JP2019218354A - 非血管狭窄のための薬物コーティングされたバルーンカテーテル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月24日出願の米国仮出願第62/152,559号に対する優先権を主張し、上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
本発明の1つの態様は、狭窄(narrowing)または狭窄症(stricture)を治療するために、パクリタキセル、ラパマイシンまたはそれらの類似体を体内管腔の壁に送達することである。
ここで、開示された対象の特定の実施態様を詳細に参照し、その例を添付の図面において部分的に示す。開示された対象は、列挙された特許請求の範囲と共に記載されるが、例示された対象は、特許請求の範囲を、開示された対象に限定するものではないことが理解される。
本発明の実施態様の添加剤は、2つの部分を有する。1つの部分は親水性部分であり、他の部分は薬物親和性部分である。薬物親和性部分は、疎水性部分であり、および/または、水素結合および/またはファンデルワールス相互作用によって治療剤に対して親和性を有する。添加剤の薬物親和性部分は、ラパマイシンまたはパクリタキセルなどの親油性薬物に結合し得る。親水性部分は、拡散を促進し、薬物の組織への浸透を増加させる。それは、疎水性薬物分子が相互に、そして装置に、凝集するのを防止することによって、標的部位に展開中の医療デバイスからの薬物の迅速な移動を促進することができ、間質腔における薬物溶解性を増加させ、および/または標的組織の細胞膜の脂質二重層への極性頭部基を介した薬物管腔(drug lumen)を促進させる。本発明の実施態様の添加剤は、標的部位にデバイスを展開する前のデバイス表面からの薬物の早すぎる放出を防止するとともに、展開中にデバイス表面からの薬物の迅速な放出および標的組織による取り込みを促進する(薬物が高親和性である組織との薬物接触を促進することによる)ために一緒に機能する2つの部分を有する。
界面活性剤は、医薬組成物における使用に適した任意の界面活性剤であり得る。このような界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオン性または非イオン性であり得る。界面活性剤の混合物も、界面活性剤と他の添加剤との組み合わせも、本発明の範囲内である。界面活性剤は、脂質構造の一部を形成するために細胞膜の脂質二重層に直接挿入し得る脂肪酸などの1つ以上の長い脂肪族鎖を有することが多く、界面活性剤の他の成分は、脂質構造を緩め、薬剤の浸透および吸収を高める。造影剤イオプロミドは、これらの特性を有していない。
ポリエチレングリコール(PEG)自体は界面活性剤として機能しないが、さまざまなPEG-脂肪酸エステルは有用な界面活性剤特性を有する。PEG-脂肪酸モノエステルのうち、ラウリン酸、オレイン酸、およびステアリン酸のエステルは、本発明の実施態様において最も有用である。親水性界面活性剤として、ラウリン酸、オレイン酸PEG-8、ステアリン酸PEG-8、オレイン酸PEG-9、ラウリン酸PEG-10、オレインPEG-8酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、ラウリン酸PEG-20 およびオレイン酸PEG-20が挙げられる。HLB値は、4〜20の範囲である。
親水性界面活性剤は、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、およびオレイン酸PEG-30グリセリルである。
様々な疎水性度または親水性度の界面活性剤の多くは、アルコールまたはポリアルコールと様々な天然および/または水素化油との反応によって製造され得る。最も一般的には、使用される油は、ヒマシ油または水素化ヒマシ油、またはコーン油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、アプリコット核油、またはアーモンド油などの食用植物油である。アルコールとして、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、およびペンタエリスリトールが挙げられる。これらのアルコール-油エステル交換界面活性剤のうち、親水性界面活性剤は、PEG-35ヒマシ油(Incrocas-35)、PEG-40水素化ヒマシ油(Cremophor RH 40)、トリオレイン酸PEG-25(TAGAT.RTM. TO)、PEG-60コーングリセリド(CrovoI M70)、PEG-60アーモンド油(Crovol A70)、PEG-40パーム核油(Crovol PK70)、PEG-50ヒマシ油(Emalex C-50)、PEG-50水素化ヒマシ油(Emalex HC-50)、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol)、およびPEG-6カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Softigen 767)である。たとえば、この種類の疎水性界面活性剤として、PEG-5水素化ヒマシ油、PEG-7水素化ヒマシ油、PEG-9水素化ヒマシ油、PEG-6コーン油(Labrafil.RTM. M 2125 CS)、PEG-6アーモンド油(Labrafil.RTM. M 1966 CS)、PEG-6アプリコット核油(Labrafil.RTM. M 1944 CS)、PEG-6オリーブ油(Labrafil.RTM. M 1980 CS)、PEG-6ピーナッツ油(Labrafil.RTM. M 1969 CS)、PEG-6水素化パーム核油(Labrafil.RTM. M 2130 BS)、PEG-6パーム核油(Labrafil.RTM. M 2130 CS)、PEG-6 トリオレイン(Labrafil.RTM.b M 2735 CS)、PEG-8コーン油(Labrafil.RTM. WL 2609 BS)、PEG-20コーングリセリド(Crovol M40)、およびPEG-20アーモンドグリセリド(Crovol A40)が挙げられる。
脂肪酸のポリグリセロールエステルもまた、本発明の実施態様での使用に適した界面活性剤である。ポリグリセリル脂肪酸エステルのうち、疎水性界面活性剤として、オレイン酸ポリグリセリル(Plurol Oleique)、ポリグリセリル-2ジオレイン酸(Nikkol DGDO)、トリオレイン酸ポリグリセリル-10、ステアリンポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、およびリノール酸ポリグリセリルが挙げられる。親水性界面活性剤として、ラウリン酸ポリグリセリル-10(Nikkol Decaglyn 1-L)、オレイン酸ポリグリセリル-10(Nikkol Decaglyn 1-O)、およびモノ、ジオレイン酸ポリグリセリル-10(CaproI.RTM. PEG 860)、ステアリン酸ポリグリセリル-10、ラウリン酸ポリグリセリル-10、ミリスチン酸ポリグリセリル-10、パルミチン酸ポリグリセリル-10、リノール酸ポリグリセリル-10、ステアリン酸ポリグリセリル-6、ラウリン酸ポリグリセリル-6、ミリスチン酸ポリグリセリル-6、パルミチン酸ポリグリセリル-6、およびリノール酸ポリグリセリル-6が挙げられる。ポリリシノール酸ポリグリセリル(Polymuls)もまた、界面活性剤である。
プロピレングリコールおよび脂肪酸のエステルは、本発明の実施態様での使用に適した界面活性剤である。この界面活性剤の種類では、疎水性界面活性剤として、モノラウリン酸プロピレングリコール(Lauroglycol FCC)、リシノール酸プロピレングリコール(Propymuls)、モノオレイン酸プロピレングリコール(Myverol P-06)、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(Captex.RTM. 200)、およびジオクタン酸プロピレングリコール(Captex.RTM. 800)が挙げられる。
ステロールおよびステロールの誘導体は、本発明の実施態様での使用に適した界面活性剤である。誘導体として、ポリエチレングリコール誘導体が挙げられる。この種類の界面活性剤は、PEG-24コレステロールエール(Solulan C-24)である。
様々なPEG-ソルビタン脂肪酸が入手可能であり、本発明の実施態様における界面活性剤としての使用に適している。PEG-ソルビタン脂肪酸エステルのうち、界面活性剤として、モノラウリン酸PEG-20ソルビタン(Tween-20)、モノパルミチン酸PEG-20ソルビタン(Tween-40)、モノステアリン酸PEG-20ソルビタン(Tween-60)、モノオレイン酸PEG-20ソルビタン(Tween-80)が挙げられる。いくつかの実施態様では、ラウリン酸エステルは、オレイン酸エステルと比較して短い脂質鎖を有し、薬物吸収を増加させるので、利用される。
本発明の実施態様で使用するのに適した界面活性剤は、ポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールのエーテルである。エーテルとして、PEG-3オレイルエーテル(Volpo 3)およびPEG-4ラウリルエーテル(Brij 30)が挙げられる。
糖誘導体は、本発明の実施態様で使用するのに適した界面活性剤である。この種類の界面活性剤として、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシル-β-D-グルコピラノシド、n-デシル-β-D-マルトピラノシド、n-ドデシル-β-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-β-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノニルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、およびオクチル-β-D-チオグルコピラノシドが挙げられる。
PEG-10-100ノニルフェノールおよびPEG-15-100オクチルフェノールエーテル、チロキサポール、オクトキシノール、ノノキノールなどのいくつかのPEG-アルキルフェノール界面活性剤が利用可能であり、本発明の実施態様での使用に適している。
