JP2019501887A - 多特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
1)細胞上の受容体を架橋結合する、
2)細胞媒介効果を誘導する、
3)サイトカインを細胞に局在化してシグナル伝達を調節する又はサイトカイン機能を局所的に遮断する、
4)複数のエピトープに同時に結合して、単一のモノクローナル抗体も、実際、連結していない抗体の混合物(「ポリ−モノクローナル」)も示すことができない「新しい活性」を生み出し、機能又は特異性を増加させる、
などの新規の生物学の利用を促進する。
A(A1)n−Xは第1の融合タンパク質であり、
Y−B(B1)mは第2の融合タンパク質であり、
X:Yはヘテロ二量体繋であり、
:はXとYの間の結合相互作用であり、
AはscFv、sdAb、Fab又はFab’断片から選択される多特異性タンパク質複合体の第1のタンパク質成分であり、
BはscFv、sdAb、Fab又はFab’断片から選択される多特異性タンパク質複合体の第2のタンパク質成分であり、
A1及びB1はscFv又はsdAbから独立して選択され;Xにより占められていないAのN末端に又はC末端に付加され、
Yにより占められていないBのFab又はFab’断片の重鎖又は軽鎖のN末端に又はC末端に付加されているscFv又はsdAbであり、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
ただし、n又はmのうちの少なくとも1つは1であり、
Xは抗原又は抗体若しくはその結合断片から選択され、前記XはAの又はA1のN末端に又はC末端に付加されており、及び
Yは抗原又は抗体若しくはその結合断片から選択され、前記YはBの又はB1のN末端に又はC末端に付加されており、
A1は、Xにより占められていないAのN末端に又はC末端に付加されており、
B1は、Yにより占められていないBのN末端に又はC末端に付加されており、
ただし、Xが抗原である場合、Yは、Xにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片であり、Yが抗原である場合、Xは、Yにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片である、
上記多特異性タンパク質複合体が提供される。
・さらなる細胞表面マーカー、
・細胞表面マーカーに対して特異的である結合ドメインを有する抗体若しくは結合断片、
・細胞から分泌される可溶性因子、又は
・抗原
に対して特異的な結合ドメインである。
i)分析のために融合タンパク質A(A1)n−X及びY−B(B1)mの組合せを複合体化されていない形態で細胞に導入する又はA(A1)n−X:Y−B(B1)mがヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体の形態で添加されるステップと、
ii)タンパク質成分Bによる目的の可溶性分子の捕捉(例えば、結合)を検出するステップと
を含む上記方法が提供される。
(i)少なくとも1つのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた多特異性タンパク質複合体を含むマルチプレックスの一部又はすべてについての機能アッセイにおいて活性を試験するステップと;
(ii)前記機能アッセイからの読み出し情報(単数又は複数)を解析して、ヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた多特異性タンパク質複合体における相乗的生物学的機能を検出するステップと
を含む上記方法を考案した。
(i)融合タンパク質A(A1)n−X及びB(B1)m−Yの複合体化されていない形態での組合せ、又は
(ii)ヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体の形態でのA(A1)n−X:Y−B(B1)mを細胞の集団に導入するステップを含む上記方法も提供される。
少なくとも1つのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体及び少なくとも1つの関連する生物学的コンパレーターを同じ若しくは異なるフォーマットで作製するよう組み合わされた少なくとも2つの成分融合タンパク質(A(A1)n−X及びY−B(B1)m)、又は
場合によって少なくとも1つの関連する生物学的コンパレーターを同じ若しくは異なるフォーマットで有する少なくとも2つのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体
を含む試験のための実体の集団である。
A(A1)n−Xは第1の融合タンパク質であり、
Y−B(B1)mは第2の融合タンパク質であり、
X:Yはヘテロ二量体繋であり、
:はXとYの間の結合相互作用であり、
Aは抗体又は重鎖及び軽鎖を有するその結合断片から選択される二重特異性タンパク質複合体の第1のタンパク質成分であり、
Bは抗体又は重鎖及び軽鎖を有するその結合断片から選択される二重特異性タンパク質複合体の第2のタンパク質成分であり、
