JP2019189613A - 感染を制御するための材料および方法 - Google Patents

Abstract

【課題】感染または潜在的な感染の部位に、クロルヘキシジンを含む殺菌剤を、直接的または間接的に投与することにより感染を予防または処置するための材料および方法の提供。【解決手段】対象における部位での感染を低下させるための方法であって、該方法が1％以下の濃度でクロルヘキシジンを含む水溶液を該部位に投与する段階を含み、該部位が、a）血液、b）尿生殖路、c）気道、d）腹腔内部位、e）眼球部位、f）結腸、g）洞、h）関節内部位、i）縦隔部位、およびj）脳脊髄部位から選択される、前記方法。【選択図】なし

Description

関連技術の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2013年12月12日に出願した米国仮出願番号第61/915,281号の優先権を主張する。

発明の背景
創傷、手術部位、外科的切開、またはそうでなくとも体の感染しやすい組織の管理および処置には、（1）感染の防止、（2）機能の保存および／または回復、ならびに（3）美容的外観の保存および／または回復という三つの主要な目的が存在する。これらの目的の中で最も重要なものは、感染の防止である。感染の防止の成功は、治癒過程、ならびに機能および美容的外観を回復させかつ／または保存することができる程度に直接影響を与える。

ある部位に存在する細菌の数および病原性は、該部位が感染するか否かの重大な決定要素である。実験的証拠は、細菌の臨界レベルが、組織1グラム当たり生物体およそ10⁵であることを示唆している。これを超えないレベルでは、部位または組織は通常は治癒し；組織1グラム当たりの細菌が10⁵を超えるレベルでは、感染がしばしば生じる。汚れの付いている創傷、または6時間以内に処置されなかった創傷は、臨界レベルより高いレベルの細菌により汚染されている可能性が高い。創傷およびその周囲の細菌の数を低下させることは、感染を回避し、創傷治癒を促進するために重大である。

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染は、「ブドウ球菌」としばしば呼ばれる、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）により引き起こされる。数十年前、ブドウ球菌を処置するために一般的に使用されていた広域抗生物質に対して耐性のブドウ球菌の株が、病院において出現した。これらの抗生物質には、メチシリン、ならびにオキサシリン、ペニシリン、およびアモキシシリンなどの他のより一般的な抗生物質が含まれる。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）と名付けられたそれは、最も強力な薬物を除くすべてに対して耐性がある最初の病原菌のうちの一つであった。

ブドウ球菌は、切創またはその他の創傷を通して身体に侵入しない限り、一般に無害である。高齢者、および疾病を有するかまたは免疫系が弱まっている人々においては、普通のブドウ球菌感染が、重篤な疾病状態を引き起こし得る。MRSAを含むブドウ球菌感染は、病院、ならびに養護ホームおよび透析センターなどのヘルスケア施設に入院中の、免疫系が弱まっている人々において最も高頻度に起こる。しかし、1990年代に、ある型のMRSAが、より広く市中に出現し始めた。今日、市中感染型MRSA、すなわちCA-MRSAとして公知のブドウ球菌のその型は、多くの重篤な皮膚および軟組織の感染、ならびに重篤な型の肺炎の原因となっている。適切に処置されない場合、MRSA感染は致命的になり得る。

MRSA感染は、通常、面皰（pimple）および炎症性の腫れ物（boil）などの皮膚感染として現われる。これらのCA-MRSA感染は、その他の点では健康な人々において起こり、用具またはタオルおよびカミソリを含む私物を共有する運動選手の間で好発する。実際、2000年から現在までに、高校またはプロの運動チームに影響したCA-MRSAの大流行がいくつか報告されている。運動選手におけるこの流行は、体育館および体育館ロッカールームなどの温暖で湿度の高い区域においては、MRSAが極めて急速に増殖するという事実により助長される。フットボールおよび野球において高頻度に起こるものなど一般的な切創および擦過創が、現在、MRSA感染の可能性のため、大きな脅威となっている。

MRSA感染は、米国および世界中で急速に蔓延してきている。アメリカ疾病予防管理センター（Center for Disease Control and Prevention：CDC）によると、抗微生物薬に対して耐性である感染の割合が増大中である。1974年、MRSA感染は、ブドウ球菌感染の総数の2パーセントを占めたが、1995年には22％、2004年にはほぼ63％であった。さらに、最近の研究は、集団の30〜50％が常に身体上にMRSAコロニーを保持しており、感染の蔓延を促進するのを助長していることを示唆している。

バンコマイシンは、MRSA感染の院内株に対して依然として効果的である数少ない抗生物質のうちの一つであるが、この薬物ももはや全ての症例において効果的なわけではない。CA-MRSAに対しては、いくつかの薬物が有効であり続けているが、CA-MRSAは急速に進化している細菌であり、これも大部分の抗生物質に対して耐性になるのは時間の問題であるかもしれない。

クロルヘキシジンは、化学的な消毒薬であり、グラム陽性微生物およびグラム陰性微生物の両方を食い止める。それは静菌性であって細菌の増殖を妨げ、かつ殺菌性であって、細菌を死滅させる。それは、歯垢およびその他の口内細菌を死滅させるために設計された口腔洗浄剤に活性成分としてしばしば使用されている。クロルヘキシジンは、非歯科適用も有する。例えば、それは、一般的な皮膚洗浄のため、手術時手洗い用薬剤として、そして術前の皮膚前処置剤として使用される。クロルヘキシジンは、典型的には、単独で、またはセトリミドなどの他の消毒薬と組み合わせて、酢酸塩、グルコン酸塩、または塩酸塩の形態で使用される。

創傷の洗浄の適用におけるクロルヘキシジンの使用は、以前に説明されている。例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2011-0288507A号および米国特許出願公開第2011-0097372A号（特許文献1および2）を参照すること。

米国特許出願公開第2011-0288507A号 米国特許出願公開第2011-0097372A号

発明の簡単な概要
本発明は、感染または潜在的な感染の部位に、クロルヘキシジンを含む殺菌剤を、直接的または間接的に投与することにより感染を予防または処置するための材料および方法を提供する。好ましい態様において、殺菌組成物は無菌である。

