JP2019178137A - 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー - Google Patents
抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書に組入れられるものとする2009年7月10日に提出された米国特許仮出願第61/224,512号の利益を主張する。
本発明は、神経性炎症の治療のための化合物、方法およびキットを提供する。
に記載の化合物を特徴とする。いくつかの実施形態においては、式(XI)の化合物を、以下の式(XI-A):
に記載の化合物を特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記化合物は、以下の構造:
の1つに記載の構造を有する化合物を特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記化合物を、
に記載の化合物を特徴とする。いくつかの実施形態においては、前記化合物は、
である。
炎症は局所の発赤、腫れ、および疼痛をもたらす有害な刺激に対する一連の複雑な応答である。炎症は2つの成分を有し、1つは抗原により駆動され、免疫細胞により媒介され(免疫媒介性炎症)、1つは神経系により媒介される(神経性炎症)。神経性炎症は疼痛感知ニューロン(侵害受容器)の遠心性機能の結果生じ、神経ペプチドおよび前炎症性メディエーターである他の化合物が、侵害受容器が活性化された場合に侵害受容器の末梢端から放出される。この放出プロセスはカルシウム流入および小胞のエクソサイトーシスにより媒介され、前炎症性メディエーターとしては、P物質、ニューロキニンAおよびB(集合的にタキキニンとして知られる)、ならびにカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)が挙げられる。
特定の障害においては、神経性炎症は、組織損傷、自己免疫疾患、感染、ならびに柔組織、皮膚、呼吸器系、関節、尿生殖路および胃腸管、肝臓、および脳における刺激物への曝露により引き出される末梢性炎症に寄与する。神経性炎症障害としては、本明細書に記載のように、喘息、鼻炎、結膜炎、関節炎、結腸炎、接触皮膚炎、糖尿病、湿疹、膀胱炎、胃炎、片頭痛、乾癬、鼻炎、酒さ、および日焼け、膵炎、慢性咳、慢性鼻副鼻腔炎、外傷性脳損傷、多菌性敗血症、腱障害、慢性蕁麻疹、リウマチ疾患、急性肺損傷、刺激物への曝露、刺激物、汚染物質または化学兵器の吸入が挙げられる。
喘息は、気道閉塞、気管支過敏性、および気管支炎症を特徴とする慢性呼吸器障害である。喘息は、天然アレルゲン(例えば、イエダニ、花粉、およびカビ)の吸入、家庭の有機化合物(例えば、石けん、香水、シャンプー、クリーム、およびローション)、医薬品、工業用化合物、食物アレルギー、運動、ホルモン変化、ならびに心理的ストレスなどの様々な刺激により誘導され得る。喘息を慢性的に罹患している患者は、気管支が痙攣時に収縮するそのような刺激に対する過敏症の発作を経験する。喘息発作の間、気道の炎症が気管支収縮および過度の粘液産生を引き起こし、患者は呼吸困難になる。
関節炎は、身体の関節に対する炎症および損傷を含む症状の一群である。関節炎は、身体的外傷および加齢(変形性関節炎)、自己免疫疾患(慢性関節リウマチおよび乾癬性関節炎)、感染(敗血症性関節炎)、ならびに痛風(痛風性関節炎)などの多くの原因を有し得る。
結腸炎は、結腸の炎症を特徴とする慢性自己免疫障害の一群である。結腸炎の症候としては、疼痛、腹部の圧痛、疲労、急速な体重減少、潰瘍(潰瘍性結腸炎)、および消化管出血が挙げられる。結腸炎は、アルコール、カフェイン、乳製品、香辛料入り食品、ナッツ類、種子類、肉類、精糖、および生野菜などの多くの食品によっても誘発されることがある。神経機構は結腸炎における炎症プロセスにとって重要であることが知られている。例えば、研究により、マウスにおける誘導性結腸炎の炎症を、NK-1およびCGRP受容体アンタゴニストを用いて軽減することができることが示されている(Nguyenら、Canadian J. Phys. Pharm. 81:920, 2003)。
接触皮膚炎は、刺激物またはアレルゲンとの接触により引き起こされる皮膚の表面領域の局所刺激である。北米では、アレルギー性接触皮膚炎の最も一般的な原因はツタウルシおよびウルシなどの植物である。刺激性接触皮膚炎の一般的な原因は、刺激性石けん、洗剤、および洗浄剤などの化合物である。接触皮膚炎の症候としては、発疹、水膨れ、膨疹、蕁麻疹、および焼けるような掻痒が挙げられる。接触皮膚炎における神経性炎症の役割は、例えば、Guy, AMA Arch. Derm. Syphilol. 66:1, 1952で考察されている。
胃炎とは、胃の内膜の炎症を誘導する障害の総称である。胃炎は、過剰のアルコール消費、アスピリンもしくはイブプロフェンなどのNSAIDの長期使用、および細菌(主にヘリコバクター・ピロリ)による慢性感染により引き起こされる。特定の自己免疫障害も胃炎を引き起こし得る。症候としては、内出血、疼痛(特に、上腹部における)、嘔吐、および膨満が挙げられる。胃炎は、胃癌の危険性の増加も誘導し得る。
片頭痛は、男性よりも女性においてより一般的であり、頭痛、吐き気、および知覚の変化を特徴とする神経障害である。片頭痛はいくつかの段階で進行する:1)疲労、大食、首の凝り、気分の変化、および便秘もしくは下痢を含む前駆症状期;2)光もしくはまばゆい光線の白色/多色の閃光からなる視覚の混乱、手および腕における「痺れ」の感覚、聴覚/嗅覚の幻覚、眩暈、顔面のチクチク感/無感覚、ならびに接触に対する過敏性を含む前兆期;3)吐き気、嘔吐、視覚低下、鼻詰まり、下痢、および局所浮腫を伴う拍動性の頭痛を含む疼痛期;ならびに4)疲労および「二日酔い」の感覚を含む後発症状期。
鼻水として一般的に知られる鼻炎は、鼻内部粘膜の刺激および炎症を含む障害である。鼻炎は、大量の粘液の生成を特徴とし、鼻水、鼻詰まり、および後鼻漏をもたらす。最近の見積もりによれば、米国だけで5000万人以上が毎年、鼻炎に罹患する。鼻炎は、感染性鼻炎(細菌感染により引き起こされる)、非アレルギー性鼻炎(ホルモン、薬剤、および食品により引き起こされる)、ならびにアレルギー性鼻炎(アレルゲンに対する免疫応答、例えば、花粉症により引き起こされる)に分類される。鼻炎の病因における神経性炎症の役割は、喘息のものと類似しており、環境物質が免疫応答を増強し、ニューロンからのP物質の下流の放出を誘導する。
膀胱炎は、膀胱の炎症である。外傷性膀胱炎、間質性膀胱炎、好酸球性膀胱炎、放射線膀胱炎、および出血性膀胱炎などのいくつかの型の膀胱炎が存在する。膀胱疼痛症候群としても知られる間質性膀胱炎は、尿路痛、頻尿、切迫性、および膀胱における圧力を特徴とする障害である。外傷性膀胱炎と違って、間質性膀胱炎は細菌感染によって引き起こされると示されてはいない。間質性膀胱炎の原因は未知であるが、神経性炎症を含むと提唱されている。例えば、動物試験により、間質性膀胱炎が中枢および末梢神経の両方の上方調節と相関することが示され(Nazifら、Urology 69:24-33(2007)、急性膀胱損傷がP物質およびCGRPの放出の有意な増加をもたらすことが示された(Lucioniら、BJU Int. 101:366-370, 2008)。
さらなる神経性炎症障害が当業者には公知であろうし、それらのものとして、限定されるものではないが、日焼け、血管の炎症、湿疹、酒さ、乾癬、歯肉炎、膵炎、慢性咳、慢性鼻副鼻腔炎、外傷性脳損傷、多菌性敗血症、腱障害、慢性蕁麻疹、急性肺損傷、刺激物への曝露、刺激物、汚染物質、または化学兵器の吸入などの神経性成分を含む炎症症状が挙げられる。
