2ポリペプチドと少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約98%の配列同一性を有するポリペプチドを含む。野生型ヒトIL−2の例示的なアミノ酸配列は、配列番号1によって表され、例示的なIL−2コード核酸配列は配列番号2によって表される。成熟野生型ヒトIL−2は、配列番号3によって表される。
本開示のLABは、少なくとも1つの疾患特異的(すなわち、T1D特異的)自己抗原遺伝子を含有し、発現にとって十分な条件下でそのような遺伝子を発現することができる。例示的なT1D特異的自己抗原は、ベータ細胞破壊プロセスに関連する膵島抗原を含む。例には、プロインスリン(PINS)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD65)、インスリノーマ関連タンパク質2(IA−2)、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)および亜鉛トランスポーター8(ZnT8)8が含まれるがこれらに限定されない。他の例には、ベータ ベータ細胞によって発現される分子、例えばクロモグラニンA、(プレプロ)膵島アミロイドポリペプチド(ppIAPP)、ペリフェリンおよびシトルリン化グルコース調節タンパク質(GRP)が含まれる。
本明細書に記載の方法において、IL−2およびT1Dは、同じまたは異なるLABによって発現されてもよい。2つのポリペプチドが異なる微生物によって発現される場合、それらを対象に同じ(例えば、組み合わせた)製剤で投与してもよく、または個別の(例えば、異なる)製剤で投与してもよい。個別の製剤は、同時または異なる時点で投与してもよい。例えば、IL−2およびT1D特異的抗原産生微生物をそのそれぞれの製剤で対象に同時に投与することができ、または例えば投与間に休止期間を設けて連続的に投与してもよい。
本明細書に記載のLAB株(例えば、L.ラクチス(L. lactis))は、純粋型、他の活性成分と組み合わせて、および/または薬学的に許容される(すなわち、非毒性の)賦形剤もしくは担体と組み合わせて投与してもよい。用語「薬学的に許容される」は、本明細書において、その当技術分野で認識される意味に従って使用され、医薬組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でない担体を指す。
本開示はさらに、LAB株がインターロイキン−2(IL−2)遺伝子、および1型糖尿病(T1D)特異的抗原遺伝子を含む、任意選択で食品等級または薬学的に許容される担体と組み合わせたLAB株のある特定の量を含む単位剤形を提供する。例示的な単位剤形は、LAB(例えば、L.ラクチス(L. lactis))の約1×103〜約1×1014コロニー形成単位(cfu)を含有する。他の例示的な単位剤形は、LAB(例えば、L.ラクチス(L. lactis))の約1×104〜約1×1013コロニー形成単位(cfu)、またはLAB(例えば、L.ラクチス(L. lactis))の約1×104〜約1×1012コロニー形成単位(cfu)を含有する。他の実施形態において、単位剤形は、LAB(例えば、L.ラクチス(L. lactis))の約1×105〜約1×1012コロニー形成単位(cfu)、または約1×106〜約1×1012コロニー形成単位(cfu)を含む。他の実施形態において、単位剤形は、LAB(例えば、L.ラクチス(L. lactis))の約1×108〜約1×1012コロニー形成単位(cfu)、または約1×109〜約1×1012コロニー形成単位(cfu)を含む。なお他の実施形態において、単位剤形は、LAB(例えば、L.ラクチス(L. lactis))の約1×109〜約1×1011コロニー形成単位(cfu)、または約1×109〜約1×1010コロニー形成単位(cfu)を含む。なお他の実施形態において、単位剤形は、LAB(例えば、L.ラクチス(L. lactis))の約1×107〜約1×1011コロニー形成単位(cfu)、または約1×108〜約1×1010コロニー形成単位(cfu)を含む。
hIL−2を分泌するラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)(LL−IL−2)の構築
ヒトIL−2を分泌することができるラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)株(LL−IL−2)を、ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)MG1363(親株)に対して構築した。例えば、Gasson MJ, J. Bacteriol. 1983, 154(1):1-9を参照されたい。LL−IL−2において、以下の改変を細菌のゲノムに導入した:
改変方法は、条件的非複製pORI19に由来する担体プラスミドを利用する。例えば、Law J., et al., J. Bacteriol. 1995; 177(24):7011-7018を参照されたい。この複製タンパク質A遺伝子欠損(repA)−プラスミドは、そのrepA−誘導体の全てと同様に、repA−L.ラクチス(L. lactis)において複製することができない。repA+L.ラクチス(L. lactis)株LL108(Sanders et al., J. Bacteriol. 1995, 177(18):5254-5260を参照されたい)を構築宿主として使用した。細菌染色体上の野生型配列に隣接する領域と同一である1kbまでのクロスオーバー(XO)領域がプラスミドを介した改変の5’および3’に位置するように、担体プラスミドを設計した。例示的なプラスミドを使用して、両方がrpmD遺伝子間領域によってカップリングされるように、enoの下流にhIL−2を挿入する。プラスミド構築は全て、標準的な分子生物学方法を使用して実施した。
プラスミドpORI19の誘導体は、エリスロマイシン選択マーカー(ermC、23S RNAメチラーゼ遺伝子;Gene ID:1263245)を有し、MG1363またはその誘導体のいずれにおいても複製することができない。そのようなプラスミドをMG1363に導入して、エリスロマイシン選択を培養物に適用した。エリスロマイシンを含有する固体寒天プレート上で耐性コロニーを選択した。担体プラスミドの複製インコンピテンスにより、エリスロマイシン耐性細菌は、5’または3’標的部位のいずれかでの最初の相同組換え後に限って生じることができる。相同組換えはPCRによってさらに確認することができる。
3’または5’標的部位のいずれかでの適切な相同組換えを示すコロニーをPCRによって分析した。DNA断片をQiagen MiniElute PCR精製キットを使用して精製した。生成されたDNA配列は、予想される配列と同一であった。図4は、表2に列挙のオリゴヌクレオチド、Herculase II Fusion DNAポリメラーゼ(Agilent Technologies;番号600677)、および適切な温度サイクル50/120/30を使用して生成されたPCR断片の1.2%アガロースゲルを示す。結果は、LL−IL−2に所望の遺伝的形質が存在することを実証した。
LL−IL−2によるhIL−2の発現を、ELISAおよびウェスタンブロットを使用して測定した。ELISA実験(R&D systemsのhuIL−2 #DY202を利用する)において、培養上清中に47.1ng/mLのhIL−2が測定されたが、対照株はhIL−2を産生しなかった。
PINSおよびhI−2を分泌するラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)(LL−PINS/IL−2)
ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)(L.lactis)(L. lactis)MG1363の誘導体である株LL−PINS/IL−2の構築および選択を説明する。LL−PINS/IL−2は、以下の遺伝的形質を含む:(a)環境封じ込めを保証するために、チミジル酸シンターゼ遺伝子(thyA;Gene ID:4798358;位置:NC_009004.1(930251..931090))を除去した;(b)外部から添加したトレハロースを蓄積させるために、トレハロース−6−リン酸ホスホリラーゼ遺伝子(trePP Gene ID:4797140;位置:NC_009004.1(449195..451504))を除去した;(c)トレハロース−6−リン酸のトレハロースへの変換を促進するために、トレハロース−6−リン酸ホスファターゼ遺伝子(otsB;Gene ID:1036914;座のタグc2311)を、unidentified secreted 45−kDaタンパク質遺伝子(usp45;Gene ID:4797218;位置:NC_009004.1(2462440..2463825、相補体))の下流に配置した;(d)高度発現L.ラクチス(L. lactis)MG1363 50Sリボソームタンパク質L30遺伝子の前に存在する遺伝子間領域(rpmD;Gene ID:4797873;位置:NC_009004.1(2316732..2316911、相補体))を使用して、otsB発現単位をgapBに転写および翻訳的にカップリングさせた;(e)トレハロースの取り込みを強化するために、HU−様DNA−結合タンパク質遺伝子(PhllA;Gene ID:4797353;位置:NC_009004.1(490275..490550))の構成的プロモーターが、トレハロースオペロンにおける推定のホスホトランスフェラーゼ遺伝子(trePTS;ptsIおよびptsII;LLMG_RS02300およびLLMG_RS02305;それぞれ、Gene ID:4797778;位置:NC_009004.1(446937..447422)およびGene ID:4797093;位置:NC_009004.1(447563..449128))の前に存在する;(f)蓄積後のトレハロース保持を確認するために、セロビオース特異的PTS系IIC成分(Gene ID:4796893;位置:NC_009004.1(430271..431608))、ptcCを破壊した(446のコドン位置30でのtga;tga30);(g)プロインスリンを発現および分泌させるために、ヒトプロインスリン(PINS;Uniprot;P01308、アミノ酸25〜110)をコードするpins遺伝子と、usp45分泌リーダー(SSusp45)との融合体をコードする遺伝子を、グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子(gapB:Gene ID:4797877;位置:NC_009004.1(2492509..2493519、相補体))の下流に配置する;(h)高度発現L.ラクチス(L. lactis)MG1363 50Sリボソームタンパク質L30遺伝子の前に存在する遺伝子間領域(rpmD;Gene ID:4797873;位置:NC_009004.1(2316732..2316911、相補体))を使用することによって、pins発現単位をgapBに転写および翻訳的にカップリングさせた;ならびに(i)hIL−2を発現および分泌させるために、ヒトインターロイキン−2(hIL−2;UniProt:P60568、アミノ酸21〜153)をコードするhIL−2遺伝子と、usp45分泌リーダー(SSusp45)との融合体をコードする遺伝子を、ホスホピルビン酸ヒドラターゼ遺伝子(eno;Gene ID:4797432;位置:NC_009004.1(606184..607485))の下流に配置した。hIl−2発現単位を、高度発現L.ラクチス(L. lactis)MG1363 50Sリボソームタンパク質L30遺伝子の前に存在する遺伝子間領域(rpmD;Gene ID:4797873;位置:NC_009004.1(2316732..2316911、相補体))を使用することによってenoに転写および翻訳的にカップリングさせた。
LL−PINS/IL−2によるPINSおよびhIL−2の発現を、ELISAおよびウェスタンブロットを使用して測定した。LL−PINS/IL−2の培養上清は、0.6ng/mLのPINSおよび28.2ng/mLのhIL−2を含有したが、対照株(LL−対照)は、いずれのポリペプチドも産生しなかった。プラスミドベクターからのPINSを発現するMG 13663細菌株(LL−PINS)を陽性対照として使用した。上清中のPINS含有量を、Mercodiaカタログ番号10−1118−01を使用して決定し、hIL−2含有量をR&D systemsのhIL−2 #DY202を使用して決定した。
糖尿病の進行に及ぼす2つの細菌株、プロインスリン(LL−PINS)およびhIL−2(LL−IL−2)を分泌するラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)の効果を調べるための薬力学試験
細菌は、Takiishi, T. et al., J. Clin. Inv. 2012, 122(5): 1717-1725に記載されるように培養した。
NODマウスを、尿中(Clinistix;Bayer Diagnostics)および静脈血中(Accu−Chek(登録商標)Aviva、Roche Diagnostics)のグルコース濃度を評価することによって、糖尿病の発症に関してスクリーニングした。無作為に飼料を与えた場合の血中グルコース測定を、午前8時から11時の間に収集した。糖尿に関して陽性で、かつ2回連続した血中グルコース測定が200mg/dl超であれば、マウスを糖尿病と分類した。糖尿病の寛解は、糖尿が存在せず、かつ2連続日に血糖症の値が250mg/dl未満であることとして定義した。
血清中IAAを、疾患の発症時および治療の停止時(42日目)にRIAアッセイによって測定した。LL−PINS+LL−IL−2ワクチン接種が高血糖症を治すことができるか否か(疾患の寛解)、および新規発症した糖尿病NODマウスにおける正常血糖を維持できるか否かを試験した。血中グルコース濃度を処置開始後14週間追跡した。
図11は、処置後糖尿病のままであるマウスの割合を示す。NODマウスが高血糖症(2日連続して血中グルコース濃度が200mg/dl超)を発症すると、マウスは一般的に自然に寛解することはほとんどなく、重度の高血糖症へと進行し、ほとんどが3〜6週間以内に死亡した(n=27)。
L.ラクチス(L. lactis)(LL−IL−2)によって分泌されたhIL−2は組換えhIL−2と同等の生物活性を有する
本実験は、本明細書に記載のヒトIL−2を発現するラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)株(LL−IL−2)(例えば、実施例1を参照されたい)および対照株を伴った。
LL−IL−2は、hIL−2の低用量を、経口投与後の非肥満糖尿病マウスのGI管に送達する
本実験は、本明細書において、例えば実施例1に記載のヒトIL−2を発現するラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)株(LL−IL−2)を伴った。
GI管の異なる組織における生きた細菌の濃度(CFU/組織およびCFU/g)を、強制経口投与によるLL−IL−2の1010CFUの単回用量投与後の様々な時点で測定した。結果をそれぞれ、図14Aおよび14Bに表し、各バーはマウス3匹(n=3)の平均値を表す。図14A(CFU/組織)を参照すると、2、4、6、および8時間後にLL−IL−2細菌の有意な量が、盲腸(CAE)、近位結腸(COP)、および遠位結腸(COD)において見出された。小腸における細菌濃度は、106CFU/組織未満であることが見出された。図14B(CFU/g)を参照すると、2、4、6、および8時間後にそれぞれ、LL−IL−2細菌の濃度が、近位小腸(SIP)、遠位小腸(SID)、盲腸(CAE)、近位結腸(COP)、および遠位結腸(COD)において見出された。血液中に細菌は検出されなかった。
GI管の異なる組織におけるhIL−2タンパク質の濃度(pg/組織およびpg/g)を、LL−IL−2細菌(1010CFU)の単回用量の投与後に測定した。hIL−2タンパク質濃度は、2および4時間後に盲腸(CAE)、近位結腸(COP)、および遠位結腸(COD)において見出された。小腸におけるhIL−2タンパク質濃度は、定量限界(LLOQ=10pg/mL)未満であることが見出された。試験したマウスの血流中にhIL−2タンパク質は検出されなかった。測定されたhIL−2タンパク質濃度を以下の表4および5に要約する。
