JP2019500869A5 - - Google Patents
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1つの態様において、本発明の抗体または組成物は、DR5を発現するがん細胞またはがん組織におけるアポトーシスまたは細胞死を誘導、誘発、増大または増強する。増大または増強されたアポトーシスまたは細胞死は、本発明の1つもしくは複数の抗DR5抗体に曝露された、または本発明の1つもしくは複数の抗DR5抗体で処理された細胞におけるホスファチジルセリンの露出の増大または増強されたレベルによって測定することができる。あるいは、増大または増強されたアポトーシスまたは細胞死は、本発明の1つもしくは複数の抗DR5抗体に曝露された、または本発明の1つもしくは複数の抗DR5抗体で処理された細胞におけるカスパーゼ3またはカスパーゼ7の活性化を測定することによって測定することができる。あるいは、増大または増強されたアポトーシスまたは細胞死は、未処理の細胞培養物と比較して、本発明の1つもしくは複数の抗DR5抗体に曝露されたまたは本発明の1つもしくは複数の抗DR5抗体で処理された細胞培養物における生存性の喪失によって測定することができる。カスパーゼ媒介アポトーシスの誘導は、カスパーゼ阻害剤、例えばZVADによるDR5抗体への曝露後の生存性の喪失の阻害を実証することによって評価することができる。
[本発明1001]
ヒト免疫グロブリンIgGのFc領域とヒトDR5に結合する抗原結合領域とを含む抗体であって、Fc領域が、ヒトIgG1におけるEU付番でのE430、E345またはS440に対応するアミノ酸位置の変異を含む、抗体。
[本発明1002]
Fc領域が、E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440WまたはS440Yより選択される変異を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
Fc領域が、E430GまたはE345Kより選択される変異を含む、本発明1001または1002の抗体。
[本発明1004]
Fc領域が、K439EまたはS440Kより選択される変異をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの抗体。
[本発明1005]
抗原結合領域が、SEQ ID NO:46のアミノ酸残基116〜138内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基およびアミノ酸残基139〜166内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基を含むまたは必要とするヒトDR5上のエピトープに結合する、前記本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1006]
抗原結合領域が、SEQ ID NO:46のアミノ酸残基79〜138内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基を含むまたは必要とするヒトDR5上のエピトープに結合する、前記本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1007]
抗原結合領域が、以下のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む可変重鎖(VH)領域ならびに以下のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む可変軽鎖(VL)領域を含む、前記本発明1001〜1006のいずれかの抗体:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、2、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6;
(b) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6;
(c) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14;
(d) (VH) SEQ ID NO:16、17、18および(VL) SEQ ID NO:21、GAS、22; または
(e) 該6つのCDR配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(d)のいずれか1つに定義される(VH) CDR1、CDR2、CDR3ならびに(VL) CDR1、CDR2およびCDR3。
[本発明1008]
抗原結合領域が、以下のアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)領域および可変軽鎖(VL)領域を含む、前記本発明1001〜1007のいずれかの抗体:
(a) (VH) SEQ ID NO:4および(VL) SEQ ID NO:7;
(b) (VH) SEQ ID NO:9および(VL) SEQ ID NO:7;
(c) (VH) SEQ ID NO:12および(VL) SEQ ID NO:15;
(d) (VH) SEQ ID NO:19および(VL) SEQ ID NO:23;
(e) (VH) SEQ ID NO:20および(VL) SEQ ID NO:23; または
(f) 該(VH)および(VL)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(e)のいずれか1つに定義される(VH)および(VL)。
[本発明1009]
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgDまたはIgMアイソタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1010]
IgG1アイソタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1011]
IgG1m(f)、IgG1m(a)、IgG1m(z)、IgG1m(x)アロタイプまたは混合アロタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1012]
Fc領域が、以下の群のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの抗体:
(a) SEQ ID NO:29;
(b) SEQ ID NO:30;
(c) SEQ ID NO:31;
(d) SEQ ID NO:32; または
(e) 該配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(d)のいずれか1つに定義されるアミノ酸配列。
[本発明1013]