神経性炎症の治療のための本発明の方法およびキットにおける使用にとって好適である電位依存性イオンチャンネルの阻害剤は、望ましくは、正に荷電した親水性の化合物である。一実施形態においては、前記化合物は恒久的に荷電している(すなわち、一時的でない電荷を有する)。別の実施形態においては、前記化合物は一時的に荷電している。電位依存性ナトリウムチャンネルの好適な阻害剤としては、限定されるものではないが、QX-314、N-メチル-プロカイン(QX-222)、N-オクチル-グアニジン、9-アミノアクリジン、およびパンクロニウムが挙げられる。電位依存性カルシウムチャンネルの好適な阻害剤としては、限定されるものではないが、D-890 (第四級メトキシベラパミル)、CERM 11888(第四級ベプリジル)、N-メチル-ベラパミル、N-メチルガロパミル、N-メチル-デバパミル、ドデシルトリメチルアンモニウム、および本明細書に記載の他の化合物(例えば、表1および2に記載の化合物の荷電誘導体を参照されたい)が挙げられる。
から選択される。望ましくは、R2FおよびR2Gは組み合わさって2〜4個の炭素原子のアルキレンもしくはアルケニレン、例えば5、6、および7員環の環系を形成する。好ましい実施形態においては、X2は-NHC(O)-である。式IIの化合物の例としては、麻酔剤のN-グアニジル誘導体(例えば、-C(NH)NH2誘導体)、例えば、デスエチルN-グアニジルリドカイン、N-グアニジルプリロカイン、N-グアニジルトカイニド、デスエチルN-グアニジルエチドカイン、デスブチル-N-グアニジルロピバカイン、デスブチル-N-グアニジルブピバカイン、デスブチル-N-グアニジルレボブピバカイン、デスメチル-N-グアニジルメピバカインが挙げられる。これらの誘導体を、スキーム2〜5に記載されるものと同様の方法を使用して調製することができる。
イン、N”,N”-ジメチルテトラカイン、N”,N”,N”-トリメチルベンゾカイン、およびN”,N”,N”-トリメチルブタンベンが挙げられる。これらの誘導体は、スキーム1に記載のものと同様の方法を使用して調製することができる。
陽イオン性カルシウムチャンネルブロッカーの例としては、D-890、CERM 11888、N-メチル-ベラパミル、N-メチルガロパミル、N-メチル-デバパミル、およびドデシルトリメチルアンモニウムが挙げられる。他の例示的化合物としては、本明細書に記載の方法に従って調製することができる、ベラパミル、ガロパミル、デバパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ミベフラジル、Normanら、Agricultural and Biological Chemistry 49(10):2893-8 (1985)に記載のものなどのテルペン化合物(例えば、セスキテルペン)、およびカルシウムチャンネルの他の阻害剤(例えば、Triggle, European Journal of Pharmacology, 375:311-325 (1999)、Ellerら、British Journal of Pharmacology, 130:669-677 (2000)、およびYamamotoら、Current Topics in Medicinal Chemistry, 9:377-395 (2009)を参照されたい)の任意の荷電誘導体、例えば、第四級アミン誘導体が挙げられる。
に記載の構造を有する化合物を、カルシウムチャンネルブロッカーとして本発明において用いることもできる。0、1、または2個の二重結合を含む化合物を、文献で公知の方法、例えば、親トリエンの部分的または全体的水素化に従って調製することができる。
により表すことができる。
に記載の構造を有する化合物が挙げられる。
アミノ酸誘導体、例えば、米国特許第7,166,590号またはSekoら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(16):2067-2070 (2001)(それぞれ参照により本明細書に組入れられるものとする)に記載のものを、本発明において用いることもできる。例えば、式(XII):
に記載の構造を有する化合物が、N型カルシウムチャンネルブロッカーであってよい。
本発明において用いることができるさらに他の化合物は、フルナリジンおよび関連化合物の荷電誘導体である(例えば、それぞれ、参照により本明細書に組入れられるものとする米国特許第2,883,271号および第3,773,939号、ならびにZamponiら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 6467 (2009)を参照されたい)。例えば、式(XIII-A)、(XIII-B)、および(XIII-C):
R13K、R13L、R13M、およびR13Nは各々独立に、HもしくはC1-4アルキルであるか、またはR13KおよびR13L、もしくはR13MおよびR13Nは組み合わさって、C=Oを形成するか、またはR13KおよびR13Mは組み合わさってC=Cを形成し;
R13YはHまたはC1-4アルキルであり;
R13ZおよびR13Z'は独立に、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリルから選択され;ならびに
X-は任意の製薬上許容し得る陰イオンである)
に記載の化合物を、例えば、Zamponiらに従って調製し、本発明において用いることができる。
nは0〜5の整数であり;
R14Aはヘテロシクリル(例えば、ベンズイミダゾールなどのヘテロアリール)であり、
R14B、R14C、R14D、およびR14Eは各々独立に、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリルであり;ならびに
R14FはH、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリル、OR14G、NR14HR141、NR14JC(O)R14K、S(O)R14L、SO2R14MR14N、SO2NR14OR14P、SO3R14Q、CO2R14R、C(O)R14S、およびC(O)NR14TR14Vから選択され;ならびにR14G-R13AOは各々独立に、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、およびC2-4ヘテロアルキルから選択される)
の化合物が挙げられる。
4-ピペリジニルアニリン化合物(例えば、表2の化合物(86)〜(88))の荷電誘導体を、文献で公知の、および本明細書に記載の方法に従って調製することができる。例えば、化合物(86)〜(88)の荷電N-アルキル誘導体(例えば、N-メチル)を調製し、本明細書に記載の組成物、方法、およびキットにおいて用いることができる。
荷電改変イオンチャンネルブロッカーの合成は、親のイオンチャンネルブロッカー、リンカー、かさ高い基、および/もしくは荷電した基のアルコール、アミン、ケトン、スルフヒドリルまたはカルボキシル官能基の選択的保護および脱保護を含んでもよい。例えば、アミン類について一般的に使用される保護基としては、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル、およびm-ニトロフェニルなどのカルバメートが挙げられる。アミンについて一般的に使用される他の保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミド、およびtert-ブチルスルホニルアミドなどのアミドが挙げられる。カルボキシルについて一般的に使用される保護基の例としては、メチル、エチル、tert-ブチル、9-フルオレニルメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、O-ニトロベンジル、オルト-エステル、およびハロ-エステルなどのエステルが挙げられる。アルコールについて一般的に使用される保護基の例としては、メチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル、ベンジル、2-ナフチルメチル、O-ニトロベンジル、P-ニトロベンジル、P-メトキシベンジル、9-フェニルキサンチル、トリチル(メトキシ-トリチルを含む)、およびシリルエーテルなどのエーテルが挙げられる。スルフヒドリルについて一般的に使用される保護基の例としては、ヒドロキシルで使用される保護基と同じものの多くが挙げられる。さらに、スルフヒドリルは、還元型(例えば、ジスルフィドとして)または酸化型(例えば、スルホン酸、スルホン酸エステル、もしくはスルホン酸アミド)で保護することができる。保護基は、分子中の他の保護基を除き、それぞれを除去するために選択条件(例えば、酸性条件、塩基性条件、求核試薬による触媒、ルイス酸による触媒、または水素化)が必要とされるように選択することができる。アミン、アルコール、スルフヒドリル、およびカルボキシル官能基に保護基を付加するために必要な条件、ならびにこれらの除去のために必要な条件は、T.W. GreenおよびP.G.M. Wuts, 「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(第二版)、John Wiley & Sons, 1991およびP.J. Kocienski, 「保護基(Protecting Groups)」Georg Thieme Verlag, 1994に詳細に記載されている。