プロインスリン(PINS)およびhIL−2の両方を分泌する臨床等級のラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)(LL)株の効果を調べるための薬力学およびメカニズム試験
本実験は、本明細書に記載のPINSおよびIL−2の両方を発現するラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)株(LL−PINS/IL−2)を伴う(例えば、実施例2を参照されたい)。細菌はこれまでに記述されているように培養することができる。Takiishi, T. et al., J. Clin. Inv. 2012, 122(5): 1717-1725を参照されたい。NODマウスを、上記の実施例3に記載のようにスクリーニングして、処置し、分析した。マウスを細菌によって、例えば2×109CFUの用量の強制経口投与によって週に5回、6週間処置することができる。
末梢臓器(すなわち、血液、腸間膜および膵臓リンパ節、ならびに膵臓)を治療停止後(例えば、42日目)に単離することができ、例えば、カノニカルおよび非カノニカルTregマーカー(すなわち、CD3、CD4、CD25、Foxp3、CD39、CD49b、LAG−3、およびCD73)に関してフローサイトメトリー分析によって表現型を調べることができる。例えば、CD49bとLAG−3の同時発現は、高度に抑制性のIL−10産生Tr1細胞の特徴づけを可能にするが(例えば、Gagliani, N. et al., Nat. Med. 2013, 19(6): 739-746を参照されたい)、外酵素CD39およびCD73の両方を発現するTregは、Tregの抑制メカニズムの1つであると考えられている高濃度のアデノシンを産生する。例えば、Antonioli, L., et al., Trends Mol. Med. 2013, 19(6): 355-367を参照されたい。
脾臓およびリンパ節から単離した(理想的にはhCD2.Foxp3 NODマウスから単離した)末梢Tregの抑制機能を、例えば記載のように行ったin vitroポリクローナル抑制アッセイにおいてアセスメントすることができる。例えば、Takiishi, T., et al., J Clin.Invest. 2012. 122(5):1717-1725を参照されたい。IFN−γを、無細胞上清中で測定する。
LL−PINS/IL−2処置は、Tregを刺激して動員し、例えば本明細書において実施例3および8に記載されるLL−IL−2+LL−PINS処置と同等の生物活性を有すると予想される。
プロインスリンを分泌するラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)(LL−PINS)の構築
ヒトプロインスリン(hpins)をコードするDNA配列をGenBank(受託番号NM_00207.2)から検索した。hpins DNA配列を、TAA終止コドンおよびSpeI制限部位によって3’末端で伸長させた。40量体オリゴヌクレオチド(oAGX0362〜oAGX0377)のPCRアセンブリによってDNA断片を合成し、Accu Prime DNAポリメラーゼを増幅のために使用した。増幅断片を、thyAラクトコッカスのプロモーター(PthyA)の下流のusp45分泌シグナル(SSusp45)に融合させて、これをEcoRI制限部位によって5’末端で伸長させた。5’EcoRI末端および3’SpeI末端を有する増幅産物を、プラスミドpT1NX(GenBank受託番号HM585371.1)のEcoRIとSpeI制限部位との間に挿入し、ライゲートした。ライゲーションを、電気穿孔法によってL.ラクチス(L. lactis)MG1363に導入し、コロニーをPCR分析によってスクリーニングした。得られたプラスミドをpAGX0053と命名した(図15)。
LL−PINS+LL−IL2と比較したLL−IL−2単独の経口投与の薬物動態プロファイリング
細菌培養
細菌を、Takiishi, T. et al., J. Clin. Inv. 2012, 122(5): 1717-1725に既に記載されているように培養した。例えば、LL−pT1NXおよびLL−PINSは、GM17TE培地(0.5%グルコース、200mMチミジン、および5μg/mLエリスロマイシンを補充したM17ブロス)において培養した。LL−IL−2は、GM17T培地(0.5%グルコース、および200μMチミジンを補充したM17ブロス)において培養した。LL株の保存溶液をグリセロール中、−80℃で保存した。保存溶液を増殖培地(それぞれ、GM17TEまたはGM17T)で1/1000希釈し、30℃で16時間インキュベートし、飽和密度2×109CFU/mLに到達させた。細菌を、4℃、2900rpmで10分間の遠心分離によって収集し、胃内接種のためにBM9T培地(5×M9塩、10%カシトン、10%グルコース、0.5M NaHCO3、0.5M Na2CO3、1M MgCl2、100M CaCl2、および100mMチミジン)で10倍濃縮した。処置は、LL−pT1NX、LL−PINS、およびLL−IL−2に関してこの懸濁液の100μLからなった。LL−PINS+LL−IL2は、LL−PINSとLL−IL−2懸濁液の等量を混合することによって調製した。処置は、この浮遊液200μLからなった。
新規発症した糖尿病NODマウス(2回連続した血中グルコース測定が200mg/dL超であり、かつ糖尿陽性)に、生きた遺伝子改変ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)細菌2×109コロニー形成単位(CFU)を週に5回(平日)、6週間投与した。LL−PINS+LL−IL2で処置するマウスは、LL−PINSの2×109CFUおよびLL−IL−2の2×109CFUを受けた。対照1のマウスは処置を受けず、対照2のマウスは、空のベクターを有する細菌(LL−pT1NX)を受けた。6週間の処置期間の後、一部のマウスを処置開始14週間後のさらなる解析のために残しておいた。
処置開始の6週間後、マウスをCO2で安楽死させた。ヘパリン処理した針による心穿刺によって血液を収集した。血液を、フローサイトメトリーのためおよび血漿分離(2000g、室温で10分間遠心分離)のために単細胞に処理するためにアリコート(200μL)にした。膵臓を、組織学分析のために収集し、5%パラホルムアルデヒド(PFA)中で保存した。以下のリンパ系臓器を、フローサイトメトリーによる分析のために除去した:脾臓(SPL)、腸間膜リンパ節(MLN)、および膵臓流入領域リンパ節(PLN)。
PFA固定パラフィン包埋膵臓を6μmの切片に切断し、100μm離して収集した後、ヘマトキシリンおよびエオジンによって染色した。キシレンの後に100%−90%−70%−50%エタノール溶液によるエチルアルコール脱水を使用してパラフィンを除去した。切片を水道水および蒸留水で再度水和した。切片をヘマトキシリン中で3分間染色し、水道水ですすいだ。切片を酸エタノール中で3回、手短にすすいだ後、水道水で十分に洗浄した。試料を飽和Li2CO3水溶液に入れて、水道水ですすいだ。次に、試料をエオジンY溶液(0.5%水溶液)に入れて、水道水ですすいだ。スライドガラスを50%エタノール、70%エタノール、90%エタノール、100%エタノールで2回、およびキシレンで2回、各ステップ10秒間脱水した。カバーガラスを載せて、膵島を光学顕微鏡下、20倍または40倍で観察し、客観的に等級を分類した。膵島の浸潤を以下のように採点した:0−浸潤なし;1−膵島周囲炎;2−浸潤が領域の50%未満である膵島;3−浸潤が領域の50%超である膵島;4−完全に破壊された膵島/重度の膵島炎。