Xは抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第1の結合パートナーであり、前記XはAの軽鎖又は重鎖のC末端に付加されており、及び
Yは抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第2の結合パートナーであり、前記YはBの軽鎖又は重鎖のC末端に付加されており、
A1は、Xにより占められていないAの抗体又は結合断片の重鎖又は軽鎖のC末端から付加されているscFv又はsdAbであり、
B1は、Yにより占められていないBの抗体又は結合断片の重鎖又は軽鎖のC末端から付加されているscFv又はsdAbであり、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
ただし、n又はmのうちの少なくとも1つは1であり;及び
ただし、Xが抗原である場合、Yは、Xにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片であり、Yが抗原である場合、Xは、Yにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片であり、前記方法は、
(i)少なくとも1つのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体を含むマルチプレックスの一部又はすべてについての機能アッセイにおいて活性を試験するステップと;
(ii)機能アッセイからの読み出し情報(単数又は複数)を解析して、ヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体における相乗的生物学的機能を検出するステップと
を含み、
Yは抗原でありXはYに対して特異的である抗体若しくはその結合断片であり、又はXは抗原でありYはXに対して特異的である抗体若しくはその結合断片である上記方法を提供する。
・二重特異性体が用いられるまでは個々の融合タンパク質成分を用いても観測されない(二重特異性フォーマット中には存在しない前記抗原に対する抗体の組合せを用いて観察される活性を含むことがあるが、特に、2つの結合ドメインが二重特異性フォーマットにおいて連結されているときにのみ観察される活性のことである)
生物活性若しくは生物活性のレベル又は生物学的機能若しくは生物活性に対する効果、又は
・本開示の二重特異性タンパク質複合体の第1と第2のタンパク質が個別に用いられるときに観察される活性と比べて高い若しくは低い活性、例えば、二重特異性形態でしか観察されない活性
のことである。
− フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸)
− リシン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸)
− アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸)
− アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
− システイン及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)
が含まれるがこれらに限定されない。
(a)結合対の第1の結合パートナー(X)に付加されている第1のタンパク質(A)を含む、第1の融合タンパク質A(A1)n−Xを作製するステップと、
(b)結合対の第2の結合パートナー(Y)に付加されている第2のタンパク質(B)を含む、第2の融合タンパク質B(B1)m−Yを作製するステップと、
(c)ステップa)及びb)において調製された第1A(A1)n−Xと第2B(B1)m−Yの融合タンパク質を一緒に混合するステップと
を含む上記方法が提供される。
上記方法が提供される。
a)結合対の第1の結合パートナー(X)に付加されている第1の抗体(A)を含む1つ又は複数の融合タンパク質(A(A1)n−X)、及び
b)結合対の第2の結合パートナー(Y)に付加されている第2の抗体又は抗体断片(B)を含む1つ又は複数の融合タンパク質(B(B1)m−Y)を含むキットであって、後者が第1の結合パートナーに対して特異的であり、
例えば、第1の結合パートナー(X)がペプチド又はポリペプチドであり第2の結合パートナー(Y)がそれに特異的な抗体又は抗体断片であり、
Yである第2の結合パートナーが第1の結合パートナーXに特異的であり、第2の結合パートナーが、例えば、それに特異的な抗体又は抗体断片であり、2つの結合パートナーの特異的相互作用(結合相互作用などの)が、a)とb)由来の2つの融合タンパク質を物理的に一つにまとめて二重特異性タンパク質複合体を形成するヘテロ二量体繋を形成し、
融合タンパク質(単数又は複数)が複合体化された又は非複合体形態である
上記キットにまでも及ぶ。
多特異性抗体複合体
図3は本開示の代表的二重特異性抗体複合体を示している。二重特異性抗体複合体は第1と第2の融合タンパク質で構成されている。
配列番号2:<223>DNA encoding
配列番号3:<223>52SR4 ds scFv配列
配列番号4:<223>DNA encoding