有利に、クロルヘキシジン含有溶液が、溶血、または血液、血液細胞、もしくは血管系への他の悪影響を引き起こすことなく、本発明にしたがって対象に投与され得るということが見出された。さらに、本発明の手順に従って投与するとき、本発明のクロルヘキシジン含有溶液は、クロルヘキシジンの有害な吸収、全身毒性、または線維症をもたらさない。さらに、本発明の組成物は、悪影響を生じることなく、中枢神経系（CNS）の組織を含む神経系の組織に投与することができる。

これらの知見に基づけば、対象の広範囲な組織および場所における感染を効果的に処置するおよび／または予防するために、本明細書に説明されているように、新規かつ有利な方法で、クロルヘキシジン含有溶液を使用することがいまや可能である。

有利に、本発明の抗菌組成物はMRSAを含む薬物耐性微生物に対して有用である。さらに、微生物は本発明の処置に対する耐性をすぐに取得しない。

好ましい態様では、活性剤は、クロルヘキシジングルコネートであり、好ましくは約1.0％以下、より好ましくは約0.1％以下、およびさらにより好ましくは0.05％以下の濃度であり、場合によっては0.02％以下で使用する。淡水または塩含有溶液、たとえば生理的食塩水、に溶解したクロルヘキシジンは、本発明に従って使用され得る。

ある態様において、クロルヘキシジン含有溶液の投与後、例えば生理的食塩水でリンスされる。別の態様ではこのようなリンスは適用されない。手術および／または体腔の洗浄の場合といったある態様では、クロルヘキシジンは、投与の後に吸引され得る。吸引は、クロルヘキシジンが投与された後、例えば、1〜5分後に行われ得る。

クロルヘキシジンを含有する水溶液または他の材料は、例えば、pH調整剤、バッファー、局所麻酔剤、創傷治癒促進剤（例えば、バイオフィルムの分解を助ける作用物質）、止血および／または血餅形成促進剤、および他の治療的および非治療的組成物を含む他の組成物を有してもよい。一つの態様において、該組成物は、CHGの水溶液「から本質的になる」。これは、該溶液が、微生物の増殖を制御する溶液の能力を物質的に変化させる他の活性剤を含まないことを意味する。

本発明の殺菌組成物は、感染の予防および／または処置に指向する様々な適用に使用され得る。処置は、例えば、手術部位、皮膚の外科的切開、血液、尿生殖路、インプラント、関節、気道、腹腔内部位、眼球部位、結腸、洞、関節内部位、縦隔部位、回復中の組織部位、頭蓋内、もしくは脳脊髄部位、または他の神経系組織に適用され得る。

本発明は、殺菌組成物と、対象へ該殺菌組成物を投与するための機器または装置とを含むキットおよびトレイも提供し得る。好ましい態様において、該組成物、該キット、および該トレイは、滅菌されている。
[本発明1001]
対象における部位での感染を低下させるための方法であって、該方法が1％以下の濃度でクロルヘキシジンを含む水溶液を該部位に投与する段階を含み、該部位が、
a）血液、
b）尿生殖路、
c）気道、
d）腹腔内部位、
e）眼球部位、
f）結腸、
g）洞、
h）関節内部位、
i）縦隔部位、および
j）脳脊髄部位
から選択される、前記方法。
[本発明1002]
クロルヘキシジンの濃度が約0.05％以下である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
クロルヘキシジンがクロルヘキシジングルコネートである、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記組成物が、抗菌剤、抗ウイルス剤、真菌剤、化学療法薬剤、麻酔薬、出血を減少させる剤、および診断用剤から選択される第2の剤をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記部位に吸引を適用する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
クロルヘキシジンが、クロルヘキシジンを含有する持続放出性材料を介して前記部位に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記組成物が、静脈注射を介して血液に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
クロルヘキシジンを含有する等張液が、該溶液が静脈注射により投与される5分前未満で調製される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記組成物が、蒸気および／またはエアゾールの吸入を介して気道に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記組成物が、乳液、溶液、懸濁液、または軟膏として眼球部位に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記組成物が、鼻潅注システム、鼻洗浄、鼻潅水、または鼻うがい（neti pot）を介して洞に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記組成物が、関節内注射を介して関節内部位に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記組成物が、脳脊髄注射また脳脊髄潅注システムを介して、脳脊髄部位に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記組成物が、経口摂取用錠剤、マイクロカプセル球、ナノ粒子、時間制御送達システム、凍結ブロック、単純な（plain）水溶液、等張液、または埋め込み型の徐放性送達システムとして投与される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
クロルヘキシジンがその中に組み込まれている留置医療装置。
[本発明1016]
救急絆、包帯、縫合糸、インプラント、およびカテーテルから選択される、本発明1015の装置。
[本発明1017]
クロルヘキシジンが、前記装置の表面のコーティングにより組み込まれる、本発明1015の装置。
[本発明1018]
クロルヘキシジンを含む溶液の送達に適したチューブを含み、
該チューブがクロルヘキシジン溶液を含有する容器からクロルヘキシジンを受け取るように適合され、かつ対象において手術が実施される部位にクロルヘキシジンを送達するようにさらに適合されている、
低侵襲手術のためのシステム。
[本発明1019]
本発明1015の医療装置を含む、キット。

発明の詳細な説明
本発明は、対象の部位で、感染の発生を予防するおよび／もしくは低下させる、または現存の感染を処置するための材料および方法を提供する。対象は、例えばヒトまたは他の動物であってもよい。

クロルヘキシジン含有溶液は、本発明に従って、溶血、または血液、血球、もしくは血管系への他の悪影響を生じることなく、対象に投与することができる。さらに、本発明の手順に従って投与するとき、本発明のクロルヘキシジン含有溶液は、クロルヘキシジンの有害な吸収、全身毒性、または線維症をもたらさない。さらに、本発明の組成物は、悪影響を生じることなく、中枢神経系（CNS）の組織を含む神経系の組織に投与することができる。

