JP2019131546A - がん患者におけるがんの治療方法及び薬物応答性の予測方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん、特に外科手術、放射線、又は治療剤に耐性ながんの治療方法、及びがん治療に対するがんの応答性を予測するためのバイオマーカーの使用方法の提供。【解決手段】がん患者に、分泌型ホスホリパーゼA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を含む組成物の第1及び第2の用量を、3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目に投与する方法。前記用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量、又はシスプラチンを患者の約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量である。治療前に、患者由来の試料中の感受性バイオマーカー又は耐性バイオマーカーのレベルを検出して、このリポソーム療法に対する応答性について評価することが好ましい。【選択図】なし
Description
本発明は、治療を必要とする対象におけるがんの治療方法及びがん治療に対するがんの応答性を予測するためのバイオマーカーの使用方法に関する。
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も死に至る危険のある脅威のうちの1つである。2013年、がんによる世界的な負担は、少なくとも新たな症例が1410万件及びがん死が820万件と推定された。これらの統計は、2025年までにさらに増加すると予測される。有効な治療戦略が必要とされている。
無機白金系抗腫瘍剤であるシスプラチンは、世界中で最も有効で広範に使用されている抗がん薬のうちの1つであり、乳癌、精巣癌、肺癌及び卵巣癌などの多種多様ながんの治療に一般的に使用される。シスプラチンの広範な使用を主に妨げているのは、重度の有害な副作用の存在である。故に、有害な副作用がより少ない、がんの治療用の改善されたシスプラチン製剤及び投薬レジメンに対する必要性が存在する。がんがシスプラチン療法に応答性であるかどうかの決定方法もまた必要とされている。
リポソームシスプラチン製剤(例えば、LiPlaCis)が3週間治療周期の1日目及び8日目に与えられる2回用量を用いた、がんの治療方法が取り上げられる。表2〜5のうちの1つ以上に記載されるバイオマーカーなどの、1つ以上の感受性及び/または耐性バイオマーカーのレベルを検出することによる、がん(例えば、乳癌)を有する対象(例えば、ヒト)の、リポソームシスプラチン製剤(例えば、LiPlaCis)での治療に対する応答性の決定方法もまた取り上げられる。
第1の態様は、がんを有する対象(例えば、ヒト)に、分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を含有する組成物の少なくとも2回用量(例えば、第1及び第2の用量)を、少なくとも1つの3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目に投与することによる、該対象の治療方法であり、このリポソーム組成物の用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量でまたはシスプラチンを対象の約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含有する。
第1の態様のいくつかの実施形態では、リポソーム組成物の第1及び/または第2の用量は、約75mgのシスプラチンを含有する。他の実施形態では、リポソーム組成物の第1及び/または第2の用量は、約90mgのシスプラチンを含有する。
第1の態様の他の実施形態では、本組成物の第1及び/または第2の用量は、シスプラチンを対象の約40mg/m2体表面積の量で含有する。他の実施形態では、リポソーム組成物の第1及び/または第2の用量は、シスプラチンを対象の約55mg/m2体表面積の量で含有する。
本方法はまた、リポソーム組成物を、各3週間治療周期で対象に約150mg〜約180mgのシスプラチンを提供する量で投与することを伴い得る。いくつかの実施形態では、各3週間治療周期で約150mgのシスプラチンの量または約180mgのシスプラチンの量が対象に投与される。
第1の態様のいくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上の追加の療法をリポソーム組成物の投与前、それと同時、またはその後に対象に施与する工程をさらに含む。追加の療法には、外科手術、放射線、または治療剤が含まれ得る。治療剤は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、5−フルオロウラシル(5−FU)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、SN−38、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、APO010、ara−c、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−gag、ベリノスタット、イダルビシン、IL4−PR38、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、及びリツキシマブからなる群から選択され得る。
第1の態様のいくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、対象に静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、脳内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内投与される。例えば、リポソーム組成物は、対象に静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、対象に約2〜3時間の期間にわたって投与される。例えば、本組成物は、対象に2または3時間の注入として投与される。
第1の態様のいくつかの実施形態では、3週間治療周期は、2〜20回反復される。例えば、3週間治療周期は、2回、3回、4回、5回、10回、15回、または20回反復することができる。各3週間治療周期は、先行する3週間周期の終了直後に開始することができるか、または3週間周期のうちの1つ以上が、ある日数(例えば、1〜6日間)、週数(例えば、1〜4週間)、月数(例えば、1〜12カ月)、もしくは年数期間だけ隔てられ得る。
第1の態様のいくつかの実施形態では、対象は、リポソーム組成物の投与前にリポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)に応答性であると決定されている。
第1の態様の他の実施形態では、がんを有する対象の、リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)での治療方法は、対象のリポソーム組成物への応答性を決定する工程をさらに含む。対象のリポソーム組成物への応答性は、例えば、対象由来の試料(例えば、腫瘍試料などの、対象由来の1つ以上の核酸分子を含有する試料)を、(i)表2及び/または4に列挙されるものから選択される1つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な1つ以上の1本鎖核酸分子、及び/または(ii)表3及び/または5に列挙されるものから耐性により選択される1つ以上のバイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な1つ以上の1本鎖核酸分子を含有するデバイスと接触させることによって決定することができる。試料中の1つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその補体のレベル及び/または1つ以上の耐性バイオマーカー、もしくはその補体のレベルは、例えば、デバイスの1つ以上の1本鎖核酸分子と試料の1つ以上の核酸分子との間のハイブリダイゼーションを検出することによって検出される。いくつかの実施形態では、1つ以上の感受性バイオマーカーは、C1QR1(配列番号13)、SLA(配列番号48)、PTPN7(配列番号77)、CENTB1(配列番号37)、IFI16(配列番号17または261)、ARHGEF6(配列番号36または294)、CD3D(配列番号81)、ARHGAP15(配列番号30)、HCLS1(配列番号16または259)、CD53(配列番号282)、PTPRCAP(配列番号8)、及び/またはPTPRC(配列番号10、18、25、または243)ではない。
第1の態様のいくつかの実施形態では、対象は、i)感受性バイオマーカー(複数可)、もしくはその補体のレベルが、リポソーム組成物に感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカー(複数可)、もしくはその補体のレベルと実質的に同様である、及び/またはii)耐性バイオマーカー(複数可)、もしくはその補体のレベルが、リポソーム組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカー(複数可)、もしくはその補体のレベルと実質的に異なる場合、リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)に応答性であると決定される。
いくつかの実施形態では、対象のリポソーム組成物への応答性は、対象由来の試料中のPLA2G2A(配列番号380)、もしくはその補体のレベルを検出することによって決定される。例えば、対象のリポソーム組成物への応答性は、マイクロアレイ解析またはqRT−PCRを行うことによりPLA2G2A(配列番号380)、もしくはその補体のレベルを検出することによって決定することができる。
他の実施形態では、対象のリポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)への応答性の決定方法は、対象由来の腫瘍試料中のsPLA2タンパク質を検出する工程を含む。sPLA2タンパク質は、腫瘍試料を抗sPLA2抗体接触させ、sPLA2タンパク質と抗sPLA2抗体との間の結合を検出することによって検出することができる。本方法は、対象由来の試料中の1つ以上の感受性及び/または耐性バイオマーカー(表2〜5)のレベルを検出すること、ならびに対象由来の腫瘍試料中のsPLA2タンパク質のレベルを検出することを含み得る。なおも他の実施形態では、本方法は、対象がリポソーム組成物に応答性であると決定される場合に、リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)以外に1つ以上のがん療法を対象に施与する工程をさらに含む。
第1の態様のいくつかの実施形態では、リポソーム組成物に感受性があることが知られている細胞(例えば、がん細胞)もしくは組織(例えば、腫瘍組織)及び/またはリポソーム組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織は、患者由来の試料中の、もしくは試料の1つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類の細胞もしくは組織である。特に、リポソーム組成物に感受性があることが知られている細胞(例えば、がん細胞)もしくは組織(例えば、腫瘍組織)及び/またはリポソーム組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織は、対象由来の試料中の、もしくは試料の1つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類のがん(例えば、乳癌)の細胞もしくは組織であり、これは、例えば、対象がリポソーム組成物に感受性があるかそれとも耐性であるかを評価するための対照を提供することができる。
いくつかの実施形態では、対象由来の試料は、腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、対象は、リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)以外の1つ以上のがん療法(例えば、外科手術、放射線、または治療剤)に耐性である。
第1の態様のいくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍がん及び血液がんから選択される。例えば、がんは、乳癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(慢性期)(CMLCP)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞性リンパ腫(PTCL)、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌(HCC)、子宮頸癌、腎細胞癌(RCC)、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肉腫、非小細胞性肺癌(NSCLC)、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、及び頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)であり得る。特に、がんは、エストロゲン受容体陽性(ERpos)乳癌及び/または転移型の乳癌などの乳癌であり得る。
いくつかの実施形態では、対象は、第1のがん治療の後かつリポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)での治療前の再発など、がん再発(例えば、乳癌の再発)を示し得る。代替的に、対象は、リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)の投与前に、がんに対するいずれの治療も施与されたことがない場合がある。さらに、対象のリポソーム組成物への応答性は、治療前に決定されていない場合があり、及び/またはがん治療(例えば、LiPlaCisなどのシスプラチンでの治療)中もしくはその後に決定される場合がある。
いくつかの実施形態では、対象の、本明細書に記載のリポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)での治療への応答性を決定するためのデバイスは、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、またはそれよりも多くの、表2及び4のバイオマーカーから選択される1つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはその補体(例えば、COL5A2(配列番号73または211)のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な1本鎖核酸分子、及び/または少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、またはそれよりも多くの、表3及び5のバイオマーカーから選択される1つ以上の耐性バイオマーカー、もしくはその補体(例えば、SFN(配列番号96または324))のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な1本鎖核酸分子を含み得る。特に、このデバイスの1本鎖核酸分子のうちの1つ以上は、10〜100ヌクレオチドの範囲の長さ(例えば、20〜60ヌクレオチドの範囲の長さ)を有し得る。1つ以上の1本鎖核酸分子は、標識され、及び/または固体基質上に固定化され得る。
いくつかの実施形態では、対象の、本明細書に記載のリポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)での治療への応答性の決定方法は、1つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはそのその補体(例えば、COL5A2(配列番号73または211)などの、表2及び4に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全て)、及び/または1つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその補体(例えば、SFN(配列番号96または324)などの、表3及び5に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全て)のレベルを平均スコアに変換することを含み得、この平均スコアは、対象のリポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)への応答性を示す。本方法は、耐性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、SFN(配列番号96または324)などの、表3及び5に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全て)についての平均スコアを、1つ以上の感受性バイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)などの、表2及び4に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全てについての平均スコアから差し引いて、差異スコアを得ることをさらに含み得、この差異スコアが対象のリポソーム組成物への応答性を示す。特に、カットオフ値(例えば、約0.1、約0.15、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、約0.5の、またはそれを超えるカットオフ値)を上回る平均スコア及び/または差異スコアは、対象がリポソーム組成物に応答性であることを示す。
他の実施形態では、デバイスは、デオキシリボ核酸(DNA)ベースのプラットフォームなどの、マイクロアレイである。代替的に、デバイスは、qRT−PCR反応を行うためのものである(例えば、デバイスは、例えば、蛍光によってまたは別の方法によって増副産物を検出するためのシステムと共に使用される)。本方法はまた、マイクロアレイ及びqRT−PCRデバイスの両方を活用してもよい。故に、感受性バイオマーカー(複数可)(例えば、COL5A2(配列番号73または211)などの、表2及び4に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全て、及び/または耐性バイオマーカー(複数可)(例えば、SFN(配列番号96または324)などの、表3及び5に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全て)のレベルは、qRT−PCRを用いて測定することができる。特に、1つ以上の感受性バイオマーカー、またはその補体(例えば、COL5A2(配列番号73または211)などの、表2及び4に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全て、及び/または1つ以上の耐性バイオマーカー、またはその補体(例えば、SFN(配列番号96または324)などの、表3及び5に示されるバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、20個、もしくは全て)のレベルは、マイクロアレイ解析またはqRT−PCRを行うことによって検出される。さらに、試料の核酸分子は、mRNAまたはそのcDNAを含み得る。
依然として他の実施形態では、感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、EBI2(配列番号9)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)、SFRS7(配列番号19または54)、及びCAP350(配列番号20または61)のうちの1つ以上から選択され得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、及びLRP5(配列番号112)のうちの1つ以上から選択され得る。
例えば、感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)及びITGA4(配列番号1)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、及びMSN(配列番号2)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、及びFAM46A(配列番号3または280)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、及びITGB2(配列番号4)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、及びDOCK2(配列番号5または223)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、及びEVL(配列番号6)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、及びSACS(配列番号7)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、及びPTPRCAP(配列番号8)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、及びEBI2(配列番号9)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、及びPTPRC(配列番号10、18、25、または243)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、及びANP32E(配列番号11)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、及びSFPQ(配列番号12、38または272)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、及びC1QR1(配列番号13)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、及びFNBP1(配列番号14または28)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、及びCBFB(配列番号15)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、EBI2(配列番号9)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)、及びSFRS7(配列番号19または54)を含み得る。感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、EBI2(配列番号9)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)、SFRS7(配列番号19または54)、及びCAP350(配列番号20または61)を含み得る。
例えば、耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)及びLISCH7(配列番号97)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、及びEPB41L4B(配列番号98)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、及びMST1R(配列番号99)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、及びITGB4(配列番号100)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、及びDBNDD2(配列番号102または365)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、及びTACSTD1(配列番号104)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、及びMISP(配列番号105)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、及びKRT8(配列番号106)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、及びJUP(配列番号107または400)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、及びKRT18(配列番号108または306を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306、及びFA2H(配列番号109)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306、FA2H(配列番号109)、及びMGAT4B(配列番号110)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、及びDSG2(配列番号111または312)を含み得る。耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、及びLRP5(配列番号112)を含み得る。
第2の態様は、対象(例えば、がんを有するヒトなどのヒト)におけるがんの治療に使用するためのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を含有する組成物を取り上げ、この組成物は、少なくとも2回用量(例えば、第1及び第2の用量)での投与用に製剤化される。用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量で、またはシスプラチンを約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含有する。製剤の用量は、少なくとも1つの3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目での対象への投与用に調製されることを特徴とする。
第3の態様は、治療を必要とする対象(例えば、がんを有するヒトなどのヒト)においてがんを治療するための医薬品の製造における、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を含有する組成物の使用を取り上げる。組成物は、少なくとも2回用量(例えば、第1及び第2の用量)での投与用に製剤化される。用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量で、またはシスプラチンを約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含有する。製剤の用量は、少なくとも1つの3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目での投与用に調製されることを特徴とする。
第4の態様は、i)治療を必要とする対象(例えば、がんを有するヒトなどのヒト)におけるがんの治療に使用するためのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を含有する組成物を含む、キットを取り上げ、この組成物は、少なくとも2回用量(例えば、第1及び第2の用量)に希釈され得る濃縮形態でキットに存在する。用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量で、またはシスプラチンを約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含有する。キット内のリポソーム組成物はまた、希釈の必要なしに2回用量に分割され得る、使用準備済み形態に希釈されてもよい。キットはまた、任意選択で、組成物を、例えば、組成物の第1の用量を少なくとも1つの3週間治療周期の1日目に、及び組成物の第2の用量を8日目に、対象に投与するための説明書も含む。
第1の態様に関連して上で考察された実施形態の全ては、第2、第3、及び第4の態様の各々に同等に適用可能である。
定義
本明細書で使用されるとき、「a」または「an」は、別途指示されない限り、「少なくとも1つ」または「1つ以上」を意味する。加えて、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上、そうではないとする明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用されるとき、「a」または「an」は、別途指示されない限り、「少なくとも1つ」または「1つ以上」を意味する。加えて、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上、そうではないとする明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、列挙された値の±10%である量を指す。
「バイオマーカー」とは、ある細胞もしくは組織(例えば、がん細胞または腫瘍組織)に存在する、またはそれに由来する核酸分子(例えば、mRNAまたはその構成要素、例えば、cDNA)または核酸分子によってコードされるタンパク質を意味する。バイオマーカーの発現は、細胞もしくは組織(及び、故に、その細胞もしくは組織が属する患者またはその細胞もしくは組織が得られた元の患者)の、がん治療(例えば、LiPlaCis)への応答性(例えば、感受性または耐性)に相関する。特に、感受性バイオマーカーは、表2及び4に示される遺伝子のうちのいずれか1つから発現される核酸分子(例えば、mRNAまたはその構成要素)、または核酸分子によってコードされるタンパク質であり、耐性バイオマーカーは、表3及び5に示される遺伝子のうちのいずれか1つから発現される核酸分子(例えば、mRNAまたはその構成要素)、または核酸分子によってコードされるタンパク質である。
「がん」及び「がん性」という用語は、無制御の細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物(例えば、ヒト)における生理学的病態を指すか、または説明する。がんの例としては、前立腺癌、卵巣癌(例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)または肝癌)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、結腸直腸癌(例えば、結腸癌及び直腸癌)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病)、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫)、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫(例えば、乏突起膠腫)、膵臓癌(例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌)、消化管間質腫瘍、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫)、乳癌(例えば、髄様癌)、ER陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌(例えば、頭頚部の扁平上皮癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌)、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌(例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌)、甲状腺癌(例えば、乳頭癌及び髄様癌)、脳癌(例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍)、胃癌、芽細胞腫(例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫)、真性多血症、脊索腫、滑膜腫(synovioma)、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物が挙げられるが、これらに限定されない。がんという用語は、固形腫瘍(例えば、乳癌)及び血液がん(例えば、リンパ腫(例えば、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL))などの血液のがんを含む。
本明細書で使用される「発現レベル」及び「のレベル発現」という用語は、細胞(例えば、がん細胞)、組織(例えば、腫瘍組織)、生体試料、または対象(例えば、がんを有するヒトなどのヒト)における遺伝子産物(例えば、DNA、RNA(例えばメッセンジャーRNA(mRNA))、または所与の遺伝子によってコードされるタンパク質)の量を指す。
本明細書で使用される「遺伝子」は、コードまたは非コード遺伝子を示し、その活性は、生み出されたRNAを測定することによって決定され得る。例としては、タンパク質コード遺伝子、マイクロRNA、核内低分子RNA、及び触媒、調節またはコード特性を有する他のRNAが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「成長を阻害する」は、治療薬(例えば、本明細書に記載のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)に曝露された細胞の増殖の、同治療剤の不在下での細胞の増殖と比べた低減によって明らかとなる、インビボまたはインビトロで細胞成長(例えば、がん細胞成長、これは、例えば、NCI60がん細胞株を使用して評価され得る)の、例えば、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、もしくは99%のまたはそれを超える低減を引き起こすことを意味する。成長阻害は、細胞のアポトーシスを誘導する、細胞の壊死を誘導する、細胞周期進行を減速する、細胞代謝を妨害する、細胞溶解を誘導する、または細胞の増殖を低減する何らかの他の機構を誘導する治療(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療)の結果であり得る。
本明細書で使用されるとき、「マイクロアレイ」という用語は、1つ以上の対象となるオリゴヌクレオチド、例えば、RNA、DNA、cDNA、またはその類似体を一度に定量する任意の方法によって用いられるデバイスを指す。例えば、多くのDNAマイクロアレイは、Affymetrixによって製造されるもの(例えば、Affymetrix HG−U133AまたはHG−U133_Plus_2アレイ)を含めて、単一のバイオマーカーのレベルを決定するのにいくつかのプローブを使用する。DNAマイクロアレイは、例えば、RNAに相補的な完全長cDNAまたはRNAの一部にハイブリダイズするcDNA断片であり得る、オリゴヌクレオチドプローブを含有し得る。DNAマイクロアレイはまた、ロックト核酸またはLNAなどの、DNAまたはRNAの修飾バージョンも含有し得る。例となるRNAには、mRNA、miRNA、及びmiRNA前駆体が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「NCI60」という用語は、次のがん細胞株、NSCLC_NCIH23、NSCLC_NCIH522、NSCLC_A549ATCC、NSCLC_EKVX、NSCLC_NCIH226、NSCLC_NCIH332M、NSCLC_H460、NSCLC_HOP62、NSCLC_HOP92、COLON_HT29、COLON_HCC−2998、COLON_HCT116、COLON_SW620、COLON_COLO205、COLON_HCT15、COLON_KM12、BREAST_MCF7、BREAST_MCF7ADRr、BREAST_MDAMB231、BREAST_HS578T、BREAST_MDAMB435、BREAST_MDN、BREAST_BT549、BREAST_T47D、OVAR_OVCAR3、OVAR_OVCAR4、OVAR_OVCAR5、OVAR_OVCAR8、OVAR_IGROV1、OVAR_SKOV3、LEUK_CCRFCEM、LEUK_K562、LEUK_MOLT4、LEUK_HL60、LEUK_RPMI8266、LEUK_SR、RENAL_UO31、RENAL_SN12C、RENAL_A498、RENAL_CAKI1、RENAL_RXF393、RENAL_7860、RENAL_ACHN、RENAL_TK10、MELAN_LOXIMVI、MELAN_MALME3M、MELAN_SKMEL2、MELAN_SKMEL5、MELAN_SKMEL28、MELAN_M14、MELAN_UACC62、MELAN_UACC257、PROSTATE_PC3、PROSTATE_DU145、CNS_SNB19、CNS_SNB75、CNS_U251、CNS_SF268、CNS_SF295、及びCNS_SF539を含む、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、白血病、腎癌、黒色腫、前立腺癌、及び脳癌由来の60個のがん細胞株のパネルを指す。