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できるTRPV1アゴニストとしては、限定されるものではないが、侵害受容器上のTRPV1受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャンネル阻害剤の進入を可能とする任意のものが挙げられる。好適なTRPV1アゴニストは、カプサイシンまたはバニロイドファミリー分子のメンバーである別のカプサイシノイドである。天然のカプサイシノイドは、カプサイシン自体、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、およびノニバミドであり、その構造を以下に提供する。
本発明の方法およびキットに使用できるTRP1Aアゴニストとしては、侵害受容器または掻痒受容器上のTRP1A受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャンネル阻害剤の進入を可能とする任意のものが挙げられる。好適なTRP1Aアゴニストとしては、限定されるものではないが、シンナムアルデヒド、アリル-イソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イチリン、シナモンオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、アクロレイン、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、4-ヒドロキシノネナール、メチルp-ヒドロキシベンゾエート、マスタードオイル、および3'-カルバモイルビフェニル-3-イルシクロヘキシルカルバメート(URB597)が挙げられる。さらに他のアゴニストとしては、アミロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、およびトリメカインが挙げられる。
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できるP2Xアゴニストとしては、侵害受容器または掻痒受容器上のP2X受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャンネル阻害剤の進入を可能とする任意のものが挙げられる。好適なP2Xアゴニストとしては、限定されるものではないが、2-メチルチオ-ATP、2'および3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-ATP、およびATP5'-O-(3-チオトリフォスフェート)が挙げられる。
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できるTRPM8アゴニストとしては、侵害受容器または掻痒受容器上のTRPM8受容体を活性化し、少なくとも1種の電位依存性イオンチャンネル阻害剤の進入を可能とする任意のものが挙げられる。好適なTRPM8アゴニストとしては、限定されるものではないが、メントール、イシクリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、およびヒドロキシシトロネラールが挙げられる。
必要に応じて、神経性炎症を治療するために典型的に使用される1種以上のさらなる生物活性剤を、本明細書に記載の本発明の組成物と共に使用することができる。生物活性剤としては、限定されるものではないが、アセトアミノフェン、NSAID、糖質コルチコイド、麻薬(例えば、オピオイド)、三環系抗うつ薬、アミントランスポーター阻害剤、抗けいれん薬、抗増殖剤、および免疫調節剤が挙げられる。生物活性剤を、治療上有効である当業界で公知の任意の製剤、用量、または投与を用いて、本発明の組成物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。
本発明の組み合わせの投与は、標的領域(例えば、任意の炎症組織または粘膜表面)の炎症の減少をもたらす好適な任意の手段によるものであってよい。電位依存性イオンチャンネルの阻害剤を、任意の好適な担体物質中に任意の適切な量で含有させることができ、一般的には、合わせて組成物の総重量の1〜95重量%となる量で存在する。前記組成物は、関節内、経口、非経口(例えば静脈内、筋肉内)、直腸内、皮内、皮下、局所、経皮、舌下、鼻内、膣内、小胞内、尿道内、くも膜下、硬膜外、耳内、もしくは眼内投与、あるいは注射、吸入、または鼻、尿生殖器、胃腸、生殖器もしくは口腔粘膜との直接接触による投与のために好適な投与形態で提供することができる。
本発明の各化合物を、単独で、または本明細書に記載の1種以上の生物活性剤と共に、米国特許出願公開第2003/0152637号および第2005/0025765号(それぞれ、参照により本明細書に組入れられるものとする)に記載のような制御放出(例えば、持続放出または定量放出)投与のために製剤化することができる。例えば、本発明の化合物を、単独で、または本明細書に記載の1種以上の生物活性剤と共に、カプセルまたは錠剤中に組入れ、炎症部位に投与することができる。
経口使用のための製剤としては、非毒性の製薬上許容される賦形剤と共に活性成分を混合物中に含有する錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤または増量剤(例えば、スクロース、ソルビトール、糖類、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンなどのデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、ジャガイモデンプンなどのデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、もしくはアルギン酸);結合剤(例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはポリエチレングリコール);ならびに潤滑剤、滑剤、および癒着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油、もしくはタルク)であってよい。他の製薬上許容し得る賦形剤は、着色料、香料、可塑剤、保湿剤、緩衝化剤などであってよい。
本発明の組成物はまた、単独で、または本明細書に記載の1種以上の生物活性剤と共に、活性成分を0.0001%〜25%(w/w)、またはそれ以上含有する局所ビヒクルを用いて局所的使用に適合させることもできる。
本発明の医薬組成物を、経鼻投与または鼻内投与のために製剤化することができる。経鼻投与にとって好適な製剤は、担体が固体である場合、例えば、約20〜500μmの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、鼻経路を介する急速な吸入によりこれを投与する。担体が液体、例えば、鼻スプレーまたは点鼻剤である場合、1種以上の製剤を水性または油性溶液と混合し、鼻経路中で吸入またはスプレーすることができる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するものであり、本発明を制限することを意図するものではない。