抗体が重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、LCがSEQ ID NO:39の配列を含み、かつHCが以下の配列の1つを含む、前記本発明のいずれかの抗体:
(a) (HC) SEQ ID NO:33;
(b) (HC) SEQ ID NO:34;
(c) (HC) SEQ ID NO:35;
(d) (HC) SEQ ID NO:36;
(e) (HC) SEQ ID NO:37;
(f) (HC) SEQ ID NO:38; または
(g) 該(HC)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(f)のいずれか1つに定義される(HC)。
[本発明1014]
抗体が重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、LCがSEQ ID NO:43の配列を含み、かつHCが以下の配列の1つを含む、前記本発明のいずれかの抗体:
(a) (HC) SEQ ID NO:40;
(b) (HC) SEQ ID NO:41;
(c) (HC) SEQ ID NO:42; または
(d) 該(HC)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(c)のいずれか1つに定義される(HC)。
[本発明1015]
モノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1016]
ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1017]
アゴニストである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1018]
カスパーゼ依存性細胞死などの、標的細胞におけるプログラム細胞死を誘導する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1019]
DR5を発現する標的細胞においてアポトーシスを誘導する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1020]
細胞生存性を低減する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1021]
前記本発明のいずれかの少なくとも1つの抗体を含む、組成物。
[本発明1022]
前記本発明のいずれかの1つまたは複数の抗体を含む、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
前記本発明1001〜1020のいずれかに定義される第1の抗体および第2の抗体を含む、本発明1021の組成物。
[本発明1024]
第1の抗体および第2の抗体が、ヒトDR5上の異なるエピトープに結合する、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
ヒトDR5に結合する第1の抗体が、ヒトDR5への第2の抗体の結合をブロックしない、前記本発明1023〜1024のいずれかの組成物。
[本発明1026]
第1の抗体が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、2、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗体が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗体および第2の抗体が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
本発明1021〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1027]
第1の抗体が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗体が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗体および第2の抗体が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
本発明1021〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1028]
第1の抗体が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:16、17、18および(VL) SEQ ID NO:21、GAS、6
を含み、かつ
第2の抗体が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗体および第2の抗体が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
本発明1021〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1029]
第1の抗体および第2の抗体が、1:1のモル比、1:2のモル比、1:3のモル比、1:4のモル比、1:5のモル比、1:6のモル比、1:7のモル比、1:8のモル比、1:9のモル比、1:10のモル比、1:15のモル比、1:20のモル比、1:25のモル比、1:30のモル比、1:35のモル比、1:40のモル比、1:45のモル比、1:50のモル比、50:1のモル比、45:1のモル比、40:1のモル比、35:1のモル比、30:1のモル比、25:1のモル比、20:1のモル比、15:1のモル比、10:1のモル比、9:1のモル比、8:1のモル比、7:1のモル比、6:1のモル比、5:1のモル比、4:1のモル比、3:1のモル比、2:1のモル比などの、1:49〜49:1のモル比で組成物中に存在する、前記本発明1023〜1028のいずれかの組成物。
[本発明1030]
第1の抗体および第2の抗体が、1:1のモル比で組成物中に存在する、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1031]
薬学的組成物である、前記本発明1021〜1030のいずれかの組成物。
[本発明1032]
前記本発明1001〜1014および1016〜1020のいずれかの1つまたは複数の抗原結合領域を含む、二重特異性抗体。
[本発明1033]
前記本発明1001〜1014および1016〜1020のいずれかに定義される第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む、本発明1032の二重特異性抗体。
[本発明1034]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が、ヒトDR5上の異なるエピトープに結合する、前記本発明1032〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1035]
