JP2019141071A - 免疫原性を減少させるための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年12月23日に出願された米国仮特許出願第61/289,446号への米国特許法119条の下での優先権を主張し、上記米国仮特許出願の全容は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、抗体可変ドメイン、特にscFvの免疫原性を変化させる方法に関連する。
その必要のある被験体に投与された治療抗体は、多くの場合被験体の免疫系によって外来性であると認識される。例えばマウス成分を最小限にするために、マウスCDRをヒト免疫グロブリンフレームワークに移植することによって、投与する抗体をヒト化したとしても、それらは依然として免疫反応を誘発し得、その治療の有効性および/または安全性を損なう。
従って、広範な分子モデリング作業を行うことを必要とせずに、任意の抗体可変ドメインの免疫原性を減少させる方法を提供することが、本発明の一般的な目的である。特に、抗体可変ドメインからB細胞エピトープを除去する方法を提供することが、本発明の目的である。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
可変軽鎖および/または可変重鎖を含む抗体可変ドメインの免疫原性を減少させるための方法であって、該方法は、該可変軽鎖および/または該可変重鎖の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基を置換する工程を含み、該残基は、対応する全長抗体の可変鎖と定常鎖との間の境界領域に存在する、方法。
(項目2)
前記抗体可変ドメインが、scFv、Fv断片または単一ドメイン抗体、特にscFvである、項目1に記載の方法。
(項目3)
置換される前記1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、ロイシン(L)、バリン(V)、アスパラギン酸(D)、フェニルアラニン(F)、アルギニン(R)、および/またはグルタミン酸(E)である、前述の項目のいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、免疫反応性がより低いアミノ酸によって置換される、前述の項目のいずれかに記載の方法。
(項目5)
ロイシン(L)、バリン(V)、および/またはフェニルアラニン(F)が、極性がより高いアミノ酸によって置換される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記極性がより高いアミノ酸が、セリン(S)、および/またはスレオニン(T)である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記可変軽鎖の前記1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、99位、101位、および/または148位(AHoナンバリング)にある、前述の項目のいずれかに記載の方法。(項目8)
前記可変重鎖の前記1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、12位、97位、98位、99位、103位、および/または144位(AHoナンバリング)の1つまたはそれ以上にある、前述の項目のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記可変重鎖の前記1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、12、103、および/または144(AHoナンバリング)からなる群より選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、
(a)重鎖アミノ酸の12位のロイシン(L);
(b)重鎖アミノ酸の103位のバリン(V);および/または
(c)重鎖アミノ酸の144位のロイシン(L)
である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記可変重鎖の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、
(a)重鎖アミノ酸の12位のセリン(S);
(b)重鎖アミノ酸の103位のセリン(S)、またはスレオニン(T);および/または
(c)重鎖アミノ酸の144位のセリン(S)、またはスレオニン(T)
によって置換される、項目9および10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
項目1から11に記載の方法によって得ることができる抗原結合断片。
(項目13)
治療的適用または診断的適用のためのものである、項目12に記載の抗原結合断片。
(項目14)
局所的、および/または表面に適用されるものである、項目13に記載の抗原結合断片。