図1は、プレチスモグラフィーにより後脚の総容量を測定することによって決定された、ラット後脚における完全Freundアジュバント(CFA)の注入により引き出された浮腫に対する静脈内QX-314(0.4 mg/kg)の効果を示すグラフである。CFAの注入により生じた腫れの程度は、QX-314の投与により減少し、これはQX314による侵害受容器の遮断の結果生じる神経性浮腫の減少を反映している。QX-314単独では、塩水の投与と異なる効果を有さない。
公知のカルシウムチャンネルブロッカーであるベラパミルの荷電誘導体であり、D-890と構造的に関連するN-メチル-ベラパミルを、カプサイシンによるTRPV1チャンネルの活性化を介して後根神経節ニューロンに充填することができる。次いで、内部に充填されたN-メチル-ベラパミルは、前記ニューロン中の電位依存性カルシウムチャンネルの長く続く阻害をもたらす。薬剤の細胞への進入、およびその遮断作用は、ニューロンの膜に存在するTRPV1チャンネルを活性化するカプサイシンの存在下で薬剤を適用することに依存する。
本発明の記載された方法および系の様々な改変および変形が、本発明の範囲および精神から逸脱することなしに、当業者には明らかであろう。本発明を特定の望ましい実施形態と関連付けて記載したが、特許請求された本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際、医学、免疫学、薬学、内分泌学、または関連する分野における当業者には明らかである、本発明を実施するために記載された方法の様々な改変が、本発明の範囲内にあることが意図される。
[1] 患者における神経性炎症を治療する方法であって、該患者に、(i)チャンネル形成受容体が活性化された場合に侵害受容器上に存在する該チャンネル形成受容体を通じて前記侵害受容器に侵入することができ、かつ、(ii) 前記侵害受容器中に存在する電位依存性イオンチャンネルを阻害することができ、ただし前記化合物は前記チャンネルの外側に適用された場合および前記受容体が活性化されない場合には該チャンネルを実質的に阻害しないものである、前記化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
[2] 前記化合物が電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する、1に記載の方法。
[3] 前記化合物がQX-314、N-メチル-プロカイン、QX-222、N-オクチル-グアニジン、9-アミノアクリジン、パンクロニウム、または前記侵害受容器の内側に存在する場合に電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する別の低分子量の荷電分子である、2に記載の方法。
[4] 前記化合物が、リルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、アルチカイン、ブピバカイン、メピビシン、ジイソピラミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリギン、フルナリジン、およびフルスピリレンからなる群より選択される化合物の第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体である、1に記載の方法。
[5] 前記化合物がカルシウムチャンネルを阻害する、1に記載の方法。
[6] 前記化合物が、D-890、CERM 11888、N-メチル-ベラパミル、N-メチルガロパミル、N-メチル-デバパミル、およびドデシルトリメチルアンモニウム;ベラパミル、ガロパミル、デバパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ミベフラジル、もしくはファルネシルアミンの第四級アミン誘導体;式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)、および(XIV)のいずれかに記載の化合物;ならびに化合物(45)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体もしくは他の荷電誘導体である、5に記載の方法。
[7] 前記化合物が、化合物(1)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体である、1に記載の方法。
[8] 前記チャンネル形成受容体が前記化合物の投与の前に活性化されている、1〜7のいずれか1項に記載の方法。
[9] 前記チャンネル形成受容体を活性化する第2の化合物を投与することをさらに含む、1〜8のいずれか1項に記載の方法。
[10] 前記第2の化合物が、TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1、およびTRPM8から選択されるチャンネル形成受容体を活性化する、9に記載の方法。
[11] 前記第2の化合物がTRPV1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがカプサイシン、カプサイシノイド、オイゲノール、アルバニル(N-アラキドノイルバニラミン)、アナンダミド、2-アミノエトキシジフェニルボレート (2APB)、AM404、レシニフェラトキシン、ホルボール12-フェニルアセテート 13-アセテート 20-ホモバニレート (PPAHV)、オルバニル(NE 19550)、OLDA(N-オレオイルドーパミン)、N-アラキドニルドーパミン (NADA)、6'-ヨードレシニフェラトキシン(6'-IRTX)、C18 N-アシルエタノールアミン、12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸などのリポキシゲナーゼ誘導体、インヒビターシステインノット(ICK)ペプチド(バニロトキシン)、ピペリン、MSK195 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-2-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]アセトアミド)、JYL79 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、10-ショーガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショーガオール、SU200 (N-(4-tert-ブチルベンジル)-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、10に記載の方法。
[12] 前記第2の化合物がTRPA1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがシンナムアルデヒド、アリル-イソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イチリン、シナモンオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、アクロレイン、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、4-ヒドロキシノネナール、メチル p-ヒドロキシベンゾエート、マスタードオイル、および3'-カルバモイルビフェニル-3-イルシクロヘキシルカルバメート (URB597)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、10に記載の方法。
[13] 前記第2の化合物がP2X受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがATP、2-メチルチオ-ATP、2'および3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-ATP、ならびにATP5'-O-(3-チオトリホスフェート)から選択される、10に記載の方法。
[14] 前記第2の化合物がTRPM8受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがメントール、イチリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、およびヒドロキシシトロネラールから選択される、10に記載の方法。