本明細書で交換可能に使用される「患者」及び「対象」という用語は、任意の動物(例えば、ヒトなどの哺乳動物、例えば、がんを有するヒト)を指す。本明細書に記載の方法に従って治療(例えば、LiPlaCisなどの、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療)への応答性について治療または試験されるべき患者は、本明細書に記載のがん、例えば、乳癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(慢性期)(CMLCP)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞性リンパ腫(PTCL)、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌(HCC)、子宮頸癌、腎細胞癌(RCC)、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肉腫、非小細胞性肺癌(NSCLC)、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、または頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)などのがんであると診断された患者であり得る。診断は、x線、MRI、または生検などの、当該技術分野で既知のいずれの方法または技法によって行われてもよく、また、医師によって確認されてもよい。治療的でない場合がある薬物治療への患者の曝露を最小限に抑えるために、患者は、治療前に、本明細書に記載の方法に従って、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療などのがん治療に応答性であるかそれとも非応答性であるかを決定されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「配列同一性パーセント(%)」という用語は、最大の配列同一性パーセントを達成するように配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に(例えば、最適な整列を得るためにギャップが候補配列及び参照配列の一方または両方に導入され得、非相同配列は比較目的で無視され得る)、候補配列、例えば、本発明のプローブまたはプライマーの核酸残基が、参照配列、例えば、本発明のバイオマーカー配列の核酸残基と同一であるパーセンテージを指す。配列同一性パーセントを決定するための整列は、当該技術分野の範囲内の様々な方法で、例えば、BLAST、BLAST−2、BLAST−P、BLAST−N、BLAST−X、WU−BLAST−2、ALIGN、ALIGN−2、CLUSTAL、Megalign(DNASTAR)などのコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。加えて、当業者は、比較される配列の全長にわたって最適な整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。
本明細書で使用される「耐性である」または「耐性」は、細胞(例えば、がん細胞)、同細胞を含む組織(例えば、腫瘍)、または患者(例えば、がんを有するヒト)における細胞もしくは組織が、抗がん剤(例えば、LiPlaCisなどの、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)での治療に非応答性であることを意味する。特に、この治療は、インビトロで耐性細胞(例えば、がん細胞)の成長を、治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織と比べてまたは治療に曝露されていない細胞もしくは組織と比べて約40%、30%、20%、10%、5%、1%未満、またはそれよりも低く低減する。治療への耐性は、本明細書に記載のNCI60アッセイなどの、細胞による入射光ビームの吸光度の関数として処理済み細胞の成長を測定する、細胞増殖アッセイ、例えば、細胞ベースのアッセイによって決定され得る。このアッセイでは、吸光度が高いほど細胞成長が高く、故に、治療に耐性であることを示す。
本明細書で使用される「応答性」及び「応答性」という用語は、がん治療(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療)が細胞(例えば、がん細胞)、組織(例えば、腫瘍)、またはがんを有する患者(例えば、がんを有するヒト)において所望の効果を有する尤度を指す。例えば、所望の効果は、インビトロでのがん細胞の成長の、治療に曝露されていないがん細胞の成長と比べた10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%超の阻害を含み得る。所望の効果はまた、腫瘍量の、例えば、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の低減を含み得る。治療への応答性は、本明細書に記載のNCI60アッセイなどの、細胞による入射光ビームの吸光度の関数として処理済み細胞の成長を測定する、細胞増殖アッセイ、例えば、細胞ベースのアッセイによって決定され得る。このアッセイでは、吸光度が低いほど細胞成長が低く、故に、治療に感受性があることを示す。成長の低減が大きいほど治療により感受性があることを指示する。特に、「応答性」は、患者(例えば、患者のがん細胞)の、がんに対する治療薬(例えば、LiPlaCisなどの、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)への感受性または耐性の尺度である。
本明細書で使用される「試料(サンプル)」という用語は、対象(例えば、がんを有する対象)から採取された任意の検体(細胞、組織(例えば、生検から得られた組織試料)、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、または膵液など)を指す。好ましくは、試料は、がんに侵された身体の部分から採取される(例えば、乳癌組織などのがん組織の生検)。生検は、細針吸引生検、コア針生検(例えば、定位コア針生検、真空補助下コア生検、または磁気共鳴映像法(MRI)ガイドによる生検)、または外科生検(例えば、切開生検または切除生検)を伴い得る。試料はまた、例えば、細胞破片及び他の不要な分子を除去するために、追加の精製及び処理を経てもよい。追加の処理は、試料中の核酸分子(例えば、mRNA)に対応するcDNA分子の生成及び/または、例えばRT−PCRなどのPCRを用いた、核酸分子の増幅をさらに伴い得る。不要な分子の除去などの標準的な試料精製方法が当該技術分野で知られている。
本明細書で使用される「分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)加水分解性シスプラチン含有リポソーム」、「sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム」、「シスプラチンのリポソーム製剤を含む組成物」、「リポソームシスプラチン製剤」、「リポソーム組成物」、「本組成物」、及び「本リポソーム」という用語は、シスプラチンのリポソーム製剤である抗腫瘍剤を指す。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームは、カプセル封入された薬物(例えば、シスプラチン)を疎水性層のコアから腫瘍組織中に放出するように製剤化される。sPLA2タンパク質は腫瘍組織に会合するため、sPLA2加水分解性リポソームを使用して、カプセル封入された薬物(例えば、シスプラチン)を腫瘍組織に優先的に送達し得る。例となるsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームには、LiPlaCis(LiPlasome Pharma ApS)が含まれる。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームは、例えば、米国特許出願公開第2012/0177726号及びde Jonge et al.(Eur J Cancer.46(16):3016−21,2010)に記載され、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「LiPlaCis」という用語は、シスプラチンのリポソーム製剤である抗腫瘍剤を指す。本リポソーム(LiPlasomesと呼ばれる)は、カプセル封入された薬物(例えば、シスプラチン)の腫瘍組織中での特異的な放出を誘発するように設計されている。分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)と呼ばれる、腫瘍上にとりわけ存在する酵素を利用して、本リポソームががん組織中に蓄積したところでそれらを分解する。このLiPlaCisの脂質組成物は、sPLA2酵素による分解に特異的に感受性が高く、それによってカプセル封入された薬物を放出するように適合される。LiPlaCisはまた、de Jonge et al.(Eur J Cancer.2010 46(16):3016−21)及び米国特許出願公開第2012/0177726号(参照により本明細書に組み込まれる)にも記載される。例となるLiPlaCisには、LiPlaCis(登録商標)(LiPlasome Pharma)が含まれる。LiPlaCisのリポソームは、約70:25:5mol%のDSPC:DSPG:DSPE−PEG2000及び1%未満のコレステロールを含有する。
本明細書で使用される「感受性がある」及び「感受性」は、細胞(例えば、がん細胞)、同細胞を含む組織(例えば、腫瘍)、またはがんを有する細胞もしくは組織を内部に有する患者(例えば、がんを有するヒト)が、抗がん剤(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)または放射線治療などの治療に応答性であることを指す。特に、治療は、インビトロで細胞(例えば、がん細胞)の成長を、治療に曝露されていない細胞の成長と比べて約70%、80%、90%、95%、99%または100%阻害する。治療への感受性は、本明細書に記載のNCI60アッセイなどの、細胞による入射光ビームの吸光度の関数として処理済み細胞の成長を測定する、細胞増殖アッセイ、例えば、細胞ベースのアッセイによって決定され得る。このアッセイでは、吸光度が低いほど細胞成長が低く、故に、治療に感受性があることを示す。
本明細書で使用される「特異的ハイブリダイゼーション」という用語は、相補的核酸配列が、非常に類似した核酸配列間のハイブリダイゼーションのみを許容する、高いハイブリダイゼーション温度及びハイブリダイゼーション緩衝液中の低塩などの高ストリンジェンシー条件下で安定な二重鎖を形成する場合を指す。ワトソン・クリック型塩基対形成規則による水素結合(例えば、GとC、AとTまたはAとU)、または、例えば、ジアミノプリンとT、5−メチルCとG、2−チオチミジンとA、イノシンとC、シュードイソシトシンとG等といった他の水素結合モチーフを形成し得るヌクレオチドまたはヌクレオチドホモログを含有する核酸が、「相補的」と称される。アンチセンスRNAは、他のオリゴヌクレオチド、例えば、mRNAに相補的であり得る。
本明細書で互換的に使用される「治療」、「薬物治療」、「治療」する、及び「療法」は、がんを有する患者(例えば、ヒト)に、抗がん剤(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)、タンパク質、抗体、核酸、化学療法剤、または放射性薬剤などの薬物)、または疾患、障害、もしくは状態を治療もしくは予防するために用いられる何らかの他の形態の医療介入(例えば、外科手術、凍結療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせ)を施与するか、または該患者をそれに曝露させることを指す。特に、薬物治療は、本明細書に記載のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与であり得るか、またはそれを含み得る。例えば、治療は、固形腫瘍または血液がんなどのがんの治療であり得る。がんの例としては、例えば、乳癌(例えば、髄様癌またはER陽性乳癌)、前立腺癌、卵巣癌(例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)または肝癌)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、結腸直腸癌(例えば、結腸癌及び直腸癌)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病)、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫)、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫(例えば、乏突起膠腫)、膵臓癌(例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌)、消化管間質腫瘍、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫)、膀胱癌、頭頚部癌(例えば、頭頚部の扁平上皮癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌)、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌(例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌)、甲状腺癌(例えば、乳頭癌及び髄様癌)、脳癌(例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍)、胃癌、芽細胞腫(例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫)、真性多血症、脊索腫、滑膜腫(synovioma)、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物が挙げられる。放射線療法は、放射性薬剤の患者への投与または放射線への患者の曝露を含む。放射線は、粒子加速器及び関連する医療デバイスなどの線源、または、例えば、X線、ガンマ線、もしくは電子(ベータ線)ビームを放出する薬剤から発生され得る。治療は、例えば、対象または生存生物から腫瘍を除去するための外科手術であり得るか、またはそれをさらに含み得る。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
発明者らは、シスプラチンのリポソーム製剤、例えば、LiPlaCisが、特にがん(例えば、乳癌などの進行または不応性腫瘍)を有する対象において、従来のシスプラチンと比較して改善された治療有効性ならびに改善された安全性及び忍容性プロファイルを示すことを発見した。シスプラチンを含有するリポソーム組成物を(例えば、約75〜90mgの量で)、3週間治療周期の1日目及び8日目に投与される対象。発明者らは、腫瘍組織におけるDNA白金付加物(GG−Pt)が同じ患者の正常な組織と比較して5〜28倍増加していることを観察した。従来のシスプラチンの投与は、4〜6倍レベルのDNA−白金(GG−Pt)しかもたらさない。発明者らによる結果では、LiPlaCisが効果的にシスプラチンの標的を腫瘍組織に向け、シスプラチンを腫瘍組織に送達することが示される。
加えて、治療の有効性は、(例えば、表2及び4の感受性バイオマーカーのうちの1つ以上及び/または表3及び5の耐性バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルを評価する、発明者らによる薬物応答予測因子(DRP)を使用してがん対象が治療前に評価される場合、改善され得る。DRPは、腫瘍由来の試料に基づいて、腫瘍が特定の薬物(例えば、シスプラチン)に応答する尤度を予測することができるアッセイである。DRP法は、NCI(USA)NCI60細胞株、臨床腫瘍生物学、及びシステム生物学ネットワークにおける臨床的相関関係からのゲノム情報を含む、感受性細胞株及び耐性細胞株の比較を基盤とする。DRPは、mRNA測定を使用して行うことができる。特定の患者に対する特定の薬物(例えば、シスプラチン)についての予測を行うために、DRPのバイオマーカーシグネチャが、(全ての遺伝子を含有する)普遍的マイクロアレイにおいて対応する遺伝子と一致させられ得る。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)
本明細書で使用されるsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、腫瘍組織によって過剰発現される分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)によって特異的に分解されるように設計された、シスプラチンのリポソーム製剤である。sPLA2は、いくつかの異なる腫瘍組織(例えば、前立腺癌、肺癌、、及び乳癌)において上昇したレベルで存在することが示されてきた。故に、LiPlaCisは、改善された治療有効性、ならびにことによると改善された安全性及び忍容性プロファイルにも起因して、治療指数を改善することを意図する。
本明細書で使用されるsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、腫瘍組織によって過剰発現される分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)によって特異的に分解されるように設計された、シスプラチンのリポソーム製剤である。sPLA2は、いくつかの異なる腫瘍組織(例えば、前立腺癌、肺癌、、及び乳癌)において上昇したレベルで存在することが示されてきた。故に、LiPlaCisは、改善された治療有効性、ならびにことによると改善された安全性及び忍容性プロファイルにも起因して、治療指数を改善することを意図する。
LiPlaCisは、リン脂質の混合物:
70/25/5mol%のDSPC/DSPG/DSPE−PEG2000
の噴霧乾燥によって調製され得る。
70/25/5mol%のDSPC/DSPG/DSPE−PEG2000
の噴霧乾燥によって調製され得る。
この脂質は次いで、メタノール及びクロロホルムに溶解させられる。この脂質中間体は、シスプラチンの水溶液中で撹拌しながら水和される。この工程でリポソームが形成されるが、それらは広いサイズ分布を有し、単層及び多層リポソームの混合物を有する。狭いサイズ分布及び単一層リポソームを有する生成物を得るために、水和混合物は、適切な孔径のポリカーボネートフィルターにそれを通すことによって押し出され得る。カプセル封入されていないシスプラチンを除去するために、混合物は、利用可能ないくつかの技法によって、例えば、透析、ゲル濾過、及び限外濾過によって、精製され得る。数リットル以上からの範囲の調製物に対しては、限外濾過が好ましい方法である。非経口投与を意図する調製物は、例えば、滅菌濾過によって、滅菌され得る。LiPlaCisの製剤化方法が、例えば、米国特許出願公開第2012/0177726号及びde Jonge et al.(Eur J Cancer.46(16):3016−21,2010)に記載され、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を使用したがんの治療方法
3週間治療周期(複数可)の1日目及び8日目に投与されるシスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)を使用した、がんの治療方法が本明細書で取り上げられる。
3週間治療周期(複数可)の1日目及び8日目に投与されるシスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)を使用した、がんの治療方法が本明細書で取り上げられる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与
本明細書に記載の方法に従ってsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を含有する組成物で、がん患者を治療することができる。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、患者に、例えば、非経口、経腸、または局所投与され得る。シスプラチンのリポソーム製剤の経腸投与経路には、経口、頬内、下唇、舌下、または吸入によるものが含まれる。シスプラチンのリポソーム製剤の非経口投与経路には、静脈内、経皮、皮内、筋肉内、動脈内、脳内、脳内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内が含まれる。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)の好ましい投与経路は、静脈内注入など、静脈内であり得る。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、静脈内注入として、約2〜3時間(例えば、0.1〜0.5、0.5〜1、1〜1.5、1.5〜2、2〜2.5、2.5〜3、3〜3.5、3.5〜4、4〜4.5、4.5〜5、5〜5.5、または5.5〜6時間)の期間にわたって投与され得る。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、静脈内注入として、約2時間(例えば、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、または2.9時間)にわたって、または約3時間(例えば、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、または5時間)にわたって投与することができる。特に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、静脈内注入として約2時間にわたって投与することができる。
本明細書に記載の方法に従ってsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を含有する組成物で、がん患者を治療することができる。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、患者に、例えば、非経口、経腸、または局所投与され得る。シスプラチンのリポソーム製剤の経腸投与経路には、経口、頬内、下唇、舌下、または吸入によるものが含まれる。シスプラチンのリポソーム製剤の非経口投与経路には、静脈内、経皮、皮内、筋肉内、動脈内、脳内、脳内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内が含まれる。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)の好ましい投与経路は、静脈内注入など、静脈内であり得る。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、静脈内注入として、約2〜3時間(例えば、0.1〜0.5、0.5〜1、1〜1.5、1.5〜2、2〜2.5、2.5〜3、3〜3.5、3.5〜4、4〜4.5、4.5〜5、5〜5.5、または5.5〜6時間)の期間にわたって投与され得る。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、静脈内注入として、約2時間(例えば、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、または2.9時間)にわたって、または約3時間(例えば、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、または5時間)にわたって投与することができる。特に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、静脈内注入として約2時間にわたって投与することができる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、1回以上の用量(例えば、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、またはそれよりも多くの用量)で投与することができ、各用量が、約40〜225mgのシスプラチン(例えば、40〜45、45〜50、50〜55、55〜60、60〜65、65〜70、70〜75、75〜80、80〜85、85〜90、90〜95、95〜100、100〜105、105〜110、110〜115、115〜120、120〜125、125〜130、130〜135、135〜140、140〜145、145〜150、150〜155、155〜160、160〜165、165〜170、170〜175、175〜180、180〜185、185〜190、190〜195、195〜200、200〜205、205〜210、210〜2115、215〜220、または220〜225mgのシスプラチン)を含有する。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、2回用量として投与することができ、各用量が、約75mgのシスプラチン(例えば、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80mgのシスプラチン)、または約90mgのシスプラチン(例えば、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mgのシスプラチン)の量を含有する。特に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、2回用量で投与することができ、各用量が、約75mgのシスプラチンの量を含有する。代替的に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、2回用量で投与することができ、各用量が、約90mgのシスプラチンの量を含有する。リポソーム組成物の2回用量は、好ましくは、3週間治療周期の1日目及び8日目に投与される。これらの用量はまた、所望であれば、異なるスケジュールで(例えば、第1の用量を3週間治療周期の1日目に、第2の用量を5〜21日目のうちのいずれか1日に)投与することができる。
代替形態として、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、2回用量で投与することができ、第1の用量が約75mgのシスプラチンの量を含有し、第2の用量が約90mgのシスプラチンの量を含有する。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)はまた、2回用量で投与することができ、第1の用量が約90mgのシスプラチンの量を含有し、第2の用量が約75mgのシスプラチンの量を含有する。代替的に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、1回以上の用量(例えば、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、またはそれよりも多くの用量)として投与することができ、各用量が、対象の20〜125mg/m2体表面積(例えば、20〜25、25〜30、30〜35、35〜40、40〜45、45〜50、50〜55、55〜60、60〜65、65〜70、70〜75、75〜80、80〜85、85〜90、90〜95、95〜100、100〜105、105〜110、110〜115、または115〜120mg/m2体表面積)のシスプラチンの量を含有する。例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物は、1回以上の用量で投与することができ、各用量が、対象の40〜55mg/m2体表面積(例えば、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、または55mg/m2体表面積)のシスプラチンの量を含有する。特に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、2回用量で投与することができ、各用量が、対象の約40mg/m2体表面積のシスプラチンの量を含有する。代替的に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、2回用量で投与することができ、各用量が、対象の約55mg/m2体表面積のシスプラチンの量を含有する。リポソーム組成物の2回用量は、好ましくは、3週間治療周期の1日目及び8日目に投与される。これらの用量はまた、所望であれば、異なるスケジュールで(例えば、第1の用量を3週間治療周期の1日目に、第2の用量を5〜21日目のうちのいずれか1日に)投与することができる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、例えば、少なくとも1時間に1回、1日1回、1日2回、週1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、月1回、2カ月に1回、3カ月に1回、6カ月に1回、または年1回の頻度で投与され得る。例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、1回以上の用量として3週間に1回投与することができる。特に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、2回用量として3週間に1回投与することができる。特に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、2回用量(例えば、第1の用量及び第2の用量)として3週間周期の1日目及び8日目に投与することができる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームは、各治療周期で約80〜450mgのシスプラチン(例えば、80〜90、90〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、170〜180、180〜190、190〜200、200〜210、210〜220、220〜230、230〜240、240〜250、250〜260、260〜270、270〜280、280〜290、290〜300、300〜310、310〜320、320〜330、330〜340、340〜350、350〜360、360〜370、370〜380、380〜390、390〜400、400〜410、410〜420、420〜430、430〜440、または440〜450mgのシスプラチン)、または40〜250mg/m2体表面積(例えば、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、170〜180、180〜190、190〜200、200〜210、210〜220、220〜230、230〜240、または240〜250mg/m2体表面積)に達するシスプラチンが投与されるように、1回以上の用量で投与される。特に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、各治療周期で150mgのシスプラチンが投与されるように、1治療周期で2回用量として投与することができる。代替的に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、各治療周期で180mgのシスプラチンが投与されるように、1治療周期で2回用量として投与することができる。なおも別の代替形態として、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、各治療周期で80mg/m2体表面積に達するシスプラチンが投与されるように、1治療周期で2回用量として投与することができる。代替的に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は、各治療周期で110mg/m2体表面積に達するシスプラチンが投与されるように、1治療周期で2回用量として投与することができる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、例えば、最大3周期またはそれよりも多くの周期にわたって1日目及び8日目(1周期)に1用量あたり75mg、90mg、45mg/m2、または55mg/m2、の治療レジメンに従って投与され得る。治療レジメンは、1〜5回、1〜10回、1〜15回、1〜20回、またはそれよりも多く(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20周期、またはそれよりも多くの周期)反復され得る。sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物の投与は、選択された一定期間に続いて治療なしの期間、のような頻度で反復され得る。かかる反復投与は、指定される時間の長さ(例えば、少なくとも1週間、2週間、3週間、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、8カ月、10カ月、12カ月、18カ月、24カ月、36カ月、48カ月、または60カ月)持続する療法過程にわたって生じ得る。代替的に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)投与は、合間に時間間隔(例えば、無治療間隔)を置かずに連続した投与周期で、のような頻度(例えば、3週間治療周期)で反復され得る。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、後続の治療周期における用量の漸増を伴う治療レジメンで投与され得る。例えば、リポソームシスプラチン製剤(例えば、LiPlaCis)は、各々が最初の3週間治療周期の1日目及び8日目に約75mgのシスプラチン(例えば、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80mgのシスプラチン)である2回用量、続いて各々が次の治療周期の1日目及び8日目に約90mgのシスプラチン(例えば、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mgのシスプラチン)である2回用量として、投与され得る。代替的に、リポソームシスプラチン製剤(例えば、LiPlaCis)は、各々が最初の3週間治療周期の1日目及び8日目に約40mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む2回用量、続いて各々が次の治療周期の1日目及び8日目に約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む2回用量として、投与され得る。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物に投与することができる。リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)の好適な担体、賦形剤、または希釈剤の例には、例えば、生理食塩水、滅菌水、ポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン、好適な緩衝液、1,3−ブタンジオール、リンガー溶液、及び/または塩化ナトリウム溶液が含まれる。非経口投与用の例となる製剤は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された、水中で調製された溶液を含むことができる。分散液はまた、アルコールを含むまたは含まない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO、及びそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有してもよい。他の例となる担体、賦形剤、または希釈剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th Edition,Rowe et al.,Eds.,Pharmaceutical Press(2009)に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)の投与は、注入反応に対する予防として及び抗嘔吐レジメンとしての水和プログラムを伴うことができる。例となる治療スキームを、表1に概説する。
投与のためのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物の調製
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、注入用の濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)として供給され得、投与前に注入バッグ内の滅菌0.9%NaCl(水性)中で無菌に希釈され得る。例えば、注入バッグ(例えば、LiPlaCis注入バッグシステム)は、Fresenius FREEFLEX(登録商標)塩化ナトリウム0.9%、500mlであり得る。2つのこのような注入は、各用量に対して使用することができ、それぞれ、50%の用量を含有する。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)は、注入用の濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)として供給され得、投与前に注入バッグ内の滅菌0.9%NaCl(水性)中で無菌に希釈され得る。例えば、注入バッグ(例えば、LiPlaCis注入バッグシステム)は、Fresenius FREEFLEX(登録商標)塩化ナトリウム0.9%、500mlであり得る。2つのこのような注入は、各用量に対して使用することができ、それぞれ、50%の用量を含有する。
注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)は、30mlのバイアル中に白色からオフホワイト色の乳白色の分散剤として供給され得、それぞれ、20mlを含有する。生成物は、−80℃で保存され得、濃縮物(mg/ml)は、ラベルに表示され得る。注入用の最終液体を調製するために希釈される注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)の体積は、所望の用量に応じて患者ごとに変化し得る。
注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)は、以下の手順によって希釈され得る:
(i)各用量に関して、使用される注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)の総体積(Vtot)は、以下の式に従って計算することができる:
[数1]
Vtot=D/C
2つの注入バッグの各々に添加される体積(Vバッグ)は、以下の式に従って計算することができる:
[数2]
Vバッグ=Vtot/2
式中、Vtotは、使用される注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)(ml)の体積であり、Vバッグは、2つの注入バッグの各々に添加される注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)(ml)の体積であり、Dは、用量(mg)であり、Cは、ラベルに表示される、注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)中のシスプラチンの濃度(mg/ml)である。