ヒトDR5に結合する第1の抗原結合領域が、ヒトDR5に結合する第2の抗原結合領域の結合をブロックしない、前記本発明1032〜1034のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1036]
第1の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、2、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
前記本発明1032〜1035のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1037]
第1の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
前記本発明1032〜1035のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1038]
第1の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:16、17、18および(VL) SEQ ID NO:21、GAS、22
を含み、かつ
第2の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
前記本発明1032〜1035のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1039]
二重特異性抗体が、第1および第2の重鎖を含むFc領域を含み、該第1の重鎖がヒトIgG1におけるF405Lに対応する変異を含み、かつ該第2の重鎖がヒトIgG1におけるEU付番でのK409Rに対応する変異を含む、前記本発明1032〜1038のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1040]
二重特異性抗体が、第1および第2の重鎖を含むFc領域を含み、該第1の重鎖がヒトIgG1におけるK409Rに対応する変異を含み、かつ該第2の重鎖がヒトIgG1におけるEU付番でのF405Lに対応する変異を含む、前記本発明1032〜1038のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1041]
薬学的組成物である、前記本発明1032〜1040のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1042]
薬学的担体をさらに含む、前記本発明1021〜1031または1041のいずれかの組成物。
[本発明1043]
医薬として使用するための、前記本発明1021〜1031または1041〜1042のいずれかの組成物。
[本発明1044]
感染性疾患、自己免疫疾患または心血管奇形の処置において使用するための、前記本発明1021〜1031、または1041〜1043のいずれかの組成物。
[本発明1045]
固形腫瘍および/または血液学的腫瘍の処置において使用するための、前記本発明1021〜1031または1041〜1043のいずれかの組成物。
[本発明1046]
結腸直腸がん腫および結腸直腸腺がんを含む結腸直腸がん、膀胱がん、骨肉腫、軟骨肉腫、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がん、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、神経内分泌腫瘍を含む中枢神経系のがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、胃腺がんを含む胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝細胞がんを含む肝臓がん、NSCLCおよびSCLCを含む肺がん、卵巣がん、膵管がんおよび膵臓腺がんを含む膵臓がん、肉腫、または悪性黒色腫および非黒色腫皮膚がんを含む皮膚がんなどの、固形腫瘍の処置において使用するための、本発明1045の組成物。
[本発明1047]
慢性リンパ球性白血病ならびに急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病などの骨髄性白血病を含む白血病、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの、血液学的腫瘍の処置において使用するための、本発明1045の組成物。
[本発明1048]
DR5発現腫瘍の増殖の阻害において使用するための、前記本発明1021〜1031、1042〜1043または1045〜1047のいずれかの組成物。
[本発明1049]
DR5発現腫瘍におけるアポトーシスの誘導において使用するための、前記本発明1021〜1031、1042〜1043または1045〜1047のいずれかの組成物。
[本発明1050]
表1に示される1つまたは複数の配列をコードする、核酸構築物。
[本発明1051]
本発明1001〜1020および1032〜1041のいずれかの抗体をコードする、核酸構築物。
[本発明1052]
本発明1050および1051のいずれかの1つまたは複数の核酸構築物を含む、発現ベクター。
[本発明1053]
本発明1051の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1054]
組み換え原核細胞、組み換え真核細胞または組み換え微生物宿主細胞などの、組み換え宿主細胞である、本発明1053の宿主細胞。
[本発明1055]
前記本発明1001〜1042のいずれかの抗体または組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、がんを有する個体を処置する方法。
[本発明1056]
さらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
さらなる治療剤が、化学療法薬(パクリタキセル、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ペメトレキセドを含むが、これらに限定されない)、キナーゼ阻害剤(ソラフェニブ、スニチニブまたはエベロリムスを含むが、これらに限定されない)、アポトーシス調節物質(組み換えヒトTRAILまたはビリナパントを含むが、これらに限定されない)、RAS阻害剤、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブを含むが、これに限定されない)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ボリノスタットを含むが、これに限定されない)、栄養補助食品、サイトカイン(IFN-γを含むが、これに限定されない)、抗体または抗体模倣体(抗EGFR、抗IGF-1R、抗VEGF、抗CD20、抗CD38、抗HER2、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD40、抗CD137、抗GITR抗体および抗体模倣体を含むが、これらに限定されない)、抗体-薬物コンジュゲートからなる群より選択される1つまたは複数の抗がん剤である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記抗体または組成物がバイアルなどの1つまたは複数の容器に入っている、前記本発明1001〜1042のいずれかの抗体または組成物を含む、要素のキット。
