JP2019504054A - キノリン系化合物の塩、その結晶形、調製方法、組成物及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
方法1:前述した調製されたSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aに対して、気液透過結晶化実験を行えればよく、ここで、良溶媒がTHF:H2O=19:1 v/vであり、貧溶媒がブタノン(MEK)であり、
方法2、前述した調製されたSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aの1,4−ジオキサン溶液に対して、常温揮発結晶化実験を行えればよく、
方法3、前述した調製されたSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aに対して、高分子誘起結晶化実験を行えればよく、ここで、高分子は、ポリビニルピロリドン(PVP):ポリビニルアルコール(PVA):ポリ塩化ビニル(PVC):ポリ酢酸ビニル(PVAC):ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC):メチルセルロース(MC)の質量比が1:1:1:1:1:1の場合に、溶媒が1,4−ジオキサンであり、ポリカプロラクトン(PCL):ポリエチレングリコール(PEG):ポリメチルメタクリレート(PMMA):アルギン酸ナトリウム(SA):ヒドロキシエチルセルロース(HEC)の質量比が1:1:1:1:1の場合に、溶媒が1,4−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン:水=19:1 v/vである
いずれかの方法で調製されるSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Bの調製方法を提供する。
DSC:TA Q200/2000示差走査熱分析計、
TGA:TA Q500/5000熱重量分析計
HPLC:高性能液相クロマトグラフィー
高性能液相クロマトグラフィーのAgilent 1100及び1260 HPLC上での採取。
磁気針、温度計及び窒素定量管が備えられた三口丸底フラスコに、5.0 g(11.8 mmol)のSPH1772と100 mlのDMFの混合物を充填して110℃まで加熱し、清澄溶液になるまでゆっくり溶解し、この温度で攪拌を30分間続けたら、加熱を停止させ、室温で一晩静置した。ろ過して、ケーキを20 mlのDMFで洗浄した。上記のケーキを、磁気針、温度計及び窒素定量管が備えられた三口丸底フラスコに移し、100 mlの無水エタノールを加えた。混合物を50℃まで加熱し、この温度で攪拌を2時間続けたら、加熱を停止させ、室温に冷却した。ろ過して、ケーキを20mlの無水エタノールで洗浄した。真空乾燥オーブンに入れて50℃で2時間乾燥することによって4.0g(80%)の白色生成物を得た。SPH1772の結晶形AのXRPDピークリストは以下の通りであり、XRPD図を図2に示した。
IR(cm-1):3432.3、1618.2、1575.9、1541.7、1195.9、1126.6、1099.6、917.8、817.7及び616.9。
残留溶媒−未検出。
融点=270.5℃℃。
1H NMR(δppm、DMSO−d6、400MHz)9.22(s、1H)、9.17(d、J=2.4Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.46(d、J=1.6Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.31(s、1H)、8.07(s、1H)、7.99(d、J=8.8Hz、1H)、7.84(d、J=1.2Hz、1H)、7.76(dd、J1=8.4Hz、J2=2.0Hz、1H)、6.15(s、2H)、3.95(s、3H)、3.90(s、3H)。
酢酸エチル(10ml)を、250.8 mg(0.59 mmol)のSPH1772の遊離塩基に加え、そして、この混合物を室温で攪拌した後、白色の懸濁液を得、2分間かけて、187.5 mg(1.25 mmol)の酒石酸の酢酸エチル(5 ml)の溶液を添加した。この混合物を50℃で24時間攪拌した。ろ過して、ケーキをMeOH(5 ml)でためすすぎ、固体の試料を50℃の真空オーブンに移し、一晩乾燥することによって、370.5 mg(86.3%収率)の白色の固体を得た。
残留溶媒−未検出。
融点=202℃。
1H NMRによって酒石酸塩の存在が表された。
1H NMR(δppm、DMSO−d6、400MHz)9.22(s、1H)、9.18(d、J=0.4Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.46(d、J=0.4Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.31(s、1H)、8.07(s、1H)、7.99(d、J=0.8Hz、1H)、7.84(d、J=1.2Hz、1H)、7.76(dd、J1=8.4Hz、J2=2.0Hz、1H)、6.16(s、2H)、4.33(s、4H)、3.95(s、3H)、3.90(s、3H)。
