ES2197364T3

ES2197364T3 - Baño bucal comprendiendo iones de calcio y fosfato en solucion sobresaturada.

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Publication number: ES2197364T3
Application number: ES97941536T
Authority: ES
Inventors: Erling Johansen; Thor Olsen; Athena Papas
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2017-09-18
Also published as: JP2001500874A; CA2266409C; DE69721556T2; US5993785A; EP0939613B1; DK0939613T3; GB2318977B; JP3895388B2; GB9719780D0; NO991302L; US20020044910A1; NO991302D0; WO1998011866A1; JP2006199702A; CA2266409A1; US20030152530A1; EP0939613A1; GB2318977A; DE69721556D1; PT939613E

Abstract

SE EXPONEN SOLUCIONES ACUOSAS SUPERSATURADAS CON RELACION A UNO O VARIOS FOSFATOS DE CALCIO, Y QUE COMPRENDEN ADEMAS UN AGENTE ESTABILIZADOR, EN CANTIDAD SUFICIENTE PARA PERMITIR QUE LOS IONES DE CALCIO Y LOS IONES DE FOSFATO PERMANEZCAN EN SOLUCION SUPERSATURADA A FIN DE PODERSE UTILIZAR COMO ENJUAGUE DENTAL O COLUTORIO. ESTAS SOLUCIONES SON ADECUADAS PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CARIES DENTAL U OTRAS CONDICIONES MORBOSAS DE LA CALIDAD ORAL.

Description

Baño bucal comprendiendo iones de calcio y fosfato en solución sobresaturada.

La presente invención trata sobre composiciones que contienen calcio y fosfato para su utilización en enjuagues bucales o limpiezas dentales. En particular, trata sobre soluciones sobresaturadas en calcio y fosfato, su preparación y su uso.

El término ``sobresaturada'' en calcio y fosfato quiere decir que están presentes concentraciones más altas de iones de calcio e iones ortofosfato en la solución que las que estarían presentes en una solución saturada de estos iones.

La British patent specification no. GB 1 090 340, publicada en 1967, revela composiciones para Reforzar el esmalte dental que contienen fluoruro, calcio, fosfato y cloruro sódico que resultan, al ponerse en contacto con la saliva, en soluciones sobresaturada para formar hidroxiapatita. Ya que se requiere saliva para formar la solución sobresaturada, las composiciones preferidas están en la forma de golosinas como por ejemplo goma de mascar. De todas formas, se sabe que, en la mayoría de los casos, la saliva ya está sobresaturada con calcio y fosfato. No hay ninguna revelación sobre como hacer una solución sobresaturada ab initio que puede utilizarse de forma efectiva en la forma de un enjuague bucal o limpieza dental. Además, no se menciona la posibilidad de excluir el fluoruro; o de la formación de octacalcio de fosfato mediante la solución sobresaturada en la saliva. En cualquier caso, en ausencia de saliva o cuando hay una cantidad significativamente reducida, estas composiciones no funcionarán tal como se describe.

Se revela una solución sobresaturada en U.S. Pat. No. 5 427 768 que está sobresaturada en fosfato de calcio y dióxido de carbono y que se utiliza para depositar apatita en los dientes. De todas formas, en este caso, la sobresaturación está causada por la liberación de dióxido de carbono, y el carbonato es absorbido por los dientes, cosa que resulta en la deposición de una fase mineral con una menor resistencia a la caries dental.

La British patent specification no. GB 1 408 922, publicada en 1975, revela un lote para el tratamiento oral que contiene dos fases para su aplicación secuencial sobre los dientes, en la cual las fases aisladas contienen compuestos de calcio (50 a 35000 ppm) y de fosfato (50 a 40000 ppm), respectivamente. De todas formas, no hay ninguna revelación o enseñanza sobre como hacer una solución sobresaturada de una única fase con estos rangos de concentración que cubran cuatro órdenes de magnitud. De hecho en su Ejemplo 3 se muestran dos fases que, si se mezclaran, resultarían en una precipitación inmediata de fosfato de calcio.

En la British patent specification no. GB 1 509 977, publicada en 1978, se revela otra solución que contiene calcio y fosfato. Esta solución contiene un componente que tiene iones de calcio (al menos 30 ppm) y otros componentes que tienen al menos 100 ppm de fluoruro, y uno o ambos componentes contienen también iones fosfato (al menos 0.1 M) de tal manera que al mezclar los componentes se puede depositar hidroxiapatita sobre los dientes. De todas formas, tales soluciones no están sobresaturadas de forma estable (de hecho esta patente muestra que los iones fosfato pueden incorporarse sólo en la solución que contiene iones de calcio (en baja concentración) lo que no permitiría la preparación de una solución sobresaturada estable, no-precipitante), y contiene más fluoruro que el que se considera clínicamente seguro si se fuera tragada por accidente. De nuevo, no se hace ninguna referencia a la producción de deposiciones de octafosfato de calcio.

La US patent specification no. 4 080 440 revela una solución metaestable de pH 2.5 - 4 que contiene un componente con calcio y un componente con fosfato, en la cual se necesita acidez para prevenir la precipitación y mantener la eficacia de la solución.

Por otra parte, la presente invención trata sobre una solución acuosa de pH 5 - 8, apropiada para su utilización en limpiezas dentales o enjuagues bucales, estando la solución sobresaturada en fosfato(s) de calcio y conteniendo además un agente estabilizante como cloruro sódico (NaCl).

Aunque, como se ha mencionado previamente, se sabe que normalmente la saliva está sobresaturada en calcio y fosfatos, las soluciones sobresaturadas de la presente invención contienen concentraciones significativamente mayores de esos iones. Ya que el grado de sobresaturación de la saliva varía de individuo a individuo, no es posible determinar de forma definitiva cuánto más sobresaturada están las soluciones de la presente invención, pero pueden contener en muchos casos del orden de desde 5 a 10 veces las concentraciones de iones calcio y fosfato en la saliva normal.

Se requiere que las soluciones sobresaturadas de la presente invención se preparen justo antes de su utilización debido al su grado de sobresaturación y al riesgo de precipitación del fosfato de calcio (mineral).

Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación apropiada para su utilización en limpiezas dentales o enjuagues bucales, la formulación de los cuales comprende:

(a) un componente con calcio (solución stock de calcio) que a su vez contiene una solución acuosa de iones de calcio que tiene una concentración en el rango de desde alrededor de 4 hasta alrededor de 80 mM y desde alrededor de 40 hasta alrededor de 400 mM de agente estabilizante; y, asociado con él pero separado,

(b) un componente con fosfato (solución stock de fosfato) que a su vez comprende una solución acuosa de iones (orto)fosfato que tiene una concentración en el rango de desde alrededor de 1 hasta alrededor de 64 mM y desde alrededor de 40 hasta alrededor de 400 mM de agente estabilizante; donde, al mezclar y antes de su utilización, los componentes forman una solución sobresaturada en fosfato(s) de calcio sustancialmente libre de dióxido de carbono y que tiene un pH en el rango de desde 5 a 8.

Las soluciones sobresaturada de la presente invención permanecen estables al menos durante el tiempo de utilización y bajo condiciones normales de utilización. Con esto se quiere decir que la solución sobresaturada permanece sustancialmente sobresaturada en calcio y iones ortofosfato durante el tiempo normal que la solución es aclarada o enjuagada en la cavidad oral. Después de este tiempo, la solución puede empezar a contener algo de fosfatos de calcio precipitados, cosa que reduce su eficacia terapéutica. Así pues, oportunamente, la solución puede permanecer sobresaturada en la cavidad oral hasta un máximo de unos cinco minutos, especialmente hasta 2-3 minutos y necesariamente hasta alrededor de 1 minuto, todas las mediciones tomadas a temperatura ambiente. Se entenderá que, a temperaturas más bajas, como a temperatura ambiente, la solución permanecerá sobresaturada durante periodos significativamente más largos como del orden de hasta 2 horas, especialmente hasta 1 hora y necesariamente durante el período de tiempo necesario para utilizar la solución sobresaturada recién mezclada como limpieza dental o enjuague bucal que puede estar en el rango de desde alrededor de 3 minutos hasta alrededor de 15 minutos.

Preferiblemente los componentes (a) y (b) no contendrán, respectivamente, nada de fosfato o calcio, aunque podrían tolerarse cantidades menores (hasta 10-20% pero menor a un mayor pH y viceversa).

La solución sobresaturada tiene un pH de desde alrededor de 5 hasta alrededor de 8.0, preferiblemente de desde alrededor de 6 hasta alrededor de 7.5, como desde alrededor de 6.5 hasta alrededor de 7.5; se prefiere especialmente que el pH sea más o menos neutro como 7.0\pm0.2. El pH de cada componente de la solución stock puede variar ampliamente: para el componente (a), está en el rango de 1 a 12.5, preferiblemente de 3.5 a 8, más preferiblemente de 4 a 7.5; para el componente (b), está en el rango de 2 a 13, preferiblemente de 4 a 8.5, más preferiblemente de 5 a 7.5. Los pHs de los componentes (a) y (b) en el caso en el que el pH de la solución sobresaturada es más o menos neutro son preferiblemente alrededor de 4 a 7.5, más preferiblemente de 4 a 6, especialmente alrededor de 4; y de 5 a 7.5, preferiblemente de 7 a 7.3, más preferiblemente alrededor de 7.2, respectivamente.

La concentración de iones de calcio (Ca^{2+} total, es decir libre y complejado) en la solución sobresaturada está en el rango de desde 2 hasta alrededor de 40 mM, como de 2 hasta alrededor de 21 mM, más preferiblemente en el rango de desde 2.5 a 16 mM. Alrededor de pH neutro, la concentración de iones de calcio en la solución sobresaturada es adecuada en el rango de desde 2.5 hasta alrededor de 10 mM, preferiblemente de 3 a 5 mM, por ejemplo, alrededor de 3.87, 4.5 o 5 mM en iones de calcio. Una concentración especialmente apropiada de iones de calcio es de alrededor de 4.5 a 5 mM, por ejemplo, 4.74 mM para promover la formación de octafosfato de calcio.

El componente (a) contiene calcio preferiblemente en forma de cloruro de calcio. Otras fuentes de calcio que se han utilizado en enjuagues bucales incluyen nitrato de calcio, hidróxido de calcio o carbonato de calcio, opcionalmente incluyendo una cantidad menor de fosfato de calcio, disuelta en un ácido como HCl. Algunas fuentes preferidas de calcio son el nitrato de calcio y el hidróxido de calcio, pero la más preferida es el cloruro de calcio. La concentración de iones de calcio en el componente (a) es oportunamente doble que en la solución sobresaturada y así pues adecuada en el rango de desde alrededor de 4 hasta alrededor de 80 mM. Preferiblemente, el rango es desde alrededor de 4 hasta alrededor de 40 mM, más preferiblemente de 5 a 32 mM, especialmente de 5 a 20 mM, y más especialmente alrededor de 10 mM, por ejemplo 9.47mM.