配列番号5〜13:<223>フレキシブルペプチドリンカー
配列番号14〜21:<223>フレキシブルリンカー
配列番号22〜26:<223>フレキシブルリンカー:Xaaは天然に存在する任意のアミノ酸であり得る。
配列番号27〜54:<223>フレキシブルリンカー
配列番号55〜68:<223>リンカー
配列番号69〜70:<223>ペプチド配列
配列番号71〜74:<223>リンカー
配列番号75〜97:<223>GCN4ペプチド変異体
配列番号98〜99:<223>52SR4 scFV変異体
配列番号100〜103:<223>シグナル配列
Claims (43)
- 式A(A1)n−X:Y−B(B1)mを有する多特異性タンパク質複合体であって、
A(A1)n−Xは第1の融合タンパク質であり、
Y−B(B1)mは第2の融合タンパク質であり、
X:Yはヘテロ二量体繋であり、
:はXとYの間の結合相互作用であり、
AはscFv、sdAb、Fab又はFab’断片から選択される多特異性タンパク質複合体の第1のタンパク質成分であり、
BはscFv、sdAb、Fab又はFab’断片から選択される多特異性タンパク質複合体の第2のタンパク質成分であり、
A1及びB1はscFv又はsdAbから独立して選択され;Xにより占められていないAのN末端に又はC末端に付加され、
Yにより占められていないBのFab又はFab’断片の重鎖又は軽鎖のN末端に又はC末端に付加されているscFv又はsdAbであり、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
ただし、n又はmのうちの少なくとも1つは1であり、
Xは抗原又は抗体若しくはその結合断片から選択され、前記XはAの又はA1のN末端に又はC末端に付加されており、及び
Yは抗原又は抗体若しくはその結合断片から選択され、前記YはBの又はB1のN末端に又はC末端に付加されており、
A1は、Xにより占められていないAのN末端に又はC末端に付加されており、
B1は、Yにより占められていないBのN末端に又はC末端に付加されており、
ただし、Xが抗原である場合、Yは、Xにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片であり、Yが抗原である場合、Xは、Yにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片である、
上記多特異性タンパク質複合体。 - Aは重鎖及び軽鎖を有するFab又はFab’断片から選択され、
Bは重鎖及び軽鎖を有するFab又はFab’断片から選択され、
Xは抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第1の結合パートナーであり;前記XはAのFab又はFab’の軽鎖又は重鎖のC末端に付加されており、及び
Yは抗原又は抗体若しくはその結合断片から独立して選択される結合対の第2の結合パートナーであり;前記YはBのFab又はFab’の軽鎖又は重鎖のC末端に付加されており、
A1は、Xにより占められていないAのFab又はFab’断片の重鎖又は軽鎖のC末端から付加されているscFv又はsdAbであり、
B1は、Yにより占められていないBのFab又はFab’断片の重鎖又は軽鎖のC末端から付加されているscFv又はsdAbであり、
nは0又は1であり、
mは0又は1であり、
ただし、n又はmのうちの少なくとも1つは1であり、及び
ただし、Xが抗原である場合、Yは、Xにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片であり、Yが抗原である場合、Xは、Yにより表される抗原に対して特異的である抗体又はその結合断片である、
請求項1に記載の多特異性タンパク質複合体。 - AがFab断片である、請求項1又は請求項2に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- BがFab断片である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- Xが、Fab又はFab’断片中の重鎖のC末端に、場合によってリンカーを介して融合されている、請求項1から4までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- Yが、Fab又はFab’断片中の重鎖のC末端に、場合によってリンカーを介して融合されている、請求項1から5までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- XがscFv、sdAb及びペプチドから独立して選択され、ただし、Xがペプチドである場合、Yは抗体又はscFv若しくはVHHなどのその結合断片であり、XがscFv又はsdAbである場合、Yはペプチドなどの抗原である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- YがscFv、sdAb及びペプチドから独立して選択され、ただし、Yがペプチドである場合、Xは抗体又はscFv若しくはsdAbなどの結合断片であり、YがscFv