JP2019198860A - リポソームの製造方法および製造装置 - Google Patents
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Description
密閉容器内において、二酸化炭素流体および水を含有するバッチ混合物の存在下でリン脂質を含む原料に超音波を照射する工程
を含み、
該超音波が、該密閉容器内で鉛直方向に指向するように取り付けられた超音波振動子の振動部分から、該原料および該バッチ混合物に対して直接的かつ一軸方向に照射される。
二酸化炭素流体および水を含有するバッチ混合物ならびにリン脂質を含む原料を含む密閉可能な容器と、
該密閉可能な容器に取り付けられたホーン型超音波振動子であって、該ホーン型超音波振動子の振動部分が該密閉可能な容器内に貫設されておりかつ鉛直方向に指向して配置されている、ホーン型超音波振動子と、
を備える。
本実施例においては、図1に示すリポソーム製造装置100を組み立てて用いた。
本実施例では、リン脂質として、以下を使用した:
大豆由来レシチン(富士フィルム和光純薬株式会社製)、
水素添加大豆ホスファチジルコリン(COATSOME:日油株式会社製)、
ジミリストイルホスファチジルコリン(Anatrace:日油株式会社製)、
L−α−ホスファチジルコリンジパミルトイル(富士フィルム和光純薬株式会社製)、
L−α−ホスファチジルDL−グリセロール(富士フィルム和光純薬株式会社製)。
図4:大豆由来レシチン;
図5:水素添加大豆ホスファチジルコリン;
図6:ジミリストイルホスファチジルコリン;
図7:L−α−ホスファチジルコリンジパミルトイル:および
図8:L−α−ホスファチジルDL−グリセロール。
実施例1で使用したのと同じ大豆由来レシチンを有機溶剤(クロロホルム:メタノール=2:1(体積比))に完全に溶解させて、0.025g/10mL(クロロホルム:メタノール=2:1(体積比))リポソーム原料溶液を調製した。ロータリーエバポレーターを用い、減圧乾燥して有機溶剤を完全に留去し、なす型フラスコの底面に脂質薄膜を生成させた。60℃に設定した恒温槽中になす型フラスコの底を付けてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を10mL加えて、よくなじませた。次いで、ボルテックスの機械的振動により脂質薄膜をはがし、リポソームを分散させた。溶液中の粒子径を実施例1と同様に測定した。
実施例1の手順にてリポソームを製造する際の操作因子によって、リポソーム生成量およびリポソーム平均粒子径が変化するかどうかを確認した。操作因子としては、温度、水量、リン脂質量、超音波照射時間の4つの因子について確認した。操作因子以外の条件は、水量25mL、リン脂質量1mM、温度25℃、超音波照射回数5回として実験を行い、リン脂質としては大豆由来レシチンを使用した。
本実施例では、リン脂質として、実施例1と同様の大豆由来レシチンを使用し、そしてリポソームの内包目的物質として、以下の薬剤物質を使用した:
クロモグリク酸ナトリウム(富士フィルム和光純薬株式会社製)、
L−システイン(富士フィルム和光純薬株式会社製)、
L(+)−アスコルビン酸(富士フィルム和光純薬株式会社製)および
ロラタジン(LKT Laboratories製)をそれぞれ使用した。
Abs:吸光度[−](Abs=−log(透過光強度/入射光強度)
ε:モル吸光係数[L/mol・cm]
c:モル濃度[mol/L]
l:光路長[cm]=1.3cm)
検量線の結果よりε=9.32×103L/mol・cm、
Mw=512.33g/mol、
極大吸収波長=325nmであり、
薬剤内包率を算出すると、
薬剤量=0.1276g、水量=25mL、Abs=0.7708より、(100倍希釈)
ntotal=2.49×10−4mol、nout=1.69×10−4molであり、薬剤内包率=36%であった。
検量線の結果よりε=9.02×103L/mol・cm、
Mw=176.12g/mol、
極大吸収波長=265nmであり、
薬剤内包率を算出すると、
薬剤量=0.1068g、水量=25mL、Abs=1.4337より、(100倍希釈)
ntotal=5.0×10−4mol、nout=3.05×10−4molであり、薬剤内包率=38.9%であった。
検量線の結果よりε=5.63×103L/mol・cm、
Mw=382.88g/mol、
極大吸収波長=247.5nmであり、
薬剤内包率を算出すると、
薬剤量=0.1490g、水量=25mL、Abs=1.3400より、(100倍希釈)
ntotal=3.9×10−4mol、nout=0.458×10−4molであり、薬剤内包率=88.3%であった。
比較のため、以下の手順を用いる従来法のリピドフィルム法にて、リポソーム内への薬剤の封入を行った。有機溶剤(クロロホルム:メタノール=2:1(体積比))に大豆由来レシチン1mMを完全に溶解させて、0.025g/10mL(クロロホルム:メタノール=2:1(体積比))のリポソーム原料溶液を調製した。ロータリーエバポレーターを用い、減圧乾燥して有機溶剤を完全に留去し、なす型フラスコの底面に脂質薄膜を形成させた。60℃に設定した恒温槽中になす型フラスコの底を付けて10mLのPBSおよび薬剤(クロモグリク酸ナトリウム)10mMを加えて、よくなじませた。次いで、ボルテックスの機械的振動により脂質薄膜をはがし、リポソームを分散させた。