POE-POPブロックコポリマーは、ポリマー界面活性剤の独特の種類である。水性POEおよび疎水POP部分が明確に定められた比率および位置にある、この界面活性剤の独特な構造は、本発明の実施態様での使用に適した様々な界面活性剤を提供する。これらの界面活性剤は、Synperonic PEシリーズ(ICI);Pluronic.RTM. series(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare、およびPlurodacなどの様々な商品名で入手可能である。これらのポリマーの総称は「ポロキサマー」(CAS 9003-11-6)である。これらのポリマーは、式:HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH[式中、「a」および「b」はそれぞれポリオキシエチレンユニットおよびポリオキシプロピレンユニットの数を示す]を有する。
脂肪酸のソルビタンエステルは、本発明の実施態様で使用するのに適した界面活性剤である。これらのエステルのうち、疎水性界面活性剤として、モノラウリン酸ソルビタン(Arlacel 20)、モノパルミチン酸ソルビタン(Span-40)、およびモノオレイン酸ソルビタン(Span-80)、モノステアリン酸ソルビタンが挙げられる。
本発明の実施態様で使用するのに適した親水性界面活性剤は、カチオン性、アニオン性および両性イオン界面活性剤を含む、イオン性界面活性剤である。イオン界面活性剤として、第四級アンモニウム塩、脂肪酸塩および胆汁塩が挙げられる。詳しくは、イオン性界面活性剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ドセシルトリメチルアンモニウム、ドセシル硫酸ナトリウム、塩化ジアルキルメチルベンジルアンモニウム、塩化エドロホニウム、臭化ドミフェン、スルホン酸コハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウムが挙げられる。それらは、有機溶媒(たとえば、エタノール、アセトンおよびトルエン)および水の両方に溶解され得る。これは、製造およびコーティングプロセスを簡素化し、良好な接着特性を有するので、医療デバイスコーティングにとって特に有用である。水不溶性薬物は、一般に、有機溶媒に溶解される。
1つ以上のヒドロキシシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミンまたはエステル部分を有する化合物として、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6、15-クラウン-5、12-クラウン-4、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリレート、PEG8カプリレート(たとえば、Labrasol(登録商標))、PEGカプレート、PEGカプロエート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレインおよびモノオレインが挙げられる。
ビタミンA、D、EおよびKは、その様々な形態およびプロビタミン形態の多くが脂溶性ビタミンとみなされ、これらに加えて、多数の他のビタミンおよびビタミン源または近縁のものも脂溶性であり、極性基を有し、比較的高いオクタノール-水分配係数を有する。明らかに、このような化合物の一般的なクラスは、安全な使用の履歴およびリスクに対する利益の比が高く、それらを本発明の実施態様における添加剤として有用にする。
ビタミンB、C、U、パントテン酸、葉酸およびメナジオン関連ビタミン/プロビタミンのいくつかは、様々な形態の多くで水溶性ビタミンであると考えられている。これらはまた、疎水部分または多価イオンと共役または錯化して、比較的高いオクタノール-水分配係数および極性基を有する両親媒性形態にすることができる。また、そのような化合物は、毒性が低く、リスクに対する有益比が高く、そのために、本発明の実施態様における添加剤として有用である。これらの塩もまた、本発明の添加剤として有用であり得る。水溶性ビタミンおよび誘導体の例としては、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸、セトチアミン、シクロチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール5-ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンUが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、上述の通り、葉酸は、生理的pHを含む広範なpH範囲に渡り、塩として水溶性である。
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの誘導体は、本発明の実施太陽における他の有用な添加剤である。
疎水性および親水性アミノ酸は、容易に連結されることができ、アミノ酸のさまざまな配列は、薬物による組織の浸透を最大限に促すように試験されることができるため、オリゴペプチドおよびペプチドは、添加剤として有用である。
例は、酢酸および無水物、安息香酸および無水物、ジエチレントリアミペンタアセテート酸二無水物、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸アスパラギン酸、ニコチン酸、2-ピロリドン-5-カルボン酸、ならびに2-ピロリドンである。
実施形態による添加剤としては、アミノアルコール、アルコール、アミン、酸、アミド、ならびに環式および直鎖式の脂肪族および芳香族基の双方におけるヒドロキシル酸が挙げられる。例は、L-アスコルビン酸およびその塩、D-グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル4-ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、ソルビトール、グルシトール、糖リン酸、リン酸グルコピラノース、硫酸糖、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、キシリトール、2-エトキシエタノール、糖、ガラクトース、グルコース、リボース、マンノース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、アラビノース、リキソース、フルクトース、シクロデキストリン、(2-ヒドロキシプロピル)-シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、上述の任意の有機酸およびアミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール)、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせである。
界面活性剤および小型の水溶性分子(1つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物)の組み合わせまたは混合物は、利点を有する。特定の場合には、不水溶性薬物を伴う2つの添加剤の混合物を含む製剤は、いずれかの添加剤を単独で含む混合物よりも優れている。疎水性薬物は、界面活性剤を結合するよりも不良に、水溶性の小分子を大いに結合する。それらはしばしば、小型の水溶性分子から相分離され、これは、準最適な被覆均一性および完全性につながり得る。不水溶性薬物は、界面活性剤のlogPおよび小型の水溶性の分子のlogPの双方よりも高いlogPを有する。しかしながら、界面活性剤のlogPは典型的には、1つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物のlogPよりも高い。界面活性剤は、比較的高いlogP(通常、0を超える)を有し、水溶性分子は、低いlogP(通常、0未満)を有する。いくつかの界面活性剤は、本発明の実施形態において添加剤として使用されるとき、不水溶性薬物および医療機器の表面に非常に強力に付着し、その結果、薬物は、標的部位において医療機器の表面から迅速に放出することができない。一方、(1つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する)水溶性の小分子のうちのいくつかは、医療機器に非常に不良に付着し、その結果それらは、介入のための標的部位への被覆バルーンカテーテルの通過中、標的部位に到達する前に、例えば、血清中に、薬物を放出する。驚くべきことに、製剤中の小型の親水性分子および界面活性剤の濃度比を調整することによって、発明者は、特定の場合における通過中の被覆安定性、および治療的介入の標的部位において内腔壁の組織に接して膨張および押圧されるときに迅速な薬物放出は、いずれかの添加剤を単独で含む製剤よりも優れていることを見出した。さらに、不水溶性薬物と高度に水溶性の分子との混和性および適合性は、界面活性剤の存在によって改善される。界面活性剤はまた、薬物および小分子に対するその良好な付着によって、被覆均一性および完全性を改善する。界面活性剤の長鎖疎水性部分は、薬物を密接に結合し、一方、界面活性剤の親水性部分は、水溶性の小分子を結合する。
本発明の実施態様において使用され得る薬物または生物学的に活性な材料は、任意の治療剤または物質であり得る。薬物は、たとえば、分子分布、結晶形態、またはクラスター形態など、さまざまな物理的状態のものであり得る。本発明の実施態様において特に有用な薬物の例は、パクリタキセル、ラパマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ラパコン、ビタミンD2およびD3、ならびにそれらの類似体および誘導体などの、親油性で実質的に不水溶性の薬物である。これらの薬物は、血管系の組織を処置するために使用されるバルーンカテーテル上のコーティングにおける使用に特に好適である。
付着層は、薬物コーティング層の下にある任意的な層であり、医療デバイスの外側表面への薬物コーティング層の付着を改善し、コーティングの完全性を保護する。薬物および添加剤が、医療デバイスに対する付着において異なる場合、付着層は、薬物層中の薬物対添加剤または薬物対薬物の一定の比率、および介入の標的部位における治療的送達を維持するために、薬物層構成要素の損失差(通過中)または溶出(標的部位における)を予防することができる。さらに、付着層は、コーティング層構成要素の放出を促すように機能することができ、該コーティング層構成要素はさもなくば、標的部位における組織との短時間の接触中の溶出にはあまりに強力にデバイスに付着する可能性がある。たとえば、特定の薬物が医療デバイスを密接に結合する場合、デバイス表面に対する薬物の親和性を減少させるために、より親水性の構成要素が付着層に組み込まれる。