(i)各用量に関して、使用される注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)の総体積(Vtot)は、以下の式に従って計算することができる:
[数1]
Vtot=D/C
2つの注入バッグの各々に添加される体積(Vバッグ)は、以下の式に従って計算することができる:
[数2]
Vバッグ=Vtot/2
式中、Vtotは、使用される注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)(ml)の体積であり、Vバッグは、2つの注入バッグの各々に添加される注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)(ml)の体積であり、Dは、用量(mg)であり、Cは、ラベルに表示される、注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)中のシスプラチンの濃度(mg/ml)である。
(ii)(上記の計算に従う)適切な量の注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)は、使用前に解凍することができる。解凍は、10〜25℃の水浴で行われ得る。一旦解凍されると、注入用のリポソーム濃縮物(例えば、注入用のLiPlaCis濃縮物)は、再冷凍してはならない。
(iii)計算された総体積Vtotを抽出し、体積Vバッグを投薬バルブを介して2つの注入バッグの各々に添加する。
(iv)注入液体は完全に混合し、光から保護し、約8時間以内に使用しなければな
らない。
らない。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)で治療することができるがん患者
本明細書に記載の方法に従ってsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)の投薬レジメンで治療することができる患者は、例えば、がんと診断されている患者、がん治療剤(例えば、シスプラチンのリポソーム製剤、シスプラチンのリポソーム製剤以外の抗がん剤、または放射線)を受けたことがない患者、がん治療(例えば、シスプラチンのリポソーム製剤以外の抗がん剤、または放射線)を受けたことがある患者、またはシスプラチンのリポソーム製剤での治療中の患者を含み得る。
本明細書に記載の方法に従ってsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)の投薬レジメンで治療することができる患者は、例えば、がんと診断されている患者、がん治療剤(例えば、シスプラチンのリポソーム製剤、シスプラチンのリポソーム製剤以外の抗がん剤、または放射線)を受けたことがない患者、がん治療(例えば、シスプラチンのリポソーム製剤以外の抗がん剤、または放射線)を受けたことがある患者、またはシスプラチンのリポソーム製剤での治療中の患者を含み得る。
例えば、患者は、前立腺癌、卵巣癌(例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)または肝癌)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、結腸直腸癌(例えば、結腸癌及び直腸癌)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病)、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫)、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫(例えば、乏突起膠腫)、膵臓癌(例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌)、消化管間質腫瘍、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫)、乳癌(例えば、髄様癌)、ER陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌(例えば、頭頚部の扁平上皮癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌)、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌(例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌)、甲状腺癌(例えば、乳頭癌及び髄様癌)、脳癌(例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍)、胃癌、芽細胞腫(例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫)、真性多血症、脊索腫、滑膜腫(synovioma)、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物から選択されるがんの種類のような固形腫瘍または血液がんを有し得る。特に、患者のがんは、例えば、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌(HCC)、多発性骨髄腫、乳癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(慢性期)(CMLCP)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞性リンパ腫(PTCL)、ホジキンリンパ腫、子宮頸癌、腎細胞癌(RCC)、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肉腫、エストロゲン受容体陽性(ERpos)乳癌、非小細胞性肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、または頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)である。
患者は、シスプラチンのリポソーム製剤以外の1つ以上のがん療法剤(例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、5−フルオロウラシル(5−FU)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、SN−38、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、従来のシスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、APO010、ara−c、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−gag、ベリノスタット、イダルビシン、IL4−PR38、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、及びリツキシマブ)、外科手術、または放射線に耐性であるがん(例えば、乳癌)を有し得る。患者はまた、外科手術、放射線、またはシスプラチンのリポソーム製剤以外のがん療法剤での治療後に再発を経験し得る。
治療前の患者の応答性を予測する方法
シスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)への患者の応答性を、例えば、それでの治療前に決定する方法もまた、本明細書で取り上げられる。例えば、患者は、1つ以上のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上、例えば、患者から得られた生体試料(例えば、腫瘍試料)中のCOL5A2(配列番号73または211)の発現のレベルを判定することによって、シスプラチンのリポソーム製剤に応答性であると特定し、その後、シスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)を投与することができる。代替的に、患者は、1つ以上のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上、例えば、患者から得られた生体試料中のCOL5A2(配列番号73または211)の発現のレベルを判定することによって、シスプラチンのリポソーム製剤に応答性である可能性が低いと特定することができる。患者が、シスプラチンのリポソーム製剤に非応答性であることを示す1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを示す場合、その患者は、シスプラチンのリポソーム製剤以外の薬剤で治療され得るか、またはシスプラチンのリポソーム製剤以外の薬剤での治療を提案され得る。特に、患者は、例えば、放射線、及び/またはドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、5−フルオロウラシル(5−FU)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、SN−38、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、APO010、ara−c、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−gag、ベリノスタット、イダルビシン、IL4−PR38、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、もしくはリツキシマブなどの治療剤の投与で治療され得る。
シスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)への患者の応答性を、例えば、それでの治療前に決定する方法もまた、本明細書で取り上げられる。例えば、患者は、1つ以上のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上、例えば、患者から得られた生体試料(例えば、腫瘍試料)中のCOL5A2(配列番号73または211)の発現のレベルを判定することによって、シスプラチンのリポソーム製剤に応答性であると特定し、その後、シスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)を投与することができる。代替的に、患者は、1つ以上のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上、例えば、患者から得られた生体試料中のCOL5A2(配列番号73または211)の発現のレベルを判定することによって、シスプラチンのリポソーム製剤に応答性である可能性が低いと特定することができる。患者が、シスプラチンのリポソーム製剤に非応答性であることを示す1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを示す場合、その患者は、シスプラチンのリポソーム製剤以外の薬剤で治療され得るか、またはシスプラチンのリポソーム製剤以外の薬剤での治療を提案され得る。特に、患者は、例えば、放射線、及び/またはドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、5−フルオロウラシル(5−FU)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、SN−38、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、APO010、ara−c、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−gag、ベリノスタット、イダルビシン、IL4−PR38、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、もしくはリツキシマブなどの治療剤の投与で治療され得る。
表2〜5に示されるバイオマーカーの発現レベルは、がんを有する対象/患者において検出され得、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への患者の応答性を予測するために有用である。これらの患者は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、5−フルオロウラシル(5−FU)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、SN−38、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、従来のシスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、APO010、ara−c、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−gag、ベリノスタット、イダルビシン、IL4−PR38、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、もしくはリツキシマブなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の療法剤に耐性であると既に決定され得る。
表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカーの核酸配列に相補的であるか、または同一である、配列に対して実質的な同一性(例えば、少なくとも85%、90%、95%、99%、または100%の配列同一性)を有する1つ以上の1本鎖オリゴヌクレオチドプローブを含むマイクロアレイなどのデバイスは、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療へのがん患者の応答性を評価するために、本明細書に記載の方法に従って使用することができる。例えば、プローブは、がん(例えば、乳癌)を有する患者からの試料(例えば、腫瘍試料)中のCOL5A2(配列番号73または211)などの表2及び4に列挙される感受性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、10、20、または全て)を検出するために使用することができる。さらに、プローブは、がん(例えば、乳癌)を有する患者からの試料(例えば、腫瘍試料)中のSFN(配列番号96または324)などの表3及び5に列挙される耐性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、10、20、または全て)を検出するために使用することができる。
疾患の進行の様々な段階での(例えば、がんと診断された患者またはがん再発後の患者)及び治療工程中の異なる時間での(例えば、任意のがん治療の投与前、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん治療剤の投与後、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与前、またはsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームの投与中)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)へのがん患者の応答性を判定するために使用することができる表2〜5に示される、個々のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211))またはSFN(配列番号96または324)及びバイオマーカーセット。さらに、本方法は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、5−フルオロウラシル(5−FU)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、SN−38、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、従来の(例えば、フリー)シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、APO010、ara−c、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−gag、ベリノスタット、イダルビシン、IL4−PR38、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサ、アナストロゾール、またはリツキシマブなどのLiPlaCis以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者におけるsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を判定するために使用することができる。
特に、例えば、デバイス(例えば、マイクロアレイまたはタンパク質アレイ)を用いて対象から得られた生体試料(例えば、腫瘍生検)中の表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、COL5A2(配列番号73または211))の発現レベル(例えば、それから生成されたmRNAまたはタンパク質)を検出することによって、患者がsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム組成物(例えば、LiPlaCis)に応答性であり得るかどうかを決定するための方法が取り上げられる。次いで、感受性バイオマーカーのうちの1つ以上の発現レベルを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの患者の応答性を判定してもよい。患者は、感受性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)のうちの1つ以上)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の(例えば、LiPlaCisに感受性がある患者からの)感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに応答性であり得る。患者はまた、耐性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、LRP5(配列番号112)のうちの1つ以上)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の(例えば、LiPlaCisに耐性である患者からの)耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに応答性であり得る。
患者からの試料(例えば、腫瘍試料)中の表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、COL5A2(配列番号73または211)の発現レベルを検出し、次いでバイオマーカーの発現レベルに基づいてsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)を投与することによって、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者などのがんを有する患者の治療方法もまた、取り上げられる。特に、1つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、がんを有する患者に、それが投与され得る。さらに、1つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、がんを有する患者に、それが投与され得る。故に、本方法は、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌(HCC)、子宮頸癌、腎細胞癌(RCC)、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肉腫、エストロゲン受容体陽性(ERpos)乳癌、非小細胞性肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(慢性期)(CMLCP)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞性リンパ腫(PTCL)、及びホジキンリンパ腫を有する患者などの、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に応答性であると予測されるがん患者を治療するために使用することができる。代替的に、1つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、がんを有する患者に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えばLiPlaCis)は投与され得ない。同様に、1つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、がんを有する患者に、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)は投与され得ない。
薬物応答性のバイオマーカーを特定する、がん患者におけるバイオマーカー遺伝子発現を検出する、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)へのがん患者の応答性を判定する、及びsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)でがん患者を治療するための方法が、本明細書に記載されている。これらの方法で用いるためのデバイス及びキットもまた、記載されている。
薬物応答性のバイオマーカーを特定するための方法
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)などのがん治療剤へのがん患者の応答性を判定するために、バイオマーカー(例えば、表2〜5のバイオマーカーのうちの1つ以上)を特定するための方法が本明細書で取り上げられる。そのような方法は、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療を受けた細胞株(例えば、NCI60細胞株)の成長阻害値(GI50)に基づいたアルゴリズム、続いて、遺伝子発現の測定(例えば、マイクロアレイ(例えば、Affymetrix HG−U133AまたはHG−U133_Plus_2アレイ)を用いた)を含み得る。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)などのがん治療剤へのがん患者の応答性を判定するために、バイオマーカー(例えば、表2〜5のバイオマーカーのうちの1つ以上)を特定するための方法が本明細書で取り上げられる。そのような方法は、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療を受けた細胞株(例えば、NCI60細胞株)の成長阻害値(GI50)に基づいたアルゴリズム、続いて、遺伝子発現の測定(例えば、マイクロアレイ(例えば、Affymetrix HG−U133AまたはHG−U133_Plus_2アレイ)を用いた)を含み得る。
インビトロがん成長阻害スクリーニングの方法
がんスクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、5%ウシ胎仔血清及び2mMのL−グルタミンを含有するRPMI1640培地中で成長させ得る。96ウェルマイクロタイタープレートに、個々の細胞株の倍増時間に応じて5,000〜40,000個の細胞/ウェルの範囲の播種密度で、100μL中の細胞は、インキュベートされ得る。細胞接種後、実験化合物の添加前に、マイクロタイタープレートを、37℃、5%CO2、95%大気及び100%相対湿度で24時間インキュベートされ得る。
がんスクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、5%ウシ胎仔血清及び2mMのL−グルタミンを含有するRPMI1640培地中で成長させ得る。96ウェルマイクロタイタープレートに、個々の細胞株の倍増時間に応じて5,000〜40,000個の細胞/ウェルの範囲の播種密度で、100μL中の細胞は、インキュベートされ得る。細胞接種後、実験化合物の添加前に、マイクロタイタープレートを、37℃、5%CO2、95%大気及び100%相対湿度で24時間インキュベートされ得る。
24時間後、各細胞株の2つのプレートを、TCAを有する原位置で固定して、化合物の添加時に各細胞株について細胞集団の測定を表し得る(Tz)。実験化合物は、所望の最終最大試験濃度の400倍でジメチルスルホキシドに溶解させ、使用前に凍結保存し得る。化合物(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)の添加時に、冷凍濃縮物のアリコートはを解凍し、50μg/mlのゲンタマイシンを含有する完全培地で所望の最終最大試験濃度の2倍になるように希釈し得る。全部で4個のさらなる10倍または1/2対数連続希釈液を作成し、全部で5個の濃度及び対照を提供する。これらの異なる化合物希釈液の100μlのアリコートを、100μlの培地を既に含有する適切なマイクロタイターウェルに添加し、必要とされる最終化合物濃度を得る。
化合物(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)の添加後に、プレートは、37℃、5%CO2、95%大気、及び100%相対湿度で、さらに48時間インキュベートされ得る。接着細胞のため、アッセイを、冷たいTCAの添加によって終了させ得る。細胞は、50μlの冷たい50%(w/v)TCA(最終濃度、10%TCA)を静かに添加することにより生体内の本来の場所に固定し、4℃で60分間インキュベートし得る。上清を廃棄し得、プレートを水道水で5回洗浄し、空気乾燥させ得る。1%酢酸中の0.4%(w/v)でスルホローダミンB(SRB)溶液(100μl)を各ウェルに添加し得、プレートを室温で10分間インキュベートし得る。染色した後、1%酢酸で5回洗浄することによって未結合の染料を除去し得、プレートを空気乾燥させ得る。結合染色を、続いて、10mMトリス塩基で可溶化し得、吸光度を515nmの波長にて自動プレートリーダー上で読み込み得る。懸濁細胞については、アッセイが、50μlの80%TCA(最終濃度、16% TCA)を静かに添加することによって安定した細胞をウェルの底部に固定することによって終了させ得ることを除いて、本方法は同じであってもよい。7つの吸光度測定値[時間ゼロ、(Tz)、対照成長、(C)、及び5つの濃度レベル(Ti)]で化合物(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)の存在下での試験成長]を用いて、パーセンテージ成長は、各々の化合物濃度レベルで計算され得る。パーセンテージ成長阻害は、以下のように計算され得る:
[数3]
Ti>/=Tzである濃度については、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100
[数4]
Ti<Tzである濃度については、[(Ti−Tz)/Tz]×100
[数3]
Ti>/=Tzである濃度については、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100
[数4]
Ti<Tzである濃度については、[(Ti−Tz)/Tz]×100
3つの用量応答パラメータは、各実験剤(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)について計算され得る。50%の成長阻害(GI50)は、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100=50から計算し、これは、化合物インキュベーション時の対照細胞の正味タンパク質増大(SRB染色によって測定される)における50%減少をもたらす薬剤(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)濃度である。全成長阻害(TGI)をもたらす化合物濃度は、Ti=Tzから計算される。治療後の正味細胞損失を示すLC50(開始時のものと比較して、化合物治療の終了時に測定されたタンパク質の50%減少をもたらす化合物の濃度)は、[(Ti−Tz)/Tz]×100=−50から計算される。値は、活性のレベルが達成される場合、これらの3つのパラメータの各々について計算されるが、その効果が達成されないかまたは超える場合、そのパラメータの値が、試験される最大または最小濃度よりも大きいまたはそれよりも小さいとして表される。
遺伝子発現及び成長阻害分析
NCI60がん細胞株の遺伝子発現測定は、公的に利用可能なデータベース(例えば、国立癌研究所及びマサチューセッツ工科大学)から得ることができる。各データセットは、異なるチップによって測定される試料発現が比較され得るように、正規化され得る。正規化の好ましい方法は、ロジット変換であり、これは以下のとおりに、各チップ上の各遺伝子yについて行われ得る:
[数5]
ロジット(y)=対数[(y−バックグラウンド)/(飽和−y)]、
式中、バックグラウンドは、チップ上で測定される最小強度−0.1%のシグナル強度範囲:最小−0.001*(最大−最小)として計算され、飽和は、チップ上で測定される最大強度+0.1%のシグナル強度範囲:最大+0.001*(最大−最小)として計算される。次いで、得られたロジット変換データは、平均ゼロ及び標準偏差1にz変換され得る。
NCI60がん細胞株の遺伝子発現測定は、公的に利用可能なデータベース(例えば、国立癌研究所及びマサチューセッツ工科大学)から得ることができる。各データセットは、異なるチップによって測定される試料発現が比較され得るように、正規化され得る。正規化の好ましい方法は、ロジット変換であり、これは以下のとおりに、各チップ上の各遺伝子yについて行われ得る:
[数5]
ロジット(y)=対数[(y−バックグラウンド)/(飽和−y)]、
式中、バックグラウンドは、チップ上で測定される最小強度−0.1%のシグナル強度範囲:最小−0.001*(最大−最小)として計算され、飽和は、チップ上で測定される最大強度+0.1%のシグナル強度範囲:最大+0.001*(最大−最小)として計算される。次いで、得られたロジット変換データは、平均ゼロ及び標準偏差1にz変換され得る。
次に、遺伝子発現は、がん細胞の成長阻害に相関され得る。LiPlaCisなどのがん治療剤の存在下で、NCI60細胞株の成長阻害データ(GI50)は、NCIから得られ得る。各細胞株における各遺伝子のロジット変換された発現レベルとGI50(50%成長の阻害をもたらす所与の化合物の濃度)の対数との間の相関関係は、例えば、ピアソン相関係数またはスピアマンの順位相関係数を用いて計算することができる。GI50を使用する代わりに、所与の治療剤(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム)への患者感受性の任意の他の測定は、患者の遺伝子発現レベルと相関され得る。複数の測定値が単一の遺伝子に対して利用可能であり得るため、相関係数の最も正確な決定は、例えば、同じ遺伝子の発現を測定する全てのプローブについて計算された相関係数の中央値であり得る。
例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に対して成長阻害または患者感受性へのプローブ上に測定された遺伝子発現の相関係数の中央値は、目的の全ての遺伝子について計算され得る。上記の相関の中央値を有する遺伝子、例えば、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、またはそれ以上(例えば、0.2またはそれ以上)は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に対するがん患者(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者)の応答性を評価するための感受性バイオマーカーとして使用することができる。同様に、相関の中央値を下回る遺伝子、例えば、−0.20、−0.21、−0.22.−0.23、−0.24、−0.25、−0.26、−0.27、−0.28、−0.29、−0.30、−0.31、−0.32、−0.33、−0.34、−0.35、−0.36、−0.37、−0.38、−0.39、−0.40、またはそれ以下(例えば、−0.2またはそれ以下)は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に対するがん患者(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者)の応答性を評価するための耐性バイオマーカーとして使用することができる。好ましくは、感受性バイオマーカーの相関係数は、0.2を超えるであろうが、一方、耐性バイオマーカーの相関係数は、−0.2未満であろう。この結果は、それぞれ、表2及び4及び表3及び5に示される、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に対して感受性または耐性に相関関係を示す、バイオマーカー遺伝子の一覧である。
がんの種類
本発明の方法、デバイス、及びキットは、がんに罹患している、がんと診断された、またはがんの影響を受けやすい対象におけるがんを診断する、予後する、モニタリングする、治療する、及び/または低減させるために使用することができる。本方法を使用して診断する、予後する、モニタリングする、治療する、または低減させることができるがんの非限定的な例には、血液学的及び固形腫瘍を含む。特に、がんとしては、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌(例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)または肝癌)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、結腸直腸癌(例えば、結腸癌及び直腸癌)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病)、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫)、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫(例えば、乏突起膠腫)、膵臓癌(例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌)、消化管間質腫瘍、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫)、乳癌(例えば、髄様癌)、ER陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌(例えば、頭頚部の扁平上皮癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌)、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌(例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌)、甲状腺癌(例えば、乳頭癌及び髄様癌)、脳癌(例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍)、胃癌、芽細胞腫(例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫)、真性多血症、脊索腫、滑膜腫(synovioma)、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物が挙げられる。
本発明の方法、デバイス、及びキットは、がんに罹患している、がんと診断された、またはがんの影響を受けやすい対象におけるがんを診断する、予後する、モニタリングする、治療する、及び/または低減させるために使用することができる。本方法を使用して診断する、予後する、モニタリングする、治療する、または低減させることができるがんの非限定的な例には、血液学的及び固形腫瘍を含む。特に、がんとしては、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌(例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)または肝癌)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、結腸直腸癌(例えば、結腸癌及び直腸癌)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病)、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫)、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫(例えば、乏突起膠腫)、膵臓癌(例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌)、消化管間質腫瘍、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫)、乳癌(例えば、髄様癌)、ER陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌(例えば、頭頚部の扁平上皮癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌)、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌(例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌)、甲状腺癌(例えば、乳頭癌及び髄様癌)、脳癌(例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍)、胃癌、芽細胞腫(例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫)、真性多血症、脊索腫、滑膜腫(synovioma)、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物が挙げられる。