La concentración de iones fosfato ((orto)fosfato total) en la solución sobresaturada está en el rango de desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 32 mM, preferiblemente alrededor de 1 a 20 mM como de 1.5 hasta alrededor de 10 mM. Alrededor de pH neutro, la concentración de fosfato es adecuada en el rango de desde alrededor de 2 hasta alrededor de 6 mM, preferiblemente de 2 a 4 mM, por ejemplo, alrededor de 2, 3, 3.4 o 3.87 mM. Una concentración especialmente apropiada de iones fosfato es de alrededor de 2.7 a 3.4 mM, por ejemplo, 2.96 mM para promover la formación de octafosfato de calcio.

El componente (b) preferiblemente contiene fosfato en la forma de una mezcla de fosfato monobásico con fosfato dibásico. Para cumplir con los pHs más preferidos de la solución sobresaturada (pH=7.0\pm0.2), la razón de fosfato mono:dibásico es del orden de alrededor de 1:2-1:8, preferiblemente 1:2.5-1:3.5, como alrededor de 1:3. A concentraciones más altas de calcio y fosfato en las soluciones stock, la cantidad de fosfato dibásico debería incrementarse en relación al fosfato monobásico.

Alternativamente, un ajustador de pH como un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de amonio o un fosfato tribásico como un fosfato de tri(metal alcalino) podría utilizarse para conseguir los pH preferidos de la solución sobresaturada. Ya que la cantidad de hidróxido es más difícil de medir que la de fosfato dibásico, se prefiere utilizar fosfatos monobásicos y fosfatos dibásicos. Otra alternativa consiste en utilizar una combinación de ácido fosfórico con un fosfato dibásico o tribásico como fosfato de tri(metal alcalino). Los metales alcalinos preferidos en este contexto son el sodio y el potasio, especialmente el sodio.

La concentración de fosfatos en el componente (b) es convenientemente el doble que para la solución sobresaturada y así pues se encuentra preferiblemente en el rango de desde alrededor de 1 hasta alrededor de 64 mM, preferiblemente desde alrededor de 2 hasta alrededor de 40 mM, como alrededor de 3 hasta alrededor de 20 mM, preferiblemente a los rangos de pH preferidos de alrededor de 4 hasta alrededor de 12 mM, más preferiblemente alrededor de 4 hasta alrededor de 8 mM, por ejemplo, 5.92 mM. Los fosfatos se incorporan preferiblemente en la forma de sus sales de sodio, potasio o amonio; de forma preferible, se emplean las sales de sodio. De todas formas, en los casos en que los se deben tener en cuenta los efectos hipertensivos de los iones de sodio, se pueden utilizar fosfatos de mono- y di-potasio.

Para permitir la utilización de altas concentraciones de calcio y fosfato, las soluciones incorporan un agente estabilizante que contiene una o más sales de iones inocuos como los cationes Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, Mg^{++} y Sr^{++}, y aniones Cl^{-}, CO_{3}^{=}, HCO_{3}^{-}, SO_{4}^{=} y NO_{3}^{-}, pero preferiblemente contienen principalmente cloruro sódico o cloruro de potasio, y más preferiblemente cloruro sódico, excepto cuando la solución ha de ser utilizada por pacientes hipertensos.

Cuando está presente un estabilizador, la concentración de cloruro sódico en la solución sobresaturada preferiblemente va desde alrededor de 40 mM hasta alrededor de 400 mM, más preferiblemente de 80 mM a 200mM, como alrededor de 100mM. La concentración de NaCl no es muy dependiente del pH pero es importante no reducir su concentración sustancialmente por debajo de este rango o resultará una precipitación, en lugar de la formación una solución sobresaturada. Pueden utilizarse agentes estabilizadores alterativos mientras sean psicológicamente aceptables, como otros haluros de metales alcalinos, como KCl, u otros compuestos que tengan efectos equivalentes como cloruro de amonio; pero se prefiere el NaCl. El límite inferior del rango de la concentración estabilizadora se emplea cuando se emplean límites inferiores de los rangos de calcio y fosfato, y viceversa.

La cantidad de estabilizador en cada componente es suficiente para permitir a los iones de calcio y a los iones fosfato permanecer en solución sobresaturada una vez se han mezclado los componentes (a) y (b). La concentración de cloruro sódico (cuando se utiliza en ambos componentes) en cada componente es equivalente al de la solución sobresaturada y así pues se encuentra preferiblemente alrededor de desde 40 mM hasta alrededor de 400 mM, más preferiblemente de 80 mM a 200 mM, como alrededor de 100 mM. La incorporación de un estabilizador en ambos componentes (a) y (b) permite la utilización de concentraciones mayores de iones de calcio y de fosfato que en otras ocasiones debido al efecto del estabilizador en la fuerza iónica total y así en las actividades de los iones calcio y fosfato (`efecto salino'). Incrementar la cantidad de estabilizador presente incrementa las posibles cantidades de iones calcio y fosfato que pueden estar presentes sin una precipitación rápida o espontánea. De todas formas, debido a la propuesta de uso de la solución sobresaturada como enjuagues bucales, la cantidad de NaCl presente en cada componente (a) y (b) debería limitarse de tal forma que la solución sobresaturada sea aproximadamente isotónica, para evitar irritación o dolor en la cavidad oral. Preferiblemente, la razón de NaCl presente en el componente (a) respeto al componente (b) es del orden de alrededor de 1:1.

Ya que algo de los iones sodio y cloruro de la solución stock o las soluciones sobresaturadas pueden presentar desde ingredientes distintos del cloruro sódico, como guía, las siguientes cantidades de cada ion pueden estar presentes: en la solución sobresaturada, el cloruro puede estar presente en el rango de desde 0 hasta alrededor de 0.5 M, preferiblemente 0.05 hasta 0.3 M, más preferiblemente de 0.05 a 0.25 M, por ejemplo 0.103 M; y el (ion) sodio puede estar presente en una concentración similar seleccionada de forma independiente de rangos similares, por ejemplo 0.107 M. En las soluciones stock de calcio o fosfato (a) o (b), ambos iones pueden de nuevo estar presentes en concentraciones similares en el rango de desde 0 hasta alrededor de 1 M, preferiblemente desde 0 hasta alrededor de 0.6 M, más preferiblemente de 0 a 0.5 M, por ejemplo, 0.098 M (Na^{+}) y 0.117 M (Cl^{-}) en la solución stock de calcio (a); y, por ejemplo, 0.108 M (Na^{+}) y 0.098 M (Cl^{-}) en la solución stock de fosfato (b).

Preferiblemente, la razón de concentraciones de calcio a fosfato en la solución sobresaturada corresponde a 1:1 a 5:3; más preferiblemente 4:3 a 5:3 para incrementar la cantidad de octafosfato de calcio formados.

La solución sobresaturada puede contener también otros iones aceptables fisiológicamente. De todas formas, debido a la formación de una solución sobresaturada (como se ha descrito anteriormente) al mezclar, hemos encontrado sorprendentemente que no es necesaria la incorporación de fluoruro para obtenerse eficacia clínica. Pero si se desea incluir fluoruro, éste estará presente en la solución sobresaturada en el rango de desde 0 hasta alrededor de 10mM, preferiblemente de 0 a 2.5mM como de 0 a 0.5mM, por ejemplo 0.25mM. Estos rangos preferidos corresponden a la concentración máxima de alrededor de 50 ppm, preferiblemente alrededor de 5-10 ppm. La incorporación de fluoruro en las soluciones sobresaturada de esta invención no requiere el ajuste de las concentraciones de iones calcio y/o fosfato; en estas soluciones sobresaturadas, se forman complejos de fluoruro y calcio. En soluciones anteriores, se forma normalmente monofluorofosfato.

Cuando hay fluoruro presente, se añade preferiblemente al componente (b). No debería añadirse en su totalidad al componente (a). Así pues, alrededor de dos veces la concentración de fluoruro debe estar presente en el concentrado de fosfato (b) tal como se ha especificado anteriormente para la solución sobresaturada. El hecho que las soluciones sobresaturada de la presente invención sean efectivas clínicamente en la remineralización de los dientes en ausencia de fluoruro es sorprendente, especialmente dado el énfasis en la inclusión de fluoruro en las soluciones remineralizantes en técnicas precedentes. Por ejemplo, los Koulorides en los cambios experimentales de la densidad de esmalte mineral [in Harris: Art and Science of Dental Caries Research, pp 355-378 (Acad. Press, N.Y., 1968)] mostró que, en los experimentos de refuerzo del esmalte que utilizan soluciones de calcio/fosfato, la adición de fluoruro a la solución resultó en un incremente de (alrededor de) cuatro veces en la dureza del esmalte dental comparado con soluciones similares que excluyen el fluoruro.

Otro ion que puede estar presente opcionalmente en la solución sobresaturada es el zinc, en el rango de desde 0 hasta alrededor de 1 mM, como de 0 a 0.5 mM, preferiblemente en el rango de desde 0 a 0.1 mM. El zinc es particularmente ventajoso para acelerar la curación de heridas y en disminuir la solubilidad del mineral formado (por ejemplo la hidroxiapatita y especialmente el octafosfato de calcio). Cuando está presente, la cantidad de zinc se escoge preferiblemente de hasta 50 mg, más preferiblemente alrededor de 15 mg, se administra por dosis de tratamiento.

Cuando hay zinc presente en la solución sobresaturada, se añade preferiblemente al componente (a) aunque también puede añadirse, en menores concentraciones, al componente (b). Así pues, dos veces la concentración de zinc debe estar presente en el calcio concentrado (a) tal como se ha especificado anteriormente para la solución sobresaturada.

Otros aditivos conocidos pueden estar presente en la solución sobresaturada como aromas o colorantes, o conservantes. Se prefieren especialmente los aromas de sabor menta cuando la solución sobresaturada se va a utilizar en pacientes `normales' (pero puede ser irritante en pacientes con transplante de médula ósea (BMT) o con terapia de irradiación). De entre los conservantes habituales, se prefiere el benzoato de sodio en una concentración sustancialmente insuficiente para alterar en pH de la solución sobresaturada, de lo contrario la razón de fosfato monobásico:dibásico debería ajustarse para llegar al pH deseado.

De todas formas, otros ingredientes utilizados en soluciones de calcio/fosfato descritas en técnicas anteriores se excluyen preferiblemente de las formulaciones de la presente invención. Así pues, las soluciones sobresaturada acuosas descritas aquí están más preferiblemente sustancialmente libres de: dióxido de carbono; alcohol; silicato; acetato u otras sales ácidas orgánicas; agentes quelantes; agentes antinucleantes; fluorofosfato.