薬物層の完全性をさらに保護するために、任意的な最上層を塗布して、標的部位への蛇行する組織構造を通じた通過中の、またはコーティングが標的組織と直接接触される前のデバイスの初期拡大中の薬物の損失を予防することができる。最上層は、薬物層を保護しながら、体内腔内でゆっくりと放出することができる。最上層は、より疎水性で高分子量の添加剤で構成される場合、よりゆっくりと侵食することになる。界面活性剤は、Tween20およびオレイン酸ポリグリセリル等の長い脂肪鎖を有するより疎水性の構造の例である。高分子量添加剤として、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。疎水性薬物は、それ自体、最上層構成要素として作用することができる。たとえば、パクリタキセルまたはラパマイシンは、疎水性である。それらは、最上層に使用することができる。一方で、最上層は、あまりにゆっくりと侵食することはできず、または標的部位における展開中に、薬物の放出を実際に減速させることがある。トップコートに有用な他の添加剤として、薬物またはコーティング層と強力に相互作用する添加剤、たとえば、p-イソノニルフェノキシポリグリシドール、ラウリン酸PEG、Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、オレイン酸PEG、ステアリン酸PEG、ラウリン酸PEGグリセリル、オレイン酸PEGグリセリル、ステアリン酸PEGグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル-6、オレイン酸プリグリセリル-6、ミリスチン酸ポリグリセリル-6、パルミチン酸ポリグリセリル-6、ラウリン酸ポリグリセリル-10、オレイン酸プリグリセリル-10、ミリスチン酸ポリグリセリル-10、ポリグリセリル-10パルミテートPEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンステアレート、PEGオレイルエーテル、PEGラウレイルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール(monoxynol)、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシル-β-D-グルコピラノシド、n-デシル-β-D-マルトピラノシド、n-ドデシル-β-D-グルコピラノシド、n-ドデシル-β-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド、n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイル-β-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチル-β-D-チオグルコピラノシド;シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン;酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、2-ピロリドン-5-カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸;セトチアミン;シクロチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール5-ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンU;アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、a-2-マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン(firbinogen)、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、L-アスコルビン酸およびその塩、D-グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸(glucomic acid)、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン(mannoic lactone)、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル4-ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、(2-ヒドロキシプロピル)-シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸および有機アミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ(エチレングリコール)、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ペンタ(エチレングリコール)、ポリ(エチレングリコール)オリゴマー、ジ(プロピレングリコール)、トリ(プロピレングリコール)、テトラ(プロピレングリコール、およびペンタ(プロピレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。
コーティング層を調製するための溶媒として、たとえば、以下のうちの1つ以上の任意の組み合わせを挙げることができる:(a)水、(b)アルカン、たとえば、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、よびヘプタンなど、(c)芳香族溶媒、たとえば、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなど、(d)アルコール、たとえば、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、ジエチルアミド、エチレングリコールモノエチルエーテル、トラスクトール(Trascutol)、ならびにベンジルアルコールなど、(e)エーテル、たとえば、ジオキサン、ジメチルエーテル、およびテトラヒドロフランなど、(f)エステル/アセテート、たとえば、酢酸エチルおよび酢酸イソブチルなど、(g)ケトン、たとえば、アセトン、アセトニトリル、ジエチルケトン、およびメチルエチルケトンなど、ならびに(h)水と有機溶媒との混合物、たとえば、水/エタノール、水/アセトン、水/メタノール、水/テトラヒドロフラン。最上コーティング層における溶媒は、メタノール、エタノール、およびアセトンである。
薬物-添加剤含有層を本発明の特定の実施態様のデバイス上に堆積させた後、コーティングの表面を仕上げるために、ジメチルスルホキシド(DMSO)または他の溶媒が、浸漬または噴霧または他の方法によって塗布されてもよい。DMSOは、薬物を容易に溶解し、膜に容易に浸入し、組織吸収を強化することができる。
本発明の実施態様の医療デバイスおよびコーティング層は、さまざまな方法に従って作製することができる。たとえば、コーティング溶液は、治療剤、添加剤、および溶媒等の全ての成分を、同時に一緒に分散させる、溶解させる、拡散させる、ないしは別の方法で混合することによって調製することができる。同様に、コーティング溶液は、各構成要素を、溶解度または任意の他のパラメータに基づいて連続して添加することによって、調製することができる。たとえば、コーティング溶液は、初めに治療剤を溶媒に添加し、次に添加剤を添加することによって調製することができる。別法として、添加剤を初めに溶媒に添加し、次に治療剤を後で添加することができる。使用される溶媒が薬物を十分に溶解しない場合、添加剤は、溶媒中での薬物溶解度を増大させるため、まず添加剤を溶媒に添加し、次に薬物を添加することが好ましい。
製剤1:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、および2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤2:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、25-300mgのウラシルおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤3:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、25-300mgのウリジンおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤4:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、25-300mgのスクラロースおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤4a:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、25-300mgのスクラロースおよび2-6 mlのエタノールを、1:1:1のパクリタキセル:PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド:スクラロースの質量比で、混合した。
製剤4b:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、25-300mgのスクラロースおよび2-6 mlのエタノールを、1:1:2のパクリタキセル:PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド:スクラロースの質量比で、混合した。