これらの知見に基づけば、対象の広範囲な組織および場所における感染を効果的に処置するおよび／または予防するために、本明細書に説明されているように、新規かつ有利な方法で、クロルヘキシジン含有溶液を使用することがいまや可能である。

有利に、本発明の抗菌組成物は、MRSAを含む薬物耐性微生物に対して有用である。さらに、微生物は本発明の処置に対する耐性を取得しない。

一つの態様において、本発明の方法は、以下の段階を含む：
（a）約1％以下の濃度でクロルヘキシジンを含む活性剤を含む滅菌した殺菌組成物を提供する段階、および
（b）該滅菌した殺菌組成物を直接的または間接的に対象の部位に投与する段階。

クロルヘキシジンが投与される部位は、感染が発生するリスクがある任意の部位、または現存の感染を有する部位であり得る。本発明の方法の実施に適した部位の非限定的な例には、手術部位、皮膚の手術切開、血液、尿生殖路、インプラント、気道、腹腔内部位、眼球部位、結腸、洞、関節内部位、縦隔部位、頭蓋内、脳脊髄部位、または他の神経系組織が含まれる。

有利に、（血液、組織、ならびに／または排泄物およびデブリを含む）有機物が存在している場合であっても、本発明の殺菌組成物は感染を食い止めるのに有効である。

本発明の滅菌した殺菌組成物は、好ましくは約1％未満、約0.1％未満、約0.05 ％未満、約0.025％未満、約0.02％未満の濃度のクロルヘキシジンを含む活性剤を含有する。クロルヘキシジンは、例えば、クロルヘキシジングルコネート（CHG）、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンハイドロクロライド、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、効果を増強させ、さらに耐性微生物が発生する可能性を低下させるため、クロルヘキシジンはまたリン酸基で修飾してもよい。殺菌組成物は、一または複数の追加の活性剤をさらに含有することができる。ある態様において、該組成物は、アルコールを含有しない、または1％、5％、10％、25％、もしくは50％未満のアルコールを含有する。

特定の態様において、本発明の組成物は、例えば、外科用のインプラント、ステント、カテーテル、およびその他の留置医療装置との関連で、バイオフィルムの形成を防止または低下させるために使用することができる。クロルヘキシジン含有溶液は、例えば副鼻腔感染症および伝染性結膜炎に関連するバイオフィルムを含め、同じような他の状況下でのバイオフィルムの形成を低下させるために使用できる。

ある態様において、クロルヘキシジンは、留置医療装置自体におよび／またはこのような装置に適用され得るコーティングに組み入れることができる。必要に応じて、例えば、適切なハイドロゲルまたは他のポリマーを利用して、クロルヘキシジンを徐々に放出することができる。特定の態様において、クロルヘキシジンは、感染があるところに優先的に放出され得る。このことは、例えば、細菌の存在に関係するpH変化が起きるときにクロルヘキシジンを放出する材料に、クロルヘキシジンを組み入れることにより達成され得る。

本発明のさらなる態様には、MRSAなどの抗生物質耐性微生物によって生じる感染を含む感染を処置するために鼻潅注を促進する鼻腔スプレーまたは他の形態の鼻潅注溶液が含まれる。一つの態様において、本発明は、鼻感染と診断された対象にクロルヘキシジンの抗感染量を含有する溶液を投与することによって鼻感染を処置するための方法を提供する。一つの態様において、クロルヘキシジンはCHGである。別の特定の態様において、感染はMRSA感染である。

さらなる態様において、本発明の組成物は、目の感染を予防するまたは低下させるために使用され得る。

他の使用には、感染の可能性またはフォローアップ手術の必要性を低下させるために、豊胸手術またはコラーゲンインプラントと関連するクロルヘキシジンの投与が含まれる。

本発明のクロルヘキシジン溶液はまた、その後身体に挿入され得る鍼灸針、イヤリング、および他の貫通物を消毒するために、本発明にしたがって使用することができる。

いっそうさらに、尿生殖路潅注システムは、対象の尿生殖路に滅菌した殺菌組成物を投与するために使用され得る。

本発明の殺菌組成物はまた、対象の呼吸器系に投与され得る。

加えて、脳脊髄潅注システムは、対象の神経系にある部位に滅菌した殺菌組成物を投与するために使用され得る。

創傷の洗浄の適用におけるCHGの使用は、以前に説明されている。例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2011-0288507A号および米国特許出願公開第2011-0097372A号を参照すること。それらの特許出願にはCHG含有溶液のさまざまな使用が説明されている。ある態様において、本発明の材料および組成物は、米国特許出願公開第2011-0288507A号および第2011-0097372A号に記載されたそれらの使用を特に除外する。

「約（about）」、「およそ（approximately）」、「近似の（approximate）」、および「おおよそ（around）」なる用語は、本発明のある量的局面、例えば活性剤の濃度、を説明するために、この特許出願で使用される。本発明が操作されるそれらの局面に関して、絶対精度は要求されないことが理解されるべきである。これらの用語が本発明の量的局面を説明するために使用される場合、意味のある局面は最大±10％まで変化し得る。したがって、「約（about）」「およそ（approximately）」「近似の（approximate）」および「おおよそ（around）」なる用語は、±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±6％、±7％、±8％、±9％、または最大±10％まで、さまざまな開示された本発明の量的局面の変化を許容する。例えば、約1％の活性剤を含む滅菌した殺菌組成物は、0.9％〜1.1％の活性剤を含有し得る。

有利に、（血液、組織、ならびに／または排泄物およびデブリを含む）有機物が存在している場合であっても、本発明の殺菌組成物は感染を食い止めるのに有効である。

製剤化
本発明の一つの態様において、低濃度のクロルヘキシジンの溶液は、感染を効果的に予防または処置するために使用され得る。有利に、クロルヘキシジン含有溶液は、溶血、または血液、血液細胞、もしくは血管系への他の悪影響を生じることなく、本発明にしたがって対象に投与することができるということが見出された。さらに、本発明の手順に従って投与される場合、本発明のクロルヘキシジン含有溶液は、クロルヘキシジンの有害な吸収、全身毒性、または線維症をもたらさない。さらに、本発明の組成物は、悪影響を生じることなく、中枢神経系（CNS）の組織を含む神経系の組織に適用され得る。