Las soluciones (incluyendo concentrados, soluciones stock y soluciones sobresaturadas) descritas aquí preferiblemente consisten esencialmente en iones calcio, iones ortofosfato, iones sodio, iones cloruro and, opcionalmente, iones fluoruro y/o iones zinc en las concentraciones ya especificadas, y, si se desea, colorante(s), aroma(s) y/o conservante(s). Más preferiblemente, las soluciones están libres sustancialmente de cualquier ion u otros ingredientes que no están presentes normalmente en la saliva.

La presente invención además proporciona un sistema para la preparación de un enjuague bucal que contenga una solución de fosfato de calcio sobresaturada, dicho sistema contiene (a) una solución stock de calcio que contiene iones de calcio en una concentración de desde alrededor de 2 hasta alrededor de 40 mM y cloruro sódico u otros estabilizadores aceptables fisiológicamente en una concentración de desde alrededor de 40 hasta alrededor de 400 mM; (b) una solución stock de fosfato separado de dicha solución stock de calcio, dicha solución stock de fosfato contiene iones fosfato en una concentración de desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 32 mM; y cloruro sódico u otros estabilizadores aceptables fisiológicamente en una concentración de alrededor de 40 hasta alrededor de 400 mM; y (c) medios para combinar dicha solución stock de calcio y dicha solución stock de fosfato poco antes de su utilización para formar una solución sobresaturada de fosfato de calcio.

Un sistema preferido es aquel en el cual el pH de dichas soluciones stock se mantiene de tal manera que el pH de la solución sobresaturada está en el rango desde alrededor de 5.0 hasta alrededor de 8.0. Otras características preferidas del sistema serán apreciadas a partir de la descripción anterior.

Así pues, la presente invención también proporciona un método para preparar una solución sobresaturada de fosfato de calcio para su utilización como enjuague bucal, solución que contiene:

calcio en una concentración de desde alrededor de 2 hasta alrededor de 40 mM;

fosfato en una concentración de desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 32 mM;

sodio en una concentración de desde 0 hasta alrededor de 0.5M;

cloruro en una concentración de desde 0 hasta alrededor de 0.5M,

tal método comprende (a) la preparación de una solución stock de calcio que contiene iones calcio en una concentración de desde alrededor de 4 hasta alrededor de 80mM y cloruro sódico en una concentración de desde alrededor de 40 hasta alrededor de 400mM; (b) separadamente la preparación de una solución stock de fosfato que contiene desde alrededor de 1 hasta alrededor de 64 mM en fosfatos y desde alrededor de 40 hasta alrededor de 400 mM en cloruro sódico, y (c) la mezcla de dichas soluciones stock (a) y (b).

Un método preferido es aquel en el cual dicha solución stock de calcio (a) se prepara diluyendo un concentrado de calcio con suficiente agua para formar dicha solución stock de calcio; y dicha solución stock de fosfato (b) se prepara diluyendo un concentrado de fosfato para formar dicha solución stock de fosfato.

Así pues, los componentes (a) y (b) (soluciones stock) a mezclar para formar las soluciones sobresaturadas de acuerdo con esta invención se proporcionan preferiblemente como dos concentrados respectivos (es decir cada uno para mezclarse separadamente con agua para formar las respectivas soluciones stock antes de mezclarse para formar la solución final sobresaturada o enjuague bucal).

Por ejemplo, puede proporcionarse un concentrado de calcio que puede contener opcionalmente aromas y colorantes en un envase (como un envase de 25 ml) que se empaqueta conjuntamente con un concentrado de fosfato que opcionalmente contiene aromas y colorantes proporcionados en otro envase de 25 ml, junto con instrucciones para su dilución, preferiblemente, con agua destilada.

Así pues, la presente invención proporciona además una formulación que contiene:

(a) un concentrado de calcio que contiene una solución acuosa de iones de calcio en una concentración en el rango de desde alrededor de 8 hasta alrededor de 2120 mM, como de 10 a 2080 mM, preferiblemente de 25 a 1300 mM, por ejemplo 360 mM, y cloruro sódico o un estabilizador equivalente en una concentración de 0 M a 6.5 M tal como se ha descrito anteriormente, por ejemplo alrededor de 3.7 M; y, asociado con él pero separado

(b) un concentrado de fosfato que contiene una solución acuosa de iones fosfato en el rango de desde alrededor de 2 hasta alrededor de 1440 mM, como de 4 a 1300 mM, preferiblemente de 20 a 780 mM, por ejemplo 225 mM; y una cantidad estabilizadora de un estabilizador fisiológicamente aceptable como un haluro de un metal alcalino o de amonio, por ejemplo cloruro sódico desde 0 M a 6.5 M, por ejemplo, NaCl 3.71 M; dónde, al diluir cada concentrado con agua en una razón en el rango de desde 1:1 a 1:64, preferiblemente alrededor de 1:4 a 1:64 como alrededor de 1:40 (concentrado:agua), por ejemplo, 1:37 y mezclando entonces las dos soluciones stock formadas así en una razón en el rango de desde 3:7 a 7:3, preferiblemente de 4:6 a 6:4, más preferiblemente alrededor de 1:1 (solución stock de calcio (a):solución stock de fosfato (b)), se forma una solución sobresaturada que es apropiada para su utilización como enjuague bucal o limpieza dental.

El concentrado de calcio preferiblemente contiene sodio (iones) en el rango especificado anteriormente para el NaCl en el concentrado (a), y cloruro en un rango de desde 0 hasta alrededor de 10.7 M, por ejemplo 4.43 M. El concentrado de fosfato contiene preferiblemente cloruro en los rangos especificados anteriormente para el NaCl en el concentrado (b); y sodio (iones) en el rango de desde 0 hasta alrededor de 9.38 M, preferiblemente de 0.05 a 11.4 M, como de 0 a 9.5 M, por ejemplo 4.11 M. Puede haber zinc en el concentrado de calcio en el rango de desde 0 hasta alrededor de 640 mM, preferiblemente de 0 a 260 mM, como de 0 a 65 mM, por ejemplo, 1.9 mM. Puede haber fluoruro en el concentrado de fosfato en el rango de desde 0 hasta alrededor de 500 mM, preferiblemente de 0 a 325 mM, como de 0 a 65 mM, por ejemplo 19mM.

Opcionalmente, pueden haber colorante(s), aroma(s) y/o conservante(s) tal como se ha descrito anteriormente.

El paquete contiene preferiblemente instrucciones para el paciente (i) por separado para mezclar los contenidos de cada uno de los envases mencionados anteriormente de 25.0 ml con 925 ml de agua (para un volumen final de 950ml [un cuarto de los EEUU]) o 13.2 ml volúmenes de concentrado a diluir para formar una solución stock de 0.5 l; (ii) seguidamente mezclar al menos 8ml de cada una preferiblemente en una razón de 1:1 pero no menos del 30% de una solución stock de calcio y no más del 70% de una solución stock de calcio; y (iii) como utilizar estas soluciones diluidas finales sobresaturadas como un enjuague bucal o lavado para la cavidad oral.

De todas formas, más preferiblemente, se proporcionan las soluciones stock (componentes (a) y (b)) ya preparadas para que el paciente o el médico que haya de administrar la solución sobresaturada sólo tenga que mezclar los dos componentes para formar la solución sobresaturada, evitando de esta forma el paso de la dilución. Así pues, de forma conveniente, se proporcionan las soluciones stock (a) y (b) en envases de dosis unitarias separados, como envases esterilizados, sellados herméticamente de 15ml como los disponibles de Rommel A.G. (Stuttgart, Germany).

Muy convenientemente, los paquetes pueden contener múltiples dosis con instrucciones para seguir un programa de tratamiento apropiado tal como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, para el uso OTC, un paquete puede contener dosis para seguir un tratamiento diario durante un mes, para uso clínico tal paquete puede contener un tratamiento semanal. De forma alternativa, para el uso clínico, un paquete puede proporcionar 120 dosis que contiene un tratamiento mensual, dependiendo del programa de tratamiento a seguir.

La caries dental es un problema ubicuo, en particular en pacientes de edad. Las formas predominantes de caries dental en pacientes de edad son de superficie de pie y lesiones de caries recurrentes. Las soluciones sobresaturadas de la presente invención se ha encontrado que tienen en particular efectos beneficiosos cuando se utiliza como parte de un programa de tratamiento preventivo multicomponente. Este programa de tratamiento intenta simultáneamente incrementar la resistencia dental, disminuir el nivel de ataque ácido y mejorar los procesos de mantenimiento fisiológicos intra-oral. Por ejemplo, las soluciones sobresaturadas se utilizan preferiblemente en conjunción con los componentes del tratamiento seleccionados de entre:

A. Higiene oral: seleccionada entre hilo dental, cepillado de dientes estándar con pasta dental fluorada y limpieza de las superficies dentales con tampones de algodón. El uso diario de pasta dental fluorada sirve para mantener los niveles de fluoruro obtenidos de la anterior etapa B;

B. Aplicaciones tópicas de fluoruro: por ejemplo, autoadministración de gel de fluoruro gel mediante una bandeja de plástico blando a medida (como el material Mouthguard.RTM.) por ejemplo fluoruro de sodio neutro que contenga 1/2-1% F. La aplicación de fluoruro se sigue preferiblemente de un lavado a fondo de la boca con agua para eliminar gel residual y prevenir tragarse fluoruro; y

C. Estimulación de las glándulas salivares: por ejemplo, mediante una goma de mascar no azucarada por pacientes con xerostomia para estimular la secreción de saliva.

Se prefiere especialmente que tales programas de tratamiento preventivo sean seguidos antes de los procedimientos restaurativos y se lleven a cabo en pacientes altamente susceptibles a la caries. La remineralización de algunas lesiones facilitará los procedimientos de preparación mediante el refuerzo de los tejidos. Además, la sensibilidad de los dientes disminuye a medida que el la lesión se endurece de nuevo y los canales dentarios expuestos se cierran. Además, se desea mejorar la química del volumen de superficies dentales antes de que empiece en trabajo reconstructivo o restaurador especialmente ya que muchas lesiones remineralizadas pueden no necesitar ser restauradas, a menos que el paciente requiera la restauración por razones estéticas.