本実施例に用いられるSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aは、共に実施例2で調製されたものである。
15ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを20ミリリットルのバイアルへ量り取り、対応する良溶媒を加え、固体を溶解させた後、攪拌をしながら貧溶媒を一滴ずつ添加し、固体析出後、固体を遠心分離させた。15ミリリットルの貧溶媒を加入して一晩攪拌したとしても、固体が析出していない場合、室温に置き、固体を揮発分離させる。具体な反応の結果が表2に示されている。
10ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを3ミリリットルのバイアルへ量り取り、別途、20ミリリットルのバイアルに、2ミリリットルの溶媒を加え、3ミリリットルのバイアルを20ミリリットルのバイアルに開放して入れ、20ミリリットルのバイアルを封止した。室温で7日間静置後、固体を採取した。具体な実験結果を表3に示した。
15ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、1.5ミリリットルのバイアルへ量り取り、1.0ミリリットルの異なる溶媒或いは混合溶媒を添加することによって、懸濁液に調製し、設定温度の25℃の磁気攪拌(回転数が800 rpm)に放置してから約3.5日間後、固体を遠心分離させ、攪拌後、清澄の試料になれば、室温で放置し固体を揮発により分離させた。具体な結果は表4に示されている。
SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、1.5ミリリットル玻璃バイアルへ15ミリグラムずつ量り取り、それぞれ0.5ミリリットルの表10に示された溶媒を加入することによって、懸濁液を取得し、50℃で3.5日間攪拌後、固体を遠心で採取すると共にXRPDテストをした。試験結果は、表5に示されている。
30ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、3ミリリットルのバイアルへ量り取り、1.0ミリリットルの異なる溶媒を加入して、50℃で約2時間攪拌し、ろ過後、その飽和溶液を取得し、該溶液を、0.1℃/分間で5℃まで降温後、固体を析出させた。固体が析出していない試料を室温で揮発させることにより固体を分離させた。具体な結果は、表6に表された。
15ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、3ミリリットルのバイアルへ量り取り、それぞれ2.5ミリリットルの表12における溶媒を加入して、ろ過により得られた上清液を3ミリリットルのバイアルに取り入れ、別途、20ミリリットルのバイアルを用意し、その中に約3ミリリットルの貧溶媒を加え、3ミリリットルのバイアルを、20ミリリットルのバイアルに開放して配置し、封止すると共に室温で静置していた。固体の析出が見られると、固体を取り出してXRPDを測定した。具体な結果は、表7に示されている。
15ミリグラムの化合物SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、3ミリリットルのバイアルへ量り取り、1.5ミリリットル〜3.0ミリリットルの対応する溶媒や混合溶媒を加え、清澄溶液に調製し、又はろ過により清澄液を取得し、室温でパラフィルムで封止し、2〜4つの小さい穴を突き刺してから自然に放置して揮発させ、干しれば固体を得た。
15ミリグラムの化合物を量り取り、それぞれ表9に示された対応する良溶媒に溶解された飽和溶液に調製し、1.5〜3.0ミリリットルずつの飽和溶液を、2ミリグラムの対応する混合ポリマーが充填された3ミリリットルのバイアルに分けて積み込んだ。超音波で十分に混合させた後、パラフィルムでバイアルを被覆すると共にその上面に穴あけをし、室温条件下で揮発させ、得られた固体を採取してXRPDテストを行った。実験の具体な結果は、表9に示された。
DSCは、209.2℃におけるメイン吸熱ピークを表した。残留溶媒:アセトン、酢酸エチル−未検出。融点=202.1℃。1H NMRによりSPH1772一酒石酸塩の結晶形Aが確認された。
融点は263.2℃である。DSCは、113.9℃、171.7℃及び268.8℃にメイン吸熱ピークがあることを表した。残留溶媒:DMAc=51.5%。1H NMRによりSPH1772の結晶形Bが確認された。
材料と試薬:
c−Metキナーゼは、Carna Biosciences,Inc.から入手、商品番号:08−151;
ジメチルスルホキシドは、Sigma−Aldrichから入手、商品番号:D8418;
ATPは、Sigma−Aldrichから入手、商品番号:A7699;
DTT溶液は、Sigma−Aldrichから入手、商品番号:43816;
EDTA溶液は、GIBCOから入手、商品番号:15575;
検出試薬盒HTRF kinEASE−TK kit及び関連するフラクションは、Cisbio Bioassaysから入手、その中、HTRF kinEASE−TK kit商品番号:62TK0PEC;