(項目15)
持続放出処方物、および/またはデバイスにおいて適用されるものである、項目13または14に記載の抗原結合断片。
(項目16)
置換される前記1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、それぞれのサブタイプのコンセンサス残基である、項目1から4のいずれかに記載の方法。
本発明をより容易に理解し得るように、まず一定の用語を定義する。他に定義されなければ、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で記載されたものと同様のまたは等価な方法および材料を、本発明の実施または試験において使用し得るが、適当な方法および材料を下記で記載する。本明細書中で言及された全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参考として組み込まれる。対立する場合は、定義を含む本明細書が優先する。それに加えて、その材料、方法、および実施例は、単なる例証であり、制限することを意図しない。
(i)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインを含むFv断片
(ii)1本鎖Fv断片(scFv)
(iii)VHまたはVLドメインからなる、Dab断片(Wardら(1989)Nature 341:544−546)、ラクダ抗体(Hamers−Castermanら、Nature 363:446−448(1993)、およびDumoulinら、Protein Science 11:500−515(2002)を参照のこと)、またはサメ抗体(例えばサメIg−NAR Nanobodies(登録商標))のような単一ドメイン抗体。
可変軽鎖の99位、101位、および/または148位;および
可変重鎖の12位、97位、98位、99位、103位、および/または144位。
(i)2次構造のターン領域に存在する、
(ii)大きく柔軟な側鎖またはバルク側鎖を有する、または
(iii)疎水性である
アミノ酸は、B細胞エピトープの一部である傾向があり、そして従って免疫原性反応を誘発する。免疫原性アミノ酸を除去することによって、B細胞エピトープは中断され、そして抗体可変ドメインに対する患者の耐性は増強され得る。
(a)重鎖アミノ酸の12位のセリン(S);
(b)重鎖アミノ酸の103位のセリン(S)またはスレオニン(T);および/または
(c)重鎖アミノ酸の144位のセリン(S)またはスレオニン(T)。
(a)ロイシン(L)が重鎖アミノ酸の12位に存在する;
(b)バリン(V)が重鎖アミノ酸の103位に存在する;および/または
(c)ロイシン(L)が重鎖アミノ酸の144位に存在する。
(a)重鎖アミノ酸の12位のセリン(S);
(b)重鎖アミノ酸の103位のセリン(S)またはスレオニン(T);および/または
(c)重鎖アミノ酸の144位のセリン(S)またはスレオニン(T)
で置換する。
on Activation Normally T−cell Expressed
and Secreted);ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MIP−1)−アルファ;ヒト血清アルブミン;ミュラー管抑制因子(Muellerian−inhibiting substance);リラキシンA鎖;リラキシンB鎖;プロリラキシン;マウスゴナドトロピン関連ペプチド、微生物タンパク質、ベータラクタマーゼ;DNアーゼ;IgE;細胞毒性Tリンパ球関連抗原(CTLA);CTLA−4;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子(VEGF);プロテインAまたはD;リウマチ因子;骨由来神経栄養因子(BDNF);ニューロトロフィン3、4、5、または6(NT−3、NT−4、NT−5、またはNT−6);NGF−ベータ;血小板由来増殖因子(PDGF);aFGF;bFGF;上皮増殖因子(EGF);TGF−アルファ;TGF−ベータ1、TGF−ベータ2、TGF−ベータ3、TGF−ベータ14、またはTGF−ベータ5を含むTGF−ベータ;インスリン様増殖因子IまたはII(IGF−IまたはIGF−II);des(1−3)−IGF−I(脳IGF−I)、インスリン様増殖因子結合タンパク質、エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロンアルファ、ベータ、またはガンマ;M−CSF、GM−CSF、またはG−CSF;IL−1からIL−10;スーパーオキシドジムスターゼ;崩壊促進因子;AIDSエンベロープタンパク質;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;調節性タンパク質;CD3、CD4、CD8、CD11a、CD11b、CD11c、CD18、CD19、CD20、CD34、CD40、またはCD46、ICAM、VLA−4、またはVCAM;またはHER2、HER3またはHER4受容体;ErbB受容体ファミリーのメンバー;EGF受容体;HER2、HER3、またはHER4受容体;細胞接着分子;LFA−1、Mac1、p150.95、VLA−4、ICAM−1、VCAM、アルファ4/ベータ7インテグリンまたはアルファv/ベータ3インテグリン;細胞接着分子のアルファまたはベータサブユニット;抗体;増殖因子、VEGF;組織因子(TF);TGF−ベータ;アルファインターフェロン(アルファIFN);IL−8;IgE;血液型抗原Apo2、デスレセプター;flk2/flt3受容体;肥満(OB)受容体;mpl受容体;CTLA4またはプロテインCを含むがこれに限らない。