製剤5:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、25-300mgのクレアチニンおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤6:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのPEG6カプリル酸/カプリン酸グリセリド、25-300mgのウラシルおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤7:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのC6-セラミドおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤8:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのモノラウリン、25-300mgのスクラロースおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤9:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのスクラロースおよび2-6 mlのエタノールを混合した。
製剤10:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのモノカプリル酸/カプリン酸PEG8および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤11:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのモノカプリル酸/カプリン酸PEG8、25-300mgのスクラロースおよび1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤12:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのチミジン、および1-6 ml(96/4 v/v)のTHF/水を混合した。
製剤13:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのウリジン、および1-6 ml(96/4 v/v)のTHF/水を混合した。
製剤14:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのカフェイン、および1-6 ml(96/4 v/v)のTHF/水を混合した。
製剤15:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgの18Crown6、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤16:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgの18Crown6、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤17:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、10-100mgの18Crown6、10-100mgのペンタエリスリトールエトキシレート(15/4)、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤18:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのペンタエリスリトールエトキシレート(15/4)、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤19:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのトリメチルプロパンエトキシレート(Mw〜1014))、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤20:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのペンタエリスリトールエトキシレート(3/4)、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤21:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgの15Crown5、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤22:25-100 mg(0.03-0.12 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのチミジン、および1-6 ml(90/10 v/v)のTHF/水を混合した。
製剤23:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、5-75mgのペンタエリスリトールエトキシレート(15/4)、10-200mgのペンタエリスリトールエトキシレート(3/4)、および1-6 mlのエタノールを混合した。
製剤24:50-150 mg(0.06-0.18 mmole)のパクリタキセル、25-300mgのトリメチルプロパンエトキシレート(Mw〜170))、および1-6 mlのエタノールを混合した。
21個のバルーンカテーテル(12:直径4mmおよび長さ40mm、6:直径8mmおよび長さ40mm、3:直径20mmおよび長さ50mm)を1〜2気圧まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。次に、バルーン表面の1平方ミリメートル当たり2〜4マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜6)を用いてバルーンをコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
この研究のために、雄性イヌを使用した。薬物コーティングされたバルーン処置の前に、尿道処置部位の内径を測定するためにベースラインの尿道図を撮影した。実施例2で調製された薬物コーティングされたバルーンカテーテルを、骨盤、尿道球、および陰茎骨の直ぐ近位の遠位尿道において、重複しない処置で使用した。陰茎骨尿道は、処置されなかった。処置部位の直径は、約3.5〜4.5mmであった。バルーンカテーテルは、前立腺尿道バルーンの公称オーバーストレッチ比(overstretch ratio)(公称膨張圧でのバルーン直径と尿道直径の比)が約4〜6となるように選択された。前部尿道については、バルーンカテーテルは、公称オーバーストレッチ比が約1.8〜2.3となるように選択された。カテーテルを挿入する前に、約5mLの生理食塩水を用いて尿道を洗い流した。直径18〜20mmのバルーンを前立腺尿道で膨張させ、8mmのバルーンを前部尿道で膨張させた。直径18〜20mmのバルーンを、処置部位にて4気圧まで10分間膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。直径8mmのバルーンを、処置部位にて12気圧まで10分間膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。直径20mmのバルーンの膨張したオーバーストレッチ比(膨張した直径と尿道直径の比)は、4.4〜6.3であった。膨脹した直径8mmのバルーンのオーバストレッチ比は、2.0〜2.5であった。屠殺した動物の処置された尿道組織中の薬物量を4時間後および1日後に測定し、使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析した。
製剤4aを用いた、実施例3の前立腺尿道サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、4時間にて0.4μg/gであった。製剤4aを用いた、実施例3の前立腺サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、4時間にて0.367μg/gであった。製剤4bを用いた、実施例3の骨盤尿道サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、4時間にて11.7μg/gであった。製剤4aを用いた、実施例3の尿道球サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、4時間にて25.2μg/gであった。製剤4aを用いた、実施例3の前立腺尿道サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、0.586μg/gであった。製剤4aを用いた、実施例3の前立腺サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、0.429μg/gであった。製剤4bを用いた、実施例3の骨盤尿道サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、26.6μg/gであった。製剤4aを用いた、実施例3の遠位尿道サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、2.04μg/gであった。製剤4aを用いた、実施例3のサンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての残留バルーン含量は、45〜87%の範囲であった。
23個のバルーンカテーテル(12:直径8mmおよび長さ40mm、6:直径10mmおよび長さ40mm、4:直径12mmおよび長さ30mm、および3:直径10mmおよび長さ30mm)を公称膨張圧の50%まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。次に、バルーン表面の1平方ミリメートル当たり2マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜6)を用いてバルーンをコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