96ウェル化合物プレートは、Thermo Scientificから入手、商品番号:267245;
384ウェル検出プレートは、Greiner Bio−Oneから入手、商品番号:784075;
他の従来の化学医薬品は、国薬グループ化学試薬有限会社から入手。
検出過程において、被験化合物の初期濃度が何れも111.11nMに選択され、各化合物が何れも10つの勾配希釈濃度に選択され、勾配希釈倍数が3倍になり、各濃度に二重ウェルを2つずつ使って検出し、INCB28060(Capmatinib)を標準対照として採用した。
1、 1×反応緩衝液(購入された反応緩衝液が高濃度であり、使用される場合、希釈する必要があり、最終実験に必要な濃度に希釈されたものを1x反応緩衝液と称される。)を調合した。
1)化合物の希釈:10mMの被験化合物貯蔵液を、96ウェル化合物プレートに取り出し、DMSOで化合物を複数の工程に分けて希釈し、初期濃度100×の化合物を得、そして、この濃度の化合物を1つ目の濃度とし、DMSOで3倍勾配の希釈を行い、合計10つの濃度に希釈し、そして、それぞれ1ulの勾配希釈液を19ulの1×反応緩衝液に加え、予備のため5×化合物に調合した。
材料と試薬:
Cell Counting Kit−8試薬盒は、Dojindoから入手、商品番号:CK04;
H1993ヒト肺癌細胞は、ATCCから入手、商品番号: CRL−5909;
RPMI 1640は、GIBCOから入手、商品番号:11875−093;
Strep/penは、GIBCOから入手、商品番号:15240−062;
ウシ胎仔血清FBSは、GIBCOから入手、商品番号:10099−141;
96ウェル細胞培養プレートは、Corningから入手、商品番号:3599;
96ウェル化合物プレートは、Thermo Scientificから入手、商品番号:267245;
他の従来の化学医薬品は、国薬グループ化学試薬有限会社から入手。
1、 細胞の培養及び接種:実験の一日目、通常培養された細胞を取り、その指数増殖状態で、消化分散後、5.5×104cells/mL(ミリリットルあたり55000つの細胞を指す)の密度で、ウェルあたり90μlで96ウェル細胞培養プレートに接種し、接種完了後、マイクロウェルプレートを、37℃、5%のCO2の条件で一晩培養した;
2、 細胞の投薬処理:実験の二日目、インキュベーターからマイクロウェルプレートを取り出し、マイクロウェルプレートにおけるウェルごとに10×化合物を10μLずつ加え、ここで、投薬濃度あたり2つの二重ウェルで、化合物あたり9つの投薬濃度がある。異なる細胞株によって、各化合物の開始濃度が異なる。
薬物、動物及び試薬:
分析用及び動物実験用の化合物は、中央研究院薬化室より提供された。アセトニトリルは、HPLC純試薬(Merck)であり、メタン酸(HCOOH)は、CNW会社によるHPLC純試薬である。他の分析用の純有機試薬は、共に中国医薬(グループ)上海化学試薬会社で提供された。分析用の純水は、脱イオン水をMilliQ純水装置で調製することによって達成された。
全ての試料は、何れもDMSO超音波を使って、清澄に加熱されると共に、25nM溶液に調合された。
1、 計装
液相クロマトグラフィーシステム:Acquity UPLC液相クロマトグラフィーシステム(バイナリ輸液ポンプ、自動注入器、カラム温度箱、脱気装置を含む。)、米国Waters会社。
MS/MSシステム:API 4000 Q−Trap式トリプル四重極タンデム質量分析装置、エレクトロスプレーイオン化源(ESI)付き、米国Applied Biosystems会社
データ採取: Analyst 1.5.1ソフト、米国Applied Biosystems会社
分析カラム:BEH C18 column、1.7μm粒子径、50 x 2.1 mm I.D.、米国 Waters会社
流速:0.3 ml/分間;注入量:2 μl;カラム温度45℃。利用された勾配溶出プロセス:
イオンソースは、エレクトロスプレーイオン化源(Turbo Ionspray、ESI)であり、ソーススプレー電圧は、5500 Vであり、温度は、500℃であり、イオンソースガス1(N2)圧力は、50 psiであり、イオンソースガス2(N2)圧力は、50 psiであり、エアカーテンガス(N2)圧力は、20 psiであり、衝突気圧力(CAD)は、Mediumであり、走査時間は、100 msであり、プラスイオン方式により検出され、走査方式は多重反応モニタリング(MRM)であり、定量分析のためのイオン反応、衝突エネルギー(CE)、デクラスタリング電位(DP)は、下表に表された。
4.1実験方法
BALB/c ヌードマウスに対して、MHCC97H細胞を皮下接種し、ヒト肝臓癌の皮下移植腫瘍モデルを作製した。試験は、SPH1772の二酒石酸塩の結晶形A(0.05mg/kg、0.5mg/kg及び5mg/kg)、陽性対照INC280塩酸塩(5mg/kg)及びVehicle組(溶媒対照群)に分け、一組あたり10つで経胃投薬し、投薬が毎日一回、合計21日間である。相対腫瘍阻害率(TGI)及び腫瘍遅延時間から、治療効果を評価し、動物体重変化及び死亡様子から、安全性を評価した。