又はsdAbである場合、Xはペプチドなどの抗原である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- ペプチドが5から25アミノ酸長の範囲である、請求項7又は8に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- XとYの間の結合親和性が5nM又はそれよりも強い、請求項1から9までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- XとYの間の結合親和性が、900pM又はそれよりも強い、例えば800、700、600、500、400又は300pMなどである、請求項10に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- X又はYが、ペプチドGCN4(配列番号1又は配列番号1のアミノ酸1から38)に対して特異的であるscFv又はsdAbである、請求項1から11までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- scFvが52SR4(配列番号3又は配列番号3のアミノ酸1から243)である、請求項12に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- X又はYが、ペプチドGCN4(配列番号1又は配列番号1のアミノ酸1から38)である、請求項1から13までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- A及び/又はBが:T細胞又はB細胞シグナル伝達受容体などの細胞表面受容体、共刺激分子、チェックポイント阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体、免疫グロブリン受容体、TNFRファミリー受容体、B7ファミリー受容体、接着分子、インテグリン、サイトカイン/ケモカイン受容体、GPCR、成長因子受容体、キナーゼ受容体、組織特異的抗原、がん抗原、病原体認識受容体、補体受容体、ホルモン受容体又はサイトカイン、ケモカイン、ロイコトリエン、成長因子、ホルモン、酵素、及びイオンチャネルなどの可溶性分子を含む群から独立して選択される抗原に対して特異的である、請求項1から14までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- A1及び/又はB1が:T細胞又はB細胞シグナル伝達受容体などの細胞表面受容体、共刺激分子、チェックポイント阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体、免疫グロブリン受容体、TNFRファミリー受容体、B7ファミリー受容体、接着分子、インテグリン、サイトカイン/ケモカイン受容体、GPCR、成長因子受容体、キナーゼ受容体、組織特異的抗原、がん抗原、病原体認識受容体、補体受容体、ホルモン受容体又はサイトカイン、ケモカイン、ロイコトリエン、成長因子、ホルモン、酵素、及びイオンチャネルなどの可溶性分子を含む群から独立して選択される抗原に対して特異的である、請求項1から15までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- A、A1、B又はB1のうちの少なくとも1つが細胞マーカーに対して特異的である、請求項1から16までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- 細胞マーカーがB細胞マーカー及びT細胞マーカーから選択される、請求項17に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体。
- 請求項1から18までのいずれか一項に定義される1つ又は複数の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体を含む組成物。
- 治療において使用するための請求項1から18までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体又は請求項19に記載の組成物。
- 請求項1から18までのいずれか一項に記載の二重特異性などの多特異性タンパク質複合体又は請求項19に記載の組成物において相乗的生物学的機能を検出する方法であって、1つ又は複数の機能アッセイにおいて二重特異性などの多特異性タンパク質複合体を試験するステップを含む上記方法。
- 請求項1から18までのいずれか一項で定義される式A(A1)n−X:Y−B(B1)mのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性などの多特異性タンパク質複合体又は請求項19に記載の組成物における相乗的生物学的機能を検出するための方法であって、
(i)少なくとも1つのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体を含むマルチプレックスの一部又はすべてについての機能アッセイにおける活性を試験するステップと;