ラット/マウスC−ペプチドのための市販のELISAキット(EZRMCP2−21K、EMD Millipore、St. Charles、MO)を使用して血漿中のC−ペプチドレベルを決定した。簡単に説明すると、96ウェルプレートを1×HRP洗浄緩衝液(蒸留水で1:10に希釈したTween20を含有する50mMトリス緩衝食塩水)によって3回洗浄した。マトリクス溶液(0.008%アジ化ナトリウムを含有する血清マトリクス)をブランク、標準物質、および品質対照ウェルに添加した。次いで、アッセイ緩衝液(0.05Mリン酸食塩水、0.025Mエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.08%アジ化ナトリウム、1%ウシ血清アルブミン(BSA)、pH7.4)を全てのウェルに添加した。既知レベルのラットC−ペプチドを含有する標準および品質対照をそれぞれのウェルに加えて、非希釈マウス血漿を添加した。抗体溶液混合物(予め滴定した捕捉抗体とC−ペプチドに対するビオチン化検出抗体の1:1混合物)を添加して、プレートを中速のオービタルマイクロタイタープレートシェーカー上、室温で2時間インキュベートした。ウェルを1×HRP洗浄緩衝液によって3回洗浄し、酵素溶液(予め滴定したストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ)を各ウェルに添加して、固定したビオチン化抗体に西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートさせた。プレートを、中速に設定したマイクロタイタープレートシェーカー上、室温で30分間インキュベートした。ウェルを1×HRP洗浄緩衝液によって十分に洗浄した。3,3’、5,5’−テトラ−メチルベンジジンを含有する基質溶液を各ウェルに添加して、プレートを15分間振とうさせた。酵素活性を、停止溶液(0.3N HCl)によって停止させ、5分以内に吸光度をVictor分光光度計(Perkin Elmer)において450nmで測定した。
臓器を採取して、氷冷洗浄培地(4.5%抗生物質(G418硫酸塩)および2%ウシ胎仔血清(FCS)を補充したRPMI1640培地(Life Technologies/Invitrogen))に置いたた。臓器を洗浄培地と共に70μmストレーナの中に通過させてすりつぶした。細胞を遠心分離によってペレットにした。脾臓に関して、NH4Clを37℃で3分間添加後、PBSによって洗浄した。細胞をFACS緩衝液(1×PBS、0.1%BSA、2mM EDTA)150μLに再懸濁させた。以下の蛍光色素コンジュゲート抗体を、染色のために使用した:CD3−PerCP−Cy5.5(145−2C11)、CD4−APC−H7(GK1.5, BD)、CD8α−eFluor450(53−6.7)、CD25−PE−Cy7(PC61.5)、CTLA4−PE(UC10−489)、Foxp3−APC(FJK−165)。抗体は、特に言及していなければ全てeBioscienceから得た。蛍光色素コンジュゲート抗体の非特異的結合を低減させるために、抗マウスCD16/CD32(93、eBioscience)を使用してFc−γIIおよびIII受容体を遮断した。死細胞を染色するために、製造元の説明書に従って、Zombie Yellow Fixable Viability Dye(BioLegend)を使用した。
細胞を染色前、1×PBSで洗浄した。細胞およそ1×109個を96ウェルプレートにペレットにし、1×PBSで1/500希釈したZombie Yellow Fixable Viability dye(BioLegend)50μlに懸濁させた。細胞を室温の暗所で20分間インキュベートした。次に、細胞をFACS緩衝液200μLによって洗浄し、FACS緩衝液で希釈した細胞外エピトープに対する抗体と共に4℃の暗所で30分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液200μLによって洗浄した。細胞を、固定/透過処理溶液(Foxp3/転写因子染色緩衝液セット、eBioscience)中、室温で30分間固定および透過処理した。細胞内エピトープに対する抗体を1×透過処理緩衝液で希釈して、4℃の暗所で細胞と共に30分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液で洗浄して再懸濁させ、画像取得のために濾過した。以下の抗体を以下の希釈で使用した:CD3(PerCP−Cy5.5;1/100);CD25(PE−Cy7;1/625);CD4(APC−H7;1/160);CD8a(eFluor450;1/300);CTLA4(PE;1/200);Foxp3(APC 1/200)。
フローサイトメトリーデータを、FACSDivaを備えたBD CantoIIにおいて取得し、FlowJo(登録商標)ソフトウェア(TreeStar)によって分析した。補正の設定に関してはUltraComp eBeads(商標)(eBioscience)を使用した。
統計分析をGraphPad Prism6ソフトウェアを使用して実施した。
結果は一般的に、(a)自己抗原としてのプロインスリン(例えば、LL−PINSとして投与)を伴う、または伴わない低用量IL2(LL−IL−2を介した粘膜投与)が、マウスにおける新規発症した糖尿病から安全に回復させることができること、(b)Tregs(CD4+CD25+Foxp3+CTLA4+)の誘導および活性化が、LL−IL−2およびLL−IL−2+LL−PINS治療の可能性がある作用機序であること、ならびに(c)初回血中グルコース濃度がマウスにおける治療成功の予測因子であることを示している。
糖尿病の発症は、マウスが、糖尿陽性と合わせて2連続日に200mg/dL超の血中グルコース測定を有した場合に診断された。処置の成功(「寛解」)は、2回連続する血中グルコース測定が200mg/dL未満であり、かつ糖尿陽性が完全に存在しないこととして定義された。
LL−IL−2およびLL−IL−2+LL−PINSによる6週間の治療はそれぞれ、開始時血中グルコース測定が350mg/dL未満であるマウスのそれぞれ、約45%および約50%において糖尿病から回復させた。比較すると、開始時血中グルコース測定が350mg/dL超のマウスが寛解したのはわずか約8%に過ぎなかった。これらの結果は、処置開始時の残存ベータ細胞量が、治療の成功を予測しうることを示している。結果を図18に示す。図22Aおよび22Bは、処置期間および追跡期間にわたる、LL−IL−2単独(図22A)およびLL−IL−2+LL−PINS(図22B)で処置した、最近発症した糖尿病マウスにおける血中グルコース濃度(mg/dL)を示す。
血漿中C−ペプチドは、膵臓のインスリン含有量を反映することができる(例えば、Suarez-Pinzon WL et al., Combination therapy with glucagon-like peptide-1 and gastrin restores normoglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes 2008; 57:3281-8を参照されたい)。LL−IL−2(113.23±28.16pM、n=3)およびLL−IL−2+LL−PINS(167.63±64.38pM,n=9)によって処置して治癒したマウスにおけるC−ペプチドレベルはそれぞれ、長期間の正常血糖NODマウスにおいて測定されたC−ペプチド値(602.93±293.43pM,n=6)の19%および28%であり、無処置の長期糖尿病のNODマウスにおいて見出される値(n=4;58.23±100.86pM)の約2倍高かった。C−ペプチドレベルは、残存膵島によって産生される内因性のインスリンの量の測定でありうる。NODマウスが糖尿病になるとC−ペプチドレベルは低下し、無処置の長期糖尿病マウスでは、C−ペプチドレベルは非常に低いかまたは検出不能であると予測された。このことは、実際に分析したマウス4匹中3匹で観察された。マウス1匹のみが検出可能レベルのC−ペプチドを有した。この観察は、糖尿病の診断時に機能的ベータ細胞がなおも存在し、治療によって保存されることを示唆している。LL−IL−2+LL−PINSで処置し、糖尿病の寛解を示したマウスは、新規発症した糖尿病マウスと比較すると統計学的に有意により高いC−ペプチドレベルを有した(p<0.05)。非治癒マウスは、ほとんどの長期糖尿病マウスにおいて見出されるものと類似の、検出不能C−ペプチド値を有した。結果は、最近発症した動物では一部のベータ細胞機能が残っていることを示している。治癒したマウスは、最近発症した糖尿病マウスにおいて見出されるレベルと同等のC−ペプチドレベルを有した。非治癒動物はベータ細胞機能を失ったが、これは、C−ペプチドレベルが検出不能であることによって表される。結果を図19に示す。