BALB/c Nudeマウス、雌性、7〜9週(腫瘍細胞接種時のマウス週齡)、体重19.5〜23.9g、75匹。Lingchang Bio Tech Co., Ltd.から入手、動物合格証番号:2013001816956。飼育環境:SPFレベル。
MHCC97H(復旦大学所属中山病院)細胞が、10%のウシ胎仔血清含有DMEM培養液に培養された。指数増殖期のMHCC97H細胞を採取、マウス皮下腫瘍接種のためPBSを適用濃度に再懸濁した。
75匹の雌性マウスは、右側にPBS及びマトリゲル(1:1)に再懸濁された1×107MHCC97H細胞を0.2ミリリットル皮下接種した。腫瘍平均体積が157mm3になると、腫瘍の大きさからランダムに組分けられた。腫瘍体積の算出式は、長径×短径2/2になる。
相対腫瘍阻害率TGI(%):TGI=1−T/C(%)。T/C % は、相対腫瘍増値率であり、即ちある時点において、治療群及び対照群の相対腫瘍体積或は腫瘍重量の割合値である。T及びCは、それぞれ治療群及び対照群のある所定時点における相対腫瘍体積(RTV)又は腫瘍重量(TW)である。
最終回投薬してから1.5h及び24hに、採血し腫瘍を取り、腫瘍重量を測り取り、写真を取った。
全ての実験結果は、平均腫瘍体積± SEM(平均標準誤差)で表された。異なる組の間の統計的分析は、最適な薬物治療点(通常、最終回の投薬後)を選んだ。個別サンプルT検定方法によって、治療群の相対腫瘍体積及び腫瘍重量を対照群と比較し、顕著な異なりの有無を確認した。全てのデータは、いずれもSPSS 18.0で分析された。p< 0.05は、顕著な異なりとされる。
溶媒対照群は、マウスが投薬してから25日目、平均腫瘍体積が1815mm3である。SPH 1772の二酒石酸塩の結晶形A(0.05 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に平均腫瘍体積が469 mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が74%である。SPH 1772の二酒石酸塩の結晶形A(0.5 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に、平均腫瘍体積が60 mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が97%である。SPH 1772の二酒石酸塩の結晶形A(5 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に平均腫瘍体積が22 mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が99%である。INC280(5 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に、平均腫瘍体積が166mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が91%である。腫瘍重量分析結果が、相対腫瘍体積分析結果とほぼ合わせた。各治療群及び対照群腫瘍増殖様子は、表16、表17及び図8に表されている。
5.1モデル情報
女性患者からのHuPrime(登録商標)肺腫瘍異種移植モデルLU2503が、該効力学実験に用いられた。該モデルのMET遺伝子14番目のエクソンに遺伝子欠失がある。同時に、該モデルは、多少悪液質があり、且つ腫瘍破壊傾向がある。
HuPrime(登録商標)肺腫瘍異種移植モデルLU2503(R11P6)の担癌マウスから、腫瘍組織を取り出し、直径の2〜3mmの腫瘍ブロックをBALB/cヌードマウスの右前肩胛における皮下に接種した。平均腫瘍体積が約139 mm3 になると、腫瘍体積によって、マウスを一組あたり8匹、1つの籠あたり4匹で6つの実験組にランダムに分けた。組分けの当日を0日目とした。投薬は、0日目から開始し、20日目に終わった。該実験は、21日目に終了した。試験は、SPH1772の二酒石酸塩の結晶形A(0.3mg/kg、3mg/kg及び30mg/kg)、陽性対照INC280(30mg/kg)、陽性対照Crizotinib(30 mg/kg)および溶媒組に分け、一組あたり8匹で経胃投薬し、毎日一回で、合計21日間投薬した。
BALB/cマウス、雌性、8〜9週(腫瘍細胞接種時のマウス週齡)、52匹。南京大学南京生物医学研究院から入手、許可証番号:SCXK(蘇)2015−0001;質量合格証番号:201602064。飼育環境:SPFレベル。
腫瘍平均体積が139mm3になると、腫瘍大きさからランダムに組分けられた。腫瘍体積算出式:長径×短径2/2。
5.6実験終了 4.6と同じ。
5.7 統計的分析 4.7と同じ。
組分けの治療をしてから21日目に、第1組(INC280,30 mg/kg,QD*21)、第2組(溶媒,QD*21)、第3組(SPH1772の二酒石酸塩の結晶形A,0.3 mg/kg,QD*21)、第4組(SPH1772の二酒石酸塩の結晶形A,3 mg/kg,QD*21)、第5組(SPH1772の二酒石酸塩の結晶形A,30 mg/kg,QD*21)及び第6組(Crizotinib,30 mg/kg,QD*21)の担癌マウスは、体重変更割合がそれぞれ-5.00%、-9.86%、-1.61%、-1.88%、-2.01%及び3.26%である。