[本発明1059]
前記本発明のいずれかの抗体または組成物が、治療での同時使用、別個使用または逐次使用のためのものである、本発明1058の要素のキット。
[本発明1060]
がんの処置のための医薬の製造のための、前記本発明1001〜1042のいずれかの抗体または組成物の使用。
[本発明1001]
ヒト免疫グロブリンIgGのFc領域とヒトDR5に結合する抗原結合領域とを含む抗体であって、Fc領域が、ヒトIgG1におけるEU付番でのE430、E345またはS440に対応するアミノ酸位置の変異を含む、抗体。
[本発明1002]
Fc領域が、E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440WまたはS440Yより選択される変異を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
Fc領域が、E430GまたはE345Kより選択される変異を含む、本発明1001または1002の抗体。
[本発明1004]
Fc領域が、K439EまたはS440Kより選択される変異をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの抗体。
[本発明1005]
抗原結合領域が、SEQ ID NO:46のアミノ酸残基116〜138内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基およびアミノ酸残基139〜166内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基を含むまたは必要とするヒトDR5上のエピトープに結合する、前記本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1006]
抗原結合領域が、SEQ ID NO:46のアミノ酸残基79〜138内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基を含むまたは必要とするヒトDR5上のエピトープに結合する、前記本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1007]
抗原結合領域が、以下のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む可変重鎖(VH)領域ならびに以下のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む可変軽鎖(VL)領域を含む、前記本発明1001〜1006のいずれかの抗体:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、2、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6;
(b) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6;
(c) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14;
(d) (VH) SEQ ID NO:16、17、18および(VL) SEQ ID NO:21、GAS、22; または
(e) 該6つのCDR配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(d)のいずれか1つに定義される(VH) CDR1、CDR2、CDR3ならびに(VL) CDR1、CDR2およびCDR3。
[本発明1008]
抗原結合領域が、以下のアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)領域および可変軽鎖(VL)領域を含む、前記本発明1001〜1007のいずれかの抗体:
(a) (VH) SEQ ID NO:4および(VL) SEQ ID NO:7;
(b) (VH) SEQ ID NO:9および(VL) SEQ ID NO:7;
(c) (VH) SEQ ID NO:12および(VL) SEQ ID NO:15;
(d) (VH) SEQ ID NO:19および(VL) SEQ ID NO:23;
(e) (VH) SEQ ID NO:20および(VL) SEQ ID NO:23; または
(f) 該(VH)および(VL)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(e)のいずれか1つに定義される(VH)および(VL)。
[本発明1009]
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgDまたはIgMアイソタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1010]
IgG1アイソタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1011]
IgG1m(f)、IgG1m(a)、IgG1m(z)、IgG1m(x)アロタイプまたは混合アロタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1012]
Fc領域が、以下の群のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの抗体:
(a) SEQ ID NO:29;
(b) SEQ ID NO:30;
(c) SEQ ID NO:31;
(d) SEQ ID NO:32; または
(e) 該配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(d)のいずれか1つに定義されるアミノ酸配列。
[本発明1013]
抗体が重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、LCがSEQ ID NO:39の配列を含み、かつHCが以下の配列の1つを含む、前記本発明のいずれかの抗体:
(a) (HC) SEQ ID NO:33;
(b) (HC) SEQ ID NO:34;
(c) (HC) SEQ ID NO:35;
(d) (HC) SEQ ID NO:36;
(e) (HC) SEQ ID NO:37;