糖尿病発症後の膵臓の組織学分析により、白血球が重度に浸潤した膵島およびベータ細胞が残存しているごく少数の膵島が明らかとなった。LL−IL−2およびLL−IL−2+LL−PINSは、膵島炎を停止させた(すなわち、悪化を防止した)。膵島炎の悪化は、典型的に、新規発症から長期糖尿病への進行の間に観察される。意外にも、いずれの治療も、長期間の正常血糖NODマウスにおいて見出される膵島炎と比較して膵島炎の程度を改善した。重度の膵島炎を有する膵島の割合は有意に影響を受けなかったが、いずれの治療も、膵島炎のない領域を劇的に増加させた。さらにより意外にも、この改善はまた、正常血糖に達していない動物(「非治癒」動物)においても観察された。結果を図20に示す。
異なる免疫細胞サブセットに及ぼすLL−IL−2の効果を、局所的(すなわち、MLN)、全身性(すなわち、脾臓および血液)の両方、および標的臓器(すなわち、PLN)で、フローサイトメトリー分析を使用して測定した。全身投与した低用量IL−2は、Foxp3、CD25、およびCTLA4を含むTreg細胞関連タンパク質の発現を誘導することができることから、CD4+、CD8+、およびCD4+Foxp3+細胞またはそれらの活性化状態(CD44、CD62L)の頻度を決定した。
LL−IL−2およびLL−IL−2+LL−PINS治療は、安全かつ良好に忍容され、新規発症した糖尿病NODマウスにおいて糖尿病の寛解を誘導した。いずれの治療も有益な代謝効果および免疫効果を有する。意外にも、一部の効果はまた、非治癒マウスにも存在し、実験の経過の間正常血糖に達しなかった対象、または処置開始時の残存ベータ細胞量がある特定の閾値より下であったことから治療が遅すぎた対象に関しても潜在的恩典を示唆した(NODマウスにおいて、ベータ細胞喪失のプロセスは、ヒトにおいて観察される喪失と比較してより速い)。このため、免疫効果は全ての処置動物において観察されているが、この効果は、処置開始時に十分なベータ細胞量が残存している動物に限って明確な治療効果につながった可能性がある。
糖尿病の寛解率に及ぼす抗CD3抗体投与の効果
抗CD3抗体の用量設定試験をマウスにおいて実施した。開始時血中グルコースレベルが200mg/dl超であるマウスに2.5μg/日、5μg/日、10μg/日、25μg/日、または50μg/日の抗CD3抗体(テプリズマブ)をIV注射によって投与した。25μg/日または50μg/日の用量は何らかの毒性を示した。処置を5日の期間行い、このことは抗CD3抗体の累積用量が12.5μg、25μg、50μg、125μg、または250μgであったことを意味する。10μg/日を受けた処置群では、およそ50%の最大寛解誘導が得られた。しかし、より長期間にわたる処置による毒性を低減するために、治療下用量(低用量)であると考えられる2.5μg/日の用量(12.5μgの累積)を選択した。抗CD3抗体の2.5μg/日による処置は、より高い10μg/日より有効性が低く、結果として、寛解誘導はおよそ20%であった。
Claims (42)
- (a)インターロイキン−2(IL−2)ポリペプチドをコードする外因性核酸と、1型糖尿病(T1D)特異的抗原ポリペプチドをコードする外因性核酸とを含むLAB;または
(b)インターロイキン−2(IL−2)ポリペプチドをコードする外因性核酸を含む第1のLABと、1型糖尿病(T1D)特異的抗原ポリペプチドをコードする外因性核酸を含む第2のLABとを含む組成物。 - 前記LABが、ラクトコッカス(Lactococcus)種、ラクトバチルス(Lactobacillus)種、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)種、ストレプトコッカス(Streptococcus)種、およびエンテロコッカス(Enterococcus)種からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記LABが、ラクトコッカス・ガルビエ(Lactococcus garvieae)、ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)、ラクトコッカス・ラクチス亜種クレモリス(Lactococcus lactis subsp. cremoris)、ラクトコッカス・ラクチス亜種ホルドニアエ(Lactococcus lactis subsp. hordniae)、ラクトコッカス・ラクチス亜種ラクチス(Lactococcus lactis subsp. Lactis)、ラクトコッカス・ピスシウム(Lactococcus piscium)、ラクトコッカス・プランタルム(Lactococcus plantarum)、ラクトコッカス・ラフィノラクチス(Lactococcus raffinolactis)、ラクトバチルス・アセトトレランス(Lactobacillus acetotolerans)、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・アギリス(Lactobacillus agilis)、ラクトバチルス・アルギダス(Lactobacillus algidus)、ラクトバチルス・アリメンタリウス(Lactobacillus alimentarius)、ラクトバチルス・アミノリチクス(Lactobacillus amylolyticus)、ラクトバチルス・アミロフィルス(Lactobacillus amylophilus)、ラクトバチルス・アミロボラス(Lactobacillus amylovorus)、ラクトバチルス・アニマリス(Lactobacillus animalis)、ラクトバチルス・アビアリウス(Lactobacillus aviarius)、ラクトバチルス・アビアリウス亜種アラフィノサス(Lactobacillus aviarius subsp. araffinosus)、ラクトバチルス・アビアリウス亜種アビアリウス(Lactobacillus aviarius subsp. aviarius)、ラクトバチルス・ババリクス(Lactobacillus bavaricus)、ラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチルス・ブクネリ(Lactobacillus buchneri)、ラクトバチルス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、ラクトバチルス・カルニス(Lactobacillus carnis)、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス・カゼイ亜種アラクトサス(Lactobacillus casei subsp. alactosus)、ラクトバチルス・カゼイ亜種カゼイ(Lactobacillus casei subsp. casei)、ラクトバチルス・カゼイ亜種シュードプランタルム(Lactobacillus casei subsp. pseudoplantarum)、ラクトバチルス・カゼイ亜種ラムノサス(Lactobacillus casei subsp. rhamnosus)、ラクトバチルス・カゼイ亜種トレランス(Lactobacillus casei subsp. tolerans)、ラクトバチルス・カテナフォルミス(Lactobacillus catenaformis)、ラクトバチルス・セロビオサス(Lactobacillus cellobiosus)、ラクトバチルス・コリノイデス(Lactobacillus collinoides)、ラクトバチルス・コンフサス(Lactobacillus confusus)、ラクトバチルス・コリニフォルミス(Lactobacillus coryniformis)、ラクトバチルス・コリニフォルミス亜種コリニフォルミス(Lactobacillus coryniformis subsp. coryniformis)、ラクトバチルス・コリニフォルミス亜種トルケンス(Lactobacillus coryniformis subsp. torquens)、ラクトバチルス・クリスパタス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチルス・カルバタス(Lactobacillus curvatus)、ラクトバチルス・カルバタス亜種カルバタス(Lactobacillus curvatus subsp. curvatus)、ラクトバチルス・カルバタス亜種メリビオサス(Lactobacillus curvatus