TWI777475B - 使用乳酸菌菌株組合來治療第1型糖尿病 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種乳酸菌菌株組合可被用來治療第1型糖尿病，其中該乳酸菌菌株組合包含有呈一範圍落在1：0.1：0.1至1：1：8內之菌數比的唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)。

Description

使用乳酸菌菌株組合來治療第1型糖尿病
本發明是有關於使用乳酸菌菌株組合(a combination of lactic acid bacteria strains)來治療第1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus)，其中該乳酸菌菌株組合包含有呈一範圍落在1：0.1：0.1至1：1：8內之菌數比的唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌( Lactobacillus johnsonii) MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9 (BCRC 910645)。
第1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)[亦被稱為胰島素-依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes)或幼年型糖尿病(juvenile diabetes)]是一種自體免疫疾病(autoimmune disease)，它會使生產胰島素的胰臟β細胞(insulin-producing pancreatic β cells)受到永久性破壞而廢除(abolish)內生性胰島素(endogenous insulin)的生成。典型的第1型糖尿病病患具有高血糖症(hyperglycemia)，若未予以妥善治療，可能會引起糖尿病酮酸症(diabetic ketoacidosis)，進而造成昏迷(coma)或死亡。
目前針對第1型糖尿病的治療方案，除了飲食控制與適當的運動之外，還包括服用降血糖藥物(hypoglycemic agents)以及胰島素替代療法(insulin replacement therapy)[亦即外生性胰島素(exogenous insulin)的注射]或胰臟(pancreas)/胰島細胞(islet cell)的移植(transplantation)。然而，這些治療方案不但無法達到所欲的療效，並且可能會導致患者產生嚴重的副作用(side effects)與不良反應(adverse effect)。因此，本領域的相關研究人員皆致力於發展出可以有效地治療第1型糖尿病並且不會產生非所欲的副作用的藥物。
乳酸菌(lactic acid bacteria, LAB)是屬於一般被公認為安全的(generally recognized as safe, GRAS)並且是為人所熟悉與廣泛使用的益生菌(probiotics)。常見的乳酸菌包括：乳酸桿菌屬( Lactobacillus)、乳球菌屬( Lactococcus)、小球菌屬( Pediococcus)、腸球菌屬( Enterococcus)、鏈球菌屬( Streptococcus)、雙歧桿菌屬( Bifidobacterium)、芽孢桿菌屬( Bacillus)以及明串珠菌屬( Leuconostoc)等。
目前已有研究是有關於乳酸菌菌株在改善和/或治療第2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)上的應用。例如，在Hsieh P.S. et al.(2020), BMJ Open Diabetes Res. Care,doi: 10.1136/bmjdrc-2019-001028中，Hsieh P.S.等人將16株乳酸菌菌株[包括動物雙歧桿菌乳亞種( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9、約氏乳酸桿菌( Lactobacillus johnsonii) MH-68、唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivarius) AP-32以及羅伊氏乳桿菌( Lactobacillus reuteri) GL-104]拿來進行單醣消耗率(monosaccharide consumption rates)的分析，並依據此分析結果篩選出具有高葡萄糖消耗率的唾液乳酸桿菌AP-32以及羅伊氏乳桿菌GL-104。Hsieh P.S.等人進一步藉由對帶有T2DM的小鼠投予唾液乳酸桿菌AP-32和/或羅伊氏乳桿菌GL-104而發現到，這兩株乳酸菌菌株能夠有效地降低帶有T2DM的小鼠的空腹血糖(fasting blood glucose)，並且改善其葡萄糖耐受性(glucose tolerance)。
雖然已存在有上述文獻報導，本技藝中仍然存在有一需要去篩選出可以有效治療第1型糖尿病的乳酸菌以供產業界之所需。
發明概要