この研究のために、雄性イヌを使用した。薬物コーティングされたバルーン処置の前に、尿道処置部位の内径を測定するためにベースラインの逆行性尿道図を撮影した。実施例5で調製された薬物コーティングされたバルーンカテーテルを、前立腺、骨盤、尿道球、および陰茎骨の直ぐ近位の遠位尿道において、重複しない処置で使用した。陰茎骨尿道は、処置されなかった。処置部位の直径は、約2.1〜8.5mmであった。バルーンカテーテルは、前立腺尿道バルーンの公称オーバーストレッチ比(公称膨張圧でのバルーン直径と尿道直径の比)が約1.7〜3.4となるように選択された。前部尿道については、バルーンカテーテルは、公称オーバーストレッチ比が約1.8〜2.3となるように選択された。カテーテルを挿入する前に、約5mLの生理食塩水を用いて尿道を洗い流した。直径12mmのバルーンを前立腺尿道で膨張させ、直径8および10mmのバルーンを前部尿道で膨張させた。直径12mmのバルーンを、処置部位にて9気圧まで10分間膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。直径8mmのバルーンを、処置部位にて10気圧まで10分間膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。直径12mmのバルーンのオーバーストレッチ比(膨張した直径と尿道直径の比)は、2.0〜3.0であった。直径8および10mmのバルーンのオーバストレッチ比は、1.3〜4.0であった。屠殺した動物の処置された尿道組織中の薬物量を1日および7日後に測定し、使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析した。
実施例6のサンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、4〜176μg/gおよび第7日において、0.003〜23μg/gであった。実施例6のサンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての残留バルーン含量は、5〜98%の範囲であった。
108個のバルーンカテーテル(42:直径8mmおよび長さ20mm、27:直径10mmおよび長さ40mm、25:直径12mmおよび長さ40mm、5:直径8mmおよび長さ55mm、9:直径12mmおよび長さ55mm)を公称膨張圧の50%まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。次に、バルーンを2つのグループに分けた;バルーン表面の1平方ミリメートルあたり2マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1の製剤1および製剤4を用いて一方の群をコーティングし、バルーン表面の1平方ミリメートルあたり4マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1の同じ製剤を用いてもう一方の群をコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
この研究のために、雄性イヌを使用した。薬物コーティングされたバルーン処置の前に、尿道処置部位の内径を測定するためにベースラインの逆行性尿道図を撮影した。実施例8で調製された薬物コーティングされたバルーンカテーテルを、前立腺、骨盤、尿道球、および陰茎骨の直ぐ近位の遠位尿道において、重複しない処置で使用した。陰茎骨尿道は、処置されなかった。処置部位の直径は、約2.6〜7.7mmであった。バルーンカテーテルは、前立腺尿道バルーンの公称オーバーストレッチ比(公称膨張圧でのバルーン直径と尿道直径の比)が約2〜4となるように選択された。前部尿道については、バルーンカテーテルは、公称オーバーストレッチ比が約1.8〜2.3となるように選択された。カテーテルを挿入する前に、約5mLの生理食塩水を用いて尿道を洗い流した。直径8および12mmのバルーンを前立腺尿道で膨張させ、直径8mmのバルーンを前部尿道で膨張させた。前立腺尿道バルーンを、処置部位にて6〜9気圧まで10分間膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。直径8mmのバルーンを、処置部位にて10気圧まで10分間膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。前立腺尿道バルーンのオーバーストレッチ比(バルーン直径と尿道直径の比)は、2.0〜5.1であった。前部尿道バルーンのオーバストレッチ比は、1.4〜2.6であった。屠殺した動物の尿道直径および処置された尿道組織中の薬物量を1、7および28日後に測定し、使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析した。28日目に、組織学的評価のためにサンプルを採取して、薬物コーティングされたバルーン組織をプレーン旧式のバルーンおよび未処理組織と比較した。
実施例9のサンプルからのイヌ組織平均薬物濃度は、第1日において、582μg/g、第7日において、0.347μg/g、第28日において、4μg/gであった。実施例9の2μg/gおよび4μg/gの用量密度の製剤1サンプルからのイヌ組織平均薬物濃度は、第28日において、それぞれ20.34μg/gおよび0.73μg/gであった。実施例9の2μg/gおよび4μg/gの用量密度の製剤4サンプルからのイヌ組織平均薬物濃度は、第28日において、それぞれ0.01μg/gおよび1.20μg/gであった。実施例9のサンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての残留バルーン含量は、0〜60%の範囲であった。2μg/gおよび4μg/gの用量密度の製剤1サンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての平均残留バルーン含量は、それぞれ、11.5%および2.4%であった。治療時の尿道直径をマイナスした第28日における処置部位の尿道直径は、1.6mmから4.4mmの内腔損失までの範囲であった。組織学的サンプルの検査では、薬物コーティングされたバルーン処置、プレーンバルーン処置、および未処置の組織の間に、識別可能な差異は見られなかった。
40個のバルーンカテーテル(20:直径6mmおよび長さ20mm、20:直径8mmおよび長さ20mm)を公称膨張圧の50%まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。次に、バルーンを2つのグループに分けた;バルーン表面の1平方ミリメートルあたり3.5マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜6)を用いて一方の群をコーティングし、バルーン表面の1平方ミリメートルあたり10マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜6)を用いてもう一方の群をコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
この実験のために、尿管へのより容易な接近を可能にするために、雌性ブタを用いた。薬物コーティングされたバルーン処置の前に、処置前に尿管および尿道処置部位の内径を測定するために、ベースライン尿管図および尿道図を撮影した。処置部位の直径は、約4.0〜6.0mmであった。バルーンカテーテルは、尿管バルーンの公称オーバーストレッチ比(公称膨張圧でのバルーン直径と尿道直径の比)が約1.2〜1.7となるように選択された。尿道については、バルーンカテーテルは、尿管バルーンの公称オーバーストレッチ比が約1.8〜2.3となるように選択された。実施例11で調製された薬物コーティングされたバルーンカテーテルを、重複しない処置で使用した。制御された実験を行って、2つの手順パラメータ:バルーン対尿道オーバーストレッチ、膨張時間;および1つの製品設計特徴:薬物用量密度を調べた。1日後に、犠牲動物の処置された尿道組織における薬物の量を測定した。使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析し、使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析した。
実施例12のサンプルからのブタ組織平均薬物濃度は、第1日において、12.5μg/gであった。実施例12のサンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての残留バルーン含量は、1〜52%の範囲であった。
87個のバルーンカテーテル(37:直径12mmおよび長さ20mm、50:直径8mmおよび長さ20mm)を公称膨張圧の50%まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。次に、バルーンを2つのグループに分けた;バルーン表面の1平方ミリメートルあたり3.5マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜6)を用いて一方の群をコーティングし、バルーン表面の1平方ミリメートルあたり10マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜6)を用いてもう一方の群をコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
この研究のために、雄性ブタを使用した。薬物コーティングされたバルーン処置の前に、尿道処置部位の内径を測定するためにベースラインの尿道図を撮影した。実施例14で調製された薬物コーティングされたバルーンカテーテルを、重複しない処置で使用した。膨張の前に、5〜10mLの生理食塩水を使用して尿道を洗い流した。制御された実験を実施して、二重膨張および薬物用量密度が、処置された尿道組織の薬物の量に及ぼす影響を調べた。組織薬物含量を1日後および28日後に測定し、使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析した。28日目に組織学的サンプルを採取して、2つの異なる薬物用量密度カテーテル群を比較した。
実施例14のサンプルからのブタ組織平均薬物濃度は、第1日において、83 ng/g、第28日において、2.5 ng/gであった。実施例14のサンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての残留バルーン含量は、19〜73%の範囲であった。
87個のバルーンカテーテル(57:直径8mmおよび長さ20mm、14:直径20mmおよび長さ60mm)を公称膨張圧の50%まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。バルーン表面の1平方ミリメートルあたり3.5マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜6)を用いてバルーンをコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