(抗薬物抗体ブリッジングELISA(ADA−ELISA))
(1.1 背景)
モノクローナル抗体に対する既存の抗体は、定常領域、可変ドメインフレームワーク位置、または抗原結合ループ、CDRのいずれかに向けられ得る。Fv断片には特異的に結合するがIgGには結合しない既存の抗体は、おそらくIgGにおいて以前には隠されていた領域を認識する。そのような領域は、主に可変ドメインと定常領域1(CL1またはCH1)との間、またはFab部分とFcドメイン(CH2およびCH3)との間に位置するドメイン境界領域である。そのような境界領域を認識する抗体は、おそらく形式特異的である。scFv903のフレームワーク配列はヒトにおいて高度に保存されているので、おそらくヒト血清中のscFv903に対する既存の抗体は、CDRまたはV/C境界領域残基のいずれかに結合する。そのような既存の抗scFv903抗体についてのエピトープを、様々なscFvの、抗薬物抗体(ADA)へのESBA903の結合と競合する能力を評価することによって、サンドイッチELISAで特徴付けした。試験したscFvは:
−scFv903と同じフレームワークであるが異なるCDRを含むscFv(34_max(791))、
−scFv903と異なるフレームワークおよび異なるCDRを有するscFv(scFv105)、および
−scFv903のV/C境界領域に置換を含むscFv903改変体(scFv903
DHP(961))
であった。
マイクロタイタープレート(Nunc Maxisorp)を、PBS(Dalbecco、Sigma)中0.1mcl/mlのscFv903でコーティングした。シールしたプレートを4℃で一晩インキュベートした。
HiQC:2500ng/mlのAB903
MeQC:500ng/mlのAB903
LoQC:250ng/mlのAB903
で加えた。
陽性を決定するために、アッセイの開発の間にアッセイカットポイントを確立した。アッセイのカットポイントは、そのレベルまたはそれより上だとサンプルは陽性であると定義され、そしてそれより下は陰性であると定義される、アッセイの反応レベルである。リスクベースアプローチを用いて、任意の偽陰性ではなく、5%の偽陽性を有することが適当である。これを、平均吸光度プラス1.645標準偏差を用いたパラメトリックなアプローチで行い、ここで1.645は、正規分布の95パーセンタイルである。OD≧3*標準偏差を有する全ての個人を除外し、そして新しいアッセイカットポイントを計算した。最大5%の個人のODがACPより上なら、計算した値をACPとして使用し得る。反対の場合、残りの個人へ除外基準を再び適用し、そして最大5%の個人がACPより上のODを有するまで、この過程を繰り返した。
ACPをNSBで決定したら、正規化係数を適用して、同じNSBによって、続く測定のために、プレート特異的カットポイントを計算した。正規化係数を決定するために、NSBのOD値を評価した。3つの複製(3連)のNSBを、各プレートで分析した。正規化係数を、NSBの平均吸光度で割ったアッセイカットポイントとして定義した。各プレートのプレート特異的カットポイントを、以下:
プレート特異的カットポイント=NSB吸光度*正規化係数
のように計算した。
血清において検出されるADAの場合、確認アッセイは、ADAブリッジングELISAにおいて陽性であることが見出された抗体が、scFv903に特異的であることを証明する。その確認アッセイは、陽性のサンプルを分析の前にscFv903を含むアッセイ緩衝液またはアッセイ緩衝液のみと混合し、そしてプレインキュベーションする以外は、スクリーニングアッセイと同様であった。この目的のために、参照物質を、LoQC、MeQC、およびHiQCレベルの濃度まで、希釈緩衝液またはヒト血清に加えた。次いでこれらのサンプルを、緩衝液または10mcg/ml、100mcg/mlまたは1mcg/ml(ヒト血清に関して)のscFv903を含む緩衝液のいずれかで、1対2希釈した。サンプルをRTで約60分間インキュベートして、scFv903をサンプル中に存在するADAに結合させた。マトリックス全体の希釈が最少であるように、プレートに添加する前に、サンプルをさらに緩衝液中で希釈した。scFv903は、ADAのプレートにコーティングされたscFv903への結合を妨げる(図1も参照のこと)。従って、緩衝液で1対2希釈した血清とscFv903を含む緩衝液で1対2希釈した血清との間の、>30%のOD値の変化を、特異的抗scFv903抗体の存在を確認するための最低の阻害として定義した。10mcg/ml、100mcg/ml、および1mcg/mlにおけるscFv903とのプレインキュベーションは、試験した3つのQCレベル全てに関して、60%〜95%のOD変化を生じた。100mcg/mlの濃度を、確認アッセイのために選択した。