subsp. melibiosus)、ラクトバチルス・デルブルエッキ(Lactobacillus delbrueckii)、ラクトバチルス・デルブルエッキ亜種ブルガリクス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus)、ラクトバチルス・デルブルエッキ亜種デルブルエッキ(Lactobacillus delbrueckii subsp. delbrueckii)、ラクトバチルス・デルブルエッキ亜種ラクチス(Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis)、ラクトバチルス・ダイバージェンス(Lactobacillus divergens)、ラクトバチルス・ファルシミニス(Lactobacillus farciminis)、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチルス・フォルニカリス(Lactobacillus fornicalis)、ラクトバチルス・フルクチボランス(Lactobacillus fructivorans)、ラクトバチルス・フルクトサス(Lactobacillus fructosus)、ラクトバチルス・ガリナルム(Lactobacillus gallinarum)、ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス・グラミニス(Lactobacillus graminis)、ラクトバチルス・ハロトレランス(Lactobacillus halotolerans)、ラクトバチルス・ハムステリ(Lactobacillus hamsteri)、ラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス・ヘテロヒオキイ(Lactobacillus heterohiochii)、ラクトバチルス・ヒルガルディ(Lactobacillus hilgardii)、ラクトバチルス・ホモヒオキイ(Lactobacillus homohiochii)、ラクトバチルス・イネルス(Lactobacillus iners)、ラクトバチルス・インテスティナリス(Lactobacillus intestinalis)、ラクトバチルス・ジェンセニイ(Lactobacillus jensenii)、ラクトバチルス・ジョンソニ(Lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・カンドレリ(Lactobacillus kandleri)、ラクトバチルス・ケフィリ(Lactobacillus kefiri)、ラクトバチルス・ケフィラノファシエンス(Lactobacillus kefiranofaciens)、ラクトバチルス・ケフィルグラナム(Lactobacillus kefirgranum)、ラクトバチルス・クンケーイ(Lactobacillus kunkeei)、ラクトバチルス・ラクチス(Lactobacillus lactis)、ラクトバチルス・ライヒマニ(Lactobacillus leichmannii)、ラクトバチルス・リンドネリ(Lactobacillus lindneri)、ラクトバチルス・マレファーメンタンス(Lactobacillus malefermentans)、ラクトバチルス・マリ(Lactobacillus mali)、ラクトバチルス・マルタロミクス(Lactobacillus maltaromicus)、ラクトバチルス・マニホチボランス(Lactobacillus manihotivorans)、ラクトバチルス・マイナー(Lactobacillus minor)、ラクトバチルス・ミニタス(Lactobacillus minutus)、ラクトバチルス・ムコサエ(Lactobacillus mucosae)、ラクトバチルス・ムリナス(Lactobacillus murinus)、ラクトバチルス・ナゲリ(Lactobacillus nagelii)、ラクトバチルス・オリス(Lactobacillus oris)、ラクトバチルス・パニス(Lactobacillus panis)、ラクトバチルス・パラブクネリ(Lactobacillus parabuchneri)、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・パラカゼイ亜種パラカゼイ(Lactobacillus paracasei subsp. paracasei)、ラクトバチルス・パラカゼイ亜種トレランス(Lactobacillus paracasei subsp. tolerans)、ラクトバチルス・パラケフィリ(Lactobacillus parakefiri)、ラクトバチルス・パラリメンタリウス(Lactobacillus paralimentarius)、ラクトバチルス・パラプランタルム(Lactobacillus paraplantarum)、ラクトバチルス・ペントサス(Lactobacillus pentosus)、ラクトバチルス・ペロレンス(Lactobacillus perolens)、ラクトバチルス・ピスシコラ(Lactobacillus piscicola)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ポンチス(Lactobacillus pontis)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・リマエ(Lactobacillus rimae)、ラクトバチルス・ロゴサエ(Lactobacillus rogosae)、ラクトバチルス・ルミニス(Lactobacillus ruminis)、ラクトバチルス・サケイ(Lactobacillus sakei)、ラクトバチルス・サケイ亜種カモサス(Lactobacillus sakei subsp. camosus)、ラクトバチルス・サケイ亜種サケイ(Lactobacillus sakei subsp. sakei)、ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバチルス・サリバリウス亜種サリシニウス(Lactobacillus salivarius subsp. salicinius)、ラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウス(Lactobacillus salivarius subsp. salivarius)、ラクトバチルス・サンフランシセンシス(Lactobacillus sanfranciscensis)、ラクトバチルス・シャーピー(Lactobacillus sharpeae)、ラクトバチルス・スエビカス(Lactobacillus suebicus)、ラクトバチルス・トリコデス(Lactobacillus trichodes)、ラクトバチルス・ウリ(Lactobacillus uli)、ラクトバチルス・ワクシノステルカス(Lactobacillus vaccinostercus)、ラクトバチルス・バギナリス(Lactobacillus vaginalis)、ラクトバチルス・ビリデセンス(Lactobacillus viridescens)、ラクトバチルス・ビツリナス(Lactobacillus vitulinus)、ラクトバチルス・キシロサス(Lactobacillus xylosus)、ラクトバチルス・ヤマナシエンシス(Lactobacillus yamanashiensis)、ラクトバチルス・ヤマナシエンシス亜種マリ(Lactobacillus yamanashiensis subsp. mali)、ラクトバチルス・ヤマナシエンシス亜種ヤマナシエンシス(Lactobacillus yamanashiensis subsp. Yamanashiensis)、ラクトバチルス・ゼアエ(Lactobacillus zeae)、ビフィドバクテリウム・アドレセンチス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アングラタム(Bifidobacterium angulatum)、ビフィドバクテリウム・ビフィズム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・カテヌラタム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンチス(Bifidobacterium