[15] 1種以上のアセトアミノフェン、NSAID、糖質コルチコイド、麻薬、三環系抗うつ剤、アミントランスポーター阻害剤、抗けいれん剤、抗増殖剤、または免疫調節剤を投与することをさらに含む、1〜14のいずれか1項に記載の方法。
[16] 前記方法を用いて、喘息、結膜炎、敗血症、副鼻腔炎、咳、関節炎、結腸炎、接触皮膚炎、湿疹、胃炎、膀胱炎、尿道炎、片頭痛、乾癬、鼻炎、酒さ、日焼け、外傷性脳損傷、急性肺損傷、化学兵器、催涙ガスの吸入、または汚染物質の吸入を治療する、1〜14のいずれか1項に記載の方法。
[17] 前記投与が、注射、吸入、または直接接触による関節内、外科的、静脈内、筋肉内、経口、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、経膣、尿道内、膀胱内、くも膜下、硬膜外、粘膜、経耳、または眼内投与を含む、1〜14のいずれか1項に記載の方法。
[18] 前記組成物を長時間にわたる制御放出または持続放出のために製剤化する、1〜14のいずれか1項に記載の方法。
[19] a)(i)チャンネル形成受容体が活性化された場合に侵害受容器中に存在する該受容体を通じて該侵害受容器に侵入することができ、かつ(ii) 前記侵害受容器中に存在する電位依存性イオンチャンネルを阻害することができる、化合物、ただし該化合物は前記チャンネルの外側に適用した場合および前記受容体が活性化されない場合には該チャンネルを実質的に阻害しないものである;ならびに、
b)前記化合物を患者に投与して神経性炎症を治療するための説明書、
とを含むキット。
[20] 前記化合物が電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する、19に記載のキット。
[21] 前記化合物がQX-314、N-メチル-プロカイン、QX-222、N-オクチル-グアニジン、9-アミノアクリジン、パンクロニウム、または前記侵害受容器の内側に存在する場合に電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する別の低分子量の荷電分子である、20に記載のキット。
[22] 前記化合物がリルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、アルチカイン、ブピバカイン、メピビシン、ジイソピラミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリギン、フルナリジン、およびフルスピリレンからなる群より選択される化合物の第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体である、19に記載のキット。
[23] 前記化合物がカルシウムチャンネルを阻害する、19に記載のキット。
[24] 前記化合物がD-890、CERM 11888、N-メチル-ベラパミル、N-メチルガロパミル、N-メチル-デバパミル、およびドデシルトリメチルアンモニウム;ベラパミル、ガロパミル、デバパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ミベフラジル、もしくはファルネシルアミンの第四級アミン誘導体;式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)、および(XIV)のいずれかに記載の化合物;ならびに化合物(1)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体もしくは他の荷電誘導体から選択される、19に記載のキット。
[25] c)前記チャンネル形成受容体を活性化する第2の化合物、
をさらに含む、19〜24のいずれか1項に記載のキット。
[26] 前記第2の化合物が、TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1、およびTRPM8から選択されるチャンネル形成受容体を活性化する、25に記載のキット。
[27] 前記第2の化合物がTRPV1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがカプサイシン、カプサイシノイド、オイゲノール、アルバニル(N-アラキドノイルバニラミン)、アナンダミド、2-アミノエトキシジフェニルボレート (2APB)、AM404、レシニフェラトキシン、ホルボール12-フェニルアセテート 13-アセテート 20-ホモバニレート (PPAHV)、オルバニル(NE 19550)、OLDA(N-オレオイルドーパミン)、N-アラキドニルドーパミン (NADA)、6'-ヨードレシニフェラトキシン(6'-IRTX)、C18 N-アシルエタノールアミン、12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸などのリポキシゲナーゼ誘導体、インヒビターシステインノット(ICK)ペプチド(バニロトキシン)、ピペリン、MSK195 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-2-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]アセトアミド)、JYL79 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、10-ショーガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショーガオール、およびSU200 (N-(4-tert-ブチルベンジル)-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、26に記載のキット。
[28] 前記第2の化合物がTRPA1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがシンナムアルデヒド、アリル-イソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イチリン、シナモンオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、アクロレイン、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、4-ヒドロキシノネナール、メチル p-ヒドロキシベンゾエート、マスタードオイル、および3'-カルバモイルビフェニル-3-イルシクロヘキシルカルバメート (URB597)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、26に記載のキット。
[29] 前記第2の化合物がP2X受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがATP、2-メチルチオ-ATP、2'および3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-ATP、ならびにATP5'-O-(3-チオトリホスフェート)から選択される、26に記載のキット。
[30] 前記第2の化合物がTRPM8受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがメントール、イチリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、およびヒドロキシシトロネラールから選択される、26に記載のキット。
[31] 1種以上のアセトアミノフェン、NSAID、糖質コルチコイド、麻薬、三環系抗うつ剤、アミントランスポーター阻害剤、抗けいれん剤、抗増殖剤、または免疫調節剤を投与することをさらに含む、19〜30のいずれか1項に記載のキット。
[32] 式(XI):
に記載の化合物。
[33] 前記化合物が以下の構造:
[34] 式(XII):