DSC:TA Q200/2000示差走査熱分析計、
TGA:TA Q500/5000熱重量分析計
HPLC:高性能液相クロマトグラフィー
高性能液相クロマトグラフィーのAgilent 1100及び1260 HPLC上での採取。
IR(cm-1):3432.3、1618.2、1575.9、1541.7、1195.9、1126.6、1099.6、917.8、817.7及び616.9。
残留溶媒−未検出。
融点=270.5℃℃。
1H NMR(δppm、DMSO−d6、400MHz)9.22(s、1H)、9.17(d、J=2.4Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.46(d、J=1.6Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.31(s、1H)、8.07(s、1H)、7.99(d、J=8.8Hz、1H)、7.84(d、J=1.2Hz、1H)、7.76(dd、J1=8.4Hz、J2=2.0Hz、1H)、6.15(s、2H)、3.95(s、3H)、3.90(s、3H)。
残留溶媒−未検出。
融点=202℃。
1H NMRによって酒石酸塩の存在が表された。
1H NMR(δppm、DMSO−d6、400MHz)9.22(s、1H)、9.18(d、J=0.4Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.46(d、J=0.4Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.31(s、1H)、8.07(s、1H)、7.99(d、J=0.8Hz、1H)、7.84(d、J=1.2Hz、1H)、7.76(dd、J1=8.4Hz、J2=2.0Hz、1H)、6.16(s、2H)、4.33(s、4H)、3.95(s、3H)、3.90(s、3H)。
15ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを20ミリリットルのバイアルへ量り取り、対応する良溶媒を加え、固体を溶解させた後、攪拌をしながら貧溶媒を一滴ずつ添加し、固体析出後、固体を遠心分離させた。15ミリリットルの貧溶媒を加入して一晩攪拌したとしても、固体が析出していない場合、室温に置き、固体を揮発分離させる。具体な反応の結果が表7に示されている。
10ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを3ミリリットルのバイアルへ量り取り、別途、20ミリリットルのバイアルに、2ミリリットルの溶媒を加え、3ミリリットルのバイアルを20ミリリットルのバイアルに開放して入れ、20ミリリットルのバイアルを封止した。室温で7日間静置後、固体を採取した。具体な実験結果を表8に示した。
15ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、1.5ミリリットルのバイアルへ量り取り、1.0ミリリットルの異なる溶媒或いは混合溶媒を添加することによって、懸濁液に調製し、設定温度の25℃の磁気攪拌(回転数が800 rpm)に放置してから約3.5日間後、固体を遠心分離させ、攪拌後、清澄の試料になれば、室温で放置し固体を揮発により分離させた。具体な結果は表9に示されている。
SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、1.5ミリリットル玻璃バイアルへ15ミリグラムずつ量り取り、それぞれ0.5ミリリットルの表10に示された溶媒を加入することによって、懸濁液を取得し、50℃で3.5日間攪拌後、固体を遠心で採取すると共にXRPDテストをした。試験結果は、表10に示されている。
30ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、3ミリリットルのバイアルへ量り取り、1.0ミリリットルの異なる溶媒を加入して、50℃で約2時間攪拌し、ろ過後、その飽和溶液を取得し、該溶液を、0.1℃/分間で5℃まで降温後、固体を析出させた。固体が析出していない試料を室温で揮発させることにより固体を分離させた。具体な結果は、表11に表された。
15ミリグラムのSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aを、3ミリリットルのバイアルへ量り取り、それぞれ2.5ミリリットルの表12における溶媒を加入して、ろ過により得られた上清液を3ミリリットルのバイアルに取り入れ、別途、20ミリリットルのバイアルを用意し、その中に約3ミリリットルの貧溶媒を加え、3ミリリットルのバイアルを、20ミリリットルのバイアルに開放して配置し、封止すると共に室温で静置していた。固体の析出が見られると、固体を取り出してXRPDを測定した。具体な結果は、表12に示されている。
15ミリグラムの化合物を量り取り、それぞれ表14に示された対応する良溶媒に溶解された飽和溶液に調製し、1.5〜3.0ミリリットルずつの飽和溶液を、2ミリグラムの対応する混合ポリマーが充填された3ミリリットルのバイアルに分けて積み込んだ。超音波で十分に混合させた後、パラフィルムでバイアルを被覆すると共にその上面に穴あけをし、室温条件下で揮発させ、得られた固体を採取してXRPDテストを行った。実験の具体な結果は、表14に示された。