特に、本方法は、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌(HCC)、子宮頸癌、腎細胞癌(RCC)、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肉腫、エストロゲン受容体陽性(ERpos)乳癌、非小細胞性肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(慢性期)(CMLCP)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞性リンパ腫(PTCL)、及びホジキンリンパ腫を診断する、予後する、モニタリングする、治療する、または予防するのに有用である。
例えば、がんは、ステージI、II(例えば、IIAまたはIIB)、III、またはIVの前立腺癌などの前立腺癌であり得る。特に、がんは、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾンなどの1つ以上のがん療法、及び/または外科手術に耐性である、前立腺癌であり得る。代替的に、がんは、卵巣癌である。卵巣癌は、例えば、ステージI(例えば、ステージIA、IB、またはIC)、ステージII(例えば、ステージIIAまたはIIB)、ステージIII(例えば、ステージIIIA1、IIIA2、IIIB、またはIIIC)、またはステージIV(例えば、ステージIVAまたはIVB)の卵巣癌であり得る。特に、がんは、ドセタキセル、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、及び/またはレトロゾールなどの1つ以上のがん療法に耐性である、卵巣癌であり得る。さらに、がんは、ステージI、ステージII、ステージIII(例えば、ステージIIIA、IIIB、またはIIIC)、またはステージIV(例えば、ステージIVAまたはIVB)のHCCなどのHCCであり得る。特に、がんは、ソラフェニブ、ドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、及び/または5−フルオロウラシル(5−FU)などの1つ以上のがん療法に耐性である、HCCであり得る。
がん患者におけるバイオマーカー遺伝子発現を検出するための方法
がん患者は、がん患者(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者)から得られた生体試料におけるバイオマーカー(例えば、表2〜5のバイオマーカーのうちの1つ以上)の遺伝子発現を検出することによって、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への感受性または耐性について評価することができる。生体試料は、例えば、細胞、組織(例えば、生検によって得られた組織試料)、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、リンパ組織もしくは液、または膵液を含み得る。例えば、生体試料は、目的の組織(例えば、前立腺、卵巣、肺、リンパ節、胸腺、脾臓、骨髄、乳房、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、膀胱、胃腸、頭部、または頸部組織)からの腫瘍試料(例えば、生検)などの対象から得られた新鮮凍結またはホルマリンパラフィン包埋(FFPE)組織であり得る。
がん患者は、がん患者(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者)から得られた生体試料におけるバイオマーカー(例えば、表2〜5のバイオマーカーのうちの1つ以上)の遺伝子発現を検出することによって、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への感受性または耐性について評価することができる。生体試料は、例えば、細胞、組織(例えば、生検によって得られた組織試料)、血液、血清、血漿、尿、脳脊髄液、リンパ組織もしくは液、または膵液を含み得る。例えば、生体試料は、目的の組織(例えば、前立腺、卵巣、肺、リンパ節、胸腺、脾臓、骨髄、乳房、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、膀胱、胃腸、頭部、または頸部組織)からの腫瘍試料(例えば、生検)などの対象から得られた新鮮凍結またはホルマリンパラフィン包埋(FFPE)組織であり得る。
RNA抽出及びバイオマーカー発現測定
細胞試料または組織試料は、処理するまで液体窒素中で急速凍結され得る。RNAは、例えば、製造業者の取扱説明書に従ってInvitrogenからのトリゾール試薬を用いて抽出され、検出のためにcDNAに直接検出するか、または変換され得る。RNAは、例えば、製造業者の取扱説明書に従ってAmbionからのMessageAmpキットを用いて増幅され得る。増幅されたRNAは、製造業者の取扱説明書を用いて、例えば、Affymetrix Inc.からのHG−U133AまたはHG−U133_Plus2 GeneChip、または互換性のある装置、例えば、Affymetrix Inc.からのGCS3000Dx GENECHIP(登録商標)システムを用いて定量化され得る。得られたバイオマーカーの発現測定値は、本明細書に記載されるように、さらに分析され得る。記載される手順は、例えば、R−Projectから入手可能なRソフトウェアを使用して実施され、及びBioconductorから入手可能なパッケージで補充され得る。
細胞試料または組織試料は、処理するまで液体窒素中で急速凍結され得る。RNAは、例えば、製造業者の取扱説明書に従ってInvitrogenからのトリゾール試薬を用いて抽出され、検出のためにcDNAに直接検出するか、または変換され得る。RNAは、例えば、製造業者の取扱説明書に従ってAmbionからのMessageAmpキットを用いて増幅され得る。増幅されたRNAは、製造業者の取扱説明書を用いて、例えば、Affymetrix Inc.からのHG−U133AまたはHG−U133_Plus2 GeneChip、または互換性のある装置、例えば、Affymetrix Inc.からのGCS3000Dx GENECHIP(登録商標)システムを用いて定量化され得る。得られたバイオマーカーの発現測定値は、本明細書に記載されるように、さらに分析され得る。記載される手順は、例えば、R−Projectから入手可能なRソフトウェアを使用して実施され、及びBioconductorから入手可能なパッケージで補充され得る。
表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写PCR(RT−PCR)、定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)、アレイ(例えば、マイクロアレイ)、遺伝子チップ、パイロシークエンシング、ナノ細孔シークエンシング、合成によるシークエンシング、拡張によるシークエンシング、単一分子リアルタイム技術、ライゲーションによるシークエンシング、マイクロ流体工学、赤外蛍光、次世代シークエンシング(例えば、RNA−Seq技術)、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、サザンブロット、NanoString nCounter技術(例えば、米国特許出願第US2011/0201515号、US2011/0229888号、及びUS2013/0017971号に記載されるもの、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)、プロテオミクス技術(例えば、質量分析またはタンパク質アレイ)、及びこれらの組み合わせを用いて、がん患者(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者などの本明細書に記載のがんの種類のいずれかを有する患者)から得られた生体試料(例えば、腫瘍試料)において測定され得る。
デバイス
本発明のデバイスは、表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを検出するために使用することができる。デバイスは、表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)またはSFN(配列番号96または324))の少なくとも5つの(例えば、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、またはそれ以上の)連続ヌクレオチドに相補的または同一である核酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性(例えば、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性)を有する少なくとも1つの1本鎖核酸(例えば、プローブ)を含み得、少なくとも1つの1本鎖核酸は、1つ以上のバイオマーカーの発現レベルの検出には十分である。デバイスは、1本鎖核酸とバイオマーカー(例えば、mRNA、ゲノムDNA、または非コードRNA)、核酸をコードするバイオマーカー(例えば、mRNA)、またはその相補的核酸との間の特定のハイブリダイゼーションによって所与のバイオマーカーの発現レベルを検出するために使用され得る。デバイスは、マイクロアレイであり得るか、またはそれを含み得る。デバイスはまた、次世代配列(例えば、合成によるシークエンシング)のための試薬及び材料を含み得るか、またはそれらを用いて使用され得る。デバイスはまた、NanoString試薬及び少なくとも1つのnCounterカートリッジを含み得るか、またはそれと共に使用され得る。デバイスは、表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカーのポリペプチド生成物(複数可)に検出可能に結合することができる1つ以上のタンパク質結合部分(例えば、タンパク質、抗体、核酸、アプタマー、アフィボディ、脂質、リン脂質、小分子、上記のいずれかの標的バリアント、及び当該技術分野で周知のタンパク質の検出のために有用な任意の他の部分)を含有する、タンパク質アレイであり得るか、またはそれを含み得る。デバイスはまた、患者からの1つ以上の核酸分子と、qRT−PCRを行うためのデバイスなどのデバイスの少なくとも1つの1本鎖核酸1本鎖核酸分子との間のハイブリダイゼーションをもたらす増幅生成物を測定するためのカートリッジであり得る。
本発明のデバイスは、表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを検出するために使用することができる。デバイスは、表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)またはSFN(配列番号96または324))の少なくとも5つの(例えば、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、またはそれ以上の)連続ヌクレオチドに相補的または同一である核酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性(例えば、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性)を有する少なくとも1つの1本鎖核酸(例えば、プローブ)を含み得、少なくとも1つの1本鎖核酸は、1つ以上のバイオマーカーの発現レベルの検出には十分である。デバイスは、1本鎖核酸とバイオマーカー(例えば、mRNA、ゲノムDNA、または非コードRNA)、核酸をコードするバイオマーカー(例えば、mRNA)、またはその相補的核酸との間の特定のハイブリダイゼーションによって所与のバイオマーカーの発現レベルを検出するために使用され得る。デバイスは、マイクロアレイであり得るか、またはそれを含み得る。デバイスはまた、次世代配列(例えば、合成によるシークエンシング)のための試薬及び材料を含み得るか、またはそれらを用いて使用され得る。デバイスはまた、NanoString試薬及び少なくとも1つのnCounterカートリッジを含み得るか、またはそれと共に使用され得る。デバイスは、表2〜5に示される1つ以上のバイオマーカーのポリペプチド生成物(複数可)に検出可能に結合することができる1つ以上のタンパク質結合部分(例えば、タンパク質、抗体、核酸、アプタマー、アフィボディ、脂質、リン脂質、小分子、上記のいずれかの標的バリアント、及び当該技術分野で周知のタンパク質の検出のために有用な任意の他の部分)を含有する、タンパク質アレイであり得るか、またはそれを含み得る。デバイスはまた、患者からの1つ以上の核酸分子と、qRT−PCRを行うためのデバイスなどのデバイスの少なくとも1つの1本鎖核酸1本鎖核酸分子との間のハイブリダイゼーションをもたらす増幅生成物を測定するためのカートリッジであり得る。
マイクロアレイ
バイオマーカー(例えば、表2〜5に列挙されるバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)の発現レベルは、マイクロアレイなどの高スループット発現プロファイリングプラットホームを使用して決定してもよい。特に、がん患者の(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価するための方法で用いるためのマイクロアレイは、目的の1つ以上のバイオマーカー(例えば、表2〜5のバイオマーカーのうちの1つ以上)またはその補体配列にハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドプローブ(例えば、DNA、cDNA、またはRNAプローブ)を含有するか、またはそれを作製することによって生成される。各プローブは、例えば、選択されたバイオマーカーの核酸配列と相補的または同一である、少なくとも10、15、20、25、30、またはそれ以上の連続した核酸残基(例えば、少なくとも15)を有し得る。プローブ核酸配列はまた、バイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211))またはその補体配列をコードする遺伝子の核酸配列に対して少なくとも85%の(例えば、90%、95%、99%、または100%の)配列同一性を有し得る。特に、プローブ配列は、バイオマーカー(複数可)の核酸配列の全てまたはその一部に相補的であり得る。
バイオマーカー(例えば、表2〜5に列挙されるバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)の発現レベルは、マイクロアレイなどの高スループット発現プロファイリングプラットホームを使用して決定してもよい。特に、がん患者の(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価するための方法で用いるためのマイクロアレイは、目的の1つ以上のバイオマーカー(例えば、表2〜5のバイオマーカーのうちの1つ以上)またはその補体配列にハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドプローブ(例えば、DNA、cDNA、またはRNAプローブ)を含有するか、またはそれを作製することによって生成される。各プローブは、例えば、選択されたバイオマーカーの核酸配列と相補的または同一である、少なくとも10、15、20、25、30、またはそれ以上の連続した核酸残基(例えば、少なくとも15)を有し得る。プローブ核酸配列はまた、バイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211))またはその補体配列をコードする遺伝子の核酸配列に対して少なくとも85%の(例えば、90%、95%、99%、または100%の)配列同一性を有し得る。特に、プローブ配列は、バイオマーカー(複数可)の核酸配列の全てまたはその一部に相補的であり得る。
例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を判定するための本発明のマイクロアレイは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)などの表2及び4に示される感受性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、少なくとも5、10、15、または20またはそれ以上(例えば、全て))に対するプローブを含むことができる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を判定するためのマイクロアレイはまた、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、LRP5(配列番号112)などの表3及び5に列挙される耐性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、少なくとも5、10、15、または20またはそれ以上(例えば、全て))に対するプローブも含むことができる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を判定するためのマイクロアレイはまた、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、LRP5(配列番号112)などの表2〜5に示される感受性バイオマーカー及び耐性バイオマーカーのうちの1つ以上(例えば、少なくとも5、10、15、または20またはそれ以上(例えば、全て))に対するプローブも含むことができる。
マイクロアレイプローブは、1本鎖であっても2本鎖であってもよい。プローブは、標識(例えば、蛍光分子、色素分子、小分子、エピトープタグ、バーコード配列、ポリペプチド、または任意の他の検出可能な分子で検出可能に標識)され得る。プローブを、固体支持体上に検出可能に標識し、固定して、マイクロアレイを形成することができる。例えば、プローブは、マイクロアレイの表面に予備加工し、スポットされ得るか、またはその表面(原位置)上に直接合成され得る。マイクロアレイはまた、アレイの配列及び各メンバー(例えば、プローブ)の位置がわかるように設定することもできる。例えば、発現がsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性の可能性の増加と相関しているバイオマーカーの選択を、固体支持体上に配してもよい。特定の標的核酸(例えば、表2〜5の1つ以上のバイオマーカーに対応するmRNA)による標的されたプローブのハイブリダイゼーションは、mRNAが由来する試料が、そのバイオマーカー(例えば、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに対する感受性または耐性バイオマーカー)を発現することを示す。
PCR系技術(PCRに基づく技術)
わずか1〜30の(例えば、表2〜5に列挙される5〜30もしくは10〜30、または少なくとも初めの15のバイオマーカー)バイオマーカーを使用して、本明細書に記載の方法を用いて、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への患者の応答性を判定してもよい。がん患者(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者からの組織または細胞試料は、定量リアルタイムPCR(qPCR)などのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析、または定量ループ介在等温増幅(q−LAMP)を用いて、遺伝子発現レベルについて簡便にアッセイされ得る。例えば、表2〜5のバイオマーカーに対応するmRNAは、(a)少なくとも1つのプライマーを用いて逆転写によって、試料からcDNAを生成すること、(b)標的cDNAを増幅するために、標的ポリヌクレオチドをセンスプライマー及びアンチセンスプライマーとして用いて産生された該cDNAを増幅すること、及び(c)ポリヌクレオチドプローブを用いて増幅された標的cDNAの存在を検出することによって、生体試料において検出することができる。COL5A2(配列番号73または211)及び/またはSFN(配列番号96または324)などの表2〜5に示される標的配列を含むプライマー及びプローブを使用して、PCRを使用して指示されたバイオマーカーのうちの1つ以上の発現を検出してもよい。本方法は、生体試料における標的mRNAのレベルを決定し得る1つ以上の工程(例えば、アクチンファミリーメンバーまたはGAPDHなどの比較対照mRNA配列または「ハウスキーピング」遺伝子のレベルを同時に検討することによって)を含むことができる。これらのPCR系アッセイのためのプライマーは、当該技術分野で既知の方法に従って検出のために標識され得る。
わずか1〜30の(例えば、表2〜5に列挙される5〜30もしくは10〜30、または少なくとも初めの15のバイオマーカー)バイオマーカーを使用して、本明細書に記載の方法を用いて、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への患者の応答性を判定してもよい。がん患者(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者からの組織または細胞試料は、定量リアルタイムPCR(qPCR)などのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析、または定量ループ介在等温増幅(q−LAMP)を用いて、遺伝子発現レベルについて簡便にアッセイされ得る。例えば、表2〜5のバイオマーカーに対応するmRNAは、(a)少なくとも1つのプライマーを用いて逆転写によって、試料からcDNAを生成すること、(b)標的cDNAを増幅するために、標的ポリヌクレオチドをセンスプライマー及びアンチセンスプライマーとして用いて産生された該cDNAを増幅すること、及び(c)ポリヌクレオチドプローブを用いて増幅された標的cDNAの存在を検出することによって、生体試料において検出することができる。COL5A2(配列番号73または211)及び/またはSFN(配列番号96または324)などの表2〜5に示される標的配列を含むプライマー及びプローブを使用して、PCRを使用して指示されたバイオマーカーのうちの1つ以上の発現を検出してもよい。本方法は、生体試料における標的mRNAのレベルを決定し得る1つ以上の工程(例えば、アクチンファミリーメンバーまたはGAPDHなどの比較対照mRNA配列または「ハウスキーピング」遺伝子のレベルを同時に検討することによって)を含むことができる。これらのPCR系アッセイのためのプライマーは、当該技術分野で既知の方法に従って検出のために標識され得る。
シークエンシング(配列決定)
COL5A2(配列番号73または211)及び/またはSFN(配列番号96または324)などの表2〜5に示されるバイオマーカーの発現レベルは、Mortazavi et al.,Nat.Methods5:621−628,2008(参照により本明細書に組み込まれる)に記載される、次世代シークエンシングプラットホーム(例えば、RNA−Seq)などのシークエンシング技術を用いて決定してもよい。RNA−Seqは、試料におけるRNA分子の直接シークエンシングによって発現をモニタリングするための強固な技術である。この方法は、例えば、200ヌクレオチドの平均長さへのRNAの断片化、ランダムプライミングによるcDNAへの変換、及び2本鎖cDNAの合成(例えば、New England BiosciencesからのPROTOSCRIPT(登録商標)First Strand cDNA合成キットを使用して)を含み得る。次いで、cDNAを、各ライブラリー(例えば、ILLUMINA(登録商標)/Solexaから)のための配列アダプターの添加によってシークエンシングのための分子ライブラリーに変換してもよく、得られた50〜100ヌクレオチドの読み取りを、ゲノム上にマッピングする。方法に従って使用するのに好適な例となるシークエンシングプラットホームには、例えば、パイロシークエンシング、合成によるILLUMINA(登録商標)シークエンシング、SOLID(登録商標)シークエンシング、ION TORRENT(登録商標)シークエンシング、及びSMRT(登録商標)シークエンシングが含まれる。
COL5A2(配列番号73または211)及び/またはSFN(配列番号96または324)などの表2〜5に示されるバイオマーカーの発現レベルは、Mortazavi et al.,Nat.Methods5:621−628,2008(参照により本明細書に組み込まれる)に記載される、次世代シークエンシングプラットホーム(例えば、RNA−Seq)などのシークエンシング技術を用いて決定してもよい。RNA−Seqは、試料におけるRNA分子の直接シークエンシングによって発現をモニタリングするための強固な技術である。この方法は、例えば、200ヌクレオチドの平均長さへのRNAの断片化、ランダムプライミングによるcDNAへの変換、及び2本鎖cDNAの合成(例えば、New England BiosciencesからのPROTOSCRIPT(登録商標)First Strand cDNA合成キットを使用して)を含み得る。次いで、cDNAを、各ライブラリー(例えば、ILLUMINA(登録商標)/Solexaから)のための配列アダプターの添加によってシークエンシングのための分子ライブラリーに変換してもよく、得られた50〜100ヌクレオチドの読み取りを、ゲノム上にマッピングする。方法に従って使用するのに好適な例となるシークエンシングプラットホームには、例えば、パイロシークエンシング、合成によるILLUMINA(登録商標)シークエンシング、SOLID(登録商標)シークエンシング、ION TORRENT(登録商標)シークエンシング、及びSMRT(登録商標)シークエンシングが含まれる。
sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの患者の応答性を判定するための方法
1つ以上のがん療法、特に、LiPlaCisなどのリポソームシスプラチン組成物での治療へのがん患者の応答性を判定するための方法が取り上げられる。患者はまた、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法)に耐性であり得る。診断方法は、表2〜5に示されるバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)またはSFN(配列番号96または324))のうちの1つ以上の発現レベルをアッセイすることを含む。本発明の方法は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への患者の応答性を予測するために、及び任意選択で、がんの進行を通して及び/または再発の場合(例えば、第1の治療、第2の治療、及び/または第3の治療後)、がん患者を治療するために使用してもよい。
1つ以上のがん療法、特に、LiPlaCisなどのリポソームシスプラチン組成物での治療へのがん患者の応答性を判定するための方法が取り上げられる。患者はまた、LiPlaCisなどのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法)に耐性であり得る。診断方法は、表2〜5に示されるバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)またはSFN(配列番号96または324))のうちの1つ以上の発現レベルをアッセイすることを含む。本発明の方法は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への患者の応答性を予測するために、及び任意選択で、がんの進行を通して及び/または再発の場合(例えば、第1の治療、第2の治療、及び/または第3の治療後)、がん患者を治療するために使用してもよい。
本発明は、個々のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)及びバイオマーカーセット(例えば、表2〜5に列挙される2つ以上のバイオマーカー)を提供し、がん患者(例えば、がんを有するヒト)から得られた生体試料(例えば、生検などの腫瘍試料)に検出されるように、これらの発現レベルは、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を示す。バイオマーカーは、例えば、Chen et al.(Mol.Cancer Ther.11:34−33,2012)、Wang et al.(J.Nat.Cancer Inst.105:1284−1291,2013)、及びKnudsen et al.(PLoS one,9:e87415,2014)(これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)にこれまでに記載されたものと類似の方法を使用して特定された。特に、細胞株(例えば、NCI60細胞)の成長阻害値(GI50)に基づいたアルゴリズムは、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に供され、遺伝子発現は、(例えば、マイクロアレイ解析、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)、定量リアルタイムPCR(qPCR)、または次世代シークエンシングによって)決定される。正規化後、例えば、約0.2を超えるまたは約−0.2を下回るピアソン相関係数を有する遺伝子は、それぞれ、感受性または耐性バイオマーカーに分類され得る。特に、約0.2以上の相関係数は、A GENE、例えば、表2〜5に示される遺伝子の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への感受性などのがん治療の感受性の可能性に相関しているかどうかを確立するために、当該技術分野で既知の統計的に有意なカットオフである。故に、約0.2以上または約−0.2以下の相関係数を使用して、本明細書に記載の方法に従ってsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療への患者の応答性を予測するために、表2〜5の遺伝子の発現レベルの統計的有意性を推定することができる。
バイオマーカーの発現レベルの比較
本明細書に記載されるように特定された1つ以上の感受性及び/または耐性のバイオマーカーを使用して、がん患者から得られた生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを測定することによって、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を予測することができる。単一のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)などの表2〜5のバイオマーカーのうちのいずれかを使用して、がん患者の(例えば、LiPlaCis以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を判定してもよい。がん患者からの試料(例えば、腫瘍試料)におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルを決定した後に、試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に感受性があることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと比較してもよい。がん患者からの試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと実質的に類似している(例えば、発現レベルと同一であるか、または同じ傾向を有する)場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測される。代替的に、がん患者からの試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと実質的に異なる場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。
本明細書に記載されるように特定された1つ以上の感受性及び/または耐性のバイオマーカーを使用して、がん患者から得られた生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを測定することによって、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を予測することができる。単一のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)などの表2〜5のバイオマーカーのうちのいずれかを使用して、がん患者の(例えば、LiPlaCis以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を判定してもよい。がん患者からの試料(例えば、腫瘍試料)におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルを決定した後に、試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に感受性があることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと比較してもよい。がん患者からの試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと実質的に類似している(例えば、発現レベルと同一であるか、または同じ傾向を有する)場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測される。代替的に、がん患者からの試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと実質的に異なる場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。
がん患者からの試料におけるバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)の発現レベルもまた、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるバイオマーカーの発現レベルと比較してもよい。がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。代替的に、がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測される。
がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性はまた、バイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)の発現レベルを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている1つ以上の細胞または組織(例えば、がん患者集団から)及びsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている1つ以上の細胞または組織(例えば、がん患者集団から)におけるバイオマーカーの発現レベルと比較することによって予測することができる。特に、患者は、バイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルとさらに類似している場合、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に応答性であり得る。代替的に、患者は、バイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルとさらに類似している場合、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に非応答性であり得る。
さらに、1つ以上の感受性バイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)のうちの1つ以上)及び1つ以上の耐性バイオマーカー(例えば、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、LRP5(配列番号112)のうちの1つ以上)を組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療へのがん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)応答性を判定してもよい。例えば、がん患者の予測された応答性は、例えば、表2及び4の1つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルの平均と、表3及び5の1つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルの平均との差として定義され得る、差異スコアから判定してもよい。
がん患者の差異スコアを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるバイオマーカーの発現レベルに基づいた差異スコアと比較することができる。特に、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に非応答性であり得る。さらに、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織よりも、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に類似している場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に非応答性であり得る。