R 12A 、R 12B 、R 12C 、およびR 12D は各々独立に、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、C 2-4 ヘテロアルキル、C 7-14 アルクアリール、C 3-10 アルクシクロアルキル、およびC 3-10 アルクヘテロシクリルから選択されるか;またはR 12A およびR 12B は一緒になって、少なくとも1個の窒素原子を有する複素環を完成させ;
nは1〜5の整数であり;
R 12E およびR 12F は各々独立に、H、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、C 2-4 ヘテロアルキル、C 7-14 アルクアリール、C 3-10 アルクシクロアルキル、またはC 3-10 アルクヘテロシクリルから選択され;ならびに、
Xは任意の製薬上許容し得る陰イオンである)
に記載の化合物。
[35] 前記化合物が以下の構造:
[36] 下記式:
R 13A -R 13J およびR 13O -R 13T は各々独立に、H、ハロゲン、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、C 2-4 ヘテロアルキル、C 7-14 アルクアリール、C 3-10 アルクシクロアルキル、およびC 3-10 アルクヘテロシクリル、OR 13AA 、NR 13AB R 13AC 、NR 13AD C(O)R 13AE 、S(O)R 13AF 、SO 2 R 13AG R 13AH 、SO 2 NR 13AI R 13AJ 、SO 3 R 13AK 、CO 2 R 13AL 、C(O)R 13AM 、およびC(O)NR 13AN R 13AO から選択され;
R 13AA -R 13AO は各々独立に、H、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、およびC 2-4 ヘテロアルキルから選択され;
R 13K 、R 13L 、R 13M 、およびR 13N は各々独立に、HもしくはC 1-4 アルキルであるか、またはR 13K およびR 13L 、またはR 13M およびR 13N は組み合わさって、C=Oを形成するか、またはR 13K およびR 13M は組み合わさって、C=Cを形成し;
R 13Y はHまたはC 1-4 アルキルであり;
R 13Z およびR 13Z' は独立に、H、ハロゲン、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、C 2-4 ヘテロアルキル、C 7-14 アルクアリール、C 3-10 アルクシクロアルキル、およびC 3-10 アルクヘテロシクリルから選択され;ならびに、
X - は任意の製薬上許容し得る陰イオンである)
に記載の構造を有する化合物。
[37] 前記化合物が、
[38] 下記式:
nは0〜5の整数であり;
R 14A はヘテロシクリルであり、
R 14B 、R 14C 、R 14D 、およびR 14E は各々独立に、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、C 2-4 ヘテロアルキル、C 7-14 アルクアリール、C 3-10 アルクシクロアルキル、およびC 3-10 アルクヘテロシクリルであり;ならびに、
R 14F はH、ハロゲン、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、C 2-4 ヘテロアルキル、C 7-14 アルクアリール、C 3-10 アルクシクロアルキル、およびC 3-10 アルクヘテロシクリル、OR 14G 、NR 14H R 141 、NR 14J C(O)R 14K 、S(O)R 14L 、SO 2 R 14M R 14N 、SO 2 NR 14O R 14P 、SO 3 R 14Q 、CO 2 R 14R 、C(O)R 14S 、およびC(O)NR 14T R 14V から選択され; ならびにR 14G -R 13AO は各々独立に、H、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、およびC 2-4 ヘテロアルキルから選択される)
に記載の構造を有する化合物。
[39] 前記化合物が、
である、37に記載の化合物。
[40] 32〜39のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
[41] 化合物(1)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体を含む医薬組成物。
[42] 前記組成物が経口投与のために製剤化されたものである、40または41に記載の医薬組成物。
[43] 前記組成物が経鼻投与のための製剤である、40または41に記載の医薬組成物。
[44] 前記組成物が吸入投与のための製剤である、40または41に記載の医薬組成物。
Claims (44)
- 患者における神経性炎症を治療する方法であって、該患者に、(i)チャンネル形成受容体が活性化された場合に侵害受容器上に存在する該チャンネル形成受容体を通じて前記侵害受容器に侵入することができ、かつ、(ii) 前記侵害受容器中に存在する電位依存性イオンチャンネルを阻害することができ、ただし前記化合物は前記チャンネルの外側に適用された場合および前記受容体が活性化されない場合には該チャンネルを実質的に阻害しないものである、前記化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物がQX-314、N-メチル-プロカイン、QX-222、N-オクチル-グアニジン、9-アミノアクリジン、パンクロニウム、または前記侵害受容器の内側に存在する場合に電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する別の低分子量の荷電分子である、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物が、リルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、アルチカイン、ブピバカイン、メピビシン、ジイソピラミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリギン、フルナリジン、およびフルスピリレンからなる群より選択される化合物の第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物がカルシウムチャンネルを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、D-890、CERM 11888、N-メチル-ベラパミル、N-メチルガロパミル、N-メチル-デバパミル、およびドデシルトリメチルアンモニウム;ベラパミル、ガロパミル、デバパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ミベフラジル、もしくはファルネシルアミンの第四級アミン誘導体;式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)、および(XIV)のいずれかに記載の化合物;ならびに化合物(45)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体もしくは他の荷電誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 前記化合物が、化合物(1)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記チャンネル形成受容体が前記化合物の投与の前に活性化されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記チャンネル形成受容体を活性化する第2の化合物を投与することをさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の化合物が、TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1、およびTRPM8から選択されるチャンネル形成受容体を活性化する、請求項9に記載の方法。