これらの知見に基づけば、対象の広範囲な組織および場所における感染を効果的に処置するおよび／または予防するために、本明細書に説明されているように、新規かつ有利な方法で、クロルヘキシジン含有溶液を使用することがいまや可能である。

特定の態様において、クロルヘキシジン濃度は、約2％未満、約1％未満、または約0.1％未満である。さらなる態様において、クロルヘキシジン濃度は、約0.05％未満である。なおさらなる態様において、クロルヘキシジン濃度は、0.02％〜0.05％である。CHGの使用が具体的に本明細書に例示されている。

特定の態様において、本発明にしたがって使用されるCHGは、以下の化学構造を有している。

殺菌組成物のpHは好ましくは中性またはわずかに酸性である。pHは5.0〜7.5が好ましい。pHは5.5〜7.0がさらに好ましい。

好ましい態様において、感染部位への本発明の殺菌組成物の投与は、未処置部位またはクロルヘキシジンを含有しない生理的食塩水または水が投与された部位と比較したとき、該部位での細菌または他の微生物の数の減少をもたらす。有利に、本発明に依る殺菌組成物の投与は、組織損傷を生じることなく感染の有効な制御をもたらし得る。

本発明にしたがって対象に投与し得る追加の活性剤の例には、限定するものではないが、抗菌剤、抗ウイルス剤、真菌剤、化学治療剤、局所防腐剤、麻酔剤、含酸素液および／または剤、抗生物質、診断剤、ホメオパシー剤、止血剤、および市販の薬／剤が含まれる。一つの態様において追加の剤は抗微生物ペプチド（AMP）であり得る。AMPは当技術分野で周知である。

ある態様において、追加の剤は診断剤である。診断剤は、例えば、標的生体分子に結合する抗体、タンパク質、またはポリヌクレオチドであってもよい。任意のこのような結合は、次に、当業者に既知の技術を使って可視化してもよい。

この発明の目的のために、活性剤の単純な（plain）水溶液は、水の溶液にオスモル濃度を提供する溶質、例えば塩または砂糖、を本質的に欠く水の溶液中に活性剤および／または第2の剤を含む。この発明の目的のために、等張液は、血液と同じ浸透圧を有する溶液を意味する。典型的に、等張液は、水に0.85％のNaClを含有する。したがって、本発明に依る活性剤を含有する等張液は、約0.85％ NaClの水に活性剤および／または第2の剤がある溶液を意味する。

抗菌スペクトル
クロルヘキシジンは、好気性のおよび嫌気性のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して活性がある。クロルヘキシジンはまたクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、特定の真菌、および特定のウイルスに対して活性を有する。

クロルヘキシジンは、連鎖球菌（Streptococcus）突然変異体、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）（A群β溶血連鎖球菌）、ストレプトコッカス・サリバリウス（S. salivarius）、およびストレプトコッカス・サンギス（S. sanguis）を含むさまざまなグラム陽性好気性細菌に対して高い活性がある。クロルヘキシジンは、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（S. haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス（S. hominis）、およびスタフィロコッカス・シムランス（S. simulans）に対して活性がある。クロルヘキシジンは、オキサシリン耐性のブドウ球菌（ORSA）およびオキサシリン感受性のブドウ球菌（メチシリン耐性［MRSA］またはメチシリン感受性のブドウ球菌としても知られる）の両方に対して活性がある。クロルヘキシジンは、エンテロコッカス・フェカリス（E. faecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（E. faecium）を含む腸球菌（Enterococcus）に対して活性があり、かつバイコマイシン感受性およびバイコマイシン耐性菌株の両方に対して活性がある。

クロルヘキシジンはまた、いくつかの嫌気性菌に対しても活性がある。クロルヘキシジンは、バクテロイデス（Bacteroides）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）、およびセレノモナス（Selenomonas）のいくつかの株に対して活性があるが、ベイヨネラ（Veillonella）に対しては活性が低い。

クロルヘキシジンは、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・デュブリニエンシス（C. dubliniensis）、カンジダ・グラブラータ（C. glabrata）（旧トルロプシス・グラブラータ（Torulopsis glabrata））、カンジダ・ギリエルモンジイ（C. guillermondii）、カンジダ・ケフィール（C. kefyr）（旧カンジダ・シュードトロピカリス（C. pseudotropicalis））、カンジダ・クルーセイ（C. krusei）、カンジダ・ルシタニアエ（C. lusitaniae）、およびカンジダ・トロピカリス（C. tropicalis）（旧カンジダ・パラプシローシス（C. parapsilosis））に対して活性を有する。クロルヘキシジンはまた、エピデルモフィトン・フロッコースム（Epidermophyton floccosum）、ミクロスポルム・ギプセウム（Microsporum gypseum）、ミクロスポルム・カニス（M. canis）、およびトリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）を含む皮膚糸状菌（dermatophytes）に対しても活性を有する。

クロルヘキシジンはまた、サイトメガロウイルス（CMV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIVI）、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）および2型（HSV-2）、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、および天然痘ウイルス（痘瘡ウイルス）などのその外皮に脂質成分を有するまたは外膜を有するウイルスに対して抗ウイルス活性を有する。

細菌を死滅させることに加えて、本発明の滅菌した殺菌組成物はまた、例えば、大腸菌（Escherichia coli）およびクレブシエラ・エロゲネス（Klebsiella aerogenes）を含む特定の細菌の「病原性を除去する（depathogenize）」ことができ、これらのバクテリアの感染を生じる能力を弱める。

好ましい態様において、感染部位への本発明の殺菌組成物の投与は、未処置部位またはクロルヘキシジンを含有しない生理的食塩水または水を投与された部位と比較したとき、該部位での細菌または他の微生物の数の減少をもたらす。有利にかつ予想外に、本発明に依る殺菌組成物の投与は、組織損傷を生じることなく感染の有効な制御をもたらし得る。