Se ha encontrado que el tratamiento que utiliza las soluciones sobresaturada en conjunción con el componente B es especialmente beneficioso, en particular pacientes de cáncer. El cáncer, en todas sus formas, es altamente prevalente en la sociedad actual, y muchos de los tratamientos asociados con las varias formas exhiben severos efectos secundarios. Por ejemplo, del millón de personas en los Estados Unidos que desarrollan cáncer anualmente, alrededor de 400,000 individuos sufren complicaciones orales debidas a las terapias dirigidas al tratamiento del cáncer. Además, hay 25,000 individuos cada año que desarrollan leucemia. Desafortunadamente, la mayoría de tratamientos del cáncer afectan tejidos normales además de células enfermas. A medida que los tratamientos se convierten en más intensivos y cosechan más éxito, se han incrementado los efectos en tejidos `normales', y, frecuentemente, la cavidad oral es el lugar de severos efectos secundarios.

Las complicaciones orales de la terapia del cáncer son, como mínimo, dolorosos, y pueden llegar a convertirse en severos, pudiendo conllevar riesgo de muerte. Estos efectos secundarios orales (en particular en pacientes que reciben quimioterapia y radioterapia en la cabeza o en el cuello incluyendo la enfermedad de Hodgkins y linfomas) incluyen mucositis, xerostomia, osteoradionecrosis, candidiasis e infecciones secundarias como herpes. Los fármacos empleados en quimioterapia también pueden provocar una variedad de síntomas que pueden desalentar la ingestión de alimentos, como el estomatitis, dolor de garganta, cambios en la sensación del sabor, calambre de estómago, sentirse ahíto, náusea, vómito o diarrea. La malnutrición es, pues, una consecuencia común en las complicaciones orales. Otros efectos secundarios incluyen monoliasis, disfagia, hipersensibilidad dental y caries dentales galopantes.

Por ejemplo, se ha encontrado que el transplante de médula ósea (BMT) es eficaz para el tratamiento de leucemia, linfoma y algunos tumores de masa sólida (tumores de masa sólida). Antes del transplante de médula ósea, la quimioterapia intensiva y la irradiación total del cuerpo (para pacientes BMT alogénicos) se administra a pacientes en un esfuerzo para destruir todas las células cancerígenas. Las dosis deben ser tan altas que se destruya la médula ósea, dejando al paciente totalmente dependiente del cuidado de soporte para la defensa contra la infección hasta que el nuevo injerto de médula empiece a funcionar.

Este tratamiento intensivo coloca al paciente BMT en la necesidad de intervención dental, ya que disminuye el sistema inmunitario del paciente. La mayoría de pacientes BMT que mueren lo hacen como resultado de una infección. El aislamiento reverso y los antibióticos profilácticos son efectivos en la prevención de infecciones microbianas excepto para aquellas infecciones originadas en la boca. Así pues, los microorganismos pueden entrar en la corriente sanguínea a través de ulceraciones de la mucosa oral, resultando en septicemia y, en muchos casos, la muerte. Diversos estudios han mostrado que el 25% de las muertes provocadas por infecciones eran de origen oral (como se muestra, por ejemplo, en Research Report on Leucemia, preparado por la Office of Cancer Communications, National Cancer Institute, NIH Publication No. 88-329, 1988; y Epstein, J. B. en Infection prevention in bone marrow transplantation and radiation patients, NCl Monogr. 9 73-85, 1990).

Así pues la mucositis es una consecuencia común no sólo en terapias de radiación (en altas dosis) sino también en pacientes que se someten a un transplante de médula ósea. Esta condición dolorosa aparece tres días después de la aplicación de la terapia y normalmente continua hasta que ocurre la injerción. A menudo el dolor es tan grande que los pacientes no pueden comer y requieren morfina en altas dosis. Ello debilita aún más al paciente de tal manera que se necesita nutrición vía parenteral para mantener los niveles nutricionales. La mucositis está provocada por efectos inhibitorios no específicos del agente quimioterapéutico y de la radiación sobre la mitosis de las células epiteliales basales que se dividen rápidamente. Los cambios atróficos y, eventualmente, ulceración son el resultado de esta reducción en la razón de renovación de las células epiteliales basales. La pérdida de integridad del epitelio proporciona un portal para la entrada de micro-organismos orales en el tiempo de máxima supresión de mielina. Se ha encontrado que la flora oral es la fuente más frecuente de sepsis en pacientes con cáncer granulocitopénico. (NIH, ibid). La mucosa no-queratinizada es más vulnerable a los agentes quimioterapéuticos que la mucosa queratinizada; así pues, el lining altamente vascular de la flora de la boca es un lugar de entrada común para la flora oral.

Adicionalmente, cambios degenerativos y vasculares en la submucosa, xerostomia y reactivación de virus latentes afectan directamente al epitelio. Los irritantes locales como los aparatos dentales ajustados, las grietas, o las restituciones bruscas pueden también poner en peligro la mucosa oral.

Aunque se ha mostrado que la chlorhexidina es útil para la prevención de infecciones bacterianas y por hongos, no hay hallazgos concretos en el valor de la chlorhexidina en la reducción de la mucositis en pacientes de cáncer. Probablemente funciona en la iniciación microbiana secundaria de tejido ya afectado. El problema con su utilización es que, una vez empieza la mucositis, el contenido de alcohol de las preparaciones de chlorhexidina hacen difícil para los pacientes el uso de incluso la mitad de dosis. Es difícil forzar a los pacientes que están experimentando un fuerte dolor y que ya están usando morfina a algo que incrementa su dolor.

Muchos de estos efectos secundarios pueden minimizarse con un régimen preventivo riguroso. En conjunción con el cuidado preventivo oral, el aumento químico del entorno oral es esencial para mantener la barrera de la mucosa intacta. Sorprendentemente, se ha encontrado que la mejora química con la solución sobresaturada de la presente invención, preferiblemente en conjunción con un programa multi-componente de tratamiento tal como el que se describe anteriormente, es efectivo para disminuir la mucositis e incrementar la supervivencia y la recuperación. Las presentes soluciones sobresaturadas son efectivas para el tratamiento o la prevención de problemas en el tejido blando y en el tejido estratificado o efectos secundarios mencionados anteriormente.

Así pues, las soluciones sobresaturadas de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad, paciente o condición que requiere (a) remineralización o maduración de tejido estratificado oral (ya que estas soluciones mejoran sustancialmente el proceso de remineralización natural en desarrollo); y (b) tratamiento anti-inflamatorio, incluyendo anti-mucositis, y anti-infección, incluyendo anti-septicaemia, tratamiento periodontal y tejido blando. Los efectos sobre el tejido blando de estas soluciones son particularmente inesperadas e incluyen efectos positivos en las encías, paladar duro y blando, lengua y piso de la boca. La inflamación, ulceración, eritema y erupciones de la membrana mucosa pueden tratarse o prevenirse en su totalidad con estas soluciones sobresaturadas.

Así pues, se observa que los siguientes grupos de pacientes se beneficiarán de la utilización de soluciones sobresaturadas de acuerdo con la invención:

Los pacientes oncológicos sometidos a terapia de radiación y/o quimioterapia bien durante el tratamiento o después tratamiento durante tanto tiempo como la función salivar se vea impedida (de meses a años);

Pacientes de transplante de médula ósea que a menudo desarrollan infecciones fatales en la cavidad oral durante y después tratamiento. El enjuague bucal sobresaturado de calcio/fosfato disminuye la mucositis y incrementa la supervivencia y la recuperación, combatiendo el dolor y las molestias del paciente y disminuyendo el tiempo de estancia en el hospital. En pacientes que sufren desde el síndrome del injerto contra el hospedador, los cambios a las glándulas salivares y a la mucosa oral puede durar años y son muy dolorosas;

Los pacientes que sufren de condiciones médicas en las cuales las secreciones salivares se reduce o está ausente (xerostomia). Algunos ejemplos específicos incluyen el síndrome de Sj\diametergren, diversas enfermedades degenerativas del tejido conectivo y ausencia congénita de glándulas salivares;

Los pacientes con funciones salivares disminuidas resultante de la administración de diversos medicamentos, que como efecto secundario provocan un impedimento de la función salivar (condiciones psiquiátricas, presión sanguínea elevada, reacciones de `sequedad de boca' a los medicamentos, etc);

Los pacientes de SIDA-para tratar su mucositis severa y la moniliasis que ocurre en estados avanzados de la enfermedad;

Los pacientes con alta susceptibilidad a la caries dental sin una enfermedad sistémica específica;

Los pacientes con lesiones ulcerativas inflamatorias y/o ulcerativas en la cavidad oral muy graves, crónicas o recurrentes; y

Cualquier otro paciente, incluyendo pacientes con dientes sensibles, y aquellos cuyo deseo de fortalecer los dientes frente a la caries dental y promover una mejor salud oral-mediante la combinación del tratamiento de fluoruro con la solución sobresaturada de enjuague bucal.

Para su utilización como remineralizantes, las soluciones sobresaturada deberían utilizarse al menos dos veces y hasta diez veces por día a tiempo cuando no se va a tomar comida ni bebida durante al menos 30 minutos después del enjuague. Si en combinación con gel de fluoruro, la solución sobresaturada se va a utilizar después del tratamiento de fluoruro. En su uso, las soluciones sobresaturadas de esta invención se cree que forman, en la cavidad oral con saliva, si la hay presente, una mezcla que tiene 4.7-5mM calcio; y 3-3.3mM fosfato; at pH 6.9-7.1.

Los pacientes de cáncer o BMT pueden llegar a requerir alrededor de cinco tratamientos al día. En cases de mucositis severa, pueden utilizarse las soluciones sobresaturada tan a menudo como doce veces diarias. Normalmente se requieren de 15 a 40 m de la solución sobresaturada final por tratamiento que contiene dos partes de aclarado. Por ejemplo, en el caso de un tratamiento de 20 ml, el paciente enjuaga primero con alrededor de 10 ml de la solución sobresaturada durante alrededor de minuto, expectora, y entonces repite este procedimiento.

La remineralización que sigue el programa de tratamiento preventivo mencionado anteriormente puede completarse en pacientes `normales' después de aproximadamente 2 semanas de tratamientos con una frecuencia de dos veces al día seguidos de alrededor de una semana de tratamiento con una frecuencia de una vez al día; de todas formas, los tratamientos pueden continuarse a partir de entonces. Los pacientes de cáncer o BMT pueden necesitar continuar el tratamiento indefinidamente o al menos hasta la reanudación de la función salivar normal después de lo cual el tratamiento seguiría el patrón para pacientes `normales'.

Así pues, la presente invención proporciona además un método de (a) remineralización dental; (b) prevención o el alivio de la mucositis en sujetos necesitados de tal tratamiento; y (c) prevención de invecciones en la cavidad oral en pacientes con el sistema inmunitario impedido, comprendiendo el método de aclarado periódicamente la cavidad oral con una solución sobresaturada tal como se describe anteriormente.

Ejemplos

La presente invención se ilustrará a continuación en referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Formulación de saliva sustitutiva

La siguiente formulación es apropiada para su utilización en pacientes/individuos que tengan una excreción de saliva reducida (i.e. para humedecer y lubricar la cavidad oral y actuar como solución sustitutiva o reemplazadora de la saliva).