infantis)、エンテロコッカス・アルセジニス(Enterococcus alcedinis)、エンテロコッカス・アクイマリナス(Enterococcus aquimarinus)、エンテロコッカス・アシニ(Enterococcus asini)、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カカエ(Enterococcus caccae)、エンテロコッカス・カメリアエ(Enterococcus camelliae)、エンテロコッカス・カニンテスチニ(Enterococcus canintestini)、エンテロコッカス・カニス(Enterococcus canis)、エンテロコッカス・カセリフラブス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・コランバエ(Enterococcus columbae)、エンテロコッカス・デブリエセイ(Enterococcus devriesei)、エンテロコッカス・ジエストラメナエ(Enterococcus diestrammenae)、エンテロコッカス・ジスパー(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・エウレケンシス(Enterococcus eurekensis)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ギルブス(Enterococcus gilvus)、エンテロコッカス・ヘモペロキシダス(Enterococcus haemoperoxidus)、エンテロコッカス・ヘルマニエンシス(Enterococcus hermanniensis)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・イタリクス(Enterococcus italicus)、エンテロコッカス・ラクチス(Enterococcus lactis)、エンテロコッカス・レマニイ(Enterococcus lemanii)、エンテロコッカス・マロドラツス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・モラビエンシス(Enterococcus moraviensis)、エンテロコッカス・ムンディティ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・オリバ(Enterococcus olivae)、エンテロコッカス・パレンス(Enterococcus pallens)、エンテロコッカス・フェニクリコラ(Enterococcus phoeniculicola)、エンテロコッカス・プランタルム(Enterococcus plantarum)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・クエベセンシス(Enterococcus quebecensis)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)、エンテロコッカス・ラッティ(Enterococcus ratti)、エンテロコッカス・リボルム(Enterococcus rivorum)、エンテロコッカス・ロタイ(En
terococcus rotai)、エンテロコッカス・サッカロリチクス(Enterococcus saccharolyticus)、エンテロコッカス・シレシアクス(Enterococcus silesiacus)、エンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius)、エンテロコッカス・スルフレウス(Enterococcus sulfureus)、エンテロコッカス・テルミチス(Enterococcus termitis)、エンテロコッカス・タイランディクス(Enterococcus thailandicus)、エンテロコッカス・ウレアシチクス(Enterococcus ureasiticus)、エンテロコッカス・ウレイリチクス(Enterococcus ureilyticus)、エンテロコッカス・ビイキエンシス(Enterococcus viikkiensis)、エンテロコッカス・ビロルム(Enterococcus villorum)、エンテロコッカス・シャンファンゲンシス(Enterococcus xiangfangensis)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)、ストレプトコッカス・カニス(Streptococcus canis)、ストレプトコッカス・コンステラタス(Streptococcus constellatus)、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ(Streptococcus dysgalactiae)、ストレプトコッカス・エキヌス(Streptococcus equinus)、ストレプトコッカス・イニエ(Streptococcus iniae)、ストレプトコッカス・インターメディウス(Streptococcus intermedius)、ストレプトコッカス・ミレリ(Streptococcus milleri)、ストレプトコッカス・ミチス(Streptococcus mitis)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、ストレプトコッカス・オラリス(Streptococcus oralis)、ストレプトコッカス・パラサンギニス(Streptococcus parasanguinis)、ストレプトコッカス・ペロリス(Streptococcus peroris)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・シュードニューモニエ(Streptococcus pseudopneumoniae)、ストレプトコッカス・パイオジェンス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・ラッティ(Streptococcus ratti)、ストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)、ストレプトコッカス・チグリヌス(Streptococcus tigurinus)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、ストレプトコッカス・サンギニス(Streptococcus sanguinis)、ストレプトコッカス・ソブリヌス(Streptococcus sobrinus)、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)、ストレプトコッカス・ベスチブラリス(Streptococcus vestibularis)、ストレプトコッカス・ビリダンス(Streptococcus viridans)、およびストレプトコッカス・ズーエピデミクス(Streptococcus zooepidemicus)からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。 - 前記LABが、ラクトコッカス(Lactococcus)種である、請求項2に記載の組成物。
- 前記LABが、ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)である、請求項4に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記T1D特異的抗原が、プロインスリン(PINS)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD6S)、インスリノーマ関連タンパク質2(IA−2)、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、亜鉛トランスポーター8(ZnT8)、クロモグラニンA、(プレプロ)膵島アミロイドポリペプチド(ppIAPP)、ペリフェリン、およびシトルリン化グルコース調節タンパク質(GRP)からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記T1D特異的抗原がPINSである、請求項7に記載の組成物。