於本發明中，申請人發現呈一範圍落在1：0.1：0.1至1：1：8內之菌數比的唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌( Lactobacillus johnsonii) MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9 (BCRC 910645)的乳酸菌菌株組合能夠有效地治療第1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)並降低血液中葡萄糖與糖化血紅素(hemoglobin A1c, HbA1c)的位準。
於是，在第一個方面，本發明提供一種乳酸菌菌株組合供應用於製備一用來治療一個體中的第1型糖尿病之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株組合包含有呈一範圍落在1：0.1：0.1至1：1：8內之菌數比的唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)。
在第二個方面，本發明提供一種用於治療第1型糖尿病的方法，其包括對一有此需要的個體投予一如上所述的乳酸菌菌株組合。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例後，將變得明顯。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
本發明提供一種乳酸菌菌株組合(a combination of lactic acid bacteria strains)供應用於製備一用來治療一個體中的第1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株組合包含有呈一範圍落在1：0.1：0.1至1：1：8內之菌數比的唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌( Lactobacillus johnsonii) MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9 (BCRC 910645)。
較佳地，唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)是呈一範圍落在1：0.5：0.5至1：1：2內之菌數比。
在某些具體例中，唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)是呈一為1：1：1的菌數比。
依據本發明，唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)可以是活菌或死菌、經濃縮的(concentrated)或未經濃縮的(non-concentrated)、液態(liquid)、糊狀(paste)、半固態(semi-solid)，或固態(solid)[例如，丸(pellet)、細顆粒(granule)或粉末(powder)]，並且可以是經熱去活的(heat-inactivated)、經冷凍的(frozen)、經乾燥的(dried)，或經冷凍-乾燥的(freeze-dried)[例如，可呈冷凍乾燥形式或噴霧/流化床乾燥(spray/fluid bed dried)形式]。
如本文中所使用的，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指預防(preventing)、減少(reducing)、減輕(alleviating)、改善(ameliorating)、緩解(relieving)、或控制(controlling)一疾病(disease)或障礙(disorder)的一或多個臨床徵兆(clinical sign)，以及降低(lowering)、停止(stopping)或逆轉(reversing)一正在被治療中的病況(condition)或症狀(symptom)之嚴重性(severity)的進展(progression)。
依據本發明，該第1型糖尿病的治療可包括血糖[諸如餐後血糖(postprandial blood glucose)與空腹血糖(fasting blood glucose)]和/或糖化血紅素(hemoglobin A1c, HbA1c)的降低。
如本文中所使用的，術語“個體(subject)”意指任何感興趣的哺乳類動物，諸如人(humans)、猴子(monkeys)、牛(cows)、綿羊(sheeps)、馬(horses)、豬(pigs)、山羊(goats)、狗(dogs)、貓(cats)、小鼠(mice)以及大鼠(rats)。
較佳地，該個體是人。更佳地，該個體是女性個體。
依據本發明，該組成物可以是一食品組成物(food composition)或一藥學組成物(pharmaceutical composition)。