(f) (HC) SEQ ID NO:38; または
(g) 該(HC)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(f)のいずれか1つに定義される(HC)。
[本発明1014]
抗体が重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、LCがSEQ ID NO:43の配列を含み、かつHCが以下の配列の1つを含む、前記本発明のいずれかの抗体:
(a) (HC) SEQ ID NO:40;
(b) (HC) SEQ ID NO:41;
(c) (HC) SEQ ID NO:42; または
(d) 該(HC)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(c)のいずれか1つに定義される(HC)。
[本発明1015]
モノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1016]
ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1017]
アゴニストである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1018]
カスパーゼ依存性細胞死などの、標的細胞におけるプログラム細胞死を誘導する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1019]
DR5を発現する標的細胞においてアポトーシスを誘導する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1020]
細胞生存性を低減する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1021]
前記本発明のいずれかの少なくとも1つの抗体を含む、組成物。
[本発明1022]
前記本発明のいずれかの1つまたは複数の抗体を含む、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
前記本発明1001〜1020のいずれかに定義される第1の抗体および第2の抗体を含む、本発明1021の組成物。
[本発明1024]
第1の抗体および第2の抗体が、ヒトDR5上の異なるエピトープに結合する、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
ヒトDR5に結合する第1の抗体が、ヒトDR5への第2の抗体の結合をブロックしない、前記本発明1023〜1024のいずれかの組成物。
[本発明1026]
第1の抗体が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、2、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗体が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗体および第2の抗体が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
本発明1021〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1027]
第1の抗体が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗体が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗体および第2の抗体が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
本発明1021〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1028]
第1の抗体が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:16、17、18および(VL) SEQ ID NO:21、GAS、6
を含み、かつ
第2の抗体が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗体および第2の抗体が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
本発明1021〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1029]
第1の抗体および第2の抗体が、1:1のモル比、1:2のモル比、1:3のモル比、1:4のモル比、1:5のモル比、1:6のモル比、1:7のモル比、1:8のモル比、1:9のモル比、1:10のモル比、1:15のモル比、1:20のモル比、1:25のモル比、1:30のモル比、1:35のモル比、1:40のモル比、1:45のモル比、1:50のモル比、50:1のモル比、45:1のモル比、40:1のモル比、35:1のモル比、30:1のモル比、25:1のモル比、20:1のモル比、15:1のモル比、10:1のモル比、9:1のモル比、8:1のモル比、7:1のモル比、6:1のモル比、5:1のモル比、4:1のモル比、3:1のモル比、2:1のモル比などの、1:49〜49:1のモル比で組成物中に存在する、前記本発明1023〜1028のいずれかの組成物。
[本発明1030]
第1の抗体および第2の抗体が、1:1のモル比で組成物中に存在する、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1031]
薬学的組成物である、前記本発明1021〜1030のいずれかの組成物。
[本発明1032]
前記本発明1001〜1014および1016〜1020のいずれかの1つまたは複数の抗原結合領域を含む、二重特異性抗体。
[本発明1033]
前記本発明1001〜1014および1016〜1020のいずれかに定義される第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む、本発明1032の二重特異性抗体。
[本発明1034]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が、ヒトDR5上の異なるエピトープに結合する、前記本発明1032〜1033のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1035]
ヒトDR5に結合する第1の抗原結合領域が、ヒトDR5に結合する第2の抗原結合領域の結合をブロックしない、前記本発明1032〜1034のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1036]
第1の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、2、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