本明細書に記載の1つ以上の感受性及び/または耐性のバイオマーカーを使用して、がん患者から得られた生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを測定することによって、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を予測することができる。単一のバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)などの表2〜5のバイオマーカーのうちのいずれかを使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を判定してもよい。がん患者からの試料(例えば、腫瘍試料)におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルを決定した後に、試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと比較してもよい。がん患者からの試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルに対応する(例えば、発現レベルと同一であるか、または同じ傾向を有する)場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測され得る。代替的に、がん患者からの試料におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルと実質的に異なる場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。
がん患者からの試料におけるバイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)の発現レベルもまた、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるバイオマーカーの発現レベルと比較してもよい。がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、次いでそのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に非応答性であると予測される。代替的に、がん患者からのバイオマーカーの発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームに耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと実質的に異なる場合、そのがん患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に応答性であると予測される。
がん患者(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者)の、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性もまた、バイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)の発現レベルを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている1つ以上の細胞または組織(例えば、がん患者集団から)及びそれでの治療に耐性であることが知られている1つ以上の細胞または組織(例えば、がん患者集団から)におけるバイオマーカーの発現レベルと比較することによって予測することができる。特に、バイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルに対応する場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に応答性であり得る。代替的に、バイオマーカー(複数可)の発現レベルが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカー(複数可)の発現レベルに対応する場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に非応答性であり得る。
さらに、1つ以上の感受性バイオマーカー(例えば、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)のうちの1つ以上)及び1つ以上の耐性バイオマーカー(例えば、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、LRP5(配列番号112)のうちの1つ以上)を組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療へのがん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)応答性を判定してもよい。例えば、がん患者の予測された応答性は、例えば、表2及び4の1つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルの平均と、表3及び5の1つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルの平均との差として定義され得る、差異スコアから判定してもよい。
がん患者の差異スコアを、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるバイオマーカーの発現レベルに基づいた差異スコアと比較することができる。特に、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に非応答性であり得る。さらに、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に応答性であり得る。代替的に、差異スコアが、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルと比較して、それでの治療に耐性であることが知られている細胞もしくは組織におけるバイオマーカーの発現レベルに対応する場合、その患者は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療に非応答性であり得る。
好ましくは、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞もしくは組織は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの未知の応答性を有するがん患者と同じがんの種類の細胞もしくは組織である。例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)に感受性があるか、または耐性であることが知られているがん患者及び細胞もしくは組織はともに、固形腫瘍または血液がん、例えば、前立腺癌、卵巣癌(例えば、卵巣腺癌または胚性癌腫)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)または肝癌)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、結腸直腸癌(例えば、結腸癌及び直腸癌)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、及び慢性白血病)、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、末梢性T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパリンパ腫、非ホジキンリンパリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びリンパ球性リンパ腫)、子宮頸癌、食道癌、黒色腫、神経膠腫(例えば、乏突起膠腫)、膵臓癌(例えば、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、島細胞癌、及び膵神経内分泌癌)、消化管間質腫瘍、肉腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫)、乳癌(例えば、髄様癌)、ER陽性癌、膀胱癌、頭頚部癌(例えば、頭頚部の扁平上皮癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、気管支原性癌、及び乳頭腺癌)、転移癌、口腔癌、子宮癌、精巣癌(例えば、非精上皮腫及び胚性癌腫)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌及び基底細胞癌)、甲状腺癌(例えば、乳頭癌及び髄様癌)、脳癌(例えば、星細胞腫及び頭蓋咽頭腫)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆管癌、眼癌、喉頭癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍)、胃癌、芽細胞腫(例えば、腎芽細胞腫、髄芽腫、血管芽腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫)、真性多血症、脊索腫、滑膜腫(synovioma)、中皮腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、嚢胞腺癌、胆管癌、絨毛癌、上皮癌、上衣腫、松果体腫、聴神経腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍、小腸の癌、内分泌系の癌、陰茎部の癌、尿道の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、婦人科腫瘍、小児期の固形腫瘍、及び中枢神経系の新生物から選択されるがんの種類を有し得る。特に、LiPlaCisに耐性であるか、または感受性があることが知られている患者及び細胞もしくは組織のがんは、例えば、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌(HCC)、多発性骨髄腫、乳癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(慢性期)(CMLCP)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞性リンパ腫(PTCL)、ホジキンリンパ腫、子宮頸癌、腎細胞癌(RCC)、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肉腫、エストロゲン受容体陽性(ERpos)乳癌、非小細胞性肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、または頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)である。
Neural Networks(ニューラルネトワーク)、Support Vector Machines(サポートベクターマシン)、K Nearest Neighbor(k近傍)、及びNearest Centroidsなどの機械学習技術もまた、モデル変数としてバイオマーカーの発現を用いて、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性がある患者と、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に耐性である患者を区別するモデルを開発するために用いられてもよく、それでの治療に感受性があるか、または耐性であるという分類に各患者を割り当てる。様々な測定を用いて患者を分類するために使用された機械学習技術は、米国特許第5,822,715号、米国特許出願第2003/0073083号、同第2005/0227266号、同第2005/0208512号、同第2005/0123945号、同第2003/0129629号、及び同第2002/0006613号、ならびにVapnik V N.Statistical Learning Theory,John Wiley&Sons,New York,1998、Hastie et al.,2001,The Elements of Statistical Learning:Data Mining,Inference,and Prediction,Springer,N.Y.、Agresti,1996,An Introduction to Categorical Data Analysis,John Wiley&Sons,New York、V.Tresp et al.,“Neural Network Modeling of Physiological Processes,”in Hanson S.J.et al.(Eds.)、Computational Learning Theory and Natural Learning Systems2,MIT Press,1994に記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
感受性及び耐性のバイオマーカー
表2〜5の1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療へのがん患者の応答性を判定してもよい。応答性であると判定されたら、その患者を、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)で治療することができる。特に、バイオマーカーCOL5A2(配列番号73または211)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を評価してもよい。バイオマーカーCOL5A2(配列番号73または211)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるCOL5A2(配列番号73または211)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるCOL5A2(配列番号73または211)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーCOL5A2(配列番号73または211)を単独で、またはITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
表2〜5の1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)での治療へのがん患者の応答性を判定してもよい。応答性であると判定されたら、その患者を、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)で治療することができる。特に、バイオマーカーCOL5A2(配列番号73または211)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を評価してもよい。バイオマーカーCOL5A2(配列番号73または211)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるCOL5A2(配列番号73または211)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるCOL5A2(配列番号73または211)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーCOL5A2(配列番号73または211)を単独で、またはITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーITGA4(配列番号1)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるITGA4(配列番号1)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるITGA4(配列番号1)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーITGA4(配列番号1)を、単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーMSN(配列番号2)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーMSN(配列番号2)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるMSN(配列番号2)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるMSN(配列番号2)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーMSN(配列番号2)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーFAM46A(配列番号3または280)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーFAM46A(配列番号3または280)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるFAM46A(配列番号3または280)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるFAM46A(配列番号3または280)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーFAM46A(配列番号3もしくは280)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーITGB2(配列番号4)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーITGB2(配列番号4)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるITGB2(配列番号4)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるITGB2(配列番号4)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーITGB2(配列番号4)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーDOCK2(配列番号5または223)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーDOCK2(配列番号5または223)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるDOCK2(配列番号5または223)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるDOCK2(配列番号5または223)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーDOCK2(配列番号5もしくは223)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーEVL(配列番号6)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーEVL(配列番号6)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるEVL(配列番号6)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるEVL(配列番号6)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーEVL(配列番号6)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーSACS(配列番号7)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーSACS(配列番号7)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるSACS(配列番号7)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるSACS(配列番号7)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーSACS(配列番号7)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
表2〜5の1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を判定してもよい。応答性であると判定されたら、その患者を、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)で治療することができる。特に、バイオマーカーPTPRCAP(配列番号8)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を評価してもよい。バイオマーカーPTPRCAP(配列番号8)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるPTPRCAP(配列番号8)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるPTPRCAP(配列番号8)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーPTPRCAP(配列番号8)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーEBI2(配列番号9)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーEBI2(配列番号9)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるEBI2(配列番号9)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるEBI2(配列番号9)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーEBI2(配列番号9)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーPTPRC(配列番号10、18、25、または243)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーPTPRC(配列番号10、18、25、または243)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるPTPRC(配列番号10、18、25、または243)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるPTPRC(配列番号10、18、25、または243)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーPTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーANP32E(配列番号11)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーANP32E(配列番号11)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるANP32E(配列番号11)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるANP32E(配列番号11)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーANP32E(配列番号11)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、LiPlaCisでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーSFPQ(配列番号12、38または272)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーSFPQ(配列番号12、38または272)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるSFPQ(配列番号12、38または272)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるSFPQ(配列番号12、38または272)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーSFPQ(配列番号12、38もしくは272)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーC1QR1(配列番号13)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーC1QR1(配列番号13)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるC1QR1(配列番号13)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるC1QR1(配列番号13)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーC1QR1(配列番号13)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーFNBP1(配列番号14または28)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーFNBP1(配列番号14または28)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるFNBP1(配列番号14または28)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるFNBP1(配列番号14または28)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーFNBP1(配列番号14もしくは28)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーSFN(配列番号96または324)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーSFN(配列番号96または324)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるSFN(配列番号96または324)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるSFN(配列番号96または324)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーSFN(配列番号96もしくは324)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーLISCH7(配列番号97)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーLISCH7(配列番号97)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるLISCH7(配列番号97)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるLISCH7(配列番号97)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーLISCH7(配列番号97)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーEPB41L4B(配列番号98)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーEPB41L4B(配列番号98)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるEPB41L4B(配列番号98)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるEPB41L4B(配列番号98)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーEPB41L4B(配列番号98)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーMST1R(配列番号99)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーMST1R(配列番号99)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるMST1R(配列番号99)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるMST1R(配列番号99)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーMST1R(配列番号99)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーITGB4(配列番号100)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーITGB4(配列番号100)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるITGB4(配列番号100)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるITGB4(配列番号100)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーITGB4(配列番号100)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーDBNDD2(配列番号102または365)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーDBNDD2(配列番号102または365)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるDBNDD2(配列番号102または365)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるDBNDD2(配列番号102または365)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーDBNDD2(配列番号102もしくは365)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーTACSTD1(配列番号104)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーTACSTD1(配列番号104)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるTACSTD1(配列番号104)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるTACSTD1(配列番号104)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーTACSTD1(配列番号104)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーMISP(配列番号105)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーMISP(配列番号105)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるMISP(配列番号105)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるMISP(配列番号105)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーMISP(配列番号105)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーKRT8(配列番号106)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるKRT8(配列番号106)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるKRT8(配列番号106)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーKRT8(配列番号106)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーJUP(配列番号107または400)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーJUP(配列番号107または400)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるJUP(配列番号107または400)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるJUP(配列番号107または400)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーJUP(配列番号107または400)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーKRT18(配列番号108または306)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーKRT18(配列番号108または306)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるKRT18(配列番号108または306)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるKRT18(配列番号108または306)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーKRT18(配列番号108または306)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーFA2H(配列番号109)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーFA2H(配列番号109)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるFA2H(配列番号109)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるFA2H(配列番号109)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーFA2H(配列番号109)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーMGAT4B(配列番号110)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーMGAT4B(配列番号110)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるMGAT4B(配列番号110)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるMGAT4B(配列番号110)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーMGAT4B(配列番号110)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、DSG2(配列番号111もしくは312)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーDSG2(配列番号111または312)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーDSG2(配列番号111または312)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるDSG2(配列番号111または312)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるDSG2(配列番号111または312)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーDSG2(配列番号111または312)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、LRP5(配列番号112)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