(ii)機能アッセイからの読み出し情報(単数又は複数)を解析してヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体における相乗的生物学的機能を検出するステップと
を含む上記方法。 - マルチプレックスが格子の形態である、請求項22に記載の方法。
- マルチプレックスが少なくとも2つのヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体を含む、請求項22又は請求項23に記載の方法。
- ヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体(単数又は複数)がFc領域を含有しない、請求項22から24までのいずれか一項に記載の方法。
- AがFab断片、Fab’断片、sdAb、又はscFvから独立して選択される、請求項22から25までのいずれか一項に記載の方法。
- AがFab又はFab’断片、好ましくはFabである、請求項24に記載の方法。
- Bが抗体、Fab断片、Fab’断片、sdAb、又はscFvから独立して選択される、請求項22から27までのいずれか一項に記載の方法。
- BがFab又はFab’断片、好ましくはFab断片である、請求項28に記載の方法。
- Xが抗体、Fab又はFab’断片中の重鎖のC末端にリンカーを介して融合されている、請求項22から29までのいずれか一項に記載の方法。
- Yが抗体、Fab又はFab’断片中の重鎖のC末端にリンカーを介して融合されている、請求項22から30までのいずれか一項に記載の方法。
- XがscFv、sdAb及びペプチドから独立して選択され、ただし、Xがペプチドである場合、Yは抗体又はscFv若しくはsdAbなどのその結合断片であり、XがscFv又はsdAbである場合、Yはペプチドなどの抗原である、請求項22から31までのいずれか一項に記載の方法。
- YがscFv、sdAb及びペプチドから独立して選択され、ただし、Yがペプチドである場合、Xは抗体又はscFv若しくはsdAbなどのその結合断片であり、YがscFv又はsdAbである場合、Xはペプチドなどの抗原である、請求項22から31までのいずれか一項に記載の方法。
- ペプチドが5から25アミノ酸長の範囲である、請求項32又は33に記載の方法。
- XとYの間の結合親和性が5nM又はそれよりも強い、請求項22から33までのいずれか一項に記載の方法。
- XとYの間の結合親和性が900pM又はそれよりも強い、例えば800、700、600、500、400又は300pMなどである、請求項35に記載の方法。
- X又はYが、ペプチドGCN4(配列番号1又は配列番号1のアミノ酸1から38)に対して特異的であるscFv又はsdAbである、請求項22から36までのいずれか一項に記載の方法。
- scFvが52SR4(配列番号3又は配列番号3のアミノ酸1から243)である、請求項37に記載の方法。
- X又はYが、ペプチドGCN4(配列番号1又は配列番号1のアミノ酸1から38)である、請求項22から38までのいずれか一項に記載の方法。
- A及び/又はBが:T細胞又はB細胞シグナル伝達受容体などの細胞表面受容体、共刺激分子、チェックポイント阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体、免疫グロブリン受容体、TNFRファミリー受容体、B7ファミリー受容体、接着分子、インテグリン、サイトカイン/ケモカイン受容体、GPCR、成長因子受容体、キナーゼ受容体、組織特異的抗原、がん抗原、病原体認識受容体、補体受容体、ホルモン受容体又はサイトカイン、ケモカイン、ロイコトリエン、成長因子、ホルモン若しくは酵素及びイオンチャネルなどの可溶性分子を含む群から独立して選択される抗原に対して特異的である、請求項22から39までのいずれか一項に記載の方法。
- A1及び/又はB1が:T細胞又はB細胞シグナル伝達受容体などの細胞表面受容体、共刺激分子、チェックポイント阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体、免疫グロブリン受容体、TNFRファミリー受容体、B7ファミリー受容体、接着分子、インテグリン、サイトカイン/ケモカイン受容体、GPCR、成長因子受容体、キナーゼ受容体、組織特異的抗原、がん抗原、病原体認識受容体、補体受容体、ホルモン受容体又はサイトカイン、ケモカイン、ロイコトリエン、成長因子、ホルモン若しくは酵素及びイオンチャネルなどの可溶性分子を含む群から選択される抗原に対して特異的である、請求項22から40までのいずれか一項に記載の方法。
- ヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体が試験に先立って精製されない、請求項22から41までのいずれか一項に記載の方法。
- A(A1)−X及びY−B(B1)融合タンパク質が一過性に発現され、1対1モル比で混合されてヘテロ二量体的に繋ぎ合わされた二重特異性タンパク質複合体をそれぞれ生成する前に精製されない、請求項42に記載の方法。
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