投与の様式
本発明の方法は、クロルヘキシジン含有溶液の多くのルートによる送達と併用して使用され得る。皮膚の、腹腔内、頭蓋内、病巣内、胸腔内（手術の間）、鼻の、外耳道内、経口腸管前処置（oral bowel prep）として、胃洗浄、洗眼剤として、歯周、直腸、柔組織、皮下、および膣の経路が特に関心が高い。

本発明のクロルヘキシジン溶液は広範囲の現在利用可能な送達装置、システム、および方法のいずれかを用いて投与され得る。これらは、限定するものではないが、尿路感染、血流感染、頭蓋内感染、および関節感染を含むさまざまな病理または潜在的な病理を処置するためのカテーテルを介した送達を含む。ある態様において、クロルヘキシジン溶液は、限定するものではないが、例えば、髄膜炎を含む脊髄感染を処置および／または予防するために、シリンジを介して投与され得る。

本発明のクロルヘキシジン溶液はまた、慢性創傷および火傷などの適切な部位を処置するために、または鼻腔投与のために、スプレーまたはミストとして製剤化され得る。

さらなる態様において、本発明は、例えば生物兵器になどに関連する病的な作用物質にさらされた、またはそれが疑われる対象を消毒するために、全身または局所のシャワーを提供する。

本発明のクロルヘキシジン溶液はまた、例えば、肺炎、または他の気道感染に罹患した人々による吸入のために製剤化され得る。特定の態様において、クロルヘキシジン溶液は、肺感染を生じているかもしくはそのような感染を生じるリスクのある嚢胞性線維（CF）患者による吸入のために製剤化される。特定の態様において、対象は（CF）と診断されている。

さらなる態様において、クロルヘキシジンは、皮膚、および例えば、外耳道を含む他の身体表面を消毒するために使用され得る材料に組み入れることができる。該材料は、例えば、ティッシュ、布、または綿棒であってもよい。好ましくは、ティッシュ、布、綿棒、または他のクロルヘキシジン含有材料が、乳児または高齢者の皮膚などの敏感な皮膚に対してさえ使用するために製剤化され得る。このようなティッシュ、布、綿棒、および他の材料はさらに、シャワーまたは入浴が容易にできない個人のために、シャワーまたは風呂の代わりに、使用され得る。特定の態様において、クロルヘキシジンが組み入れられた材料は、アルコールを含まない、または1％未満もしくは5％未満のアルコールを含む。

身体洗浄のための洗浄用タオルの例は、いずれもその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,725,311号、第5,906,278号、第5,956,794号、第6,029,809号、および第8,221,365号を含む。好ましい態様において、材料は1％以下および好ましくは0.05％以下でクロルヘキシジンを含む溶液を含浸される。例えば、保湿剤を含む他の成分を加えることもできる。

本発明の一つの態様において、滅菌した殺菌組成物は、内部の手術部位（または、感染のもしくは潜在的な感染の他の部位）に一定期間にわたり活性剤を放出する活性剤を含有する多孔質材料を沈着させることにより、該部位に投与され得る。該部位にとその周りにおける活性剤の存在は、感染を予防および／または処置し得る。手術が実施されるときに、活性剤を含有する多孔質材料を、手術部位に投与することができる。発明のある態様において、多孔質材料は、円盤、球、または部位にフィットするように設計された形である。

活性剤を含有する多孔質材料は、約1時間〜約6ケ月、約2ケ月〜約5ケ月、約3ケ月から約4ケ月、約1週間〜約4週間、約2週間〜約3週間の期間、またはこれらの期間を並べ替えた他の任意の期間にわたって、活性剤を放出することができる。

多孔質なインプラントを産出するために使用され得る材料の非限定的な例には、ケイ酸塩長石マトリックス、ヒドロキシアパタイト、多孔性のチタン、またはスポンジが含まれる。持続放出性のインプラントを産出するのに適切な材料の別の例は、当業者に周知であり、かつこのような材料は、本発明の範囲内である。例えば、クロルヘキシジンをそれに組み入れるハイドロゲルまたは他のこのようなコーティングも用いることができる。

本発明の好ましい態様において、殺菌組成物は治癒過程にある組織の部位に投与される。この発明の目的のために、治癒過程にある組織部位とは、創傷または病気を患いかつ該創傷または病気の処置の後に回復している組織の領域である。治癒過程にある組織部位は、皮膚の表面または内部であり得る。

本発明のある態様において、殺菌組成物は、クロルヘキシジンを含有するパッチ、救急絆、または包帯；クロルヘキシジンを含有する粘度の高い粘性溶液；あるいはクロルヘキシジンを含有する縫合糸を介して、治癒過程にある組織部位に投与される。

有利に、クロルヘキシジンは治癒過程にある組織、例えば、皮膚の皮下層に結合し、抗生物質および／または治癒効果を提供する。したがって、本発明の滅菌した殺菌組成物は、治癒過程にある組織の回復を促し、感染を予防し、および／または現存の感染を治療するために、治癒過程にある組織に結合できる活性剤を提供する。

本発明の別の態様において、滅菌した殺菌組成物は、経口摂取用錠剤、マイクロカプセル送達球、ナノ粒子、標的ナノ粒子（例えば、受容体介在性の標的ナノ粒子）、時間制御送達システム、滅菌した殺菌組成物の凍結ブロック、活性剤の単純な水溶液、活性剤の等張液、または埋め込み型の徐放性送達システム、として部位に投与され得る。ある態様において、殺菌組成物は、投与された後、該部位に残る。

本発明のさらなる態様において、本発明の殺菌組成物が、部位または組織に投与された後、該部位または該組織は、例えば活性剤を含まない滅菌した溶液でリンスされる。活性剤を含まない溶液の例には、限定するものではないが、活性剤を含まない淡水、生理的食塩水、および等張液が含まれる。リンスは、活性剤を含まない溶液を該部位に投与し、かつ、例えば吸引によって、結果として生じた該溶液を該部位または該組織から取り除くことによって実施され得る。ある態様において、リンスは、対象の部位に滅菌した殺菌組成物を投与した時点から約1分〜約10分、約2分〜約5分、または約3分以内で実施される。他の態様において、リンスの有無にかかわらず吸引は実施される。