バイオマーカーLRP5(配列番号112)を使用して、がん患者の(例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム以外の1つ以上のがん療法に耐性であるがんを有する患者の)、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソーム(例えば、LiPlaCis)への応答性を評価してもよい。バイオマーカーLRP5(配列番号112)の発現レベルを、核酸増幅方法(例えば、PCR)またはデバイス(例えば、マイクロアレイ)を使用して評価してもよい。上記のように、次いで、患者試料におけるLRP5(配列番号112)の発現レベルを、例えば、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療に感受性があるか、または耐性であることが知られている細胞(例えば、がん細胞)または組織(例えば、腫瘍組織)におけるLRP5(配列番号112)の発現レベルと比較して、このがん患者のsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームへの応答性を判定するのに使用してもよい。バイオマーカーLRP5(配列番号112)を単独で、またはCOL5A2(配列番号73もしくは211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3もしくは280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5もしくは223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、もしくは243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38もしくは272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14もしくは28)、CBFB(配列番号15)、SFN(配列番号96もしくは324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102もしくは365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107もしくは400)、KRT18(配列番号108もしくは306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111もしくは312)などの1つ以上の追加のバイオマーカー(例えば、表2〜5に示すバイオマーカーのうちの1個、2個、3個、4個、5個、10個、もしくはすべて)と組み合わせて使用して、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームでの治療へのがん患者の応答性を予測してもよい。バイオマーカー(複数可)の発現レベルを、例えば、マイクロアレイ、PCR、または本明細書に記載の他の技法を使用して、例えば、表2〜5に示す標的配列に基づく核酸プローブ配列を使用して決定してもよい。
キット
本発明のキットは、がん患者(例えば、乳癌などの固形腫瘍がん、またはリンパ腫(例えば、CTCL)などの血液がんを有する患者の、シスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)に対する応答性を決定するために使用することができる。本発明のキットは、例えば、生体試料(本発明の標的薬物(複数可)で治療される患者から得られたものなど)から核酸を収集及び/または精製するための試薬及び/または材料、かかる核酸を増幅試料を生成するために増幅するための試薬、ならびに/または本発明の少なくとも1つのデバイスを含み得る。核酸を増幅するための試薬は、例えば、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、PCR緩衝液、塩化マグネシウム溶液、核酸プライマー(例えば、目的の標的薬物(複数可)に対する応答性の特定のバイオマーカーを標的とするように設計されたプライマー)が挙げられるが、これらに限定されない、PCR試薬、ならびに/または当該技術分野において周知の任意の他のPCR試薬を含み得る。特に、本方法に有用なキットは、腫瘍からのRNA抽出用のキット(例えば、mRNAについてはトリゾール、Ambion IncのmirVana miRNA単離キット)、RNA標識用のキット(例えば、Ambion Inc.のMessageAmp、Genisphere IncのFlashTag)、バイオマーカー発現を測定するためのマイクロアレイ(例えば、Affymetrix IncからのHG−U133A、HG−U133_Plus2、またはmiRNA−1.0)、マイクロアレイハイブリダイゼーションステーション及びスキャナー(例えば、Affymetrix IncのGeneChip System 3000Dx)、ならびに/または本明細書に記載される、バイオマーカー遺伝子またはRNA(例えば、miRNA)の発現を分析するためのソフトウェア(例えば、Insightful CorpのR−ProjectまたはS−PlusからのRで実施される)のうちの1つ以上を含み得る。
本発明のキットは、がん患者(例えば、乳癌などの固形腫瘍がん、またはリンパ腫(例えば、CTCL)などの血液がんを有する患者の、シスプラチンのリポソーム製剤(例えば、LiPlaCis)に対する応答性を決定するために使用することができる。本発明のキットは、例えば、生体試料(本発明の標的薬物(複数可)で治療される患者から得られたものなど)から核酸を収集及び/または精製するための試薬及び/または材料、かかる核酸を増幅試料を生成するために増幅するための試薬、ならびに/または本発明の少なくとも1つのデバイスを含み得る。核酸を増幅するための試薬は、例えば、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、PCR緩衝液、塩化マグネシウム溶液、核酸プライマー(例えば、目的の標的薬物(複数可)に対する応答性の特定のバイオマーカーを標的とするように設計されたプライマー)が挙げられるが、これらに限定されない、PCR試薬、ならびに/または当該技術分野において周知の任意の他のPCR試薬を含み得る。特に、本方法に有用なキットは、腫瘍からのRNA抽出用のキット(例えば、mRNAについてはトリゾール、Ambion IncのmirVana miRNA単離キット)、RNA標識用のキット(例えば、Ambion Inc.のMessageAmp、Genisphere IncのFlashTag)、バイオマーカー発現を測定するためのマイクロアレイ(例えば、Affymetrix IncからのHG−U133A、HG−U133_Plus2、またはmiRNA−1.0)、マイクロアレイハイブリダイゼーションステーション及びスキャナー(例えば、Affymetrix IncのGeneChip System 3000Dx)、ならびに/または本明細書に記載される、バイオマーカー遺伝子またはRNA(例えば、miRNA)の発現を分析するためのソフトウェア(例えば、Insightful CorpのR−ProjectまたはS−PlusからのRで実施される)のうちの1つ以上を含み得る。
例えば、本発明のキットは、表2〜5の1つ以上のバイオマーカーを検出することができる1つ以上のプローブを含み得る(例えば、キットは、表2〜5のバイオマーカーのためのプローブを含み得る)。かかるプローブは、例えば、核酸配列相補性に基づいてバイオマーカーをハイブリダイズすることができる核酸を含み得る。特に、プローブは、1つ以上のバイオマーカーの少なくとも5つ(例えば、少なくとも15)の連続ヌクレオチドに相補的であるか、または同一である、核酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性(例えば、85%、90%、95%、97%、98%、99%、または100%配列同一性)を有する。プローブは、マイクロアレイなどの固体表面に取り付けられ得る。キットは、NanoString捕捉プローブ、NanoStringレポータープローブ、及び/または1つ以上のnCounterカウンタカートリッジを含み得る。キットは、ポリ(T)オリゴヌクレオチド、ダイターミネーター、シークエンシングアダプター、アダプターライゲーション試薬、逆転写酵素、プライマー(例えば、ランダムプライマー)、DNA切断酵素、ポリメラーゼ、及び/またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、次世代のシークエンシングのための試薬を含み得る。キットはまた、表2〜5の1つ以上のバイオマーカーのポリペプチド生成物(複数可)の検出のためのタンパク質アレイ及び/または試薬を含むものであり得る。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、限定するものではない。
実施例1.Affymetrix HG−U133Aアレイを用いたシスプラチンに対する感受性及び耐性のバイオマーカーの特定。
LiPlaCisの主な構成成分は、リポソーム製剤に封入される一般的ながん薬物であるシスプラチンである。シスプラチンが作用しない場合、LiPlaCisが腫瘍に作用しないであろうことは明らかである。それ故に、シスプラチンへの応答としてLiPlaCisへの応答の一部を予測することが可能である。腫瘍細胞へのリポソーム送達は、LiPlaCisが作用するための必要条件の別個の部分であり、例えば、腫瘍細胞の表面上のsPLA2を測定することによって別々にモデル化され得る。
LiPlaCisの主な構成成分は、リポソーム製剤に封入される一般的ながん薬物であるシスプラチンである。シスプラチンが作用しない場合、LiPlaCisが腫瘍に作用しないであろうことは明らかである。それ故に、シスプラチンへの応答としてLiPlaCisへの応答の一部を予測することが可能である。腫瘍細胞へのリポソーム送達は、LiPlaCisが作用するための必要条件の別個の部分であり、例えば、腫瘍細胞の表面上のsPLA2を測定することによって別々にモデル化され得る。
NCI60データセットの60個のがん細胞株のDNAチップ測定を、Affymetrix HG−U133Aアレイを用いて行い、ロジットを正規化した。各アレイについては、ロジット変換を行い、Z変換を平均ゼロ及び標準誤差を1にし、成長阻害(log(GI50))に相関した。同じ細胞株に対するLiPlaCisの成長阻害データを、国立癌研究所からダウンロードした。各細胞株における各遺伝子の発現は、LiPlaCisの存在下で、これらの細胞株(log(GI50))の成長に相関した。次いで、Pearson相関係数を決定して、LiPlaCisに対する感受性に正及び負に相関した遺伝子を特定した。表2及び3は、Affymetrix HG−U133Aアレイを用いて、それぞれ、上述の正に相関した遺伝子(感受性バイオマーカー)及び負に相関した遺伝子(耐性バイオマーカー)を示す。
実施例2.Affymetrix HG−U133Aアレイを用いたLiPlaCisに対する感受性及び耐性のバイオマーカーの特定。
NCI60データセットの60個のがん細胞株のDNAチップ測定を、HG−U133_Plus_2アレイを用いて行い、ロジットを正規化した。各アレイについては、ロジット変換を行い、Z変換を平均ゼロ及び標準誤差を1にし、成長阻害(log(GI50))に相関した。同じ細胞株に対するLiPlaCisの成長阻害データを、国立癌研究所からダウンロードした。各細胞株における各遺伝子の発現は、LiPlaCisの存在下で、これらの細胞株(log(GI50))の成長に相関した。次いで、共分散(標準偏差によって乗算されたPearson相関係数)は、LiPlaCisに対する感受性に正及び負に相関した遺伝子を特定するために決定された。表4及び5は、Affymetrix HG−U133Aアレイを用いて、それぞれ、上述の正に相関した遺伝子(感受性バイオマーカー)及び負に相関した遺伝子(耐性バイオマーカー)を示す。
NCI60データセットの60個のがん細胞株のDNAチップ測定を、HG−U133_Plus_2アレイを用いて行い、ロジットを正規化した。各アレイについては、ロジット変換を行い、Z変換を平均ゼロ及び標準誤差を1にし、成長阻害(log(GI50))に相関した。同じ細胞株に対するLiPlaCisの成長阻害データを、国立癌研究所からダウンロードした。各細胞株における各遺伝子の発現は、LiPlaCisの存在下で、これらの細胞株(log(GI50))の成長に相関した。次いで、共分散(標準偏差によって乗算されたPearson相関係数)は、LiPlaCisに対する感受性に正及び負に相関した遺伝子を特定するために決定された。表4及び5は、Affymetrix HG−U133Aアレイを用いて、それぞれ、上述の正に相関した遺伝子(感受性バイオマーカー)及び負に相関した遺伝子(耐性バイオマーカー)を示す。
実施例3.様々ながん患者集団におけるLiPlaCisに対する応答性の予測。
本発明の方法に従って開発されたLiPlaCisに応答性であるmRNAに基づいた予測因子を、様々ながんを有する3,522人の患者に適用した。各患者は、Affymetrixアレイによる遺伝子発現の治療前の測定を行った。各患者の予測されたLiPlaCisの感受性は、患者における感受性バイオマーカーの発現レベルの平均(表2)と耐性バイオマーカーの発現レベルの平均(表3)との差として計算した。患者ががんの種類によってグループ分けされるとき、LiPlaCisにより応答性であると予測されるがんの種類を特定した(図1)。
本発明の方法に従って開発されたLiPlaCisに応答性であるmRNAに基づいた予測因子を、様々ながんを有する3,522人の患者に適用した。各患者は、Affymetrixアレイによる遺伝子発現の治療前の測定を行った。各患者の予測されたLiPlaCisの感受性は、患者における感受性バイオマーカーの発現レベルの平均(表2)と耐性バイオマーカーの発現レベルの平均(表3)との差として計算した。患者ががんの種類によってグループ分けされるとき、LiPlaCisにより応答性であると予測されるがんの種類を特定した(図1)。
27個の異なるがんの種類のうち、固形腫瘍がんは、血液がんよりもLiPlaCis治療により応答性であると予測された。特に、血液がんの種類を有する患者は、LiPlaCis治療に応答性であると予測された。
図1に示されるボックスプロットの中央値は、所与のがんの種類におけるLiPlaCis治療に非応答性であると予測された患者と、LiPlaCis治療に応答性であると予測された患者を区別するために使用され得る、カットオフである。中央値を上回る値は、LiPlaCisに応答性であると予測された患者を示し、一方、中央値を下回る値は、LiPlaCisに非応答性であると予測された患者を示す。個々の患者からの試験試料のために、同じがんの種類における参照集団に対する試験試料を比較することは有用である。試験試料が、同じがんの種類の参照集団に対する中央値を上回る場合、この患者は、LiPlaCis治療に応答性であると予測される。試験試料が、同じがんの種類の参照集団に対する中央値を下回る場合、この患者は、LiPlaCis治療に非応答性であると予測される。患者の応答性を予測するためのこの方法はまた、参照癌集団が、2人の患者、つまり、LiPlaCis治療に応答性である患者及びLiPlaCis治療に非応答性である患者のみからなるときに使用することもできる。
実施例4.分泌されたホスホリパーゼA2の発現の決定。
表2〜5中の遺伝子を用いたシスプラチンまたはLiPlaCisへの応答性を決定することに加えて、腫瘍組織中の分泌されたホスホリパーゼA2(sPLA2−IIA)の存在について試験することも可能である。sPLA2は、腫瘍細胞にシスプラチンを送達するリポソームの分解に必要であり、sPLA2−IIAに対するモノクローナル抗体、例えばCayman ChemicalのClone SCACC353で、標準免疫細胞化学技術を用いて測定することができる。このアッセイにおける任意の染色は、sPLA2の存在を示し、LiPlaCisに対する感受性を示唆している。代替的に、sPLA2−IIAの発現は、PLA2G2A(配列番号380)としてマイクロアレイ上に検出することができる。インビトロで成長するがん細胞株では、PLA2G2Aの発現とLiPlaCisの応答性との間に負の共分散が存在し、組織では、sPLA2A mRNAと免疫組織化学との間に正の共分散が存在する(Mirtti et al APMIS 2009,117:151−161)。
表2〜5中の遺伝子を用いたシスプラチンまたはLiPlaCisへの応答性を決定することに加えて、腫瘍組織中の分泌されたホスホリパーゼA2(sPLA2−IIA)の存在について試験することも可能である。sPLA2は、腫瘍細胞にシスプラチンを送達するリポソームの分解に必要であり、sPLA2−IIAに対するモノクローナル抗体、例えばCayman ChemicalのClone SCACC353で、標準免疫細胞化学技術を用いて測定することができる。このアッセイにおける任意の染色は、sPLA2の存在を示し、LiPlaCisに対する感受性を示唆している。代替的に、sPLA2−IIAの発現は、PLA2G2A(配列番号380)としてマイクロアレイ上に検出することができる。インビトロで成長するがん細胞株では、PLA2G2Aの発現とLiPlaCisの応答性との間に負の共分散が存在し、組織では、sPLA2A mRNAと免疫組織化学との間に正の共分散が存在する(Mirtti et al APMIS 2009,117:151−161)。
実施例5.LiPlaCisに対する乳癌患者の応答性の予測。
本発明の診断方法は、LiPlaCisでの治療に対する乳癌患者の応答性を予測するために使用され得る。特に、乳癌患者は、いかなるがん治療もこれまでに受けたことがない者またはLiPlaCis以外のがん治療を受けたことがある者であってもよい。さらに、患者は、乳癌があると診断された者または前立腺癌の再発がある者であってもよい。
本発明の診断方法は、LiPlaCisでの治療に対する乳癌患者の応答性を予測するために使用され得る。特に、乳癌患者は、いかなるがん治療もこれまでに受けたことがない者またはLiPlaCis以外のがん治療を受けたことがある者であってもよい。さらに、患者は、乳癌があると診断された者または前立腺癌の再発がある者であってもよい。
生体試料(例えば、乳癌組織試料)は、当該技術分野で周知の方法を介して患者から得られ得る。試料は、例えば、ホルマリン固定及びパラフィン包埋によって凍結及び/または調製され得る。特に、mRNAは、試料から単離することができ、遺伝子発現プロファイルは、例えば、表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上に対して、Affymetrix HG−U133AまたはHG−U133_Plus_2アレイなどのマイクロアレイプラットホームを用いて決定することができる。表2〜5に示されるバイオマーカーのうちの1つ以上はまた、例えば、本明細書に記載のものなどのシークエンシングまたはPCR系技術によって測定することもできる。
例えば、LiPlaCisに対する1つ以上の感受性バイオマーカーの発現レベルは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)のうちの1つ以上などの患者由来の試料において決定することができる。特に、バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)である。LiPlaCisに対する1つ以上の耐性バイオマーカーの発現レベルはまた、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、LRP5(配列番号112)のうちの1つ以上などの患者由来の試料においても決定することができる。特に、バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)である。
乳癌患者は、感受性バイオマーカーのうちの1つ以上の発現レベルが、LiPlaCisに感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の感受性バイオマーカーの発現レベルと実質的には同様である場合、LiPlaCisに応答性であり得る。乳癌患者はまた、耐性バイオマーカーのうちの1つ以上の発現レベルが、LiPlaCisに耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の耐性バイオマーカーの発現レベルと実質的には異なる場合、LiPlaCisに応答性であり得る。
表2〜5中の遺伝子を用いたシスプラチンまたはLiPlaCisに対する応答性を決定することに加えて、腫瘍組織中の分泌されたホスホリパーゼA2(sPLA2−IIA)の存在について試験することも可能である。sPLA2は、腫瘍細胞にシスプラチンを送達するリポソームの分解に必要であり、sPLA−IIAに対するモノクローナル抗体、例えばCayman ChemicalのClone SCACC353で、標準免疫細胞化学技術を用いて測定することができる。このアッセイにおける任意の染色は、sPLA2の存在を示し、LiPlaCisに対する感受性を示唆している。代替的に、sPLA2−IIAの発現は、PLA2G2A(配列番号380)としてマイクロアレイ上に検出することができる。インビトロで成長するがん細胞株では、PLA2G2Aの発現とLiPlaCisの応答性との間に負の共分散が存在し、組織では、sPLA2A−IIA mRNAと免疫組織化学との間に正の共分散が存在する(Mirtti et al APMIS2009,117:151−161)
患者が応答性であると予測される場合、患者は、3週間のレジメンの1日目及び8日目に、LiPlaCisを投与する、例えば、約75mg、または約90mg、または約40mg/mm2体表面積、または約55mg/mm2体表面積の用量でLiPlaCisを静脈投与することができる。逆に、患者がLiPlaCis治療に非応答性であると予測される場合、患者は、LiPlaCis以外の1つ以上の療法を施され得る。
実施例6.進行性乳癌患者におけるDRPスコアと臨床応答(RECIST)との相関。
実施例1に記載され、表2〜3のバイオマーカーを用いたシスプラチン応答プロファイルは、第I/II相臨床研究において検証された。この研究の目的は、DRPスコアを、LiPlaCisに対する患者の応答に相関させることであった。研究集団は、LiPlaCisの臨床試験及びそのコンパニオン診断DRPに含まれるインフォームドコンセントを提供した進行性乳癌患者からなった(clinicaltrials.gov number NCT01861496)。デンマークの10の病院は、受容体の状態の入り混じった1997年から2016年の間に診断された進行性乳癌患者からの診断的生検を回収した。12人の患者は、試験に含めるために使用されたカットオフ33を上回り、LiPlaCis治療を開始した。10人の患者は、応答に対して評価可能であった。10人の患者の全体的な結果を表6に記載する。
実施例1に記載され、表2〜3のバイオマーカーを用いたシスプラチン応答プロファイルは、第I/II相臨床研究において検証された。この研究の目的は、DRPスコアを、LiPlaCisに対する患者の応答に相関させることであった。研究集団は、LiPlaCisの臨床試験及びそのコンパニオン診断DRPに含まれるインフォームドコンセントを提供した進行性乳癌患者からなった(clinicaltrials.gov number NCT01861496)。デンマークの10の病院は、受容体の状態の入り混じった1997年から2016年の間に診断された進行性乳癌患者からの診断的生検を回収した。12人の患者は、試験に含めるために使用されたカットオフ33を上回り、LiPlaCis治療を開始した。10人の患者は、応答に対して評価可能であった。10人の患者の全体的な結果を表6に記載する。
これらのうち、3人の患者は、白金系化合物での前治療を受けたことがあり、このことは、新たな生検を得られない場合、その後の白金系治療への応答を予測するDRPの能力を妨げ得る。
これまでにプラチンによる治療を受けたことがある患者を除く、上から3番目のDRPの全体的な結果を、表7に概説する。
統計分析は、分析の開始前に統計的分析計画(v2.0、2017年6月21日)で予め計画された。一次分析は、DRPスコアと腫瘍応答との間の片側Pearson相関(CR(完全寛解)、PR(部分奏功)、SD(病勢安定)、PD(病勢進行)を、それぞれ、4、3、2、1としてコードされるRECIST基準)であった。二次分析は、カットオフとして中央値DRPスコアを用いて進行または死への時間のコックス比例ハザード分析であった。0.05以下のp値を有するログランク試験は、有意であると見なされた。患者は、白金による前治療に従って層別化した。
LiPlaCisで治療した患者は、平均して8の前治療を有した。DRPによって定義された上三分位の患者は、平均してすべての前治療よりも長い治療期間を有した(中央値25週対20週)。図4は、最新の前治療と比較して、LiPlaCisにおける治療期間を示す。LiPlaCis治療と最新の前治療との比較は、ランダム化試験においてしばしば使用される「医師の選択」の代理である。最新の前治療は、医師の選択によるものであるが、患者は、研究中に治療されなかったが、故に、応答評価の頻度及びデータモニタリングの深さは、患者が研究に参加したときと同じではない場合がある。
DRPは、この研究集団のLiPlaCisから恩恵を受けることを予測することにおいて非常に正確であった。上三分位の患者は、DRPスコアによって定義されるように、中央三分位の患者よりもはるかに良好に行われた(図2及び3)。上三分位の患者は、DRPスコアによって定義されるように、平均して、すべての他の前治療からよりもLiPlaCis治療からさらに利益を得た。改善は、最新の治療を比較するときに、最も劇的であり、終了薬物の時間単位当たり患者のリスクは、これまでの治療よりもLiPlaCisにおいて4倍低かった(HR=0.22、図4)。
換言すれば、DRPによって定義される、上三分位のすべての患者については、LiPlaCisは、平均して、これまでの治療を上回って明らかに改善した。
さらなる試験は、できるだけ早くこの結果を確認すべきであり、そうすれば、今後の乳癌患者は、LiPlaCisでの治療から明白かつ明確な臨床的利益を得ることができる。
実施例8.LiPlaCis治療に対するDRP陽性患者の応答。
本明細書に記載の投薬レジメンに従って投与されるLiPlaCisの有効性は、第I/II相臨床研究において検証された。研究集団は、本明細書に記載の方法に従ってDRP陽性であると特定されている進行性乳癌患者からなった。患者は、投薬レジメンにおいて、3週間治療周期の1日目及び8日目に投与される各75mgの2回用量のLiPlaCisを受容した。表8及び図5は、このLiPlaCis治療レジメンに対するDRP陽性患者の有望な応答を解明する。これらの患者における治療期間を図6に示す。
本明細書に記載の投薬レジメンに従って投与されるLiPlaCisの有効性は、第I/II相臨床研究において検証された。研究集団は、本明細書に記載の方法に従ってDRP陽性であると特定されている進行性乳癌患者からなった。患者は、投薬レジメンにおいて、3週間治療周期の1日目及び8日目に投与される各75mgの2回用量のLiPlaCisを受容した。表8及び図5は、このLiPlaCis治療レジメンに対するDRP陽性患者の有望な応答を解明する。これらの患者における治療期間を図6に示す。
実施例9.LiPlaCisの有害作用の分析。
第II相臨床研究におけるLiPlaCisで治療された12人の患者は、もしあれば、LiPlaCisの有害作用について分析された。中間データは、LiPlaCisが、治療患者における研究薬物に関連して記録される唯一4人がグレード3の事象であり、2人がグレード4の事象である主に軽度及びほんの中等度の副作用を有する、良好な耐性を示す。耳毒性及び腎臓毒性が、周知であり、従来のシスプラチンに頻繁に関連する有害事象であるが、臨床的に関連する耳毒性及び腎臓毒性は、LiPlaCisでは観察されなかった。耳毒性及び腎臓毒性はともに、シスプラチンで知られているよりもはるかに低く、軽度のグレードで起こった。発熱、血球減少症、または臨床的に関連する血小板毒性も観察されなかった。リポソーム薬物送達により可能な有害作用である手足症候群が予想されるが、研究コホートに見出されなかった。転移性乳癌の従来のシスプラチン治療は、10%の奏功率を有する。
第II相臨床研究におけるLiPlaCisで治療された12人の患者は、もしあれば、LiPlaCisの有害作用について分析された。中間データは、LiPlaCisが、治療患者における研究薬物に関連して記録される唯一4人がグレード3の事象であり、2人がグレード4の事象である主に軽度及びほんの中等度の副作用を有する、良好な耐性を示す。耳毒性及び腎臓毒性が、周知であり、従来のシスプラチンに頻繁に関連する有害事象であるが、臨床的に関連する耳毒性及び腎臓毒性は、LiPlaCisでは観察されなかった。耳毒性及び腎臓毒性はともに、シスプラチンで知られているよりもはるかに低く、軽度のグレードで起こった。発熱、血球減少症、または臨床的に関連する血小板毒性も観察されなかった。リポソーム薬物送達により可能な有害作用である手足症候群が予想されるが、研究コホートに見出されなかった。転移性乳癌の従来のシスプラチン治療は、10%の奏功率を有する。
実施例10.投与のためのLiPlaCisの調製。
本明細書に記載の方法に従って、LiPlaCis注入液体は、LiPlaCis濃縮物の注入用のバイアルから必要量の濃縮物を抽出し、各バッグが50%の用量を含有する2つの注入バッグにそれを希釈することによって調製することができる。LiPlaCis濃縮物の注入用のバイアルから抽出される濃縮物の量は、投与される用量に従って、ラベルに表示されるように、注入用のLiPlaCis濃縮物のシスプラチンの濃度が計算され得る。例えば、患者が、シスプラチンの濃度が1.1mg/mlとして表示される、注入用のLiPlaCis濃縮物のバイアルから調製される75mgの用量のLiPlaCisを受容する場合、バイアルから抽出されるLiPlaCisの量は、以下のとおりに計算され得る。
[数6]
Vtot=75mg/1.1mg/ml=68.2ml
注入用のLiPlaCis濃縮物の必要数のバイアルを解凍し得、68.2mlが抽出され得、34.2mlを、投薬バルブを介して、2つの注入バッグの各々(各バッグが、0.9%塩化ナトリウムを含有する、500ml)に添加し得る。注入液体を、完全に混合し、光から保護し、8時間以内に使用することができる。
本明細書に記載の方法に従って、LiPlaCis注入液体は、LiPlaCis濃縮物の注入用のバイアルから必要量の濃縮物を抽出し、各バッグが50%の用量を含有する2つの注入バッグにそれを希釈することによって調製することができる。LiPlaCis濃縮物の注入用のバイアルから抽出される濃縮物の量は、投与される用量に従って、ラベルに表示されるように、注入用のLiPlaCis濃縮物のシスプラチンの濃度が計算され得る。例えば、患者が、シスプラチンの濃度が1.1mg/mlとして表示される、注入用のLiPlaCis濃縮物のバイアルから調製される75mgの用量のLiPlaCisを受容する場合、バイアルから抽出されるLiPlaCisの量は、以下のとおりに計算され得る。
[数6]
Vtot=75mg/1.1mg/ml=68.2ml
注入用のLiPlaCis濃縮物の必要数のバイアルを解凍し得、68.2mlが抽出され得、34.2mlを、投薬バルブを介して、2つの注入バッグの各々(各バッグが、0.9%塩化ナトリウムを含有する、500ml)に添加し得る。注入液体を、完全に混合し、光から保護し、8時間以内に使用することができる。
実施例11.LiPlaCisによる乳癌患者の治療。
医師は、本明細書に記載の投薬レジメンに従ってLiPlaCisを投与することによって、がんを(例えば、乳癌)有するヒト患者などの患者を治療することができる。例えば、患者は、約75mgのシスプラチンまたは90mgのシスプラチンの各々、または各用量が、3週間治療周期の1日目及び8日目に、約40mg/mm2体表面積、または約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。レジメンは、3周期またはそれ以上繰り返すことができる。代替的に、患者はまた、その後の治療周期において増量した用量のシスプラチンを投与することによって治療することもできる。例えば、患者は、約75mgのシスプラチンの各々、または第1の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約40mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含み、続いて、約90mgのシスプラチンの各々、またはその次の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。代替的に、患者はまた、第1及び第2の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約75mgのシスプラチンの各々、または約40mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチン、続いて、約90mgのシスプラチンの各々、または第3の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。代替的に、患者はまた、約75mgのシスプラチンの各々、または第1の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約40mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチン、続いて、約90mgのシスプラチンの各々、または第2の及び第3の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。
医師は、本明細書に記載の投薬レジメンに従ってLiPlaCisを投与することによって、がんを(例えば、乳癌)有するヒト患者などの患者を治療することができる。例えば、患者は、約75mgのシスプラチンまたは90mgのシスプラチンの各々、または各用量が、3週間治療周期の1日目及び8日目に、約40mg/mm2体表面積、または約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。レジメンは、3周期またはそれ以上繰り返すことができる。代替的に、患者はまた、その後の治療周期において増量した用量のシスプラチンを投与することによって治療することもできる。例えば、患者は、約75mgのシスプラチンの各々、または第1の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約40mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含み、続いて、約90mgのシスプラチンの各々、またはその次の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。代替的に、患者はまた、第1及び第2の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約75mgのシスプラチンの各々、または約40mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチン、続いて、約90mgのシスプラチンの各々、または第3の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。代替的に、患者はまた、約75mgのシスプラチンの各々、または第1の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約40mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチン、続いて、約90mgのシスプラチンの各々、または第2の及び第3の3週間治療周期の1日目及び8日目に、約55mg/mm2体表面積に達するシスプラチンを含む、2回用量のシスプラチンを投与することができる。
実施例12.安全性及び耐容性の評価、ならびにLiPlaCisの最大耐量(MTD)の決定。
第I/II相研究は、進行性または難治性腫瘍を有する患者における安全性及び耐容性を評価し、LiPlaCis(リポソームシスプラチン製剤)の最大耐量(MTD)を決定するために行われた(図7)。コホートB及び用量工程5(20人の患者の後;以下を参照)において、患者集団は、皮膚癌(感受性についてスクリーニングされない)、及びLiPlaCisに対して感受性であるLiPlaCis DRP(本明細書に記載の)によってスクリーニングされる転移性乳癌患者に限定された。薬力学的(PD)実証の概念研究は、腫瘍においてシスプラチン(LiPlaCis中の活性薬物)の標的送達を調査するために、6人の患者のコホートにおいて行われた。この研究からのデータは、LiPlaCisを用いて腫瘍へのシスプラチンの標的送達を示す、従来のシスプラチンで見られるDNA白金(GG−Pt)の4〜6倍の増加と比較して、同じ患者の正常な組織にわたる腫瘍組織中のDNA白金付加体(GG−Pt)の5〜28倍の増加を示した。
第I/II相研究は、進行性または難治性腫瘍を有する患者における安全性及び耐容性を評価し、LiPlaCis(リポソームシスプラチン製剤)の最大耐量(MTD)を決定するために行われた(図7)。コホートB及び用量工程5(20人の患者の後;以下を参照)において、患者集団は、皮膚癌(感受性についてスクリーニングされない)、及びLiPlaCisに対して感受性であるLiPlaCis DRP(本明細書に記載の)によってスクリーニングされる転移性乳癌患者に限定された。薬力学的(PD)実証の概念研究は、腫瘍においてシスプラチン(LiPlaCis中の活性薬物)の標的送達を調査するために、6人の患者のコホートにおいて行われた。この研究からのデータは、LiPlaCisを用いて腫瘍へのシスプラチンの標的送達を示す、従来のシスプラチンで見られるDNA白金(GG−Pt)の4〜6倍の増加と比較して、同じ患者の正常な組織にわたる腫瘍組織中のDNA白金付加体(GG−Pt)の5〜28倍の増加を示した。
研究の一次目的:
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisの安全性及び耐容性を評価すること。
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisのMTD及び推奨用量(RD)を決定すること。
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisの安全性及び耐容性を評価すること。
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisのMTD及び推奨用量(RD)を決定すること。
研究の副次的目的:
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisの薬物動態(PK)を評価すること。
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisの治療有効性を評価すること。
・選択された患者におけるLiPlaCisの薬力学(PD)を評価すること。
・用量工程5から患者における無増悪生存率(PFS)。
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisの薬物動態(PK)を評価すること。
・3週間毎に1日目及び8日目(ならびに可能であれば15日目)に与えられるLiPlaCisの治療有効性を評価すること。
・選択された患者におけるLiPlaCisの薬力学(PD)を評価すること。
・用量工程5から患者における無増悪生存率(PFS)。
対象及び曝露の体内動態:
30人の患者が、第I/II相研究に含まれた。4人の患者が、用量工程1(60+60mg)に含まれ、1人の患者(患者#14)は、適切にスクリーニングされ、交代された。4人の患者が、用量工程2(90+90mg)に含まれ、3人の患者が、用量工程3(120+120mg)に含まれ、2人の患者が、用量工程4(90+90+45mg)に含まれた。用量工程4で、両方の患者が、研究から抽出され、一方は、注入反応により、他方は、疾患の急速な進行に起因するものであった。3人の患者が、コホートAに含まれ、1人の患者(患者#30)が交換されたとき、コホートBの4人の患者が含まれた。7人の患者は、用量工程5に含まれた。表9は、25人の患者における人口統計、曝露、応答、及び前治療を概説する。
30人の患者が、第I/II相研究に含まれた。4人の患者が、用量工程1(60+60mg)に含まれ、1人の患者(患者#14)は、適切にスクリーニングされ、交代された。4人の患者が、用量工程2(90+90mg)に含まれ、3人の患者が、用量工程3(120+120mg)に含まれ、2人の患者が、用量工程4(90+90+45mg)に含まれた。用量工程4で、両方の患者が、研究から抽出され、一方は、注入反応により、他方は、疾患の急速な進行に起因するものであった。3人の患者が、コホートAに含まれ、1人の患者(患者#30)が交換されたとき、コホートBの4人の患者が含まれた。7人の患者は、用量工程5に含まれた。表9は、25人の患者における人口統計、曝露、応答、及び前治療を概説する。
用量工程1(60+60mg):
この用量レベルにおける用量制限毒性(DLT)は報告しなかった。3つの重度の有害事象(SAE)を報告した。薬物関連可逆発熱による2人の入院及び低マグネシウム血症によるマグネシウムの静脈内投与のための1人の入院が報告された。90+90mgまで用量を増量することが決定された。
この用量レベルにおける用量制限毒性(DLT)は報告しなかった。3つの重度の有害事象(SAE)を報告した。薬物関連可逆発熱による2人の入院及び低マグネシウム血症によるマグネシウムの静脈内投与のための1人の入院が報告された。90+90mgまで用量を増量することが決定された。
用量工程2(90+90mg):
この用量レベルにおけるDLTは報告しなかった。患者01−006は、グレード2に応答する、クレアチニン及びCr−EDTA値を有した。患者01−005及び01−007は、それぞれ、グレード1及びグレード2に応答する体温の上昇を経験した。プロトコルに従って、次の用量工程は、135+135mgでなければならないが、180mg〜270mgの全用量の用量増加が摂取するにはあまりにも大きい用量工程であり、用量が120+120mgのみで増加されるべきであることが決定された。
この用量レベルにおけるDLTは報告しなかった。患者01−006は、グレード2に応答する、クレアチニン及びCr−EDTA値を有した。患者01−005及び01−007は、それぞれ、グレード1及びグレード2に応答する体温の上昇を経験した。プロトコルに従って、次の用量工程は、135+135mgでなければならないが、180mg〜270mgの全用量の用量増加が摂取するにはあまりにも大きい用量工程であり、用量が120+120mgのみで増加されるべきであることが決定された。
用量工程3(120+120mg):
2つのDLTが、3人の患者を含んだ後にこの用量工程で報告された。腎臓毒性及び2つのSAEが、患者01−008及び01−010について報告された。
2つのDLTが、3人の患者を含んだ後にこの用量工程で報告された。腎臓毒性及び2つのSAEが、患者01−008及び01−010について報告された。
用量工程4(90+90+45mg):
含まれた次の3人の患者が、90+90mg(01−011)、90+90+45mg(01−012)、及び90+90+45mg(01−013)を受容した。45mg(コホート4)の15日の治療を添加して、3週間のスケジュールが実現可能であるかどうかを調査した。同時に、パラセタモールを、前投薬として予防薬を投与し、注入時間を、90mg超の投薬のために3時間まで増加させて、注入に関連した反応を予防する。さらになお、治療前の8日目に、Cr−EDTAを実施した。
含まれた次の3人の患者が、90+90mg(01−011)、90+90+45mg(01−012)、及び90+90+45mg(01−013)を受容した。45mg(コホート4)の15日の治療を添加して、3週間のスケジュールが実現可能であるかどうかを調査した。同時に、パラセタモールを、前投薬として予防薬を投与し、注入時間を、90mg超の投薬のために3時間まで増加させて、注入に関連した反応を予防する。さらになお、治療前の8日目に、Cr−EDTAを実施した。
PDマーカーの測定
コホートA(60+60mg)及びB(90+90mg)を使用して、延長相の用量が決定される前にPDを測定した。全白金、DNA白金、及びsPLA2−IIAタンパク質レベルを、これらにおいて測定した。延長相のための用量は、用量工程90+90mgの疲労により、75+75mgであることが決定された。前投薬のレジメンは、プレドニゾロン及びイブプロフェンで拡張した。水和後は、腎臓を保護するために同時に延長した。
コホートA(60+60mg)及びB(90+90mg)を使用して、延長相の用量が決定される前にPDを測定した。全白金、DNA白金、及びsPLA2−IIAタンパク質レベルを、これらにおいて測定した。延長相のための用量は、用量工程90+90mgの疲労により、75+75mgであることが決定された。前投薬のレジメンは、プレドニゾロン及びイブプロフェンで拡張した。水和後は、腎臓を保護するために同時に延長した。
RDであることを選択された用量工程5(75+75mg)
この研究のこの第II相部分において、DRPをスクリーニングした進行性乳癌患者のみ及びスクリーニングされなかった数人の皮膚癌患者が登録された。推奨用量(RD)が、75+75mgで選択されたが、90+90mgのレベルでは用量制限毒性(DLT)がなかった。
この研究のこの第II相部分において、DRPをスクリーニングした進行性乳癌患者のみ及びスクリーニングされなかった数人の皮膚癌患者が登録された。推奨用量(RD)が、75+75mgで選択されたが、90+90mgのレベルでは用量制限毒性(DLT)がなかった。
25人の患者における有害事象
進行中の研究において、すべての患者は、1つ以上の治療中に発生した有害事象(TEAE)を経験し、
1人の患者を除いたすべてにおいて、TEAEのうちの1つ以上が、LiPlaCis関連と見なされた。合計485のAEを、25人の患者について報告し、これらのうち、2人の患者が進行中であり、これらのうち、62%が研究薬物に関連する可能性があると見なされた。LiPlaCis関連のAEの大部分は、軽度から中等度の重症度、すなわち、患者の40%(10/25)であった。重度TEAEは、12人の患者(48%)について報告され、8人の患者(32%)においては、重度TEAEのうちの1つ以上は、60+60mgの用量群では3人の患者、90+90mgの用量群では3人の患者、及び120+120mgの用量群では2人の患者がLiPlaCis関連と見なされた。
進行中の研究において、すべての患者は、1つ以上の治療中に発生した有害事象(TEAE)を経験し、
1人の患者を除いたすべてにおいて、TEAEのうちの1つ以上が、LiPlaCis関連と見なされた。合計485のAEを、25人の患者について報告し、これらのうち、2人の患者が進行中であり、これらのうち、62%が研究薬物に関連する可能性があると見なされた。LiPlaCis関連のAEの大部分は、軽度から中等度の重症度、すなわち、患者の40%(10/25)であった。重度TEAEは、12人の患者(48%)について報告され、8人の患者(32%)においては、重度TEAEのうちの1つ以上は、60+60mgの用量群では3人の患者、90+90mgの用量群では3人の患者、及び120+120mgの用量群では2人の患者がLiPlaCis関連と見なされた。
最も頻繁に報告されたLiPlaCis関連のAEは、吐き気(16/25、64%)及び疲労(14/25、56%)、続いて、低マグネシウム血症(12/25、48%)、嘔吐(11/25、44%)、食欲不振(8/25、32%)、発熱(7/25、28%)、腎臓毒性(6/25、24%)、注入関連反応(IRR)(10/25、40%)、悪寒(5/25、20%)、低カリウム血症(4/25、17%)であった。他のLiPlaCis関連のAEは、それぞれ、1、2または3人の患者について報告された。
合計で、12人の患者(48%)は、1つ以上のSAEを経験し、8人の患者(32%)においては、これらのSAEのうちの1つ以上は、LiPlaCis関連と見なされた。8人の患者(32%)に対しては、研究治療は、AEのため、90+90mgの用量群では5人の患者、120+120mgの用量群では3人の患者が中断した。8人すべての患者において、研究治療の中断につながるAEは、LiPlaCis関連であった。研究中の死亡はなかった。
12人の患者(患者14〜25)における有害事象
前投薬のレジメンは、IRRを予防するために、プレドニゾロン及びイブプロフェンで拡張した。注入関連反応におけるAEは、その後、40%から17%(2/12)に低減された。
前投薬のレジメンは、IRRを予防するために、プレドニゾロン及びイブプロフェンで拡張した。注入関連反応におけるAEは、その後、40%から17%(2/12)に低減された。
SAE及び研究中止
20のSAEが報告された。合計で、12人の患者(48%)は、1つ以上のSAEを経験し、8人の患者(22%)においては、これらのSAEのうちの1つ以上は、LiPlaCis関連と見なされた。発熱(グレード2)は、最も頻繁に報告されたSAE、すなわち、3/25(12%)の患者であり、これらのSAEは、90+90mgの3つすべてにLiPlaCis関連で見なされなかった。見られるLiPlaCis関連のSAEは、それぞれ、1人がグレード3、及び1人がグレード1である2人の患者(90+90mg(CTC2)及び120+120mg(CTC1)において急性腎臓損傷、2人の患者(60+60mg)において注入関連の発熱、1人がグレード2及び1人がグレード3である2人の患者(ともに、60+60mg)において低マグネシウム血症、1人の患者(90+90mg)においてグレード3の血栓塞栓性症事象、1人の患者(90+90mg)においてグレード2の吐き気、及び1人の患者(120+120mg)においてグレード2の上昇した腎臓数であり、上昇した腎臓数(120+120mg)及び急性腎臓損傷(120+120mg)はDLTをもたらした。この研究では、治療関連の死亡は報告されなかった。
20のSAEが報告された。合計で、12人の患者(48%)は、1つ以上のSAEを経験し、8人の患者(22%)においては、これらのSAEのうちの1つ以上は、LiPlaCis関連と見なされた。発熱(グレード2)は、最も頻繁に報告されたSAE、すなわち、3/25(12%)の患者であり、これらのSAEは、90+90mgの3つすべてにLiPlaCis関連で見なされなかった。見られるLiPlaCis関連のSAEは、それぞれ、1人がグレード3、及び1人がグレード1である2人の患者(90+90mg(CTC2)及び120+120mg(CTC1)において急性腎臓損傷、2人の患者(60+60mg)において注入関連の発熱、1人がグレード2及び1人がグレード3である2人の患者(ともに、60+60mg)において低マグネシウム血症、1人の患者(90+90mg)においてグレード3の血栓塞栓性症事象、1人の患者(90+90mg)においてグレード2の吐き気、及び1人の患者(120+120mg)においてグレード2の上昇した腎臓数であり、上昇した腎臓数(120+120mg)及び急性腎臓損傷(120+120mg)はDLTをもたらした。この研究では、治療関連の死亡は報告されなかった。
薬物反応予測(DRP)
DRPは、腫瘍からの試料に基づいて、腫瘍が特定の薬物に応答する可能性を予測し得るアッセイである。DRP法は、NCI60細胞株、臨床腫瘍生物学、及びシステム生物学ネットワークにおける臨床的相関関係からのゲノム情報を含む、感受性細胞株及び耐性細胞株の比較を基盤とする。mRNA測定値は、このような薬物予測を行うために使用される。応答予測因子の前臨床及び臨床検証は、各薬物のための遺伝子の特有のシグネチャを有する、いくつかの薬物のために開発されている。このシグネチャは、特定の患者に対する特定の薬物についての予測を行うために、(全ての遺伝子を含有する)普遍的マイクロアレイにおいて対応する遺伝子と一致する。この研究の第II相部分に含まれる全ての乳癌患者は、LiPlaCisに対して感受性があることが予測された。
DRPは、腫瘍からの試料に基づいて、腫瘍が特定の薬物に応答する可能性を予測し得るアッセイである。DRP法は、NCI60細胞株、臨床腫瘍生物学、及びシステム生物学ネットワークにおける臨床的相関関係からのゲノム情報を含む、感受性細胞株及び耐性細胞株の比較を基盤とする。mRNA測定値は、このような薬物予測を行うために使用される。応答予測因子の前臨床及び臨床検証は、各薬物のための遺伝子の特有のシグネチャを有する、いくつかの薬物のために開発されている。このシグネチャは、特定の患者に対する特定の薬物についての予測を行うために、(全ての遺伝子を含有する)普遍的マイクロアレイにおいて対応する遺伝子と一致する。この研究の第II相部分に含まれる全ての乳癌患者は、LiPlaCisに対して感受性があることが予測された。
この研究において治療された11人の患者におけるDRP:
この第I/II相研究からのデータは、LiPlaCisへの腫瘍応答が、腫瘍型から独立し、乳癌を含むDRPによって予測され得ることを示す。混合固形腫瘍を有する分析された11人の患者(第I相部分からの8人及び第II相部分からの3人)のうち、2人の患者が部分奏功(PR)(これらのうちの1人は、手術が行われ、1年後完全寛解(CR)であった)を有し、4人の患者は、病勢安定(SD)を有した。治療に対する予測と応答との間の相関は、0.5であり、片側p値は0.06であった。少数の患者及び混合腫瘍型に起因して、これは、応答を予測するDRPの能力の成功した検証である。これらの初期データは、LiPlaCis(上から3番目)に対するDRPによって感受性予測される患者が67%の応答率、及び18週間の無増悪期間の中央値を有することを示唆している。
この第I/II相研究からのデータは、LiPlaCisへの腫瘍応答が、腫瘍型から独立し、乳癌を含むDRPによって予測され得ることを示す。混合固形腫瘍を有する分析された11人の患者(第I相部分からの8人及び第II相部分からの3人)のうち、2人の患者が部分奏功(PR)(これらのうちの1人は、手術が行われ、1年後完全寛解(CR)であった)を有し、4人の患者は、病勢安定(SD)を有した。治療に対する予測と応答との間の相関は、0.5であり、片側p値は0.06であった。少数の患者及び混合腫瘍型に起因して、これは、応答を予測するDRPの能力の成功した検証である。これらの初期データは、LiPlaCis(上から3番目)に対するDRPによって感受性予測される患者が67%の応答率、及び18週間の無増悪期間の中央値を有することを示唆している。
結論:
この研究(約40人の患者のうちの30人に患者が含まれた)において、2つのDLTが報告された。これは、120mgの用量群の両方において、第1の治療周期におけるグレード1の急性腎臓損傷及び第1の治療周期におけるグレード3の上昇した腎臓数であった。今後、投薬量を低下することが決定され、さらなるDLTは観察されなかった。
この研究(約40人の患者のうちの30人に患者が含まれた)において、2つのDLTが報告された。これは、120mgの用量群の両方において、第1の治療周期におけるグレード1の急性腎臓損傷及び第1の治療周期におけるグレード3の上昇した腎臓数であった。今後、投薬量を低下することが決定され、さらなるDLTは観察されなかった。
この研究で観察される毒性は、一般的なcis−白金を含有するレジメンで経験したことがある毒性と同様であるように思われる。LiPlaCisが良好な耐性を示すように思われるが、腎臓毒性効果は、シスプラチン療法で観察されている。耳毒性及び腎臓毒性は観察されなかった。これらの毒性は、例えば、個々の累積した用量のLiPlaCis、患者が曝露されている前治療レジメンの数及び抗がん薬物の種類に応じて異なり得るため、これらの種類の毒性は、慎重に検査されるべきである。手足症候群、ならびに骨髄枯渇及び脱毛症の兆候も観察されなかったことが言及され得る。
応答及び臨床的利益は、3PRが観察され、8〜32週間続く11SDが観察され、無増悪期間の中央値は18週間であるため、注目に値する。1人のPR患者は、治癒手術が行われ、1年後、依然としてCRであった。現在のところ、研究は、試験の第II相部分の患者が含まれる。推奨される投薬量は、3週間周期で75mgの週2回の用量である。10人の患者は、この投薬量に含まれており、さらに最大20人の主に乳癌患者が、含まれるように計画されている。
実施例13.LiPlaCis療法に応答する患者の個々の症例を説明する叙述
LiPlaCisで治療される個々の患者を記述する叙述を、以下に概説する。
LiPlaCisで治療される個々の患者を記述する叙述を、以下に概説する。
患者#17:
この患者は、2010年4月に結腸癌と診断された68歳女性である。この患者は、2010年4月に外科手術を行い、その後、オキサリプラチン+5−FU/イリノテカン+5−FU/ベバシズマブ/レゴラフェニブで治療された(4つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(肝臓及びリンパ節、54mm、PS0、正常Cr−EDTA)。
この患者は、2010年4月に結腸癌と診断された68歳女性である。この患者は、2010年4月に外科手術を行い、その後、オキサリプラチン+5−FU/イリノテカン+5−FU/ベバシズマブ/レゴラフェニブで治療された(4つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(肝臓及びリンパ節、54mm、PS0、正常Cr−EDTA)。
2013年10月、この患者は、1日目及び8日目に90+90mgを3週間毎に用量漸増部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、6周期受けた(累積用量:1080mg)。
患者は、2013年11月に決定(2013年12月に検証)される場合に、18週間のSDの最良効果を示した。患者は、グレード1のAE:発熱、嘔吐、吐き気、悪寒、及びグレード2のAE:低マグネシウム血症、疲労、気管支けいれんを示した。グレード3または4のAEは観察されなかった。
患者は、病態:PS1、正常Cr−EDTAを有する、PD(新規病変)後、2014年2月にLiPlaCisプロトコルを終了した。
患者#18:
この患者は、2008年9月に食道癌と診断された47歳男性である。患者は、2010年2月に放射線療法を受け、2012年8月に外科手術を行った。2008年から、この患者は、カルボプラチン+ドセタキセル+カペシタビン/シスプラチン+5−FU/カルボプラチン+ドセタキセル+カペシタビン/イリノテカンで治療された(4つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(リンパ節53mm、PS1、正常(下端)Cr−EDTA)。
この患者は、2008年9月に食道癌と診断された47歳男性である。患者は、2010年2月に放射線療法を受け、2012年8月に外科手術を行った。2008年から、この患者は、カルボプラチン+ドセタキセル+カペシタビン/シスプラチン+5−FU/カルボプラチン+ドセタキセル+カペシタビン/イリノテカンで治療された(4つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(リンパ節53mm、PS1、正常(下端)Cr−EDTA)。
2013年11月、この患者は、1日目及び8日目に90+90mgを3週間毎に用量漸増部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、8周期受けた(累積用量:1170mg)。
患者は、2014年1月に決定(2014年2月に検証)される場合に、23週間のPRの最良効果を示した。患者は、グレード1のAE:吐き気、嘔吐、下痢、栄養障害、悪寒、低マグネシウム血症、及びグレード2のAE:疲労、低マグネシウム血症、吐き気を示した。グレード3または4のAEは観察されなかった。
患者は、病態:PS1、正常を下回るCr−EDTA(40ml/分)を有する、PD(新規病変)後、2014年4月にLiPlaCisプロトコルを終了した。
患者#21:
この患者は、2007年5月に癌真皮、扁平上皮癌(高分化)と診断された65歳男性である。患者は、2007年、2009年、及び2010年に外科手術を行い、2011年に放射線治療を受け、カペシタビン+パクリタキセル/ビノレルビン+カルボプラチンで治療された(2つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(腫瘍頭皮の創傷60mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
この患者は、2007年5月に癌真皮、扁平上皮癌(高分化)と診断された65歳男性である。患者は、2007年、2009年、及び2010年に外科手術を行い、2011年に放射線治療を受け、カペシタビン+パクリタキセル/ビノレルビン+カルボプラチンで治療された(2つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(腫瘍頭皮の創傷60mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
2014年1月、この患者は、1日目及び8日目に120+120mgを3週間毎に用量漸増部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、2 1/2周期受けた(累積用量:540mg)。
患者は、外科手術後のCRを可能にする最良効果PRを示し、12カ月後に疾患を含まなかった。最新の測定値は、RECIST基準によって評価不可能であった。患者は、グレード1のAE:嘔吐、食欲不振、頭痛、インフルエンザ様症状、低マグネシウム血症、吐き気を示した。グレード2のAE:注入関連反応、疲労、呼吸困難、腎臓障害。グレード3または4のAEは観察されなかった。
患者は、腎臓障害のために、2014年4月にLiPlaCisプロトコル(Cr−EDTA42ml/分)を終了した。
患者#26:
この患者は、2009年10月に喉頭癌(低分化)と診断された54歳男性である。この患者は、放射線療法を受け、2009年に外科手術を行い、その後、ザルツムマブ+シスプラチン/タクソール+キセロダ/カルボプラチン+ビノレルビン/ブレオマイシン/セツキシマブ+R05479599/ブレオマイシンで治療された(6つの治療ラインが与えられた)。SDは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(右側首145mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
この患者は、2009年10月に喉頭癌(低分化)と診断された54歳男性である。この患者は、放射線療法を受け、2009年に外科手術を行い、その後、ザルツムマブ+シスプラチン/タクソール+キセロダ/カルボプラチン+ビノレルビン/ブレオマイシン/セツキシマブ+R05479599/ブレオマイシンで治療された(6つの治療ラインが与えられた)。SDは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(右側首145mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
2015年6月、この患者は、1日目及び8日目に60+60mgを3週間毎に用量漸増部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、6 1/2周期受けた(累積用量:780mg)。
患者は、2015年7月に決定(2015年8月に検証)される場合に、23週間のPRの最良効果を示した。有意な臨床応答は、頸部腫瘍及び食糧摂取量において観察された。患者は、グレード1のAE:吐き気、インフルエンザ様症状、浮腫、疲労、嘔吐、手掌足底感覚異常症(Palmar Plantar Erythrodysethesia)、貧血、低カリウム血症、体重減少、頭痛、下痢、皮膚感染、グレード2のAE:疲労、便秘、体重減少、貧血、吐き気、グレード3のAE:低マグネシウム血症、高マグネシウム血症、及びSAE:グレード3の低マグネシウム血症、グレード3の気管出血(関連しない)を示した。患者は、病態:PS1、正常Cr−EDTAを有する、PD(新規病変)後、2015年11月にLiPlaCisプロトコルを終了した。
患者#28
この患者は、2009年3月に乳癌(低分化)と診断された41歳女性である。この患者は、放射線療法を受け、2009年に左腋窩への外科手術を行い、その後、タキソテール+ハーセプチン/ビノレルビン+ハーセプチン/キセロダ+ラパチニブ/トラスツズマブ/トラスツズマブ+ペルツズマブ+ゲムシタビン+カルボプラチン/エピルビシン/トラスツズマブ+エリブリン/R06895882で治療された(8つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(リンパ節52mm、PS0、正常Cr−EDTA)。
この患者は、2009年3月に乳癌(低分化)と診断された41歳女性である。この患者は、放射線療法を受け、2009年に左腋窩への外科手術を行い、その後、タキソテール+ハーセプチン/ビノレルビン+ハーセプチン/キセロダ+ラパチニブ/トラスツズマブ/トラスツズマブ+ペルツズマブ+ゲムシタビン+カルボプラチン/エピルビシン/トラスツズマブ+エリブリン/R06895882で治療された(8つの治療ラインが与えられた)。PRは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(リンパ節52mm、PS0、正常Cr−EDTA)。
2015年11月、この患者は、1日目及び8日目に60+60mgを3週間毎に用量漸増部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、4周期受けた(累積用量:480mg)。
患者は、2015年7月に決定(2015年8月に検証)される場合に、14週間のSDの最良効果を示した。患者は、グレード1のAE:嘔吐、浮腫、下痢、吐き気、末梢感覚神経障害、呼吸困難、鼠径部の痛み、手のけいれん、及びグレード2のAE:発熱、吐き気、貧血、低マグネシウム血症、留置ポートにおける感染、血栓塞栓事象、体重減少、感染、クレアチニン増加、両脚の浮腫を示した。グレード3及びグレード4のAEは観察されなかった。患者は、SAE:2015年11月23日に発熱(関連しない)、2016年1月18日に決定されたように、感染(関連しない)を示した。
患者は、治験責任医師の決定(PS1、正常Cr−EDTA)で2016年2月にLiPlaCisプロトコルを終了した。
患者#29:
この患者は、2008年8月に乳癌と診断された38歳女性である。患者は、乳癌切除(左側)を行い、シクロホスファミド+エピルビシン+5−FU及びタモキシフェンで治療された。2009年に、患者は、右側乳部及び卵巣の予防的切除を行った。患者は、2011年に脳及び肝臓において再発を示した(ER陰性、HER2陽性)。患者は、ハーセプチン/ハーセプチン+ビノレルビン/ドセタキセル+ハーセプチン/カペシタビン+ラパチニブ/トラスツズマブ+エムタンジン/ハーセプチン+ラパチニブ、及び全脳放射線で治療された(8つの治療ラインが与えられた)。CRは、治療のうちの1つにおいて最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(PS1、正常Cr−EDTA。肝臓の指標腫瘍、37mm)。
この患者は、2008年8月に乳癌と診断された38歳女性である。患者は、乳癌切除(左側)を行い、シクロホスファミド+エピルビシン+5−FU及びタモキシフェンで治療された。2009年に、患者は、右側乳部及び卵巣の予防的切除を行った。患者は、2011年に脳及び肝臓において再発を示した(ER陰性、HER2陽性)。患者は、ハーセプチン/ハーセプチン+ビノレルビン/ドセタキセル+ハーセプチン/カペシタビン+ラパチニブ/トラスツズマブ+エムタンジン/ハーセプチン+ラパチニブ、及び全脳放射線で治療された(8つの治療ラインが与えられた)。CRは、治療のうちの1つにおいて最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(PS1、正常Cr−EDTA。肝臓の指標腫瘍、37mm)。
2015年12月、この患者は、1日目及び8日目に90+90mgを3週間毎にLiPlaCisプロトコルに参加し、6周期受けた(累積用量:1080mg)。
患者は、2016年2月に決定(2016年3月に検証)される場合に、22週間のSDの最良効果を示した。患者は、グレード1のAE:粘膜炎、排液チューブの痛み、体重減少、低カリウム血症、足首の浮腫、クッシング症状、低マグネシウム血症、及びグレード2のAE:便秘、尿路感染、背中の痛み、貧血、胃の痛み、疲労、バイローマ、排液溝の感染、潰瘍、急性腎臓損傷、運動失調。グレード3及びグレード4のAEは観察されなかった。患者は、SAE:2016年1月に便秘(関連しない)、2016年3月に前述の排液溝の挿入の感染(関連しない)を示した。
患者は、2016年2月にLiPlaCisプロトコル(PS2、Cr−EDTA54ml/分)を終了した。
患者#31:
この患者は、2015年8月に肝臓癌と診断された71歳男性である。患者は、放射線治療も外科手術も行わず、ドキソルビシン/ネクサバール/Ly3039478で治療された(3つの治療ラインが与えられた)。SDは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(肝臓166mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
この患者は、2015年8月に肝臓癌と診断された71歳男性である。患者は、放射線治療も外科手術も行わず、ドキソルビシン/ネクサバール/Ly3039478で治療された(3つの治療ラインが与えられた)。SDは、全ての症例において最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(肝臓166mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
2016年2月、この患者は、1日目及び8日目に90+90mgを3週間毎に用量漸増部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、6周期受けた(累積用量:990mg)。
患者は、2016年4月に決定(2016年5月に検証)されたように、18週間のSDの最良効果を示した。患者は、グレード1のAE:注入関連反応、吐き気、嘔吐、食欲不振、発熱、クレアチニン増加、及びグレード2のAE:疲労、乾燥皮膚、慢性腎臓疾患を示した。グレード3及びグレード4のAEは観察されなかった。患者は、腎臓毒性の増加のため、2016年2月にLiPlaCisプロトコル(PS1、正常を下回るCr−EDTA51ml/分)を終了した。
患者#33:
この患者は、2008年10月に乳癌と診断された51歳女性である。患者は、乳房切除(右側)を行い、アジュバントエピルビシン+シクロホスファミド/ドセタキセル、放射線療法、及びタモキシフェンで治療された。患者は、2012年12月に骨及び肝臓において再発を示し、ドセタキセル/レトロゾール/ビノレルビン−カペシタビン/エリブリン/パクリタキセルで治療された(8つの治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(複数の肝転移78mm。PS0、正常Cr−EDTA)。
この患者は、2008年10月に乳癌と診断された51歳女性である。患者は、乳房切除(右側)を行い、アジュバントエピルビシン+シクロホスファミド/ドセタキセル、放射線療法、及びタモキシフェンで治療された。患者は、2012年12月に骨及び肝臓において再発を示し、ドセタキセル/レトロゾール/ビノレルビン−カペシタビン/エリブリン/パクリタキセルで治療された(8つの治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(複数の肝転移78mm。PS0、正常Cr−EDTA)。
2016年5月、この患者は、RigsHospitaletで3週間毎に1日目及び8日目に75+75mgの第II相部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、12周期受けた(累積用量:1500mg)。
患者は、2016年7月に決定(2017年8月に検証)される場合に、32週間のPRの最良効果を示した。患者は、グレード1のAE:吐き気、足首のPSN、浮腫、疲労、断続的な神経障害、低マグネシウム血症、耳鳴、嘔吐、食欲不振、便秘、消化不良、低ナトリウム血症、指の神経障害、右大腿骨の痛み、グレード2のAE:上腹部の痛み、頭痛(注入関連の)、及びグレード3のAE:好中球数の減少を示した。患者は、PD後に2017年1月にLiPlaCisプロトコル(PS1、正常Cr−EDTA)を終了した。
患者#34:
この患者は、2008年8月に乳癌と診断された55歳女性である。患者は、左側の乳房切除を行い、アジュバントエピルビシン+ハーセプチン+タモキシフェン+ドセタキセル+放射線/ビノレルビン+ハーセプチン/ドセタキセル+ハーセプチン/ラパチニブ+カペシタビン/TDM−1/エリブリン+トラスツズマブ/パクリタキセル+トラスツズマブ/レトロゾール+トラスツズマブ/エピルビシン/エキセメスタン/カペシタビン+トラスツズマブ/カルボプラチン+トラスツズマブで治療された(12の治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(複数の肝転移147mm、PS1、正常CrEDTA)。
この患者は、2008年8月に乳癌と診断された55歳女性である。患者は、左側の乳房切除を行い、アジュバントエピルビシン+ハーセプチン+タモキシフェン+ドセタキセル+放射線/ビノレルビン+ハーセプチン/ドセタキセル+ハーセプチン/ラパチニブ+カペシタビン/TDM−1/エリブリン+トラスツズマブ/パクリタキセル+トラスツズマブ/レトロゾール+トラスツズマブ/エピルビシン/エキセメスタン/カペシタビン+トラスツズマブ/カルボプラチン+トラスツズマブで治療された(12の治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(複数の肝転移147mm、PS1、正常CrEDTA)。
2017年1月、この患者は、Herlevで3週間毎に1日目及び8日目に75+75mgの第II相部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、4周期受けた(累積用量:525mg)。
患者は、2017年4月に決定された(新規病変のため、患者が研究から外された場合には検証されない)ように、12週間のSDの最良効果を示した。患者は、グレード1のAE:振戦、胃の痛み、動悸、吐き気、低マグネシウム血症、四肢の浮腫、倦怠感、嘔吐、呼吸困難、目まい、膨張感、グレード2のAE:貧血、疲労、倦怠感、吐き気、グレード3のAE:不眠症、高コレステロール、及びSAE:グレード3のビリルビン血症を示した。患者は、SAE及び新規病変のため、2017年4月にLiPlaCisプロトコル(PS1、正常Cr−EDTA)を終了した。
患者#36(継続中):
この患者は、2009年8月に乳癌と診断された39歳女性である。患者、乳房切除(右側)を行い、ネオアジュバントドセタキセル/アジュバントレトロゾール/放射線/カペシタビン+ビノレルビン/タモキシフェン/エピルビシン/フルベストラント/パクチタキセルで治療された(7つの治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(左側肺転移 mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
この患者は、2009年8月に乳癌と診断された39歳女性である。患者、乳房切除(右側)を行い、ネオアジュバントドセタキセル/アジュバントレトロゾール/放射線/カペシタビン+ビノレルビン/タモキシフェン/エピルビシン/フルベストラント/パクチタキセルで治療された(7つの治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(左側肺転移 mm、PS1、正常Cr−EDTA)。
2017年3月、この患者は、Vejleで3週間毎に1日目及び8日目に75+75mgの第II相部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、9周期受けている(累積用量:1350mg)。
患者は、2017年6月に決定(2017年8月に検証)されたように、28週間のSDの最良効果を示した。24週間を超えるSDは、PRへの応答状態を変化させる。患者は、グレード1のAE:便秘、吐き気、閉口した耳道、舌のチクチク痛む感触を示した。グレード2、3、及び4のAEは観察されなかった。患者は、依然として、LiPlaCisプロトコルの状態にある(2017年10月の値:PS0、正常を下回るCr−EDTA)。
患者#37(継続中):
この患者は、2006年5月に乳癌と診断された40歳女性である。患者、乳房切除(右側)を行い、アジュバントドエピルビシン+シクロホスファミド+5−FU/タモキシフェン/放射線/ドセタキセル/レトロゾール/フルベストラント/ドセタキセル/カペシタビン/エリブリン/パクリタキセルで治療された(9つの治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(肝転移 PS0、正常Cr−EDTA、ALT/AST/5×ULNを上回るアルカリホスファターゼ)。
この患者は、2006年5月に乳癌と診断された40歳女性である。患者、乳房切除(右側)を行い、アジュバントドエピルビシン+シクロホスファミド+5−FU/タモキシフェン/放射線/ドセタキセル/レトロゾール/フルベストラント/ドセタキセル/カペシタビン/エリブリン/パクリタキセルで治療された(9つの治療ラインが与えられた)。SDは、最良効果として観察された。患者は、LiPlaCis試験のための参加要件を満たした(肝転移 PS0、正常Cr−EDTA、ALT/AST/5×ULNを上回るアルカリホスファターゼ)。
2017年3月、この患者は、Vejleで3週間毎に1日目及び8日目に75+75mgの第II相部分においてLiPlaCisプロトコルに参加し、7周期受けている(累積用量:1050mg)。