- 前記第2の化合物がTRPV1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがカプサイシン、カプサイシノイド、オイゲノール、アルバニル(N-アラキドノイルバニラミン)、アナンダミド、2-アミノエトキシジフェニルボレート (2APB)、AM404、レシニフェラトキシン、ホルボール12-フェニルアセテート 13-アセテート 20-ホモバニレート (PPAHV)、オルバニル(NE 19550)、OLDA(N-オレオイルドーパミン)、N-アラキドニルドーパミン (NADA)、6'-ヨードレシニフェラトキシン(6'-IRTX)、C18 N-アシルエタノールアミン、12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸などのリポキシゲナーゼ誘導体、インヒビターシステインノット(ICK)ペプチド(バニロトキシン)、ピペリン、MSK195 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-2-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]アセトアミド)、JYL79 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、10-ショーガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショーガオール、SU200 (N-(4-tert-ブチルベンジル)-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記第2の化合物がTRPA1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがシンナムアルデヒド、アリル-イソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イチリン、シナモンオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、アクロレイン、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、4-ヒドロキシノネナール、メチル p-ヒドロキシベンゾエート、マスタードオイル、および3'-カルバモイルビフェニル-3-イルシクロヘキシルカルバメート (URB597)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記第2の化合物がP2X受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがATP、2-メチルチオ-ATP、2'および3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-ATP、ならびにATP5'-O-(3-チオトリホスフェート)から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記第2の化合物がTRPM8受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがメントール、イチリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、およびヒドロキシシトロネラールから選択される、請求項10に記載の方法。
- 1種以上のアセトアミノフェン、NSAID、糖質コルチコイド、麻薬、三環系抗うつ剤、アミントランスポーター阻害剤、抗けいれん剤、抗増殖剤、または免疫調節剤を投与することをさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法を用いて、喘息、結膜炎、敗血症、副鼻腔炎、咳、関節炎、結腸炎、接触皮膚炎、湿疹、胃炎、膀胱炎、尿道炎、片頭痛、乾癬、鼻炎、酒さ、日焼け、外傷性脳損傷、急性肺損傷、化学兵器、催涙ガスの吸入、または汚染物質の吸入を治療する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、注射、吸入、または直接接触による関節内、外科的、静脈内、筋肉内、経口、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、経膣、尿道内、膀胱内、くも膜下、硬膜外、粘膜、経耳、または眼内投与を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物を長時間にわたる制御放出または持続放出のために製剤化する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- a)(i)チャンネル形成受容体が活性化された場合に侵害受容器中に存在する該受容体を通じて該侵害受容器に侵入することができ、かつ(ii) 前記侵害受容器中に存在する電位依存性イオンチャンネルを阻害することができる、化合物、ただし該化合物は前記チャンネルの外側に適用した場合および前記受容体が活性化されない場合には該チャンネルを実質的に阻害しないものである;ならびに、
b)前記化合物を患者に投与して神経性炎症を治療するための説明書、
とを含むキット。 - 前記化合物が電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する、請求項19に記載のキット。
- 前記化合物がQX-314、N-メチル-プロカイン、QX-222、N-オクチル-グアニジン、9-アミノアクリジン、パンクロニウム、または前記侵害受容器の内側に存在する場合に電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する別の低分子量の荷電分子である、請求項20に記載のキット。
- 前記化合物がリルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、アルチカイン、ブピバカイン、メピビシン、ジイソピラミド、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リファリジン、ラモトリギン、フルナリジン、およびフルスピリレンからなる群より選択される化合物の第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体である、請求項19に記載のキット。
- 前記化合物がカルシウムチャンネルを阻害する、請求項19に記載のキット。
- 前記化合物がD-890、CERM 11888、N-メチル-ベラパミル、N-メチルガロパミル、N-メチル-デバパミル、およびドデシルトリメチルアンモニウム;ベラパミル、ガロパミル、デバパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ミベフラジル、もしくはファルネシルアミンの第四級アミン誘導体;式(XI)、(XII)、(XIII-A)、(XIII-B)、(XIII-C)、および(XIV)のいずれかに記載の化合物;ならびに化合物(1)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体もしくは他の荷電誘導体から選択される、請求項19に記載のキット。
- c)前記チャンネル形成受容体を活性化する第2の化合物、
をさらに含む、請求項19〜24のいずれか1項に記載のキット。 - 前記第2の化合物が、TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1、およびTRPM8から選択されるチャンネル形成受容体を活性化する、請求項25に記載のキット。