分析カラム:BEH C18 column、1.7μm粒子径、50 x 2.1 mm I.D.、米国 Waters会社
流速:0.3 ml/分間;注入量:2 μl;カラム温度45℃。利用された勾配溶出プロセス:
溶媒対照群は、マウスが投薬してから25日目、平均腫瘍体積が1815mm3である。SPH 1772の二酒石酸塩の結晶形A(0.05 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に平均腫瘍体積が469 mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が74%である。SPH 1772の二酒石酸塩の結晶形A(0.5 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に、平均腫瘍体積が60 mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が97%である。SPH 1772の二酒石酸塩の結晶形A(5 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に平均腫瘍体積が22 mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が99%である。INC280(5 mg/kg)の治療群は、投薬してから25日目に、平均腫瘍体積が166mm3であり、相対腫瘍阻害率TGI(%)が91%である。腫瘍重量分析結果が、相対腫瘍体積分析結果とほぼ合わせた。各治療群及び対照群腫瘍増殖様子は、表25、表26及び図8に表されている。
Claims (11)
- キノリン系化合物SPH1772の二酒石酸塩。
- 前記酒石酸は、L−酒石酸であることを特徴とする、請求項1に記載のキノリン系化合物SPH1772の二酒石酸塩。
- 回折角が2θで表される粉末X線回折図において、7.5±0.2°、9.2±0.2°、14.5±0.2°、16.6±0.2°、20.3±0.2°及び28.8±0.2°に特性ピークがあり、前記粉末X線回折に用いられるターゲットタイプがCuターゲットであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のキノリン系化合物SPH1772の二酒石酸塩の結晶形A。
- 前記SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aは、融点が202℃であり、及び/又は、DSCが199.4℃にメイン吸熱ピークがあることを表すことを特徴とする、請求項3に記載のキノリン系化合物SPH1772の二酒石酸塩の結晶形A。
- 有機溶媒中で、化合物SPH1772を酒石酸と反応させればよい工程を含み、前記有機溶媒が、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、DCM:MeOH=6:1〜9:1 v/v、エーテル系溶媒或いはケトン系溶媒であることを特徴とする、請求項3又は4に記載のキノリン系化合物SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aの調製方法。
- 前記アルコール系溶媒は、メチルアルコールであり、
及び/又は、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであり、
及び/又は、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであり、
及び/又は、前記ケトン系溶媒は、アセトンであり
及び/又は、前記有機溶媒と前記SPH1772の体積質量比が40 mL/g〜80 mL/gであり、
及び/又は、前記SPH1772と前記酒石酸のモル比が1:2.0〜1:2.2であり、
及び/又は、前記反応の温度が40〜60℃であり、
及び/又は、前記反応の時間が24h〜72hであり、
及び/又は、前記SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aの調製方法は、前記酒石酸を「前記化合物SPH1772と前記有機溶媒の混合物」に入れて反応を行えればよい工程を含み、
及び/又は、前記SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aの調製方法は、前記反応の完了後、反応液をろ過し、前記SPH1772の二酒石酸の結晶形Aを得ればよい工程をさらに含むことを特徴とする、請求項5に記載の調製方法。 - 前記有機溶媒と前記SPH1772の体積質量比が60〜70 mL/gであり、
及び/又は、前記SPH1772と前記酒石酸のモル比が1:2.1であり、
及び/又は、前記反応の温度が50℃であり、
及び/又は、前記反応の時間が24h〜48hであり、
及び/又は、前記酒石酸が「酒石酸の前記有機溶媒の溶液」の形態で反応に関与する場合には、前記「酒石酸の前記有機溶媒の溶液」中で、前記有機溶媒と前記酒石酸の体積モル比が3.5:1〜4.5:1mL/mmolであり、好ましくは4:1 mL/mmolであり、