前記本発明1032〜1035のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1037]
第1の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
前記本発明1032〜1035のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1038]
第1の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:16、17、18および(VL) SEQ ID NO:21、GAS、22
を含み、かつ
第2の抗原結合領域が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
前記本発明1032〜1035のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1039]
二重特異性抗体が、第1および第2の重鎖を含むFc領域を含み、該第1の重鎖がヒトIgG1におけるF405Lに対応する変異を含み、かつ該第2の重鎖がヒトIgG1におけるEU付番でのK409Rに対応する変異を含む、前記本発明1032〜1038のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1040]
二重特異性抗体が、第1および第2の重鎖を含むFc領域を含み、該第1の重鎖がヒトIgG1におけるK409Rに対応する変異を含み、かつ該第2の重鎖がヒトIgG1におけるEU付番でのF405Lに対応する変異を含む、前記本発明1032〜1038のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1041]
薬学的組成物である、前記本発明1032〜1040のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1042]
薬学的担体をさらに含む、前記本発明1021〜1031または1041のいずれかの組成物。
[本発明1043]
医薬として使用するための、前記本発明1021〜1031または1041〜1042のいずれかの組成物。
[本発明1044]
感染性疾患、自己免疫疾患または心血管奇形の処置において使用するための、前記本発明1021〜1031、または1041〜1043のいずれかの組成物。
[本発明1045]
固形腫瘍および/または血液学的腫瘍の処置において使用するための、前記本発明1021〜1031または1041〜1043のいずれかの組成物。
[本発明1046]
結腸直腸がん腫および結腸直腸腺がんを含む結腸直腸がん、膀胱がん、骨肉腫、軟骨肉腫、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がん、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、神経内分泌腫瘍を含む中枢神経系のがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、胃腺がんを含む胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝細胞がんを含む肝臓がん、NSCLCおよびSCLCを含む肺がん、卵巣がん、膵管がんおよび膵臓腺がんを含む膵臓がん、肉腫、または悪性黒色腫および非黒色腫皮膚がんを含む皮膚がんなどの、固形腫瘍の処置において使用するための、本発明1045の組成物。
[本発明1047]
慢性リンパ球性白血病ならびに急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病などの骨髄性白血病を含む白血病、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの、血液学的腫瘍の処置において使用するための、本発明1045の組成物。
[本発明1048]
DR5発現腫瘍の増殖の阻害において使用するための、前記本発明1021〜1031、1042〜1043または1045〜1047のいずれかの組成物。
[本発明1049]
DR5発現腫瘍におけるアポトーシスの誘導において使用するための、前記本発明1021〜1031、1042〜1043または1045〜1047のいずれかの組成物。
[本発明1050]
表1に示される1つまたは複数の配列をコードする、核酸構築物。
[本発明1051]
本発明1001〜1020および1032〜1041のいずれかの抗体をコードする、核酸構築物。
[本発明1052]
本発明1050および1051のいずれかの1つまたは複数の核酸構築物を含む、発現ベクター。
[本発明1053]
本発明1051の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1054]
組み換え原核細胞、組み換え真核細胞または組み換え微生物宿主細胞などの、組み換え宿主細胞である、本発明1053の宿主細胞。
[本発明1055]
前記本発明1001〜1042のいずれかの抗体または組成物の有効量を個体に投与する段階を含む、がんを有する個体を処置する方法。
[本発明1056]
さらなる治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
さらなる治療剤が、化学療法薬(パクリタキセル、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ペメトレキセドを含むが、これらに限定されない)、キナーゼ阻害剤(ソラフェニブ、スニチニブまたはエベロリムスを含むが、これらに限定されない)、アポトーシス調節物質(組み換えヒトTRAILまたはビリナパントを含むが、これらに限定されない)、RAS阻害剤、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブを含むが、これに限定されない)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ボリノスタットを含むが、これに限定されない)、栄養補助食品、サイトカイン(IFN-γを含むが、これに限定されない)、抗体または抗体模倣体(抗EGFR、抗IGF-1R、抗VEGF、抗CD20、抗CD38、抗HER2、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD40、抗CD137、抗GITR抗体および抗体模倣体を含むが、これらに限定されない)、抗体-薬物コンジュゲートからなる群より選択される1つまたは複数の抗がん剤である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記抗体または組成物がバイアルなどの1つまたは複数の容器に入っている、前記本発明1001〜1042のいずれかの抗体または組成物を含む、要素のキット。