- 前記第2の化合物がTRPV1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがカプサイシン、カプサイシノイド、オイゲノール、アルバニル(N-アラキドノイルバニラミン)、アナンダミド、2-アミノエトキシジフェニルボレート (2APB)、AM404、レシニフェラトキシン、ホルボール12-フェニルアセテート 13-アセテート 20-ホモバニレート (PPAHV)、オルバニル(NE 19550)、OLDA(N-オレオイルドーパミン)、N-アラキドニルドーパミン (NADA)、6'-ヨードレシニフェラトキシン(6'-IRTX)、C18 N-アシルエタノールアミン、12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸などのリポキシゲナーゼ誘導体、インヒビターシステインノット(ICK)ペプチド(バニロトキシン)、ピペリン、MSK195 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-2-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]アセトアミド)、JYL79 (N-[2-(3,4-ジメチルベンジル)-3-(ピバロイルオキシ)プロピル]-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、10-ショーガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショーガオール、およびSU200 (N-(4-tert-ブチルベンジル)-N’-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)チオウレア)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、請求項26に記載のキット。
- 前記第2の化合物がTRPA1受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがシンナムアルデヒド、アリル-イソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イチリン、シナモンオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、アクロレイン、ヒドロキシ-α-サンショオール、2-アミノエトキシジフェニルボレート、4-ヒドロキシノネナール、メチル p-ヒドロキシベンゾエート、マスタードオイル、および3'-カルバモイルビフェニル-3-イルシクロヘキシルカルバメート (URB597)、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルボカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、シクロメチカイン、ジブカイン(シンコカイン)、ジメトカイン(ラロカイン)、エチドカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン(オラカイン)、メタブトキシカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン(ノバカイン)、プロパラカイン、プロポキシカイン、リゾカイン、ロピバカイン、テトラカイン(アメトカイン)、またはトリメカインから選択される、請求項26に記載のキット。
- 前記第2の化合物がP2X受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがATP、2-メチルチオ-ATP、2'および3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-ATP、ならびにATP5'-O-(3-チオトリホスフェート)から選択される、請求項26に記載のキット。
- 前記第2の化合物がTRPM8受容体のアクチベーターであり、該アクチベーターがメントール、イチリン、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール、およびヒドロキシシトロネラールから選択される、請求項26に記載のキット。
- 1種以上のアセトアミノフェン、NSAID、糖質コルチコイド、麻薬、三環系抗うつ剤、アミントランスポーター阻害剤、抗けいれん剤、抗増殖剤、または免疫調節剤を投与することをさらに含む、請求項19〜30のいずれか1項に記載のキット。
- 式(XII):
R12A、R12B、R12C、およびR12Dは各々独立に、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリルから選択されるか;またはR12AおよびR12Bは一緒になって、少なくとも1個の窒素原子を有する複素環を完成させ;
nは1〜5の整数であり;
R12EおよびR12Fは各々独立に、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、またはC3-10アルクヘテロシクリルから選択され;ならびに、
Xは任意の製薬上許容し得る陰イオンである)
に記載の化合物。 - 下記式:
R13A-R13JおよびR13O-R13Tは各々独立に、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリル、OR13AA、NR13ABR13AC、NR13ADC(O)R13AE、S(O)R13AF、SO2R13AGR13AH、SO2NR13AIR13AJ、SO3R13AK、CO2R13AL、C(O)R13AM、およびC(O)NR13ANR13AOから選択され;
R13AA-R13AOは各々独立に、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、およびC2-4ヘテロアルキルから選択され;
R13K、R13L、R13M、およびR13Nは各々独立に、HもしくはC1-4アルキルであるか、またはR13KおよびR13L、またはR13MおよびR13Nは組み合わさって、C=Oを形成するか、またはR13KおよびR13Mは組み合わさって、C=Cを形成し;
R13YはHまたはC1-4アルキルであり;
R13ZおよびR13Z'は独立に、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリルから選択され;ならびに、
X-は任意の製薬上許容し得る陰イオンである)
に記載の構造を有する化合物。 - 下記式:
nは0〜5の整数であり;
R14Aはヘテロシクリルであり、
R14B、R14C、R14D、およびR14Eは各々独立に、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリルであり;ならびに、
R14FはH、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-4ヘテロアルキル、C7-14アルクアリール、C3-10アルクシクロアルキル、およびC3-10アルクヘテロシクリル、OR14G、NR14HR141、NR14JC(O)R14K、S(O)R14L、SO2R14MR14N、SO2NR14OR14P、SO3R14Q、CO2R14R、C(O)R14S、およびC(O)NR14TR14Vから選択され; ならびにR14G-R13AOは各々独立に、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、およびC2-4ヘテロアルキルから選択される)
に記載の構造を有する化合物。 - 請求項32〜39のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 化合物(1)〜(563)のいずれかの第四級アミン誘導体または他の荷電誘導体を含む医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与のために製剤化されたものである、請求項40または41に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経鼻投与のための製剤である、請求項40または41に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が吸入投与のための製剤である、請求項40または41に記載の医薬組成物。
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