在某些具體例中，該組成物是一食品組成物，例如呈一食品添加物(food additive)的形式，其可以被添加至一可食性材料(edible material)中以製備一供人類或動物食用的食品產品。依據本發明，該食物產品的實例可包括，但不限於：流體乳品(fluid milk products)，例如牛奶(milk)以及濃縮牛奶(concentrated milk)；發酵乳品(fermented milk)，例如優酪乳(yogurt)、酸乳(sour milk)以及冷凍優格(frozen yogurt)；奶粉(milk powder)；冰淇淋(ice cream)；乳酪(cream cheeses)；乾酪(dry cheeses)；豆奶(soybean milk)；發酵豆奶(fermented soybean milk)；蔬果汁(vegetable-fruit juices)；果汁(fruit juices)；運動飲料(sports drinks)；果凍(jelly)；餅乾(cookies)；能量棒(energy bars)；健康食品(health foods)；動物飼料(animal feeds)；以及膳食補充品(dietary supplements)。
在某些具體例中，該組成物是一藥學組成物。
依據本發明，該藥學組成物可呈一適合於口服投藥(oral administration)或非經腸道投藥(parenteral administration)之劑型(dosage form)。
依據本發明，該藥學組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent)、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於口服投藥的劑型，這包括，但不限於：無菌的粉末、錠劑(tablet)、片劑(troche)、口含錠(lozenge)、丸劑(pellet)、膠囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或細顆粒(granule)、溶液、懸浮液(suspension)、乳劑(emulsion)、糖漿(syrup)、酏劑(elixir)、濃漿(slurry)、滴劑(drop)以及類似之物。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於非經腸道投藥的劑型(例如液體劑型)，且以一選自於由下列所構成的群組中的途徑來投藥：腹膜內注射(intraperitoneal injection)、胸膜內注射(intrapleural injection)、肌肉內注射(intramuscular injection)、靜脈內注射(intravenous injection)、動脈內注射(intraarterial injection)、關節內注射(intraarticular injection)、滑液內注射(intrasynovial injection)、椎管內注射(intrathecal injection)、顱內注射(intracranial injection)、表皮內注射(intraepidermal injection)、皮下注射(subcutaneous injection)、皮內注射(intradermal injection)、病灶內注射(intralesional injection)、以及舌下投藥(sublingual administration)。
本發明亦提供一種用於治療第1型糖尿病的方法，其包括對一有此需要的個體投予(administering)一如上所述的乳酸菌菌株組合。
如本文中所使用的，術語“投予(administering)”以及“投藥(administration)”可被交換地使用，並且意指藉由任何合適的途徑來對一個體導入(introducing)、提供(providing)或遞送(delivering)一預定的活性成分以執行其預期的效用。
依據本發明，該乳酸菌菌株組合的投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被治療的個體之年齡、身體狀況與反應。一般而言，該乳酸菌菌株組合可呈單一劑量或是分成數個劑量的形式而被口服地投藥。 較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。 實施例 一般實驗材料： 1.  乳酸菌菌株：
在下面實施例中拿來進行功效評估的乳酸菌菌株已被寄存於台灣的食品工業發展研究所(Food Industry Research and Development Institute, FIRDI)的生物資源保存及研究中心(Bioresource Collection and Research Center, BCRC)(300新竹市食品路331號，台灣)，並且已可自由分讓。另外，該等乳酸菌菌株亦有依據布達佩斯條約(the Budapest Treaty)的規定被寄存於中國典型培養物保藏中心(China Center for Type Culture Collection, CCTCC)。為表清楚，各個乳酸菌菌株的相關資訊(包括：學名、相關出處、寄存編號以及寄存日期)已被整合於下面表1中。 表1   各個乳酸菌菌株的相關資訊
菌株 相關出處 寄存編號 寄存日期
唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp . salicinius) (水楊苷亞種) AP-32 TW I384990 B CN 102835666 B BCRC 910437 2009/07/30
CCTCC M 2011127 2011/04/10