最適な環境の下で、本発明の方法は、熟練の医療技術者によって利用されるが、本発明が単純かつ簡便であることから、洗浄を実施する操作者の訓練水準に関わらず、本方法を用いて、殺菌組成物の投与の効果を顕著に高めることができる。

対象は哺乳動物であってもよい。本発明の方法にしたがって処置され得る哺乳動物の非制限的な例には、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、およびブタが含まれる。

以下は、本発明を実施するための手順を例示する実施例である。これらの実施例は、限定的なものとして解釈されるべきでない。

実施例1 手術適用
本発明の一つの態様において、滅菌した殺菌組成物は、手術部位での感染を予防または処置するために、手術部位に投与される。手術部位は、例えば、関節置換術、開腹手術、脳外科手術、および口腔／歯周手術の部位を含んでもよい。

手術部位で起きた感染は、本明細書では「手術部位感染」または「SSI」と記載される。手術部位には、例えば、オペ室からの不適切に処理された手術器具または空中感染性因子から、SSIが起きる危険性がある。SSIは、患者に抗生物質を投与することにより処置され得るが、しばしば第2の手術が該SSIを処置するために必要とされる。SSIを処置するための追加の手術は、いくつかの理由から望ましくない：例えば、患者への繰り返される手術の外傷、繰り返される感染のリスク、手術部位の不適切な治癒、およびさらなる費用。

本発明は、SSIを処置するための第2の手術に対し、簡単かつ費用のかからない選択肢を提供する。本発明の方法は、SSIを処置するために適用されるので、約1％以下、約0.05％以下、または約0.02％以下の濃度でクロルヘキシジンを含む活性剤を含む滅菌した殺菌組成物を手術部位に投与する段階を含む。

滅菌した殺菌組成物は、活性剤の単純な水溶液、等張液、または他の塩含有溶液として手術部位に投与され得る。一つの態様において、活性剤が感染性因子を死滅させるためにおよび／またはその増殖を抑制するために十分な期間の後、該手術部位は、活性剤を含まない滅菌した溶液でリンスされ得る。代替としてまたは追加で、該部位に吸引を適用することができる。活性剤が感染性因子を死滅させるためにおよび／またはその増殖を抑制するために十分な時間は、約1分〜約10分、約2分〜約8分、約3分〜約7分、約4分〜約6分、または約5分であり得る。

一つの態様において、クロルヘキシジン溶液は、感染のリスクを低下させるために、ロボットによる手術または他の低侵襲手術（MIS）と併用して投与される。このような状況において、クロルヘキシジン溶液を送達するチューブが、手術部位に材料を送達するまたは手術部位から材料を取り除く他のチューブ（例えば、光学素子を有するチューブ、送達のためのまたは取り除かれたもしくは他の液体もしくは組織のためのチューブ、および装置を操作するためのチューブ）、あるいは他の方法で手順を支援するチューブと共に、含まれ得る。

したがって、一つの態様において、本発明は、一つの構成要素として、クロルヘキシジン含有溶液がそのチューブの遠位端で放出されるチューブを有するMISシステムを提供する。チューブの近位端は、例えばバッグ、ボトル、または他の適切な入れ物であり得る容器から、クロルヘキシジン含有溶液を受け取るように構成されてもよい。システムは滅菌されているのが好ましい。システムはさらにMIS手順を実施するために有用なさらなるチューブまたは他の要素を有し得る。

MISシステムは、例えば、冠動脈手術、血管手術、前立腺手術、腹腔鏡手術、脊椎手術、および神経の手術を含む手術のために適合され得る。

実施例2 血管内投与
本発明の別の態様において、殺菌組成物は血管注入法により対象の血液に投与され得る。

注射は静脈内が好ましい。殺菌組成物は、クロルヘキシジンを含有する単純な水溶液、等張液、または他の塩含有溶液であり得る。

本発明のある態様において、クロルヘキシジンを含有する等張液は、対象に投与される直前に調製される。例えば、活性剤を含有する等張液は、血管注入法の前、1分未満、2分未満、約1分〜約30分、約5分〜約20分、約10分〜約15分、またはこれらの時間を並べ替えた任意の他の時間で、調製され得る。

ある態様において、クロルヘキシジンを含有する等張液は、適切な量の水に、塩溶液およびクロルヘキシジンを混合することにより調製される。ある態様において、対象の血液に投与するのに適切なクロルヘキシジンの等張液を調製するために、最終の希釈標準溶液中の所望される濃度のクロルヘキシジンと比較して2倍の濃度のクロルヘキシジンを含有するクロルヘキシジンの単純な水溶液の量が、等張液の2倍の等張性を有する等量の溶液と混合される。

実施例3 尿生殖路適用
本発明のさらなる態様において、滅菌した殺菌組成物は、尿生殖路潅注システムを介して対象の尿生殖路に投与され得る。

尿生殖路潅注システムは、尿生殖路の一または複数の器官を洗い流すために有用な機器を意味する。尿生殖路潅注システムの非限定的な例には、膀胱内潅注システムおよび尿道潅注システムが含まれる。

尿生殖路潅注システムに使用される滅菌した殺菌溶液は、例えば、活性剤の単純な水溶液または活性剤の等張液であってもよい。

実施例4 関節内適用および留置装置
本発明のなおさらなる態様において、滅菌した殺菌組成物は関節内注射によって関節内部位に投与される。本発明の方法にしたがって注射され得る関節内部位は、これらに制限されるものではないが、肘、肩、手首、股関節、膝、足首、および椎骨の部位を含む。

本発明のなおさらなる態様において、殺菌組成物は、インプラントまたは他の留置装置の部位に、該インプラントまたは該他の装置の中にまたはその上に、滅菌した殺菌組成物を組み入れることによって、投与され得る。

この発明の目的のために、インプラントは、長期間、体に残るように設計された医療装置を意味する。該長期間は、例えば、5分超、1時間超、12時間超、一日超、一週間超、一ケ月超、および／または1年超であってもよい。