抗scFv903抗体の結合部位をマッピングするために、上記で記載した確認アッセイの構成において、公知のアミノ酸配列を有する様々なscFvおよびIgG形式のscFv903のセットを、過剰なscFv903の代わりに使用した。この実験的構成において、所定のテスト抗体は、抗scFv903抗体(ADA)がテストscFv上にもある同様のエピトープを認識する場合のみ、ADAに対するscFv903の結合と競合し得る。従って、アッセイにおけるシグナルの低減は、scFv903とテストscFvとの間で共有される、少なくとも1つのエピトープの存在を示す。以下のテスト抗体を、この実験で使用した:scFv105、タイプVk1−VH1bのヒトscFvの骨格に移植したマウスCDRを含む、ヒト化TNF阻害scFv抗体断片;scFv791、scFv903(Vk1−VH3)で使用したのと同じscFv骨格に移植したウサギCDRを含む、ヒト化TNF阻害抗体断片;scFv961、可変ドメインと定常ドメインとの間の境界領域に関与する領域に3つの点変異(DHPモチーフ)を含むscFv903の誘導体、およびscFv903−IgG、IgG形式のscFv903。
ヒト血清中の既存の抗体のエピトープの特徴付け。100mcg/mlのscFv903、791(32_max)、scFv105および961(scFv903_DHP)ならびにIgG形式のscFv903の競合に際してのODの低減%を、既存の抗scFv903抗体を有する34個の異なるヒト血清に関して与える。
ADAとscFv903との間の相互作用部位を同定するために、scFv903と他のscFv(791、105および961)との間の配列バリエーションを、様々なヒト血清におけるADAの特異性と関連付けた。最初の工程において、異なるscFvの配列をアラインメントし、そしてscFv903と他のscFvとの間の配列の違いによって、溶媒露出位置をグループ分けした(図3および4)。本明細書中で、「α」はscFv961と全ての他のscFvとの間で異なる位置のグループを示し、「β」はscFv105のみが、他の分子の配列と異なる位置を表し、そして「γ」はscFv791が全ての他のものと異なる位置を示す。さらに、αβおよびαγは、それぞれ、scFv961およびscFv105またはscFv961およびscFv791を除いて、全てのscFvで保存されている位置を説明する。同様に、抗scFv903抗体を含むヒト血清を、上記でアミノ酸位置に関して使用したのと同じ分類コードを用いて、競合アッセイにおいて決定された他のscFvに対する特異性によって分類した(表2を参照のこと)。所定のテストscFvに対して結合していると血清をみなすために、競合アッセイにおける50%の最低シグナル低減を、閾値として設定した。この研究において、「α」はscFv961に対して結合活性を示さなかったヒト抗scFv903血清を示す。「β」−血清は、scFv105に結合せず、そして「γ」−血清はscFv791に結合しなかった。配列分析およびインビトロ結合研究の相互関係から、例えばタイプ「α」ヒト血清中の抗scFv903抗体は、アミノ酸グループ「α」由来の少なくとも1つのアミノ酸と相互作用すると結論し得る。同様に、あらゆる他のタイプの血清は、それぞれのアミノ酸グループの少なくとも1つのアミノ酸と相互作用する。
scFv903、791、scFv105、および961が、34個の血清サンプル中の抗体に対する結合に関して、scFv903と競合するELISAの結果
94%の血清が、scFv903またはscFv791に特異的に結合する抗体を有しており、ほとんどの既存の抗体は、CDR領域に結合しなかったことを示す。ヒト血清の半分(50%)は、scFv961に結合する抗体を示さなかったか、またはそのような抗体が少なかった。配列分析は、scFv961およびscFv903は、可変重鎖の12位、103位、および144位でのみ異なることを明らかにした。従って、scFv903の可変重鎖のL12、V103、およびL144が、ADA結合に関与する(表2および図4および5)。この発見はさらに、IgG形式のscFv903(それぞれの境界領域残基が、隣接する定常領域との接触のために溶媒接近可能でない)が、scFv903の抗scFv903血清との結合と競合しなかったという事実によって確認される。
異なる抗原性領域に対する抗体を有する試験したヒト血清のまとめの表
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