El sustituto de la saliva comprende de dos soluciones concentradas separadas cada una de las cuales se diluye con agua y se almacena por separado. Se mezclan volúmenes aproximadamente iguales de las dos soluciones justo antes de su introducción en la cavidad oral.

Las dos soluciones son:

A.: Un concentrado de calcio con sabor a menta fresca; y

B.: Un concentrado de fosfato con sabor a menta fresca, compuesto tal como se sigue:

A. Calcio concentrado

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
Cloruro de calcio Dihidrato, USP  \+ 52.9g/l (360mM) \\\hline 
Cloruro sódico, USP  \+ 217 g/l (3.71M) \\\hline  Benzoato de sodio,
USP  \+ 1.0gm/l \\\hline  Colorante de menta fresca  \+ 1.5ml/l
\\\hline  Sabor de menta fresca  \+ 2.0ml/l \\\hline  Agua
inyectable  \+ q.s. a 1000ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

B. Concentrado de fosfato

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
Fosfato de disodio, USP  \+ 24.1g/l (170mM) \\\hline  Monohidrato
Fosfato Monosodio, USP  \+ 7.6g/l (55.1mM) \\\hline  Cloruro sódico,
USP  \+ 217g/l (3.71M) \\\hline  Benzoato de sodio, USP  \+ 1g/l
\\\hline  Sabor de menta fresca  \+ 2.0ml \\\hline  Colorante de
menta fresca  \+ 1.5ml \\\hline  Agua inyectable  \+ q.s. a 1000ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Cada uno de los dos concentrados se vierte en un envase separado de 25.0 ml que contiene polietileno de alta densidad. Cada envase se sella con una película manipulado encogida y se coloca en un envase de cartón. El paquete y/o envase(s) se etiqueta(n) con las siguientes instrucciones: eliminarla película protectora y el tapón. Todo el contenido del envase se mezcla con un cuarto estadounidense (925ml) de agua antes de su uso. Debería utilizarse una taza medidora (incluida en el paquete) para mezclar volúmenes iguales de solución diluida de calcio (12.5 ml) y solución diluida de fosfato (12.5ml). Inmediatamente después de la mezcla, la mitad del contenido de la taza medidora debería ser enjuagado en la boca durante 1 minuto y repetirse con el resto del contenido de la taza medidora. Para obtener resultados mejores se recomienda seguir el siguiente calendario de enjuagado:

Semanas 1-2 Enjuagar la boca dos veces al día (mañana y noche) durante 2 minutos

Semanas 4-6 Enjuagar la boca una vez al día (mañana y/o noche) durante 2 minutos

A partir de entonces - Enjuagar la boca dos veces a la semana durante 2 minutos.

La solución sobresaturada puede ser enjuagada en la boca tan a menudo como se necesite para humedecer y lubrificar la boca como modo de reemplazar las excreciones de saliva disminuidas. Cuando se ha completado el enjuagado, la solución se expectora.

La composición química de estas soluciones stock finales diluidas será la que sigue:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{Solución
stock de calcio (25.0ml concentrado + 925ml agua)}\\\hline  Cloruro
de calcio dihidrato,  \+ 1.39g/950ml (9.5mM) \\  USP \+ \\\hline 
Cloruro sódico, USP  \+ 5.71g/950ml (97.7mM) \\\hline  Benzoato de
sodio, USP  \+ 0.025g/950ml \\\hline  Colorante de menta fresca  \+
0.038ml/950ml \\\hline  Sabor de menta fresca  \+ 0.050ml/950ml
\\\hline  Agua  \+ q.s.to 950ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{Solución
stock de fosfato (25.0ml concentrado + 925ml agua)}\\\hline  Fosfato
de sodio, USP  \+ 0.634g/950ml (4.47mM) \\\hline  Monohidrato
Fosfato Monosodio, USP  \+ 0.200g/950ml (1.45mM) \\\hline  Cloruro
sódico, USP  \+ 5.71g/950ml (97.7mM) \\\hline  Benzoato de sodio,
USP  \+ 0.025g/950ml \\\hline  Sabor de menta fresca  \+
0.038ml/950ml \\\hline  Colorante de menta fresca  \+ 0.050ml/950ml
\\\hline  Agua  \+ q.s. a 950ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 2 Solución Remineralizadora

Como alternativa, pueden prepararse soluciones sobresaturada de acuerdo con esta invención mediante:

A. Calcio concentrado (3785ml (1 US gallon))

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline 
Cloruro de calcio dihidrato  \+ 200 g (360mM) \\\hline  Cloruro
sódico  \+ 821 g (3.71M) \\\hline  Agua esterilizada  \+ q.s. ad
3785ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

B. Concentrado de fosfato (3785ml (1 US gallon))

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline 
Fosfato de sodio monobásico ( NaH_{2}PO_{4} )  \+ 25 g (55.1mM)
\\\hline  Fosfato de sodio bifásico  \+ 172 g (170mM) \\ 
( Na_{2}HPO_{4}\cdot p7H_{2}O ) \+ \\\hline  Cloruro sódico  \+ 821
g (3.71m) \\\hline  Agua esterilizada  \+ q.s. ad 3785ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En cada caso, las sales se tamizan juntas en un envase de acero inoxidable de 4000ml. Se añaden gradualmente a 2000 ml de agua para irrigarlas en un frasco Erlenmeyer de 4000 ml. Una vez que la reacción ha terminado, se añado agua suficiente hasta llegar a un volumen de 1 galón estadounidense (3785ml). El concentrado se hace pasar entonces a través de un papel de filtro grande, de 40cm, en un galón de plástico. Después, se empaquetan en volúmenes de 25 ml en envases de plástico prensado de 30ml.

Para hacer la solución remineralizante, se diluyen separadamente 25ml de cada concentrado con un cuarto estadounidense (925ml) de agua corriente para formar soluciones stock. Se mezclan 30ml de cada solución stock para formar la solución remineralizante.

Ejemplo 3 Remineralización de lesiones de caries en pacientes mayores

Se llevaron a cabo dos estudios independientes el uno del otro.

Estudio 1

Se estudiaron un total de 171 pacientes. Las edades de los pacientes estaban en el rango de 2 1/2 a 76 años. Los datos de 30 pacientes, de 45 años y mayores, se incluyen en este ejemplo. Los pacientes se seleccionaron por la existencia de caries y/o historias documentadas de alta susceptibilidad a la caries durante muchos años.

En base al estado de salud general, los 30 sujetos participantes se dividieron en dos grupos. Los 18 pacientes incluidos en el grupo A sufrían desde varias enfermedades diagnosticadas incluyendo diabetes, alta presión arterial, enfermedad de Parkinson y cáncer, y recibieron varios tipos de medicaciones. En cambio, el grupo B consistía en 12 individuos sanos que no estaban bajo medicación. Este ejemplo cubre sólo los 4 primeros años de tratamiento.

Estudio 2

Mas de 500 pacientes de todas las edades participaron en este estudio, pero este ejemplo incluye sólo los resultados en 94 pacientes de 45 de edad y mayores.

En ambos estudios, se explican los procedimientos preventivos y se demuestra a cada paciente bien individualmente o en grupos pequeños, y se proporcionan también instrucciones escritas. Brevemente, los procedimientos preventivos son los siguientes:

1. Higiene oral: Hilo dental, cepillado de dientes estándar con pasta dental fluorada, y limpieza de las superficies dentales con tampones de algodón.

2. Aplicaciones tópicas de fluoruro: Auto-administración de gel de fluoruro mediante una bandeja de plástico blando a medida (material Mouthguard.RTM). Se prescribió gel de fluoruro de sodio neutro que contiene 1% F para la mayoría de los pacientes. En algunos casos, se utilizó gel con sólo la mitad de concentración de F. El calendario de tratamiento en casa inicial consistió en dos aplicaciones de 5 minutos al día durante 2 semanas seguido de aplicaciones diarias durante 2 semanas adicionales. Después de cada tratamiento, se enjuagó a fondo la boca con agua para eliminar el gel residual y prevenir la ingestión de fluoruro. Para algunos pacientes, se prescribieron un limitado número de dosis de tratamientos en un método personalizado a diferentes tiempos durante el período de estudio.

3. Enjuague bucal remineralizante: La composición de la solución remineralizante sobresaturada a pH 7.0 (\pm0.2) fue de 4.74mM Ca, 2.96mM PO_{4}, 0.107M Na, 0.103M Cl y 0.25mM fluoruro.

La solución remineralizante se preparó en gran manera de acuerdo con el Ejemplo 2 pero con la adición de fluoruro 19 mM en el concentrado de fosfato; resultando en 0.5 mM fluoruro en la solución stock de fosfato (de aquí 0.25 mM en la solución sobresaturada). Las dos stock soluciones (que se almacenaron separadamente y se mezclaron tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2 inmediatamente antes del uso) que comprende:

Solución stock de calcio (a)

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline 
Na ^{+}  \qquad \+\qquad 0.098 M \\\hline  Cl ^{-}  \qquad \+\qquad
0.117 M \\\hline  Ca _{++}  \qquad \+\qquad 9.47 mM \\\hline  PH
\qquad \+\qquad 4-6
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Solución stock de fosfato (b)

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline 
Na ^{+}   \+ 0.108 M \\\hline  Cl ^{-}   \+ 0.098 M \\\hline 
H _{x} PO _{4}   \+ 5.92 mM (4.47mM dibásico + 1.45mM \\   \+
monobásico) \\\hline  F ^{-}   \+ 0.5 mM \\\hline  pH  \+
7-7.3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Se prescribió un enjuague de 2 minutos después de cada aplicación tópica de fluoruro. Una vez se hubo completado el tratamiento de gel de fluoruro, a los pacientes con secreción salivar limitada se les pidió continuar utilizando las soluciones de enjuagado dos veces al día después del cepillado dental.

4. Estimulación de las glándulas salivares: Se preparó una goma no endulzada y se prescribió para pacientes con xerostomia para estimular secreciones salivares.

Los dos estudios descritos difieren en muchos aspectos. En el Estudio 1, los no estuvieron bajo observación atenta después de las 4-6 semanas iniciales, una vez se han completado los procedimientos del tratamiento preventivo. Algunos pacientes sólo se convocaron a intervalos de 6 a 12 meses para un nuevo examen, mientras otros fueron visitados a intervalos más cortos para analizar la restitución o el tratamiento periodontal. En todas las entrevistas, se enfatizó la importancia de una buena higiene bucal. A todos los participantes se les proporcionaron suministros adicionales de solución de enjuague durante el primer año, pero posteriormente se dieron gel de fluoruro y solución remineralizante principalmente a pacientes con la función salivar impedida. Así pues, no todos los participantes siguieron la misma rutina después del tratamiento preventivo original. En contraste, los participantes en el estudio dos se controlaron cuidadosamente y se les dieron tantas soluciones remineralizantes como pidieron y el fluoruro considerado necesario. Los pacientes con condiciones de salud oral estables se convocaron con menos frecuencia que los pacientes oncológicos que sufrían un mayor riesgo de perder sus dientes.