インプラントは、例えば、失った生物学的構造に取って代わるために、損傷した生物学的構造をサポートするために、または現存の生物学的構造の機能を増強するために、設計されてもよい。インプラントは、移植された生物医学組織であるトランスプラントとは対照的に、人工装置である。

対象の組織に接触するインプラントの表面は、チタン、シリコン、ハイドロゲル（または他のポリマー）、またはアパタイトなどの生物医学材料で作られ得る。場合によっては、インプラントは、電子機器、例えば、人工ペースメーカおよび人工内耳を含有する。

活性剤をインプラントに組み込むことができ、これが次に一定期間にわたり活性剤を放出する。感染の処置に使用される多孔質材料に関する上述の材料および持続時間はまた、本発明のこの態様に適用可能である。

実施例5 呼吸器系適用
本発明のクロルヘキシジン溶液はまた、例えば、肺炎または他の気道感染に罹患した人々による吸入のために製剤化され得る。特定の態様において、クロルヘキシジン溶液は、肺感染を生じているかもしくはこのような感染を生じるリスクのある嚢胞性線維（CF）患者による吸入のために製剤化される。特定の態様において、対象は（CF）と診断されている。

殺菌組成物は、例えば、活性剤を含有する蒸気、粒子および／またはエアロゾルの吸入を介し、対象の気道に投与され得る。活性剤の吸入のための、蒸気、粒子および／またはエアロゾルを産出するのに適した装置の非制限的な例には、吸入器およびパッファが含まれる。吸入可能な蒸気、粒子および／またはエアロゾルを産出するために使用できる装置の別の例は、当業者に周知であり、このような態様は、本発明の範囲内にある。

実施例6 体腔適用
本発明の一つの態様において、殺菌組成物は、滅菌した殺菌組成物の注射、注入、または潅注により腹腔内部位などの体腔に投与される。

腹腔内部位に注射される殺菌組成物は、例えば、クロルヘキシジンの単純な水溶液、クロルヘキシジンを含有するゲルの等張液、乳液、または懸濁液であり得る。

実施例7 眼球適用
本発明のある他の態様において、滅菌した殺菌組成物は、クロルヘキシジンを含有する眼科用の組成物として眼球部位に投与される。該眼科用の組成物は、例えば、活性剤を含有する溶液、懸濁液、または軟膏であり得る。

特定の態様において、クロルヘキシジン溶液は、目の手術手順とともに目に適用される。目の手術手順は、例えば、白内障手術、網膜手術、レンズ置換手術、または限定するわけではないが、角膜剥離を含む外傷性損傷を矯正する手術であってもよい。クロルヘキシジン溶液は、手術の前、手術中、または手術の後に適用されてもよい。本発明のクロルヘキシジン溶液はまた、伝染性結膜炎を処置するために使用され得る。

クロルヘキシジンの濃度は、1％未満、好ましくは0.16％未満、0.05％未満、0.02％未満、または0.01％未満ですらあってもよい。クロルヘキシジン溶液の投与の後、例えば生理的食塩水でリンスしてもよいが、投与後のリンスはしなくてもよい。

一つの態様において、本発明は、滅菌したクロルヘキシジン溶液を有する入れ物を提供し、点眼器がこれに含有されるかまたは付随している。該入れ物は、それ自体が手術のセッティングに使用するために滅菌されてもよい。

実施例8 慢性創傷および火傷のための使用
別の態様において、本発明のクロルヘキシジン組成物は、急性および／または慢性創傷および火傷の処置のために使用することができる。これに関連して、クロルヘキシジンは、包帯に組み入れるか、または慢性創傷もしくは火傷部位に塗布した際に不快感を生じさせないペーストもしくはミストに製剤化することができる。

実施例9 皮下適用
さらなる態様において、クロルヘキシジン含有組成物は、乳房再建術の部位に生じ得るような皮下感染を処置するために注射され得る。有利に、このような感染は、さらなる侵襲的手技を必要とせずに、本発明にしたがって処置され得る。

本発明によれば、クロルヘキシジンは有利に皮下組織に結合することが発見された。繰り返しの適用により、組織に結合したクロルヘキシジンが増加し、それにより感染に対する防護のバリア層の確立を促す累積効果が生じる。特定の態様において、クロルヘキシジンは繰り返しまたは継続的に適用され、抗菌性の層の確立によって感染に対する増強した防御が達成される。

実施例10 ピアスおよび鍼
本発明による組成物はまた、イヤリングおよび他のボディピアス製品、ならびに鍼灸針に組み込まれるかまたは塗布され、ボディピアスおよび鍼に関連する感染の発生を低下させることができる。

実施例11 経口投与
さらなる態様において、本発明のクロルヘキシジン含有組成物は、消化管の疾患だけでなく咽頭炎の処置のために、経口送達用に製剤化され得る。これに関連し、本発明の組成物は、胃潰瘍および消化管炎症に関連する食中毒および細菌だけでなく、インフルエンザまたは他のウイルスを処置するために使用され得る。

実施例12 鼻の感染の処置
本発明のさらなる態様において、滅菌した殺菌組成物は、鼻潅注システム、鼻用綿棒、鼻洗浄、鼻潅水、または鼻うがい（neti pot）を介して、洞に投与される。鼻潅注システムは、溶液、例えば活性剤の塩溶液、単純な水溶液、または等張液を使って、洞をリンスして鼻づまりを洗い流すように設計されている。鼻潅注システムの別の態様は、当業者に周知であり、このような態様は本発明の範囲内である。

実施例13 神経系適用
本発明のある態様において、滅菌した殺菌組成物は、脳脊髄の注射また脳脊髄潅注を介して、脳脊髄部位に投与される。

実施例14 縫合糸
さらに、クロルヘキシジンを含有する縫合糸は、対象の外科的切開または創傷を縫い合わせるために使用され得る。該縫合糸は、次に、一定期間にわたり、投与の部位にクロルヘキシジンを放出することができる。クロルヘキシジンはまた、本発明にしたがって、手術用接着剤および液体救急絆に添加され得る。