及び/又は、前記酒石酸が「酒石酸の前記有機溶媒の溶液」の形態で反応に関与する場合には、「酒石酸の前記有機溶媒の溶液」の添加速度が1〜5ml/minであり、好ましくは2.5ml/minであることを特徴とする、請求項5又は6に記載の調製方法。 - SPH1772の二酒石酸塩の結晶形B、SPH1772の二酒石酸塩の結晶形C及びSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Dを含む請求項1又は2に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形において、
前記SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Bは、以下のような
方法1、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aに対して、気液透過結晶化実験を行えればよく、ここで、良溶媒がTHF:H2O=19:1 v/vであり、貧溶媒がブタノンであり、
方法2、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aの1,4−ジオキサン溶液に対して、常温揮発結晶化実験を行えればよく、
方法3、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aに対して、高分子高分子誘起結晶化実験を行えればよく、ここで、高分子高分子は、ポリビニルピロリドン:ポリビニルアルコール:ポリ塩化ビニル:ポリ酢酸ビニル:ヒドロキシプロピルメチルセルロース:メチルセルロースの質量比が1:1:1:1:1:1の場合に、溶媒が1,4−ジオキサンであり、高分子高分子は、ポリカプロラクトン:ポリエチレングリコール:ポリメチルメタクリレート:アルギン酸ナトリウム:ヒドロキシエチルセルロースの質量比が1:1:1:1:1の場合に、溶媒が1,4−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン:水=19:1 v/vである
いずれかの方法で調製され、
前記SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Cは、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aに対して、気固透過結晶化実験を行えればよく、ここで、溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドである方法で調製され、
前記SPH1772の二酒石酸塩の結晶形Dは、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Aに対して、気固透過結晶化実験を行えればよく、ここで、溶媒がDMSOである方法で調製されることを特徴とする、結晶形。 - 請求項1又は2に記載のSPH1772の二酒石酸塩、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形A、請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形B、請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形C及び請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Dの1種類又は多種類によるチロシンキナーゼc−Met阻害剤の調製における用途。
- 請求項1又は2に記載のSPH1772の二酒石酸塩、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形A、請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形B、請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形C及び請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Dの1種類又は多種類によるチロシンキナーゼc−Metの過剰発現や活性に係る疾患を治療及び/又は予防する薬物の調製における用途。
- 請求項1又は2に記載のSPH1772の二酒石酸塩、請求項3又は4に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形A、請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形B、請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形C及び請求項8に記載のSPH1772の二酒石酸塩の結晶形Dの1種類又は多種類、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
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