Los hallazgos en ambos estudios confirmaron la habilidad del sistema de tratamiento para remineralizar las lesiones de caries activas. La mayor prueba de éxito se obtuvo con lesiones en la superficie de la raíz.

La incidencia de nuevas lesiones de caries en ambos grupos disminuyó prácticamente hasta cero. Los niveles de fluoruro en esmalte, dentina y cemento se incrementaron notablemente, a un nivel en el cual las cristalistas aparentemente se hicieron más resistentes a la desmineralización. El hecho de que la resistencia a la caries persista durante varios años añade más crédito a esta explicación. Algunos de estos pacientes no han tenido caries a partir de 16 años; y muchos de ellos hasta a partir de 10 años. Las ventajas claramente no son un fenómeno temporal, sino que representa un incremento permanente en la resistencia de los dientes a la caries.

Ejemplo 4 Estudios clínicos en Pacientes BMT - Efectos sobre los tejidos blandos

Con tal de estimular las secreciones salivares, se suministró una goma de mascar inerte a los pacientes BMT. También se les dieron instrucciones individualizadas sobre una correcta higiene oral, así como consejos nutricionales.

Para minimizar los peligros de septicemia, un riguroso se instauró un régimen de mandamiento oral. Este ejemplo presenta los resultados desde un estudio retrospectivo comparando pacientes que recibieron un régimen preventivo oral intensivo (incluyendo la solución de la presente invención) durante hospitalización con aquellos que no recibieron tal tratamiento.

Los protocolos de transplante de médula ósea fueron los mismos para todos los pacientes. Los regímenes de tratamiento para los pacientes autólogos de transplante de médula ósea fueron:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\small\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline
 Cytoxan \qquad\qquad\qquad \+ 12,000mg/m ^{2}   \+ 4 veces al día
\\\hline  Carboplatin \qquad\qquad\qquad \+ 1,600mg/ m ^{2}   \+ 4
veces al día \\\hline  VP16 (Etoposide) \qquad\qquad\qquad \+ 
1,600mg  \+ 4 veces al día
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 1A

Estudio 1:Remineralización de lesiones de caries activas

\catcode`\#=12\nobreak\centering\small\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
     \+\multicolumn{4}{|c|}{Población de
pacientes}\\\dddcline{2}{5}  Grupo ^*   \+    
\+\multicolumn{3}{|c|}{Media}\\\dddcline{2}{5}   \+ No  \+ Edad  \+
DMFT  \+ No de dientes \\      \+     \+     \+
    \+ presentes \\\hline  A  \+ 12  \+ 50  \+ 25  \+ 22
\\\hline  B  \+ 18  \+ 58  \+ 27  \+ 21
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\catcode`\#=12\nobreak\centering\small\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline
  \+ Lesión  \+\multicolumn{4}{|c|}{Lesiones remineralizadas
Post-tratamiento anuales}\\   \+ activas Pre- 
\+\multicolumn{4}{|c|}{  }\\   \+ Tratamiento 
\+\multicolumn{4}{|c|}{  }\\\hline   \+  \+ 1  \+ 2  \+ 3 
\+ 4 \\\hline   \+ No. \qquad\qquad %  \+ No. \qquad\qquad %  \+ No.
\qquad\qquad %  \+ No.  \qquad\qquad %  \+ No. \qquad\qquad %
\\\hline   \+ 77\qquad\qquad 100 \+ 66\qquad\qquad 86 \+
55\qquad\qquad 71 \+ 53\qquad\qquad  69 \+ 47\qquad\qquad 61
\\\hline   \+ 129\qquad\qquad 100 \+ 90\qquad\qquad 70 \+
75\qquad\qquad 58 \+ 71\qquad\qquad  55 \+ 69\qquad\qquad 53
\\\hline  Totales  \+ 206\qquad\qquad 100 \+ 156\qquad\qquad 76 \+
130\qquad\qquad63  \+  124\qquad\qquad 60 \+ 116\qquad\qquad 56
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\ast A Pacientes sin problemas médicos diagnosticados

B Pacientes con problemas médicos

TABLA 1B

Estudio 2: Remineralización de lesiones de caries activas

\catcode`\#=12\nobreak\centering\footnotesize\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|c|c|}\hline
     \+\multicolumn{4}{|c|}{Pre-tratamiento:
Tipos y No. de
}\+\multicolumn{4}{|c|}{Post-tratamiento: 
Superficies Remineralizadas}\\   \+\multicolumn{4}{|c|}{Lesiones
}\+\multicolumn{4}{|c|}{  }\\\dddcline{2}{9}   \+ No.  \+ No. 
\+ Caries   \+ Caries  \+\multicolumn{2}{|c|}{  
}\+\multicolumn{2}{|c|}{  }\\  Grupo  \+ de  \+ de dientes 
\+ de raiz  \+ Coronal  \+\multicolumn{2}{|c|}{Caries de raiz
}\+\multicolumn{2}{|c|}{Caries coronal}\\\dddcline{4}{9}   \+
dientes  \+ con caries  \+ No. de  \+ No. de  \+ No. de  \+ % de  \+
No. De  \+ % de \\   \+  \+  \+ Superficies  \+ Superficies  \+
Superficies  \+ Superficies  \+ Superficies  \+  Superficies
\\\hline  Terapia de  \+ 1002  \+ 448  \+ 490  \+ 277  \+ 354  \+
72 \ast   \+ 144  \+ 52 \\  Radiación \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline  Xerostomia  \+ 182  \+ 87  \+ 139  \+ 18  \+ 125  \+ 90 
\+ 13  \+ 72 \\\hline  Síndrome de  \+ 210  \+ 116  \+ 166  \+ 50 
\+ 144  \+ 87  \+ 26  \+ 52 \\  Sjögren's \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline  Alta \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  susceptibilidad  \+ 308 
\+ 114  \+ 149  \+ 23  \+ 102  \+ 68  \+ 5  \+ 22 \\  a las caries
\+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\\hline  TOTALES  \+ 1702  \+ 765  \+ 944 
\+ 368  \+ 725  \+ 77  \+ 188  \+ 51
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\ast En 23 pacientes del grupo bajo terapia de radiación, el 100% de las 243 superficies con caries se remineralizaron.

Para los pacientes alogénicos de transplante de médula ósea, los regímenes de tratamiento fueron:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline 
Cytoxan \qquad\qquad \+ 60 mg/kg/día.x.2 \\\hline  Irradiación
Corporal Total \qquad\qquad \+ 300 Rads/QDX dos veces al día
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Todos los pacientes recibieron educación en la prevención y el cuidado dental exhaustivo antes de la terapia. Todos los pacientes completaron su tratamiento dental antes de asistir a la terapia. Antes de que empezara la terapia, los pacientes mantuvieron un régimen diario utilizando bandejas comunes con un 2% de fluoruro sódico. (El gel de fluoruro se coloca en la bandeja comunes y se introduce en la boca durante aproximadamente cinco minutos dos veces al día). Se utilizó chlorhexidina mientras el paciente pudo tolerarla - usualmente hasta la aparición de mucositis.

Todos los destinatarios BMT se mencionaron desde la División de Hematología-Oncología del New England Medical Center, Boston, Mass., U.S.A.

Grupo 1

19 pacientes BMT que habían recibido cuidado dental exhaustivo antes de empezar la terapia, enjuagaron fluoruro de las bandejas del paciente con 2% fluoruro sódico y se administraron Peridex (Marca registrada) b.i.d. sin continuar con el cuidado dental. Se usaron enjuagados de Saline y peróxido, soluciones 2-2-2, Peridex (Marca registrada) y Nystantin (Marca registrada).Se usaron antibióticos profilácticos y aciclovir.

Grupo 2

39 pacientes BMT que habían recibido un cuidado exhaustivo dental antes de empezar la terapia y durante su estancia en el hospital, enjuagaron las bandejas de fluoruro del cliente con 2% fluoruro sódico y Peridex (Marca registrada) b.i.d. y enjuagaron remineralizantes sobresaturados en calcio/fosfato de acuerdo con el Ejemplo 3. (2 U.S. fl. oz. (59 ml) usados 4-5 veces al día). Se utilizaron Peridex (Marca registrada) y Nystantin (Marca registrada). Se utilizaron antibióticos profilácticos y aciclovir.

TABLA 2A

Población de pacientes mediante diagnosis

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline 
 \+\multicolumn{2}{|c|}{Tratamiento Preventivo}\\  
\+\multicolumn{2}{|c|}{Dental}\\\dddcline{2}{3}   \+ NO  \+ SI
\\\dddcline{2}{3}   \+ N=19  \+ N=39 \\\hline  Leucemia  \+ 8  \+ 12
\\\hline  Enfermedad de  \+ 4  \+ 10 \\  Hodgkins \+ \+ \\\hline 
Linfoma  \+ 4  \+ 14 \\\hline  Otros  \+ 3  \+ 3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Los registros de 58 pacientes de transplante de médula ósea (19 alogénicos; 39 autólogos) edades 20-57 se revisaron por duración de la estancia (post transplante), días de neutropaenia, días bajo morfina, días con fiebre, días de infección, nutrición parenteral total (TPN) y duración de la mucositis.

TABLA 2B

Resultados para todos los pacientes BMT

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline 
 \+\multicolumn{2}{|c|}{Tratamiento Preventivo}\\  
\+\multicolumn{2}{|c|}{Dental?}\\\dddcline{2}{3}   \+ NO  \+ SI
\\\dddcline{2}{3}   \+ N=19  \+ N=39 \\\hline  Duración de la
estancia  \+ 30.2  \+ 28.7 \\  Post-Transplante \+
\+ \\\hline  Días de neutropaenia \+ \+ \\  (Recuento de glóbulos
blancos por  \+ 16.0  \+ 10.9 \\  debajo de 500) \+ \+ \\\hline 
Días de fiebre  \+ 7.70  \+ 7.05 \\\hline  Días de infección  \+ 8.6
 \+ 4.5 \\\hline  Días de mucositis  \+ 13.3  \+ 9.5 \\\hline  Días
de morfina  \+ 5.15  \+ 3.38
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Cuando se separaron los transplantes alogénicos y autólogos, los pacientes de transplantes alogénicos presentaron mayores dificultades en todas las mediciones que los autólogos. Todos los casos que no tuvieron tratamiento preventivo dental desarrollaron una severa y prolongada mucositis; en uno de estos casos, un infección sistémica originada en la boca llevó a la muerte del paciente. Los pacientes halogénicos que tuvieron un tratamiento preventivo dental sufrieron un mucositis muy leve excepto en aquellos casos que desarrollaron síndrome del injerto contra el anfitrión y murieron.