薬剤量=0.1317g、水量=25mL、Abs=0.7746より、(100倍希釈)
ntotal=2.58×10−4mol、nout=1.60×10−4molであり、薬剤内包率=38%であった。
リン脂質として、大豆由来レシチンとPEG修飾型リン脂質(DSPE−PEG2000:日油株式会社製)とが1:0.1のモル比で混合したもの、薬剤としてクロモグリク酸ナトリウムを用い、実施例2のリポソーム製造手順において、水量25mL、リン脂質量1mM、薬剤濃度10mM、温度25℃、超音波照射回数5回で行った。
図20:実施例2のクロモグリク酸ナトリウム内包レシチンリポソーム(レシチンリポソーム);
図21:実施例3のリポソーム(DSPE−PEG混合リポソーム)。
薬剤量=0.1264g、水量=25mL、Abs=0.8278より、(100倍希釈)
ntotal=2.45×10−4mol、nout=1.71×10−4molであり、薬剤内包率=30%であった。
細胞株から培養したマクロファージにリポソームを接触させることにより、貪食が起こるかどうかを確認した。
リン脂質として、(i)大豆由来レシチンのみ、または(ii)大豆由来レシチンとPEG修飾型リン脂質(DSPE−PEG2000)とが1:0.1のモル比で混合したものを用い、そして内包目的物質の薬剤として塩素化亜鉛フタロシアニン0.01734gを用い、実施例2のリポソーム製造手順において、水量25mL、リン脂質量1mM、温度40℃、超音波照射回数5回で行った。
図23:塩素化亜鉛フタロシアニン;
図24:(i)大豆由来レシチンのみ(レシチンリポソーム);
図25:(ii)大豆由来レシチンとPEG修飾型リン脂質との混合物(DSPE−PEG混合リポソーム)。
超音波直接照射、超音波間接照射および超音波未照射の間で製造されたリポソームの濃度及び個数を対比し、リポソームの製造効率について検討した。
110 昇圧部
112 二酸化炭素ボンベ
114 乾燥管
116 冷却ユニット
118 フィルター
120 昇圧用ポンプ
121 圧力調節弁
122 圧力計
124 安全弁
130 リポソーム生成部
132 恒温水槽
134 ヒーター
136 逆止弁
138 密閉可能な容器(高圧セル)
140 ホーン型超音波振動子(ホーン)
141 振動部分
142 超音波振動電源
144 測温部
148 圧力計
160 回収部
162 加熱管
164 膨張弁
166 流量計
168,170 空気恒温槽
172,174 トラップ
131,137,161,173 ストップバルブ
202 二酸化炭素流体相
204 水相
205 バッチ混合物
206 リン脂質を含む原料
208 界面
212 対流
Claims (12)
- リポソームの製造方法であって、
密閉容器内において、二酸化炭素流体および水を含有するバッチ混合物の存在下でリン脂質を含む原料に超音波を照射する工程
を含み、
該超音波が、該密閉容器内で鉛直方向に指向するように取り付けられた超音波振動子の振動部分から、該原料および該バッチ混合物に対して直接的かつ一軸方向に照射される、方法。 - 前記超音波の照射が常圧よりも高い圧力下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記常圧よりも高い圧力が5MPa〜8MPaである、請求項2に記載の方法。
- 前記超音波振動子の前記振動部分が前記密閉容器内の略中央に鉛直方向に指向して配置されている、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記超音波振動子の前記振動部分が超音波振動ホーンである、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記原料が、リポソームへの内包を目的とする内包物質をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記リン脂質が、親水性ポリマーで修飾されたリン脂質を含む、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記密閉容器内に有機溶剤を含んでいない、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- リポソームの製造装置であって、
二酸化炭素流体および水を含有するバッチ混合物ならびにリン脂質を含む原料を含む密閉可能な容器と、
該密閉可能な容器に取り付けられたホーン型超音波振動子であって、該ホーン型超音波振動子の振動部分が該密閉可能な容器内に貫設されておりかつ鉛直方向に指向して配置されている、ホーン型超音波振動子とを備える、装置。 - 前記ホーン型超音波振動子の前記振動部分が、前記密閉可能な容器内の略中央に鉛直方向に指向して配置されている、請求項9に記載の装置。
- 前記ホーン型超音波振動子の前記振動部分が超音波振動ホーンである、請求項9または10に記載の装置。
- 前記密閉可能な容器が、前記二酸化炭素流体を該密閉可能な容器に供給する供給管を備え、該供給管に該二酸化炭素流体の供給を制御するバルブが設けられている、請求項11に記載の装置。
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