約氏乳酸桿菌( Lactobacillus johnsonii) MH-68 TW I384990 B CN 102835666 B BCRC 910438 2009/07/30
CCTCC M 2011128 2011/04/10
動物雙歧桿菌乳亞種( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9 TW I572713 B CN 105985918 B BCRC 910645 2014/08/21
CCTCC M 2014588 2014/11/24
2.  製備含有3株乳酸菌菌株的混合物(a mixture of three lactic acid bacteria strains)：
將上面第1項當中所述的3種乳酸菌菌株分別接種至補充有0.05%半胱胺酸(cysteine)的MRS肉湯培養基(MRS broth)(Difco)中，並於37℃下進行培養歷時24小時，俾以活化菌株。接著，將經活化的唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)與約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以一為2% (v/v)的接種量(含有10 8CFU的菌數)分別接種至5 mL之補充有60 mg/mL葡萄糖的MRS肉湯培養基中，以及將經活化的動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以一為2% (v/v)的接種量(含有10 8CFU的菌數)接種至5 mL之補充有60 mg/mL葡萄糖以及0.05%半胱胺酸的MRS肉湯培養基中，繼而於37℃下進行培養歷時20小時。之後，將所形成的培養物以3,000 rpm來進行離心歷時10分鐘，接著去除上澄液，而沉澱物(pellets)以適量的0.1 M磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline, PBS)予以洗滌。接著，使用適量的PBS來予以散浮並將各個乳酸菌菌株調整成具有相同的細菌濃度(以平板計數培養基來進行菌數計數)，然後以相同的菌數相互混合均勻而得到具有一為10 10CFU/mL之細菌濃度的混合菌液，繼而予以冷凍乾燥，藉此而得到呈乾燥粉末(dried powder)之含有3株乳酸菌菌株的混合物來供隨後的實驗之用。 一般實驗方法： 1.  統計學分析(statistical analysis)：
在下面的實施例中，各組的實驗數據是以“平均值(mean)±平均值的標準差(standard deviation, SD)”來表示。所有的數據是藉由雙尾曼-惠特尼U檢定(two-tailed Mann-Whitney U test)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。若所得到的統計分析結果是 p＜0.05，這表示有統計學顯著性(statistical significance)。 實施例 1. 含有 3 株乳酸菌菌株的混合物在治療第 1 型糖尿病 (type 1 diabetes mellitus, T1DM) 上的效用評估 實驗個體：
參與本試驗的實驗對象是使用由中國醫藥大學暨附設醫院的研究倫理委員會(Research Ethics Committee of China Medical University Hospital)所認可的操作程序並依據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)的現行修訂版之規範來進行。在向所有參與試驗的受試者進行完整的實驗說明之後，有取得他們的告知同意書(informed consent)。
在以下面表2中所示之排除標準(exclusion criteria)予以篩選後，本試驗共計有56位年齡介於6歲至18歲且被診斷帶有酮酸症(ketoacidosis)、與胰島素相關的自體抗體(autoantibody)或胰島素分泌能力不足之第1型糖尿病病患作為受試者，其中包括32位男性與24位女性。 表2   用以篩選實驗個體的排除標準
項次 說明
1 患有心臟、腎臟與肝臟疾病者
2 具有免疫缺陷(immunodeficiency)以及免疫功能低下者
3 在試驗前服用益生菌超過1個月或在試驗期間使用其他益生菌相關產品者
4 在試驗期間服用抗生素或腸胃道藥物者
5 對益生菌過敏者
實驗方法與結果： A、 乳酸菌菌株的投藥：
首先，將所有的受試者隨機地分成1個實驗組(包括13位男性與14位女性)以及1個對照組(包括19位男性與10位女性)，其中實驗組的受試者被口服投藥以0.5 g之上面“一般實驗材料”的第2項當中所得到之含有3株乳酸菌菌株的混合物(劑量為：10 10CFU/天)，而對照組的受試者則被口服投藥以等重量之一含有麥芽糖醇(maltitol)、難消化性麥芽糊精(indigestible maltodextrin)以及鳳梨酵素(bromelin)的混合物。各組受試者每天被投藥2次，投藥時間總共歷時6個月，且在投藥期間仍有接受胰島素注射的治療。 B、 治療效用的評估：
在投藥之前(亦即在第0天之時)、在開始投藥之後的第6個月結束之時，以及停藥後的第3個月結束之時，令各組受試者經歷至少8小時的隔夜禁食(overnight fasting)，然後藉由靜脈穿刺來採集血液，由此所得到的血液樣品被拿來進行血液葡萄糖濃度與糖化血紅素(hemoglobin A1c, HbA1c)的測定。