[本発明1059]
前記本発明のいずれかの抗体または組成物が、治療での同時使用、別個使用または逐次使用のためのものである、本発明1058の要素のキット。
[本発明1060]
がんの処置のための医薬の製造のための、前記本発明1001〜1042のいずれかの抗体または組成物の使用。
Claims (39)
- ヒト免疫グロブリンIgGのFc領域とヒトDR5に結合する抗原結合領域とを含む抗体であって、Fc領域が、ヒトIgG1におけるEU付番でのE430、E345またはS440に対応するアミノ酸位置の変異を含む、抗体。
- Fc領域が、E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440WまたはS440Yより選択される変異を含む、請求項1記載の抗体。
- Fc領域が、E430GまたはE345Kより選択される変異を含む、請求項1または2記載の抗体。
- Fc領域が、K439EまたはS440Kより選択される変異をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
- 抗原結合領域が、SEQ ID NO:46のアミノ酸残基116〜138内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基およびアミノ酸残基139〜166内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基を含むまたは必要とするヒトDR5上のエピトープに結合する、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
- 抗原結合領域が、SEQ ID NO:46のアミノ酸残基79〜138内に位置する1つまたは複数のアミノ酸残基を含むまたは必要とするヒトDR5上のエピトープに結合する、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
- 抗原結合領域が、以下のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む可変重鎖(VH)領域ならびに以下のアミノ酸配列を有するCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む可変軽鎖(VL)領域を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、2、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6;
(b) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6;
(c) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14;
(d) (VH) SEQ ID NO:16、17、18および(VL) SEQ ID NO:21、GAS、22; または
(e) 該6つのCDR配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(d)のいずれか1つに定義される(VH) CDR1、CDR2、CDR3ならびに(VL) CDR1、CDR2およびCDR3。 - 抗原結合領域が、以下のアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)領域および可変軽鎖(VL)領域を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体:
(a) (VH) SEQ ID NO:4および(VL) SEQ ID NO:7;
(b) (VH) SEQ ID NO:9および(VL) SEQ ID NO:7;
(c) (VH) SEQ ID NO:12および(VL) SEQ ID NO:15;
(d) (VH) SEQ ID NO:19および(VL) SEQ ID NO:23;
(e) (VH) SEQ ID NO:20および(VL) SEQ ID NO:23; または
(f) 該(VH)および(VL)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(e)のいずれか1つに定義される(VH)および(VL)。 - IgG1アイソタイプである、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- Fc領域が、以下の群のアミノ酸配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体:
(a) SEQ ID NO:29;
(b) SEQ ID NO:30;
(c) SEQ ID NO:31;
(d) SEQ ID NO:32; または
(e) 該配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(d)のいずれか1つに定義されるアミノ酸配列。 - 抗体が重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、LCがSEQ ID NO:39の配列を含み、かつHCが以下の配列の1つを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体:
(a) (HC) SEQ ID NO:33;
(b) (HC) SEQ ID NO:34;
(c) (HC) SEQ ID NO:35;
(d) (HC) SEQ ID NO:36;
(e) (HC) SEQ ID NO:37;
(f) (HC) SEQ ID NO:38; または
(g) 該(HC)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(f)のいずれか1つに定義される(HC)。 - 抗体が重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、LCがSEQ ID NO:43の配列を含み、かつHCが以下の配列の1つを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体:
(a) (HC) SEQ ID NO:40;
(b) (HC) SEQ ID NO:41;
(c) (HC) SEQ ID NO:42; または
(d) 該(HC)配列にわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)〜(c)のいずれか1つに定義される(HC)。 - アゴニストである、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体。
- カスパーゼ依存性細胞死などの、標的細胞におけるプログラム細胞死を誘導する、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体。