Los resultados de este estudio retrospectivo demuestra que el régimen preventivo que utiliza la solución sobresaturada de calcio/fosfato de esta invención puede proteger la mucosa oral, tratar y prevenir la mucositis y reducir la gravedad de la infección y la duración de la estancia en aislamiento reverso.

Ejemplos 5 y 6

Enjuagues bucales que contienen zinc

De acuerdo con los métodos de Ejemplos 1 y 2, se prepararon las siguientes soluciones stock desde los siguientes concentrados, y se mezclaron (componente (a):componente (b)=1:1) para formar una solución sobresaturada con un pH de 7 que contiene (5) zinc pero sin fluoruro sustancial; y (6) fluoruro y zinc:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c}{EJEMPLO
5
 \hskip-1cm\hbox{} }\+\multicolumn{1}{c|}{ \hskip1cm 
}\+\multicolumn{3}{|c|}{EJEMPLO 6}\\\hline  Stock  \+ Concentrado 
\+\multicolumn{2}{|c|}{Componente (a) }\+ Concentrado  \+ Stock
\\\hline  0.1166M  \+ 4.43M  \+\multicolumn{2}{|c|}{Cl ^{-}  }\+
4.43M  \+ 0.1166M \\\hline  0.0977M  \+ 3.71M 
\+\multicolumn{2}{|c|}{Na ^{+}  }\+ 3.71M  \+ 0.0977M \\\hline 
9.474mM  \+ 360mM  \+\multicolumn{2}{|c|}{Ca ^{++}  }\+ 360mM  \+
9.474mM \\\hline  0.05mM  \+ 1.9mM  \+\multicolumn{2}{|c|}{Zn ^{++} 
}\+ 1.9mM  \+ 0.05mM \\\hline  4  -  6  \+ - 
\+\multicolumn{2}{|c|}{pH }\+ -  \+ 4  -  6 \\\hline  
\+  \+\multicolumn{2}{|c|}{Componente (b)}\+ \+ \\\hline  0.0977M 
\+ 3.71M  \+\multicolumn{2}{|c|}{Cl ^{-}  }\+ 3.71M  \+ 0.0977M
\\\hline  0.1081M  \+ 4.11M  \+\multicolumn{2}{|c|}{Na ^{+}  }\+
4.11M  \+ 0.1081M \\\hline  1.45mM  \+ 55.1mM 
\+\multicolumn{2}{|c|}{H _{2} PO _{4}^{-}  }\+ 55.1 mM  \+ 1.45 mM
\\\hline  4.47mM  \+ 169.9mM  \+\multicolumn{2}{|c|}{HPO _{4}^{-} 
}\+ 169.9mM  \+ 4.47mM \\\hline  \(\diameter\)  \+ \(\diameter\) 
\+\multicolumn{2}{|c|}{F ^{-}  }\+ 19mM  \+ 0.50mM \\\hline 
7  -  7.3  \+ -  \+\multicolumn{2}{|c|}{pH }\+ -  \+
7  -  7.3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En estos ejemplos, los iones se suministraron tal como sigue:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c}{EJEMPLO
5
 \hskip-1cm\hbox{} }\+\multicolumn{1}{c|}{ \hskip1cm 
}\+\multicolumn{3}{|c|}{EJEMPLO 6}\\\hline  Stock  \+ Concentrado 
\+\multicolumn{2}{|c|}{Componente (a) }\+ Concentrado  \+ Stock
\\\hline  0.098M  \+ 3.71M  \+\multicolumn{2}{|c|}{NaCl }\+ 3.71M 
\+ 0.098M \\\hline  9.474mM  \+ 360mM 
\+\multicolumn{2}{|c|}{CaCl _{2}  }\+ 360mM  \+ 9.474mM \\\hline 
0.05mM  \+ 1.90mM  \+\multicolumn{2}{|c|}{ZnCl _{2}  }\+ 1.90mM  \+
0.05mM \\\hline   \+  \+\multicolumn{2}{|c|}{Componente (b)}\+ \+
\\\hline  0.098M  \+ 3.71M  \+\multicolumn{2}{|c|}{NaCl }\+ 3.71M 
\+ 0.098M \\\hline  1.45mM  \+ 55.1mM 
\+\multicolumn{2}{|c|}{NaH _{2} PO _{4}  }\+ 55.1 mM  \+ 1.45 mM
\\\hline  4.47mM  \+ 169.9mM 
\+\multicolumn{2}{|c|}{Na _{2} HPO _{4}  }\+ 169.9mM  \+ 4.47mM
\\\hline  \(\diameter\)  \+ \(\diameter\) 
\+\multicolumn{2}{|c|}{NaF }\+ 19mM  \+ 0.5mM
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplos 7-9

Enjuagues bucales de pH no neutro

De acuerdo con los métodos de los ejemplos 1 y 2, se prepararon las siguientes soluciones stock a partir de los siguientes concentrados, y se mezclaron (componente (a):componente (b) 1:1) para formar una solución sobresaturada de pH no neutro:

Ejemplo 7

Solución sobresaturada pH-6.5

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Stock  \+ Componente (a)  \+ Concentrado \\\hline  0.1333M  \+
Cl ^{-}   \+ 5.07M \\\hline  0.0977M  \+ Na ^{+}   \+ 3.71M \\\hline
 17.8mM  \+ Ca ^{++}   \+ 676.4mM \\\hline  4-6  \+
pH  \+ - \\\hline   \+ Componente (b) \+ \\\hline  0.0977M  \+
Cl ^{-}   \+ 3.71M \\\hline  0.1134M  \+ Na ^{+}   \+ 4.31M \\\hline
 6.68mM  \+  H_{2}PO_{4}^{-}   \+ 253.8mM \\\hline  4.53mM  \+
 HPO_{4}^{-}   \+ 172.1mM \\\hline  0.50mM  \+ F ^{-}   \+ 19mM
\\\hline  6.6-6.7  \+ pH  \+ -
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En este ejemplo, los iones se suministraron tal como se sigue:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Stock  \+ Componente (a)  \+ Concentrado \\\hline  0.098M  \+ NaCl 
\+ 3.71M \\\hline  17.8mM  \+  CaCl_{2}   \+ 676.4mM \\\hline 
\(\diameter\)  \+  ZnCl_{2}   \+ \(\diameter\) \\\hline   \+
Componente (b) \+ \\\hline  0.098mM  \+ NaCl  \+ 3.71M \\\hline 
6.68mM  \+  NaH_{2}PO_{4}   \+ 253.8mM \\\hline  4.53mM  \+
 Na_{2}HPO_{4}   \+ 172.1mM \\\hline  0.50mM  \+ NaF  \+ 19.00mM
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c}{EJEMPLO
8
 \hskip-1cm\hbox{} }\+\multicolumn{1}{c|}{ \hskip1cm 
   }\+\multicolumn{3}{c|}{EJEMPLO
9 \hskip1cm }\\\hline\multicolumn{2}{|c}{Solución
sobresaturada
 \hskip-1cm\hbox{} }\+\multicolumn{1}{c|}{ \hskip1cm 
   }\+\multicolumn{3}{|c|}{Solución
sobresaturada}\\\hline\multicolumn{2}{|c}{pH \thicksim 7.5
 \hskip-1cm\hbox{} }\+\multicolumn{1}{c|}{ \hskip1cm 
   }\+\multicolumn{3}{|c|}{pH \thicksim 6.0}\\\hline  Stock  \+
Concentrado  \+\multicolumn{2}{|c|}{Componente (a) }\+ Concentrado 
\+ Stock \\\hline  0.1099mM  \+ 4.17M 
\+\multicolumn{2}{|c|}{ Cl^{-}  }\+ 644M  \+ 0.17M \\\hline  0.0977M
 \+ 3.71  \+\multicolumn{2}{|c|}{ Na^{++}  }\+ 3.71M  \+ 0.098mM
\\\hline  6.08mM  \+ 231mM  \+\multicolumn{2}{|c|}{ Ca^{++}  }\+
1364mM  \+ 35.9M \\\hline  0.05mM  \+ 1.9mM 
\+\multicolumn{2}{|c|}{ Zn^{++}  }\+ 3.8mM  \+ 0.10mM \\\hline 
4  -  6  \+ -  \+\multicolumn{2}{|c|}{pH }\+ -  \+
4  -  6 \\\hline   \+  \+\multicolumn{2}{|c|}{Componente
(b)}\+ \+ \\\hline  0.0977M  \+ 3.71M 
\+\multicolumn{2}{|c|}{ Cl^{-}  }\+ 3.71M  \+ 0.0977M \\\hline 
0.105M  \+ 3.99M  \+\multicolumn{2}{|c|}{ Na+  }\+ 4.72M  \+ 0.1241M
\\\hline  0.319mM  \+ 12.12M  \+\multicolumn{2}{|c|}{ H_{2}PO_{4}- 
}\+ 699mM  \+ 18.4mM \\\hline  3.48mM  \+ 132.2mM 
\+\multicolumn{2}{|c|}{ HPO_{4-}  }\+ 152.4mM  \+ 4.01mM \\\hline 
\(\diameter\)  \+ \(\diameter\)  \+\multicolumn{2}{|c|}{F }\+ 19mM 
\+ 0.50mM \\\hline  7.7  -  7.9  \+ - 
\+\multicolumn{2}{|c|}{pH }\+ -  \+ 6  -  6.2
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En estos ejemplos, los iones se suministraron tal como se sigue:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
 Stock  \+ Concentrado  \+ Componente (a)  \+ Concentrado  \+ Stock
\\\hline  0.098M  \+ 3.71M  \+ NaCl  \+ 3.71M  \+ 0.098M \\\hline 
6.08mM  \+ 231.0mM  \+  CaCl_{2}   \+ 1364mM  \+ 35.9mM \\\hline 
0.05mM  \+ 1.90mM  \+  ZnCl_{2}   \+ 3.80mM  \+ 0.1mM \\\hline   \+ 
\+ Componente (b) \+ \+ \\\hline  0.098M  \+ 3.71M  \+ NaCl  \+
3.71M  \+ 0.098M \\\hline  0.319mM  \+ 12.12mM  \+  NaH_{2}PO_{4}  
\+ 699mM  \+ 18.4mM \\\hline  3.48mM  \+ 132.2mM  \+  Na_{2}HPO_{4} 
 \+ 152.4mM  \+ 4.01mM \\\hline  \(\diameter\)  \+ \(\diameter\)  \+
NaF  \+ 19mM  \+ 0.5mM
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 10

La solución sobresaturada formada de acuerdo con el Ejemplo 7 se podría formular de forma alternativa a partir de soluciones stock de calcio (componente (a)) y concentrado descritas aquí, pero reemplazando las soluciones stock de fosfato (componente (b)) y concentrado con:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Stock  \+ Componente (b)  \+ Concentrado \\\hline  0.098M  \+ NaCl 
\+ 3.71M \\\hline  6.68mM  \+  H_{3}PO_{4}   \+ 253.8mM \\\hline 
4.53mM  \+  Na_{3}PO_{4}   \+ 172.1mM \\\hline  0.50mM  \+ NaF  \+
19mM \\\hline  6.6-6.7  \+ pH  \+ -
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 11

Se prepararon los siguientes concentrados de acuerdo con el método del Ejemplo 1

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
 \+ A  \+ B \\\hline  Cloruro de calcio dihidrato  \+ 52.9g  \+
55.7g \\\hline  Cloruro sódico  \+ 217.0g  \+ 228.3g \\\hline 
Fosfato Monosódico dihidrato  \+ 8.6g  \+ 9.1g \\\hline  Fosfato
disódico dodecahidrato  \+ 60.8g  \+ 64.0g \\\hline  Cloruro sódico 
\+ 217.0g  \+ 228.3g
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En el caso de la solución A, la dilución desde el concentrado a la solución stock fue de 38 veces como en el Ejemplo 1, mientras que el caso de la solución B, la dilución desde el concentrado a la solución stock fue de 40 veces.