実施例15 キットおよびトレイ
本発明のさらなる態様は、滅菌した殺菌組成物と、該滅菌した殺菌組成物を対象の部位に投与するための機器または装置とを含むキットを提供する。

対象の部位に滅菌した殺菌組成物を投与するための機器および装置には、限定するものではないが、活性剤の単純な水溶液もしくは活性剤の等張液を部位に投与するためのボトル、経皮パッチ、多孔質材料、スポンジ、縫合糸、尿生殖路潅注システム、インプラント、蒸気吸入装置、鼻潅注システム、鼻洗浄、鼻潅水、もしくは鼻うがい（neti pot）、注射システム、または脳脊髄潅注システムが含まれる。これはまた、低侵襲手術トロカールおよび他のこのような装置上のポートを介して達成することができる。

本発明の目的のために、注射システムは、シリンジおよび針および／またはカテーテルを含み得る。針とシリンジのサイズは、滅菌した殺菌組成物が投与される部位に依存する。当業者は、シリンジおよび針の適切なサイズを、特定の状況下で決定することができる。

本発明に依るキットおよびトレイの非限定的な例には、活性剤の単純な水溶液、活性剤の等張液、最終の希釈標準溶液と比較して2倍の濃度の活性剤の単純な溶液および2倍の等張性を有する活性剤を含まない溶液、固形の活性剤および滅菌した水または滅菌した等張液、活性剤を含有する経皮パッチ、活性剤を含有する多孔質材料、活性剤を含有するスポンジ、活性剤を含有する粘度の高い粘性溶液、活性剤を含有するミストスプレー、活性剤を含有する縫合糸、尿生殖路潅注システムおよび滅菌した殺菌組成物、活性剤を含有するインプラント、蒸気吸入装置および滅菌した殺菌組成物、エアロゾル吸入装置および滅菌した殺菌組成物、活性剤を含有する眼科用の乳液、活性剤を含有する眼科用の溶液、活性剤を含有する眼科用の懸濁液、活性剤を含有する眼科用の軟膏、鼻潅注システムおよび滅菌した殺菌組成物、鼻洗浄および滅菌した殺菌組成物、鼻潅水および滅菌した殺菌組成物、鼻うがいおよび滅菌した殺菌組成物、注射および滅菌した殺菌組成物、または脳脊髄潅注システムおよび滅菌した殺菌組成物が含まれる。

キットおよびトレイ（個別のパッケージを含む）は、本発明の方法を実施するために使用され得る。例えば、ユーザは、活性剤の単純な水溶液または活性剤の等張液を含むキットを、対象の部位に活性剤の該溶液を投与することによって、使用することができる。同様に、ユーザは、等しい量の、2倍の濃度の活性剤の単純な水溶液と、2倍の等張性を有する活性剤を含まない溶液とを混合し、活性剤の希釈標準等張液を調製し得る。ユーザはまた固形の活性剤を滅菌した水または滅菌した等張液に溶解し、活性剤の希釈標準等張液を調製し得る。

本明細書に説明された実施例および態様は、例示を目的とするものに過ぎず、それらを考慮して、様々な修飾または変化が当業者に示唆されること、そして、それらが、本願の本旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものであることが理解されるべきである。

Claims (19)

1. 対象における部位での感染を低下させるための方法であって、該方法が1％以下の濃度でクロルヘキシジンを含む水溶液を該部位に投与する段階を含み、該部位が、
   a）血液、
   b）尿生殖路、
   c）気道、
   d）腹腔内部位、
   e）眼球部位、
   f）結腸、
   g）洞、
   h）関節内部位、
   i）縦隔部位、および
   j）脳脊髄部位
   から選択される、前記方法。
2. クロルヘキシジンの濃度が約0.05％以下である、請求項1記載の方法。
3. クロルヘキシジンがクロルヘキシジングルコネートである、請求項1記載の方法。
4. 前記組成物が、抗菌剤、抗ウイルス剤、真菌剤、化学療法薬剤、麻酔薬、出血を減少させる剤、および診断用剤から選択される第2の剤をさらに含む、請求項1記載の方法。
5. 前記部位に吸引を適用する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
6. クロルヘキシジンが、クロルヘキシジンを含有する持続放出性材料を介して前記部位に投与される、請求項1記載の方法。
7. 前記組成物が、静脈注射を介して血液に投与される、請求項1記載の方法。
8. クロルヘキシジンを含有する等張液が、該溶液が静脈注射により投与される5分前未満で調製される、請求項7記載の方法。
9. 前記組成物が、蒸気および／またはエアゾールの吸入を介して気道に投与される、請求項1記載の方法。
10. 前記組成物が、乳液、溶液、懸濁液、または軟膏として眼球部位に投与される、請求項1記載の方法。
11. 前記組成物が、鼻潅注システム、鼻洗浄、鼻潅水、または鼻うがい（neti pot）を介して洞に投与される、請求項1記載の方法。
12. 前記組成物が、関節内注射を介して関節内部位に投与される、請求項1記載の方法。
13. 前記組成物が、脳脊髄注射また脳脊髄潅注システムを介して、脳脊髄部位に投与される、請求項1記載の方法。
14. 前記組成物が、経口摂取用錠剤、マイクロカプセル球、ナノ粒子、時間制御送達システム、凍結ブロック、単純な（plain）水溶液、等張液、または埋め込み型の徐放性送達システムとして投与される、請求項1記載の方法。
15. クロルヘキシジンがその中に組み込まれている留置医療装置。
16. 救急絆、包帯、縫合糸、インプラント、およびカテーテルから選択される、請求項15記載の装置。
17. クロルヘキシジンが、前記装置の表面のコーティングにより組み込まれる、請求項15記載の装置。
18. クロルヘキシジンを含む溶液の送達に適したチューブを含み、
    該チューブがクロルヘキシジン溶液を含有する容器からクロルヘキシジンを受け取るように適合され、かつ対象において手術が実施される部位にクロルヘキシジンを送達するようにさらに適合されている、
    低侵襲手術のためのシステム。
19. 請求項15記載の医療装置を含む、キット。