- DR5を発現する標的細胞においてアポトーシスを誘導する、請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の少なくとも1つの抗体を含む、組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に定義される第1の抗体および第2の抗体を含む、請求項16記載の組成物。
- 第1の抗体および第2の抗体が、ヒトDR5上の異なるエピトープに結合する、請求項17記載の組成物。
- ヒトDR5に結合する第1の抗体が、ヒトDR5への第2の抗体の結合をブロックしない、請求項17または18記載の組成物。
- 第1の抗体が以下の6つのCDR配列:
(a) (VH) SEQ ID NO:1、8、3および(VL) SEQ ID NO:5、FAS、6
を含み、かつ
第2の抗体が以下の6つのCDR配列:
(b) (VH) SEQ ID NO:10、2、11および(VL) SEQ ID NO:13、RTS、14
を含む、または
第1の抗体および第2の抗体が
(c) 該6つのCDR配列それぞれにわたり全体で1〜5個の変異もしくは置換を有する上記(a)もしくは(b)に定義される6つのCDR配列
を含む、
請求項16〜19のいずれか一項記載の組成物。 - 第1の抗体および第2の抗体が、1:1のモル比、1:2のモル比、1:3のモル比、1:4のモル比、1:5のモル比、1:6のモル比、1:7のモル比、1:8のモル比、1:9のモル比、1:10のモル比、1:15のモル比、1:20のモル比、1:25のモル比、1:30のモル比、1:35のモル比、1:40のモル比、1:45のモル比、1:50のモル比、50:1のモル比、45:1のモル比、40:1のモル比、35:1のモル比、30:1のモル比、25:1のモル比、20:1のモル比、15:1のモル比、10:1のモル比、9:1のモル比、8:1のモル比、7:1のモル比、6:1のモル比、5:1のモル比、4:1のモル比、3:1のモル比、2:1のモル比などの、1:49〜49:1のモル比で組成物中に存在する、請求項17〜20のいずれか一項記載の組成物。
- 第1の抗体および第2の抗体が、1:1のモル比で組成物中に存在する、請求項17〜20のいずれか一項記載の組成物。
- 薬学的組成物である、請求項16〜22のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の1つまたは複数の抗原結合領域を含む、二重特異性抗体。
- 請求項1〜15のいずれか一項に定義される第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む、請求項24記載の二重特異性抗体。
- 薬学的担体をさらに含む、請求項16〜23のいずれか一項記載の組成物。
- 医薬として使用するための、請求項16〜23および26のいずれか一項記載の組成物。
- 感染性疾患、自己免疫疾患または心血管奇形の処置において使用するための、請求項16〜23および26〜27のいずれか一項記載の組成物。
- 固形腫瘍および/または血液学的腫瘍の処置において使用するための、請求項16〜23および26〜27のいずれか一項記載の組成物。
- 結腸直腸がん腫および結腸直腸腺がんを含む結腸直腸がん、膀胱がん、骨肉腫、軟骨肉腫、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がん、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、神経内分泌腫瘍を含む中枢神経系のがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、胃腺がんを含む胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝細胞がんを含む肝臓がん、NSCLCおよびSCLCを含む肺がん、卵巣がん、膵管がんおよび膵臓腺がんを含む膵臓がん、肉腫、または悪性黒色腫および非黒色腫皮膚がんを含む皮膚がんなどの、固形腫瘍の処置において使用するための、請求項29記載の組成物。
- 慢性リンパ球性白血病ならびに急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病などの骨髄性白血病を含む白血病、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群などの、血液学的腫瘍の処置において使用するための、請求項29記載の組成物。
- 請求項1〜15および24〜25のいずれか一項記載の抗体をコードする、核酸構築物。
- 請求項32記載の1つまたは複数の核酸構築物を含む、発現ベクター。
- 請求項33記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- さらなる治療剤と併用するための、請求項29〜31のいずれか一項記載の組成物。
- さらなる治療剤が、化学療法薬(パクリタキセル、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ペメトレキセドを含むが、これらに限定されない)、キナーゼ阻害剤(ソラフェニブ、スニチニブまたはエベロリムスを含むが、これらに限定されない)、アポトーシス調節物質(組み換えヒトTRAILまたはビリナパントを含むが、これらに限定されない)、RAS阻害剤、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブを含むが、これに限定されない)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ボリノスタットを含むが、これに限定されない)、栄養補助食品、サイトカイン(IFN-γを含むが、これに限定されない)、抗体または抗体模倣体(抗EGFR、抗IGF-1R、抗VEGF、抗CD20、抗CD38、抗HER2、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD40、抗CD137、抗GITR抗体および抗体模倣体を含むが、これらに限定されない)、抗体-薬物コンジュゲートからなる群より選択される1つまたは複数の抗がん剤である、請求項35記載の組成物。
- 前記抗体または組成物がバイアルなどの1つまたは複数の容器に入っている、請求項1〜31のいずれか一項記載の抗体または組成物を含む、要素のキット。
- 請求項1〜31のいずれか一項記載の抗体または組成物が、治療での同時使用、別個使用または逐次使用のためのものである、請求項37記載の要素のキット。
- がんの処置のための医薬の製造のための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体または組成物の使用。
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