Claims

1. Una formulación apropiada para su utilización como limpieza dental o enjuagues bucales, cuya formulación comprende:

(a) un componente con calcio (solución stock de calcio) que contiene una solución acuosa de iones de calcio que tiene una concentración en el rango de desde 4 a 80mM y desde 40 a 400mM de agente estabilizante; y, asociado con el pero separado,

(b) un componente con fosfato (solución stock de fosfato) que contiene una solución acuosa de (orto)iones fosfato que tiene una concentración en el rango de desde 1 a 64mM y desde 40 a 400mM agente estabilizante;

donde, al mezclar y antes de su utilización, los componentes forman una solución sobresaturada con respecto al fosfato de calcio(s) sustancialmente libre de dióxido de carbono y con un pH en el rango de desde 5 a 8.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, donde la solución sobresaturada permanece durante al menos 1 minuto a temperatura corporal.

3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde los componentes (a) y (b) consisten esencialmente en iones de calcio, iones ortofosfato, iones sodio, iones cloruro y, opcionalmente, iones fluoruro y/o zinc, y/o colorante(s), aroma(s) y/o conservantes, pero están libres sustancialmente de cualquier otro ingrediente que no esté presente normalmente en la saliva.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la solución sobresaturada permanece a temperatura ambiente durante hasta una hora.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la solución sobresaturada tiene un pH neutro.

6. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene:

(a) un componente con calcio (solución stock de calcio) que contiene una solución acuosa de iones de calcio que tiene una concentración en el rango de desde 5 a 20mM y desde 80 a 200mM de agente estabilizante; y, asociado con él pero separado,

(b) un componente con fosfato (solución stock de fosfato) que contiene una solución acuosa de (orto)iones fosfato que tiene una concentración en el rango de desde 4 a 8mM y desde 80 a 200mM de agente estabilizante

donde, después de la mezcla y antes de la utilización, los componentes forman una solución sobresaturada con respecto al fosfato de calcio(s), solución que está sobresaturada que está sustancialmente libre de dióxido de carbono y otros ingredientes que no están presentes normalmente en la saliva, excepto, opcionalmente, fluoruro y/o iones zinc, y/o colorante(s), aroma(s) y/o conservante(s); y tal solución sobresaturada tiene un pH en el rango de desde 5 a 8.

7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de iones de calcio en la solución stock de calcio está en el rango de desde 5 a 20mM.

8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de iones fosfato ( (orto)fosfato total) en la solución stock de fosfato está en el rango de desde 4 a 8mM.

9. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente (b) contiene una mezcla de fosfato monobásico con fosfato dibásico en un rango en el orden de 1:2-1:8.

10. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente estabilizante contiene cloruro sódico.

11. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cada componente (a) y (b) contiene iones de sodio e iones cloruro, cada uno de ellos de forma independiente en el rango de desde 0 a 0.5M.

12. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene:

(a) un componente con calcio (solución stock de calcio) que contiene una solución acuosa de iones de calcio que tiene una concentración en el rango de desde 5 a 32mM y desde 80 a 200mM de agente estabilizante; y, asociado con él pero separado,

(b) un componente con fosfato (solución stock de fosfato) que contiene una solución acuosa de (orto)iones fosfato que tiene una concentración en el rango de desde 3 a 20mM y desde 80 a 200mM de agente estabilizante

donde, después de la mezcla y antes de la utilización, los componentes forman una solución sobresaturada con respecto al fosfato de calcio(s), solución sobresaturada que está sustancialmente libre de dióxido de carbono y otros ingredientes que no están presentes normalmente en la saliva excepto, opcionalmente, fluoruro y/o iones de zinc, y/o colorante(s), aroma(s) y/o conservantes, y estando dicha solución sobresaturada a un pH en el rango de desde 5 a 8.

13. Una concentrado de formulación que contiene:

(a) un concentrado de calcio que contiene una solución acuosa de iones de calcio y un agente estabilizante; y, asociado con él pero separado,

(b) un concentrado de fosfato que contiene una solución acuosa de iones fosfato y un agente estabilizante

donde los iones de calcio y fosfato y el agente estabilizante están presentes en cantidades tales que, al diluir cada concentrado (a) y (b) con agua se preparan de esta manera los componentes (a) y (b), respectivamente, tal como se definen en la reivindicación 1 y donde, al mezclar se forman de esta manera las dos soluciones stock (a) y (b), así se prepara una solución sobresaturada con respecto al fosfatos de calcio sustancialmente libre de dióxido de carbono y con un pH en el rango de desde 5 a 8 que permanece sobresaturada durante al menos 1 minuto a temperatura corporal.

14. Una formulación concentrada que contiene:

(a) un concentrado de calcio que contiene una solución acuosa de iones de calcio en el rango de desde 8 a 2120mM y hasta 6.5 M de agente estabilizante y, asociado con él pero separado,

(b) un concentrado de fosfato que contiene una solución acuosa de iones fosfato en el rango de desde 2 a 1440mM y hasta 6.5 M de agente estabilizante

donde, al diluir cada concentrado (a) y (b) con agua y mezclar a continuación las dos soluciones stock (a) y (b) así formadas, se prepara de esta manera una solución sobresaturada con respecto al fosfato de calcio y sustancialmente libre de dióxido de carbono, con un pH en el rango de desde 5 a 8 y donde la cantidad de agente estabilizante es suficiente para permitir que los iones de calcio y iones fosfato permanezcan sobresaturados durante al menos 1 minuto a temperatura corporal.

15. Un paquete que contiene una formulación concentrada de acuerdo con la reivindicación 13 o reivindicación 14 más las instrucciones apropiadas para diluir cada concentrado (a) y (b) con agua y para mezclar a continuación las soluciones stock resultantes (a) y (b).

16. Un paquete que contiene una formulación de solución stock de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 más las instrucciones apropiadas para mezclar los componentes de las soluciones stock (a) y (b) y para su mezcla posterior utilizando la solución sobresaturada resultante como un enjuague bucal o lavado para la cavidad oral.

17. El paquete de la reivindicación 15 o de la reivindicación 16, el las cuales las instrucciones contienen además instrucciones para utilizar dicha solución stock junto con una aplicación tópica de fluoruro.

18. El paquete de la reivindicación 17, el cual el fluoruro tópico contiene 0.5 -1

19. El paquete de la reivindicación 25, donde el fluoruro tópico contiene un 2% fluoruro sódico.

20. La utilización de una formulación o paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de condiciones del tejido blando de la cavidad oral.

21. La utilización de acuerdo con la reivindicación 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones de o con origen en la boca.

22. La utilización de acuerdo con la reivindicación 21, donde la infección es o resulta en candidiasis, monoliasis, reactivación de virus latentes y/o infecciones secundarias, como especies de Herpes, y/o septicemia.

23. La utilización de acuerdo con la reivindicación 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la disfagia.

24. La utilización de acuerdo con la reivindicación 23, en la cual la disfagia está asociada con estomatitis, dolor de garganta, alteraciones del sentido del gusto, calambres de estómago, sentimiento de hartazgo, náusea, vomito y/o diarrea.

25. La utilización de acuerdo con la reivindicación 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la ulceración de la mucosa oral; inflamación del tejido blando oral; o erupciones o lesiones de la membrana mucosa oral.

26. La utilización de acuerdo con la reivindicación 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de mucositis, eritema o xerostomia.

27. La utilización de una formulación o paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad, paciente o condición que requiera remineralización o maduración del tejido estratificado oral.

28. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes de transplante de médula ósea o SIDA.

29. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes de cáncer bajo tratamiento de quimioterapia o radioterapia.

30. La utilización de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento como parte de un programa de tratamiento multicomponente.

31. La utilización de acuerdo con la reivindicación 30 donde el programa multicomponente de tratamiento contiene una aplicación tópica de fluoruro.

32. La utilización de acuerdo con la reivindicación 31, donde el fluoruro contiene 0.5 - 1% de fluoruro.

33. La utilización de acuerdo con la reivindicación 31, en la cual el fluoruro tópico contiene un 2% de fluoruro sódico.

34. Un método para la preparación de una solución sobresaturada con respecto a calcio y fosfato(s) para su utilización como enjuague oral, solución que contiene:

iones de calcio en una concentración en el rango de desde 2 a 40mM; iones de (orto)fosfato en una concentración en el rango de desde 0.5 a 32 mM; y

iones de sodio en una concentración en el rango de desde 0 a 0.5 M, método que comprende (a) la obtención de una solución stock de calcio que contiene desde 4 a 80 mM de iones de calcio y desde 0 a 400 mM de cloruro sódico; (b) la obtención de una solución stock de fosfato que contiene de 1 a 64 mM de (orto)fosfatos y de 0 a 400 mM de cloruro sódico; y (c) la mezcla de dichas soluciones stock (a) y (b) en las cuales, así se prepara una solución sobresaturada con respecto a fosfatos de calcio y sustancialmente libre de dióxido de carbono, con un pH en el rango de 5 a 8 y dónde la cantidad de agente estabilizante es suficiente para permitir a los iones de calcio y fosfato permanecer sobresaturados durante al menos 1 minuto a temperatura corporal.