患者は、2017年6月に決定(2017年8月に検証)されたように、20週間のSDの最良効果。患者は、グレード1のAE:呼吸困難、疲労、食欲不振を示した。患者は、依然として、LiPlaCisプロトコルの状態にある(2017年10月の値:PS0、正常Cr−EDTA、正常ALT/AST/アルカリホスファターゼ)。
他の実施形態
上記明細書に記載した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。記載されるデバイス及び本発明の使用方法の種々の修正及び変形は、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明を特定の実施形態に関連して記載してきたが、特許請求された発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、当業者に明らかである本発明を実施するための記載の手法の様々な修正は、本発明の範囲内であると意図される。例えば、タンパク質、代謝産物のレベルを測定し、遺伝子変異及びDNAコピー数の変更を特定することが予想され、全てが、患者の応答性を決定するために有用であろう。
上記明細書に記載した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。記載されるデバイス及び本発明の使用方法の種々の修正及び変形は、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明を特定の実施形態に関連して記載してきたが、特許請求された発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、当業者に明らかである本発明を実施するための記載の手法の様々な修正は、本発明の範囲内であると意図される。例えば、タンパク質、代謝産物のレベルを測定し、遺伝子変異及びDNAコピー数の変更を特定することが予想され、全てが、患者の応答性を決定するために有用であろう。
Claims (109)
- がんを有する対象の治療方法であって、前記対象に、分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物の少なくとも第1及び第2の用量を、少なくとも1つの3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目に投与することを含み、前記組成物の前記用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量でまたはシスプラチンを前記対象の約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含む、前記方法。
- 前記組成物の前記第1及び第2の用量は、約75mgのシスプラチンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物の前記第1及び第2の用量は、約90mgのシスプラチンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物の前記第1及び第2の用量は、前記対象の約40mg/m2体表面積を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物の前記第1及び第2の用量は、前記対象の約55mg/m2体表面積を含む、請求項1に記載の方法。
- 各3週間治療周期で約150mg〜約180mgの量のシスプラチンが前記対象に投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 各3週間治療周期で約150mgの量のシスプラチンが前記対象に投与される、請求項6に記載の方法。
- 各3週間治療周期で約180mgの量のシスプラチンが前記対象に投与される、請求項6に記載の方法。
- 1つ以上の追加の療法を前記組成物の投与前、それと同時、もしくはその後に前記対象に施与することをさらに含み、任意選択で、前記1つ以上の追加の療法は、外科手術、放射線、または治療剤を含み、任意選択で、前記治療剤は、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、プレドニゾン、カルボプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、トポテカン、エトポシド、タモキシフェン、レトロゾール、ソラフェニブ、フルオロウラシル、カペシタビン、オキサリプラチン、インターフェロン−アルファ、5−フルオロウラシル(5−FU)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、イピリムマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、メルファラン、テガフール、イリノテカン、セツキシマブ、ロイコボリン、SN−38、エベロリムス、テムシロリムス、ブレオマイシン、ロムスチン、デプシペプチド、エルロチニブ、シスプラチン、ブスルファン、エピルビシン、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、フルベストラント、テニポシド、アドリアマイシン、デシタビン、エストラムスチン、アザグアニン、アクラルビシン、マイトマイシン、パクリタキセル、タキソテール、APO010、ara−c、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、メチル−gag、ベリノスタット、イダルビシン、IL4−PR38、バルプロ酸、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、シトキサン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、リューケラン、フルダラビン、ビンブラスチン、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、テガフール、ダウノルビシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、トレチノイン、イホスファミド、フロクスウリジン、チオグアニン、PSC833、ハーセプチン、セレコキシブ、イレッサアナストロゾール、及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物は、前記対象に静脈内、筋肉内、経皮、皮内、動脈内、脳内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、または鼻腔内投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物は、前記対象に静脈内注入によって投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記組成物は、前記対象に2〜3時間の期間にわたって投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記組成物は、前記対象に2時間の注入として投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は、前記対象に3時間の注入として投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記3週間治療周期は、2〜20回反復される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、前記組成物の投与前に前記組成物に応答性であると決定されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象の前記組成物への前記応答性を決定することをさらに含み、前記方法は、
(a)前記対象由来の1つ以上の核酸分子を含む試料を、
i)表2及び/または4に列挙されるものから選択される1つ以上の感受性バイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な1つ以上の1本鎖核酸分子、及び/または
ii)表3及び/または5に列挙されるものから選択される1つ以上の耐性バイオマーカー、もしくはその補体のヌクレオチドと特異的にハイブリダイズ可能な1つ以上の1本鎖核酸分子、を含むデバイスと接触させることと、
(b)前記デバイスの前記1つ以上の1本鎖核酸分子と前記試料の前記1つ以上の核酸分子との間のハイブリダイゼーションを検出することによって、前記試料中の前記1つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその前記補体及び/または前記1つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその前記補体のレベルを検出することと、を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記1つ以上の感受性バイオマーカーは、C1QR1(配列番号13)、SLA(配列番号48)、PTPN7(配列番号77)、CENTB1(配列番号37)、IFI16(配列番号17または261)、ARHGEF6(配列番号36または294)、CD3D(配列番号81)、ARHGAP15(配列番号30)、HCLS1(配列番号16または259)、CD53(配列番号282)、PTPRCAP(配列番号8)、またはPTPRC(配列番号10、18、25、または243)ではない、請求項17に記載の方法。
- 前記対象が、
i)前記感受性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルが、前記組成物に感受性があることが知られている細胞もしくは組織中の前記感受性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルと実質的に同様である、及び/または
ii)前記耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルが、前記組成物に耐性であることが知られている細胞もしくは組織中の前記耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルと実質的に異なる場合、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む前記組成物に応答性であると決定される、請求項17または18に記載の方法。 - 前記対象由来の前記試料中のPLA2G2A(配列番号380)、またはその補体のレベルを検出することを含む、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、マイクロアレイ解析またはqRT−PCRを行うことによってPLA2G2A、もしくはその補体の前記レベルを決定することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記対象由来の腫瘍試料中のsPLA2タンパク質を検出することをさらに含む、請求項17〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料を抗sPLA2抗体と接触させることと、前記sPLA2タンパク質と前記抗sPLA2抗体との間の結合を検出することとを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記方法は、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む前記組成物以外に1つ以上のがん療法を前記対象に施与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む前記組成物に感受性があることが知られている前記細胞もしくは組織及び/または前記組成物に耐性であることが知られている前記細胞もしくは組織は、前記患者由来の前記試料中の、または前記試料の前記1つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類の細胞もしくは組織であり、任意選択で、前記組成物に感受性があることが知られている前記細胞もしくは組織及び/または前記組成物に耐性であることが知られている前記細胞もしくは組織は、前記対象由来の前記試料中の、または前記試料の前記1つ以上の核酸分子の由来となる細胞もしくは組織と同じ種類のがんの細胞もしくは組織である、請求項18〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象由来の前記試料は、腫瘍試料である、請求項18〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、前記組成物以外の1つ以上のがん療法に耐性であり、任意選択で、前記1つ以上のがん療法は、外科手術、放射線、または治療剤を含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、前記1つ以上のがん療法での治療後にがん再発を示す、請求項27に記載の方法。
- 前記がんは、固形腫瘍がん及び血液がんから選択される、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんは、乳癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(慢性期)(CMLCP)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞性リンパ腫(PTCL)、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌(HCC)、子宮頸癌、腎細胞癌(RCC)、食道癌、黒色腫、神経膠腫、膵臓癌、消化管間質腫瘍(GIST)、肉腫、非小細胞性肺癌(NSCLC)、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、及び頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)からなる群から選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記乳癌は、エストロゲン受容体陽性(ERpos)乳癌及び/または転移型の乳癌である、請求項30に記載の方法。
- 前記対象は、がんに対する治療を施与されたことがない、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、第1のがん治療の後かつ前記組成物での治療前にがん再発を示す、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の前記組成物への前記応答性は、前記化合物の前記対象への投与前に決定されていない、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記デバイスは、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、またはそれよりも多くの、i)及び/またはii)の1本鎖核酸分子を含む、請求項17〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記デバイスの前記1つ以上の1本鎖核酸分子は、10〜100ヌクレオチド長の範囲の長さを有し、任意選択で、前記1本鎖核酸分子のうちの前記1つ以上は、20〜60ヌクレオチドの範囲の長さを有する、請求項17〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の1本鎖核酸分子は、標識されるかまたは固体基質上に固定化される、請求項17〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその前記補体及び/または前記1つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルを平均スコアに変換することを含み、前記平均スコアは、前記対象の前記組成物への前記応答性を示す、請求項17〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、前記耐性バイオマーカーのうちの前記1つ以上についての前記平均スコアを、前記感受性バイオマーカーのうちの前記1つ以上についての前記平均スコアから差し引いて、差異スコアを得ることをさらに含み、前記差異スコアは、前記対象の前記組成物への前記応答性を示す、請求項38に記載の方法。
- カットオフ値を上回る前記平均スコア及び/または前記差異スコアは、前記対象が前記組成物に応答性であることを示す、請求項38または39に記載の方法。
- 前記カットオフ値は、約0.1、約0.15、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、約0.5、またはそれを超える、請求項40に記載の方法。
- 前記デバイスは、マイクロアレイであるか、または定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)反応を行うためのものである、請求項18〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の感受性バイオマーカーもしくはその前記補体及び/または前記1つ以上の耐性バイオマーカーもしくはその前記補体の前記レベルは、マイクロアレイ解析またはqRT−PCRを行うことによって検出される、請求項18〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料の前記核酸分子は、mRNAまたはそのcDNAを含む、請求項18〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、EBI2(配列番号9)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)、SFRS7(配列番号19または54)、及びCAP350(配列番号20または61)のうちの1つ以上から選択される、請求項18〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)及びITGA4(配列番号1)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、及びMSN(配列番号2)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、及びFAM46A(配列番号3または280)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、及びDOCK2(配列番号5または223)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、及びEVL(配列番号6)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、及びSACS(配列番号7)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、及びPTPRCAP(配列番号8)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、及びEBI2(配列番号9)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、及びPTPRC(配列番号10、18、25、または243)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、及びANP32E(配列番号11)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、及びSFPQ(配列番号12、38または272)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、及びC1QR1(配列番号13)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、及びFNBP1(配列番号14または28)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、PTPRCAP(配列番号8)、EBI2(配列番号9)、PTPRC(配列番号10、18、25、または243)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、C1QR1(配列番号13)、FNBP1(配列番号14または28)、及びCBFB(配列番号15)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、EBI2(配列番号9)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)、及びSFRS7(配列番号19または54)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、COL5A2(配列番号73または211)、ITGA4(配列番号1)、MSN(配列番号2)、FAM46A(配列番号3または280)、ITGB2(配列番号4)、DOCK2(配列番号5または223)、EVL(配列番号6)、SACS(配列番号7)、EBI2(配列番号9)、ANP32E(配列番号11)、SFPQ(配列番号12、38または272)、FNBP1(配列番号14または28)、CBFB(配列番号15)、SFRS7(配列番号19または54)、及びCAP350(配列番号20または61)を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、及びLRP5(配列番号112)のうちの1つ以上から選択される、請求項17〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)及びLISCH7(配列番号97)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、及びEPB41L4B(配列番号98)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、及びMST1R(配列番号99)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、及びITGB4(配列番号100)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、及びDBNDD2(配列番号102または365)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、及びTACSTD1(配列番号104)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、及びMISP(配列番号105)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、及びKRT8(配列番号106)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、及びJUP(配列番号107または400)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、及びKRT18(配列番号108または306)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、及びFA2H(配列番号109)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、及びMGAT4B(配列番号110)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、及びDSG2(配列番号111または312)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、SFN(配列番号96または324)、LISCH7(配列番号97)、EPB41L4B(配列番号98)、MST1R(配列番号99)、ITGB4(配列番号100)、DBNDD2(配列番号102または365)、TACSTD1(配列番号104)、MISP(配列番号105)、KRT8(配列番号106)、JUP(配列番号107または400)、KRT18(配列番号108または306)、FA2H(配列番号109)、MGAT4B(配列番号110)、DSG2(配列番号111または312)、及びLRP5(配列番号112)を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、ARHGDIB(配列番号214)、TMEM47(配列番号215)、CSRP2(配列番号216)、DPYSL3(配列番号217)、HTRA1(配列番号218)、SLC39A6(配列番号219)、及びLAT2(配列番号220)のうちの1つ以上から選択される、請求項17〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)及びCOL6A2(配列番号207)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、及びFERMT2(配列番号208)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、及びBNIP3(配列番号209または263)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、及びRAB31(配列番号210)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、及びCOL5A2(配列番号73または211)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、及びMPO(配列番号212)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、及びSRPX(配列番号213)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、及びARHGDIB(配列番号214)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、ARHGDIB(配列番号214)、及びTMEM47(配列番号215)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、ARHGDIB(配列番号214)、TMEM47(配列番号215)、及びCSRP2(配列番号216)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、ARHGDIB(配列番号214)、TMEM47(配列番号215)、CSRP2(配列番号216)、及びDPYSL3(配列番号217)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、ARHGDIB(配列番号214)、TMEM47(配列番号215)、CSRP2(配列番号216)、DPYSL3(配列番号217)、及びHTRA1(配列番号218)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、ARHGDIB(配列番号214)、TMEM47(配列番号215)、CSRP2(配列番号216)、DPYSL3(配列番号217)、HTRA1(配列番号218)、及びSLC39A6(配列番号219)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記感受性バイオマーカーは、CALD1(配列番号206)、COL6A2(配列番号207)、FERMT2(配列番号208)、BNIP3(配列番号209または263)、RAB31(配列番号210)、COL5A2(配列番号73または211)、MPO(配列番号212)、SRPX(配列番号213)、ARHGDIB(配列番号214)、TMEM47(配列番号215)、CSRP2(配列番号216)、DPYSL3(配列番号217)、HTRA1(配列番号218)、SLC39A6(配列番号219)、及びLAT2(配列番号220)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、PTPRF(配列番号314、371、または387)、SOX9(配列番号121、315、または319)、LYZ(配列番号316)、IER3(配列番号127または317)、PERP(配列番号318)、ATP1B1(配列番号320)、及びIFI27(配列番号321)のうちの1つ以上から選択される、請求項17〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)及びLGALS3(配列番号307)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、及びDSP(配列番号308)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、及びIGFBP4(配列番号309)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、及びSPINT2(配列番号310)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、及びCDH1(配列番号311)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、及びDSG2(配列番号111または312)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、及びRAB25(配列番号313)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、及びPTPRF(配列番号314、371、または387)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、PTPRF(配列番号314、371、または387)、及びSOX9(配列番号121、315、または319)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、PTPRF(配列番号314、371、または387)、SOX9(配列番号121、315、または319)、及びLYZ(配列番号316)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、PTPRF(配列番号314、371、または387)、SOX9(配列番号121、315、または319)、LYZ(配列番号316)、及びIER3(配列番号127または317)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、PTPRF(配列番号314、371、または387)、SOX9(配列番号121、315、または319)、LYZ(配列番号316)、IER3(配列番号127または317)、及びPERP(配列番号318)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、PTPRF(配列番号314、371、または387)、SOX9(配列番号121、315、または319)、LYZ(配列番号316)、IER3(配列番号127または317)、PERP(配列番号318)、及びATP1B1(配列番号320)を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記耐性バイオマーカーは、KRT18(配列番号108または306)、LGALS3(配列番号307)、DSP(配列番号308)、IGFBP4(配列番号309)、SPINT2(配列番号310)、CDH1(配列番号311)、DSG2(配列番号111または312)、RAB25(配列番号313)、PTPRF(配列番号314、371、または387)、SOX9(配列番号121、315、または319)、LYZ(配列番号316)、IER3(配列番号127または317)、PERP(配列番号318)、ATP1B1(配列番号320)、及びIFI27(配列番号321)を含む、請求項92に記載の方法。
- がんの治療に使用するためのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物であって、前記組成物は、シスプラチンの少なくとも2回用量の投与用に製剤化され、前記用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量でまたはシスプラチンを約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含み、前記製剤は、少なくとも1つの3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目の投与用であることを特徴とする、前記組成物。
- 治療を必要とする対象においてがんを治療するための医薬品の製造における、sPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物の使用であって、前記組成物は、シスプラチンの少なくとも2回用量の投与用に製剤化され、前記用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量でまたはシスプラチンを約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含み、前記製剤は、少なくとも1つの3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目の投与用であることを特徴とする、前記使用。
- i)がんの治療に使用するためのsPLA2加水分解性シスプラチン含有リポソームを含む組成物であって、前記組成物は、シスプラチンの少なくとも2回用量の投与用に製剤化され、前記用量の各々は、シスプラチンを約75mg〜約90mgの量でまたはシスプラチンを約40mg/m2体表面積〜約55mg/m2体表面積の量で含み、前記製剤は、少なくとも1つの3週間治療周期のそれぞれ1日目及び8日目に投与されることを特徴とする、前記組成物と、任意選択で、
ii)治療を必要とする対象に前記組成物を投与するための説明書と、を含む、キット。
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WO2021162308A1 (ko) * | 2020-02-12 | 2021-08-19 | 씨비에스바이오사이언스 주식회사 | 간세포 종양에 있어서 소라페닙 치료의 감수성을 증가시키기 위한 분석방법 |
WO2021241943A1 (ko) * | 2020-05-26 | 2021-12-02 | 연세대학교 산학협력단 | 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2022039470A1 (ko) * | 2020-08-19 | 2022-02-24 | 국립암센터 | 비흡연성 비소세포 폐암 환자의 면역상태 판단용 바이오마커 및 이를 이용한 비흡연성 비소세포 폐암 환자의 면역 상태에 대한 정보를 제공하는 방법 |
Families Citing this family (10)
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WO2023164847A1 (zh) * | 2022-03-02 | 2023-09-07 | 上海赛金生物医药有限公司 | Ctla-4抑制剂和非类固醇抗炎药的抗癌联合治疗方法 |
Family Cites Families (13)
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DK177532B1 (en) | 2009-09-17 | 2013-09-08 | Bio Bedst Aps | Medical use of sPLA2 hydrolysable liposomes |
DK177529B1 (en) * | 2009-10-23 | 2013-09-08 | Bio Bedst Aps | Liposomes with improved storage stability |
CA2785529C (en) | 2010-02-11 | 2019-01-08 | Nanostring Technologies, Inc. | Compositions and methods for the detection of small rnas |
WO2011116088A2 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Nanostring Technologies, Inc. | Compositions and methods for the detection of genomic features |
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021162308A1 (ko) * | 2020-02-12 | 2021-08-19 | 씨비에스바이오사이언스 주식회사 | 간세포 종양에 있어서 소라페닙 치료의 감수성을 증가시키기 위한 분석방법 |
WO2021241943A1 (ko) * | 2020-05-26 | 2021-12-02 | 연세대학교 산학협력단 | 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR20210146108A (ko) * | 2020-05-26 | 2021-12-03 | 연세대학교 산학협력단 | 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR102436309B1 (ko) | 2020-05-26 | 2022-08-25 | 연세대학교 산학협력단 | 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2022039470A1 (ko) * | 2020-08-19 | 2022-02-24 | 국립암센터 | 비흡연성 비소세포 폐암 환자의 면역상태 판단용 바이오마커 및 이를 이용한 비흡연성 비소세포 폐암 환자의 면역 상태에 대한 정보를 제공하는 방법 |
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