有關血液葡萄糖濃度的測定是使用Optium Xceed血糖儀(Optium Xceed Blood Glucose Meter)(Abbott Diabetes Care Inc.)並依據製造商的操作指南來進行各組受試者於空腹時的血液中葡萄糖濃度(mg/dL)的分析。
血糖相對位準是藉由將所測得的血液中葡萄糖濃度代入下列公式(1)而被計算出： 公式 (1) ： A ＝ B/C × 100其中：A＝血糖相對位準(%) B＝投藥後或停藥後所測得的血液中葡萄糖濃度(mg/dL) C＝投藥前所測得的血液中葡萄糖濃度(mg/dL)
有關糖化血紅素(HbA1c)的測定是使用HbA1c高效能液相層析(high performance liquid chromatography, HPLC)分析套組(廠牌為Eagle Biosciences，貨號為A1C31-H100)以及PerkinElmer Series 200 HPLC系統並依據製造商的操作指南來進行各組受試者於空腹時的血液中糖化血紅素(%)的分析。
糖化血紅素相對位準是藉由將所測得的血液中糖化血紅素代入下列公式(2)而被計算出： 公式 (2) ： D ＝ E/F × 100其中：D＝糖化血紅素相對位準(%) E＝投藥後或停藥後所測得的血液中糖化血紅素(%) F＝投藥前所測得的血液中糖化血紅素(%)
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項「統計學分析」當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。
投藥歷時6個月後所得到的結果被顯示於下面的表3中。 表3.  各組的血糖相對位準與糖化血紅素相對位準
組別 血糖相對位準(%) 糖化血紅素相對位準(%)
對照組 101.5 100.1
實驗組 87.5 *** 91.8 ***
***：當與對照組作比較， p＜0.005。
從表3可見，實驗組的受試者的血糖相對位準與糖化血紅素相對位準皆是顯著地低於對照組所具者。這個實驗結果顯示：含有3株乳酸菌菌株的混合物具有降低血液中葡萄糖與糖化血紅素之位準的效用。
停藥歷時3個月後所得到的結果被顯示於下面的表4中。 表4.  各組的血糖相對位準與糖化血紅素相對位準
組別 血糖相對位準(%) 糖化血紅素相對位準(%)
對照組 男性 102.1±12.1 100.8±5.2
女性 104.2±21.2 100.6±10.5
總和 103.5±18.3 100.7±8.9
實驗組 男性 90.2±13.3 * 99.1±5.5
女性 87.8±15.9 * 92.8±5.7 *
總和 89.0±14.4 96.1±6.3
*：當與對照組的相同性別受試者作比較， p＜0.05。
從表4可見，整體而言，實驗組受試者的血糖相對位準與糖化血紅素相對位準皆是明顯低於對照組所具者，其中實驗組的男性受試者的血糖相對位準顯著地低於對照組的男性受試者所具者，而實驗組的女性受試者的血糖相對位準與糖化血紅素相對位準皆是顯著地低於對照組的女性受試者所具者，並且還低於對照組的男性受試者所具者。
經由比對上面表3與表4的實驗結果可發現到，在停止服用含有3株乳酸菌菌株的混合物後，該混合物在受試者(特別是女性受試者)上所發揮之降低血液中葡萄糖與糖化血紅素之位準的效用能夠維持長達3個月。
綜合以上的實驗結果可知，唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)的組合使用能夠有效地治療第1型糖尿病並降低血液中葡萄糖與糖化血紅素的位準。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。

Claims (6)

  1. 一種乳酸菌菌株組合供應用於製備一用來治療一個體中的第1型糖尿病之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株組合包含有呈一範圍落在1：0.1：0.1至1：1：8內之菌數比的唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌( Lactobacillus johnsonii) MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9 (BCRC 910645)。
  2. 如請求項1的用途，其中唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)、約氏乳酸桿菌MH-68 (BCRC 910438)以及動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)是呈一為1：1：1的菌數比。
  3. 如請求項1的用途，其中該組成物是一食品組成物。
  4. 如請求項1的用途，其中該組成物是一藥學組成物。
  5. 如請求項4的用途，其中該藥學組成物進一步包含有一藥學上可接受的載劑。
  6. 如請求項4的用途，其中該藥學組成物是呈一供口服投藥或非經腸道投藥的劑型。
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