この研究のために、雄性イヌを使用した。これらの処置は、外径2.4mmの内視鏡を用い、直接視覚化のもとに行った。内視鏡は、視界から視覚障害物を洗い流すように、一定の生理食塩水潅注を利用したので、治療ゾーンは常に絶え間なく洗い流された。処置の第1段階では、前立腺尿道、中位尿道、および遠位尿道で切断バルーン(バルーンの長さに沿って長手方向に延びるブレードを有するバルーンカテーテル)を使用した。次に、コーティングされていないバルーンを用いて、切断バルーンが用いられた処置位置を拡張した。次に、薬物コーティングされたバルーン処置の前に、尿道処置部位の内径を測定するためにベースラインの尿道図を撮影した。最後に、実施例17で調製された薬物コーティングされたバルーンカテーテルおよびコーティングされていないバルーンカテーテル(コントロールとして)を用いた。直径20mmのバルーンを前立腺尿道で用い、直径8mmのバルーンを前部尿道で用いた。前立腺尿道バルーンを、処置部位にて2分間、4〜5気圧まで膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。直径8mmのバルーンを、処置部位にて2分間、10気圧まで膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。前立腺尿道バルーンのオーバーストレッチ比(バルーン直径と尿道直径の比)は、2.9〜9.7であった。前部尿道バルーンのオーバストレッチ比は、1.3〜3.8であった。組織薬物含量を3日後、7日後、および28日後に測定し、使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析した。組織学的サンプルを採取して、3日目および28日目に、組織学的評価のためにサンプルを採取して、直接薬物コーティングされたバルーン処置を、カッティングバルーン処置に続く薬物コーティングされたバルーン処置と比較した。
実施例18のサンプルからのイヌ組織平均薬物濃度は、第3日において、100μg/g、第7日において、62μg/g、第28日において、33μg/gであった。実施例18のサンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての平均残留バルーン含量は、2〜50%の範囲であった。
37個のバルーンカテーテル(直径8mmおよび長さ30mm)を3気圧まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。バルーン表面の1平方ミリメートルあたり2.5マイクログラムのパクリタキセルを達成するのに十分なコーティング溶液で、製剤18、19、および23を用いてバルーンをコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
この研究のために、雄性イヌを使用した。薬物コーティングされたバルーン処置の前に、尿道処置部位の内径を測定するためにベースラインの尿道図を撮影した。処置部位の直径は、約3.5〜4.5mmであった。バルーンカテーテルは、前部尿道バルーンの公称オーバーストレッチ比(公称膨張圧でのバルーン直径と尿道直径の比)が約1.8〜2.3となるように選択された。実施例20で調製された薬物コーティングされたバルーンカテーテルを、骨盤、尿道球、および陰茎骨の直ぐ近位の遠位尿道において、重複しない処置で使用した。陰茎骨尿道は、処置されなかった。カテーテルを挿入する前に、約5mLの生理食塩水を用いて尿道を洗い流した。直径8mmのバルーンを、処置部位にて12気圧まで2分間膨張させて、薬物および添加剤を放出させ、次いで、収縮させてイヌから引き抜いた。前部尿道バルーンの膨張したオーバーストレッチ比(膨張した直径と尿道直径の比)は、2.0〜2.5であった。組織薬物量を1日後に測定し、使用後のバルーン上に残っている残留薬物を分析した。
実施例21の骨盤尿道サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、0.305、1.17、17.3、33.4μg/gであった。実施例21の尿道球サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、0.28、4.31、44.5、57.8μg/gであった。実施例21の遠位尿道サンプルからのイヌ組織薬物濃度は、第1日において、7.37、38.9、238、268μg/gであった。製剤18、19、および23からの平均薬物濃度は、第1日において、それぞれ、6.5、33.6、および137.7μg/gであった。実施例21のサンプルからの元の薬物充填量のパーセントとしての残留バルーン含量は、20.4〜81.7%の範囲であった。製剤18、19、および23からの元の薬物充填量のパーセントとしての平均残留バルーン含量は、それぞれ、57.7%、68.7%、および51.9%であった。
49個のバルーンカテーテル(31:直径8mmおよび長さ30mm、6:直径10mmおよび長さ20mm、13:直径12mmおよび長さ20mm)を3気圧まで膨張させ、バルーン表面を洗浄するためにエタノールで拭いた。バルーン表面の1平方ミリメートルあたり2.5または3.5マイクログラムのパクリタキセルのいずれかを達成するのに十分なコーティング溶液で、実施例1のさまざまな製剤(1〜34)を用いてバルーンをコーティングした。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳み、収納し、Tyvekパウチ中にパッケージングし、動物試験用調製においてエチレンオキシド滅菌した。
温度制御された水浴の中に置かれた長さ10インチ×2インチの円筒形容器からなるベンチトップ薬物放出装置を開発した。円筒形容器を0.9%生理食塩水で満たし、試験のために37℃に維持した。長さ13cmの8フレンチ(すなわち、ここで、3フレンチは1mmである)の導入シースが、円筒形容器の頂部を貫通し、円筒形容器にバルーンカテーテルを通すための導管として使用された。実施例22で開発されたサンプルを個々に円筒容器に通し、そこで1分間浸漬した後、10気圧まで1分間膨張させた後、引き抜いた。バルーン上の残りの薬物を分析して、どれくらいの薬物が放出されたかを決定した。この試験中に放出された薬物の量は、37%〜97%の範囲であった。
以下に例示的な実施形態を提供するが、その番号付けは、重要度を指定するものとして解釈されるべきではない:
実施態様1は、バルーンの外面を覆うコーティング層を含む、非血管内腔の標的部位に治療剤を送達するためのバルーンカテーテルであって、
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリレート、PEG8カプリレート、PEGカプレート、PEGカプロエート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6、15-クラウン-5、12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択される、バルーンカテーテルを提供する。
水、生理食塩水、または少なくとも1つの水溶性添加剤を含む水溶液で非血管内腔を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆うコーティング層を含むバルーンカテーテルを、直径を有する非血管内腔における狭窄の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、少なくとも1種の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリレート、PEG8カプリレート、PEGカプレート、PEGカプロエート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6、15-クラウン-5、12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での非血管内腔における狭窄の壁に接触するまでバルーンを膨張させること;
膨張期間後にバルーンを収縮させること(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
非血管内腔における狭窄からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法を提供する。
水、生理食塩水、または少なくとも1つの添加剤を含む水溶液で前立腺を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆うコーティング層を備えるバルーンカテーテルを前立腺の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリレート、PEG8カプリレート、PEGカプレート、PEGカプロエート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6、15-クラウン-5、12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での良性前立腺肥大または前立腺がんの壁に接触するまでバルーンを膨張させ;
膨張期間後にバルーンを収縮させ(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
前立腺からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法を提供する。
水、生理食塩水、または少なくとも1つの添加剤を含む水溶液で尿道狭窄を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆うコーティング層を備えるバルーンカテーテルを尿道狭窄の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリレート、PEG8カプリレート、PEGカプレート、PEGカプロエート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6、15-クラウン-5、12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の疎水性治療剤の重量比が、約0.05〜約20であり;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での尿道狭窄の壁に接触するまでバルーンを膨張させ;