- LABがIL−2ポリペプチドをコードする前記外因性核酸とT1D特異的抗原ポリペプチドをコードする前記外因性核酸とを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 第1のLABがIL−2ポリペプチドをコードする前記外因性核酸を含み、第2のLABがT1D特異的抗原ポリペプチドをコードする前記外因性核酸を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- IL−2ポリペプチドをコードする前記外因性核酸が前記LABの染色体に組み込まれている、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- T1D特異的抗原ポリペプチドをコードする前記外因性核酸が、前記LABの染色体に組み込まれているか、または前記LABに含有されるプラスミド上に存在する、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- IL−2ポリペプチドをコードする前記外因性核酸およびT1D特異的抗原ポリペプチドをコードする前記外因性核酸が、両方とも前記LABの染色体に組み込まれている、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- IL−2ポリペプチドをコードする前記外因性核酸およびT1D特異的抗原ポリペプチドをコードする前記外因性核酸が、同じプロモーターによって駆動されるポリシストロン性発現単位の一部である、請求項9または13に記載の組成物。
- 前記IL−2が、IL−2の膜結合型またはIL−2の可溶性型である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- IL−2ポリペプチドをコードする前記外因性核酸がIL−2変種ポリペプチドをコードする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IL−2変種ポリペプチドが、対応する野生型IL−2ポリペプチドと比較して、減少したIL−2活性を有するか、または増強されたIL−2活性を有する、請求項16に記載の組成物。
- 前記IL−2変種ポリペプチドが、アルデスロイキン、テセロイキン、およびバイオロイキンからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記IL−2変種ポリペプチドが:
(a)成熟した、野生型IL−2と比較して、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R、およびL72Kからなる群から選択される第1のアミノ酸置換;または
(b)成熟した、野生型IL−2と比較して、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、およびF42Kからなる群から選択される第2のアミノ酸置換;または
(c)成熟した、野生型IL−2と比較して、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、およびY45Kからなる群から選択される第3のアミノ酸置換;または
(d)それらの組合せ
を含む、請求項16に記載の組成物。 - 前記LABが、哺乳動物対象に投与した場合に低用量IL−2が粘膜送達されるように適合されている、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)を含む組成物であって、前記ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)がIL−2ポリペプチドをコードする外因性核酸と、PINSをコードする外因性核酸とを含み、前記ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)が、哺乳動物対象に投与した場合に低用量IL−2を粘膜送達するように適合されている、組成物。
- それを必要とする哺乳動物対象におけるT1Dを処置するための請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む、1型糖尿病(T1D)を処置する方法。
- 抗CD3抗体が前記対象に投与されない、請求項23に記載の方法。
- 抗CD3抗体を前記対象に投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が、前記対象に前記組成物と同時に低用量で投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が、前記対象に静脈内投与される、請求項25または26に記載の方法。
- 前記低用量IL−2送達が、約0.01M IU/日/対象〜約5.4M IU/日/対象の範囲;約0.02M IU/日/対象〜約3.0M IU/日/対象の範囲;約0.1M IU/日/対象〜約3.0M IU/日/対象の範囲;または約0.2M IU/日/対象〜2.0M IU/日/対象の範囲である、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が残存ベータ細胞機能を有する、請求項23から28のいずれか一項に記載に尾方法。
- 前記対象が最近発症したT1Dを有する、請求項23から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、残存ベータ細胞機能を示す血中または尿中C−ペプチド濃度を有する、請求項23から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、約1nmol/L未満であるが少なくとも約0.2nmol/Lの絶食時血中C−ペプチド濃度を有するか、または約4nmol/L未満であるが少なくとも約0.5nmol/Lである刺激された血中C−ペプチド濃度を有するヒト患者である、請求項23から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記組成物の投与前の過去12カ月以内にT1Dと診断されている、請求項23から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、前記対象に粘膜投与される、請求項23から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、液体形態で前記対象に投与される、請求項23から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、食品、栄養補助食品、または坐剤製品の形態で前記対象に投与される、請求項23から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約1×104〜約1×1012、約1×106〜約1×1012、または約1×109〜約1×1012コロニー形成単位(cfu)を含む単位剤形で投与される、請求項23から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単位剤形が、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、坐剤、および定用量エアロゾル剤からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物が、乾燥粉末形態またはその圧縮型である、請求項23から34および36のいずれか一項に記載の方法。
- IL−2ポリペプチドをコードする外因性核酸と、T1D特異的抗原ポリペプチドをコードする外因性核酸とを含む遺伝子改変微生物。
- LABである、請求項40に記載の遺伝子改変微生物。
- インターロイキン−2および/またはT1D特異的抗原ポリペプチドをコードする前記外因性核酸が、前記微生物の染色体に安定に組み込まれている、請求項40または41に記載の遺伝子改変微生物。
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