膨張期間後にバルーンを収縮させ(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
尿道からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法を提供する。
水、生理食塩水、または少なくとも1つの添加剤を含む水溶液で食道狭窄を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆うコーティング層を備えるバルーンカテーテルを食道狭窄の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリレート、PEG8カプリレート、PEGカプレート、PEGカプロエート、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6、15-クラウン-5、12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の疎水性治療剤の重量比が、約0.05〜約20であり;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での食道狭窄の壁に接触するまでバルーンを膨張させ;
膨張期間後にバルーンを収縮させ(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
食道からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法を提供する。
Claims (57)
- バルーンの外面を覆うコーティング層を含む、非血管内腔の標的部位に治療剤を送達するためのバルーンカテーテルであって、
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリル酸塩、PEG8カプリル酸塩、PEGカプリン酸塩、PEGカプロン酸塩、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6,15-クラウン-5,12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択される、バルーンカテーテル。 - 1種以上の水溶性添加剤が、バルーンからの疎水性治療剤の迅速な放出を促進し、それによって、迅速放出が、バルーンが非血管内腔の標的部位にて約0.1分〜10分の膨張時間の間に膨張し、その後、内腔から引き抜かれた後にバルーン上に残っている疎水性治療剤の残留薬物量を包含する、請求項1のバルーンカテーテル。
- 残留薬物量が、初期薬物負荷の約70%以下である、請求項2のバルーンカテーテル。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1マイクログラム〜約20マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項1のバルーンカテーテル。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約2〜約6マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項1のバルーンカテーテル。
- 非血管内腔が、食道、気道、副鼻腔、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔のうちの1つである、請求項1のバルーンカテーテル。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の疎水性治療剤の重量比が、約0.05〜約20である、請求項1のバルーンカテーテル。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の疎水性治療剤の重量比が、約2〜約である、請求項1のバルーンカテーテル。
- バルーンカテーテルが、3気圧(304 kPa)に等しいか、またはより大きい、および30気圧(3040 kPa)に等しいか、またはより小さい1つ以上の圧力にて、非血管内腔直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項1のバルーンカテーテル。
- バルーンカテーテルが、約6気圧(608 kPa)にて、非血管内腔直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項1のバルーンカテーテル。
- バルーンカテーテルが、拡張されていない非血管内腔直径に対して、約1.01〜約30である公称膨張バルーン直径の比を有する、請求項1のバルーンカテーテル。
- バルーンカテーテルが、非血管内腔が水、生理食塩水溶液、または少なくとも1つの水溶性添加剤を含む水溶液で洗い流された後に、非血管内腔の標的部位に治療剤を送達するためのものである、請求項1のバルーンカテーテル。
- 非血管内腔における狭窄の治療方法であって、
水、生理食塩水、または少なくとも1つの水溶性添加剤を含む水溶液で非血管内腔を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆おうコーティング層を含むバルーンカテーテルを、直径を有する非血管内腔における狭窄の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、少なくとも1種の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリル酸塩、PEG8カプリル酸塩、PEGカプリン酸塩、PEGカプロン酸塩、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6,15-クラウン-5,12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での非血管内腔における狭窄の壁に接触するまでバルーンを膨張させること;
膨張期間後にバルーンを収縮させること(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
非血管内腔における狭窄からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法。 - 1種以上の水溶性添加剤が、膨張期間中の標的部位におけるバルーンからの疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、請求項13の方法。
- バルーンが、引き抜き後に残留薬物量をその上に有する、請求項13の方法。
- 非血管内腔における狭窄が、尿道狭窄、良性前立腺肥大(BPH)狭窄、尿管狭窄、食道狭窄、洞狭窄、および胆道狭窄のうちの1つである、請求項13の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の治療剤の重量比が、約0.05〜約20である、請求項13の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の疎水性治療剤の重量比が、約2〜約6である、請求項13の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1マイクログラム〜約20マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項13の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1〜約6マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項13の方法。
- バルーンが、引き抜き後に、初期薬物負荷の約70%未満の残留薬物量を有する、請求項13の方法。
- バルーンカテーテルが、3気圧(304 kPa)に等しいか、またはより大きい、および30気圧(3040 kPa)に等しいか、またはより小さい1つ以上の圧力にて、拡張されていない非血管内腔直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項13の方法。
- バルーンカテーテルが、約6気圧(608 kPa)にて、拡張されていない非血管内腔直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項の13-22いずれか1つの方法。
- バルーンカテーテルが、拡張されていない非血管内腔直径に対して、約1.01〜約30である公称膨張バルーン直径の比を有する、請求項13のバルーンカテーテル。
- 良性前立腺肥大および前立腺がんの少なくとも1つの治療方法であって、
水、生理食塩水、または少なくとも1つの添加剤を含む水溶液で前立腺を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆うコーティング層を備えるバルーンカテーテルを前立腺の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリル酸塩、PEG8カプリル酸塩、PEGカプリン酸塩、PEGカプロン酸塩、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6,15-クラウン-5,12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での良性前立腺肥大または前立腺がんの壁に接触するまでバルーンを膨張させ;
膨張期間後にバルーンを収縮させ(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
前立腺からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法。 - 1種以上の水溶性添加剤は、膨張期間中の標的部位におけるバルーンからの疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、請求項25の方法。
- バルーンが、引き抜き後に残留薬物量をその上に有する、請求項25の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の治療剤の重量比が、約0.05〜約20である、請求項25の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の治療剤の重量比が、約2〜約6である、請求項25の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1マイクログラム〜約20マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項25の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1〜約6マイクログラムの疎水性治療剤であり;および残留薬物量が、初期薬物負荷の約70%以下である、請求項25の方法。
- 膨張中に、バルーンカテーテルが、標的部位における良性前立腺肥大または前立腺がんの拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張バルーン直径の比を有する、請求項25の方法。
- バルーンカテーテルが、3気圧(304 kPa)に等しいか、またはより大きい、および30気圧(3040 kPa)に等しいか、またはより小さい1つ以上の圧力にて、標的部位における良性前立腺肥大または前立腺がんの拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項25の方法。
- バルーンカテーテルが、約6気圧(608 kPa)にて、標的部位における良性前立腺肥大または前立腺がんの拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項25の方法。
- バルーンカテーテルが、標的部位における良性前立腺肥大または前立腺がんの拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である公称膨張バルーン直径の比を有する、請求項25の方法。
- 尿道狭窄の治療方法であって、
水、生理食塩水、または少なくとも1つの添加剤を含む水溶液で尿道狭窄を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆うコーティング層を備えるバルーンカテーテルを尿道狭窄の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびそれらの組み合わせから選択され;
水溶性添加剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリル酸塩、PEG8カプリル酸塩、PEGカプリン酸塩、PEGカプロン酸塩、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6,15-クラウン-5,12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の疎水性治療剤の重量比が、約0.05〜約20であり;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での尿道狭窄の壁に接触するまでバルーンを膨張させ;
膨張期間後にバルーンを収縮させ(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
尿道からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法。 - 1種以上の水溶性添加剤が、膨張期間中の標的部位におけるバルーンからの疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、請求項36の方法。
- バルーンが、引き抜き後に、初期薬物負荷の約70%未満の残留薬物量を有する、請求項36の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の治療剤の重量比が、約0.5〜約8である、請求項36の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の治療剤の重量比が、約2〜約6である、請求項36の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1〜約20マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項36の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1〜約6マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項36の方法。
- 膨張中に、バルーンカテーテルが、標的部位における尿道狭窄の拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張バルーン直径の比を有する、請求項36の方法。
- バルーンカテーテルが、3気圧(304 kPa)に等しいか、またはより大きい、および30気圧(3040 kPa)に等しいか、またはより小さい1つ以上の圧力にて、標的部位における尿道狭窄の拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項36の方法。
- バルーンカテーテルが、約6気圧(608 kPa)にて、標的部位における尿道狭窄の拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項36の方法。
- バルーンカテーテルが、標的部位における尿道狭窄の拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である公称膨張バルーン直径の比を有する、請求項36の方法。
- 食道狭窄の治療方法であって、
水、生理食塩水、または少なくとも1つの添加剤を含む水溶液で食道狭窄を洗い流すこと;
バルーンおよびバルーンの外面を覆うコーティング層を備えるバルーンカテーテルを食道狭窄の標的部位に挿入すること;
コーティング層が、1種以上の水溶性添加剤、および疎水性治療剤の初期薬物負荷を含み;
疎水性治療剤が、N-アセチルグルコサミン、N-オクチル-D-グルコンアミド、N-ノナノイル-N-メチルグリカミン、N-オクタノイル-N-メチルグルタミン、C6-セラミド、ジヒドロ-C6-セラミド、セラブロシド、スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ラクトセレブロシド、N-アセチル-D-スフィンゴシン、N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン、N-オクタノイル-D-スフィンゴシン、N-ラウロイル-D-スフィンゴシン、N-パルミトイル-D-スフィンゴシン、N-オレオイル-D-スフィンゴシン、PEGカプリル酸/カプリン酸ジグリセリド、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEGカプリル酸塩、PEG8カプリル酸塩、PEGカプリン酸塩、PEGカプロン酸塩、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン、モノカプリン、モノカプリリン、モノミリスチン、モノパルミトレイン、モノオレイン、クレアチン、クレアチニン、アグマチン、シトルリン、グアニジン、スクラロース、アスパルテーム、ヒポキサンチン、テオブロミン、テオフィリン、アデニン、ウラシル、ウリジン、グアニン、チミン、チミジン、キサンチン、キサントシン、キサントシンモノホスフェート、カフェイン、アラントイン、(2-ヒドロキシエチル)尿素、N,N’-ビス(ヒドロキシメチル)尿素、ペンタエリスリトールエトキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート、ペンタエリスリトールプロポキシレート/エトキシレート、グリセロールエトキシレート、グリセロールプロポキシレート、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、クラウンエーテル、18-クラウン-6,15-クラウン-5,12-クラウン-4、およびそれらの組み合わせから選択され;
コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の疎水性治療剤の重量比が、約0.05〜約20であり;
膨張期間中、コーティング層が標的部位での食道狭窄の壁に接触するまでバルーンを膨張させ;
膨張期間後にバルーンを収縮させ(ここで、膨張期間は0.1分〜10分である);および
食道からバルーンカテーテルを引き抜くこと;
を含む方法。 - 1種以上の水溶性添加剤が、膨張期間中の標的部位におけるバルーンからの疎水性治療剤の迅速な放出を促進する請求項47の方法。
- バルーンが、引き抜き後に、初期薬物負荷の約70%未満の残留薬物量を有する、請求項47の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の治療剤の重量比が、約0.5〜約8である、請求項47の方法。
- コーティング層中の1種以上の水溶性添加剤の総重量に対するコーティング層中の治療剤の重量比が、約2〜約6である、請求項47の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1〜約20マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項47の方法。
- 初期薬物負荷が、バルーンの1平方ミリメートル当たり約1〜約6マイクログラムの疎水性治療剤である、請求項47の方法。
- 膨張中に、バルーンカテーテルが、標的部位における食道狭窄の直径に対して、約1.01〜約30である膨張バルーン直径の比を有する、請求項47の方法。
- バルーンカテーテルが、3気圧(304 kPa)に等しいか、またはより大きい、および30気圧(3040 kPa)に等しいか、またはより小さい1つ以上の圧力にて、標的部位における食道狭窄の拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項47の方法。
- バルーンカテーテルが、約6気圧(608 kPa)にて、標的部位における食道狭窄の拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である膨張したバルーン直径の比を有する、請求項47の方法。
- バルーンカテーテルが、標的部位における食道狭窄の拡張されていない直径に対して、約1.01〜約30である公称膨張バルーン直径の比を有する、請求項47の方法。
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