CN111024944B - 通过分子标志物预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒 - Google Patents

通过分子标志物预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种检测分子标志物表达水平的试剂在制备用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的产品中的用途，一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒，以及一种用于检测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的分子标志物组合。本公开可以通过检测分子标志物的表达水平检测出治疗对象对垂体腺瘤放射治疗的敏感性或抵抗性，分析是否存在放射治疗抵抗，从而为预测患者接受放射治疗后的效果以及指导临床诊疗提供有效依据。

Description

通过分子标志物预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试 剂盒
技术领域
本发明涉及垂体腺瘤分子标志物领域，具体地，涉及分子标志物在垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性中的用途和通过分子标志物预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒。
背景技术
垂体腺瘤是神经系统常见肿瘤，约占颅内肿瘤的10％-25％。垂体腺瘤可分为功能型腺瘤和无功能型腺瘤。功能型垂体瘤又叫做分泌型垂体瘤，分为泌乳素腺瘤，生长激素腺瘤，促皮质激素腺瘤，促甲状腺激素腺瘤等，此类腺瘤表现为过度分泌垂体激素，例如生长激素、泌乳素等。部分功能型垂体瘤具有侵袭的生物学特性，手术后易残留和复发。无功能型垂体腺瘤是垂体瘤中最常见的一种脑肿瘤，虽然其为良性肿瘤，但是它的危害很大且极易复发，能够损害患者视力造成突发性失明和影响内分泌功能导致患者不孕不育，严重者也可导致生命危险。临床上的治疗手段主要以手术切除为主，但由于无功能型垂体腺瘤在发展初期缺乏临床症状，直至生长为大腺瘤才被发现，这时垂体瘤已经侵袭或围绕周围组织生长，手术难以完全切除并且极易复发。所以无论是对于功能型垂体腺瘤还是对于无功能型垂体腺瘤手术治疗后的辅助治疗都很有必要。辅助治疗包括放射治疗(例如：伽马刀)及化学治疗，但从目前的病例研究发现，部分患者在伽马刀治疗后并没有取得良好的效果，垂体腺瘤没有缩小，或者是在一段时间后反而增大了，这些症状都预示着在利用伽马刀进行放疗时，产生了放疗抵抗。精准医疗的精髓就是针对不同情况的患者制定个性化的治疗方案，在功能型和无功能型垂体腺瘤中，有放疗敏感的病例，也有放疗抵抗的病例。
目前，对于鉴别和预测垂体腺瘤放射治疗敏感的分子标志物，国内外文献并没有报道，所以临床治疗上，急需此类标志物的发现以更好的服务于垂体腺瘤的放射治疗。
发明内容
本公开的目的是提供一种涉及分子标志物在垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性中的用途和通过分子标志物预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒。
为了实现上述目的，本公开第一方面：提供一种检测分子标志物表达水平的试剂在制备用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的产品中的用途，其中，所述分子标志物为选自SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2中的至少一种。
可选地，所述分子标志物为SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2。
可选地，检测分子标志物表达水平是通过以下步骤进行的：
1)获得垂体腺瘤组织样品；以及
2)确定样品中分子标志物的表达水平。
可选地，步骤2)的方法选自PCR方法、Western印迹、North-Western印迹、免疫吸附测定法、抗体微阵列、组织微阵列、免疫沉淀、原位杂交和其他免疫组织化学技术、放射免疫测定法、免疫放射测定法和免疫酶测定法。
本公开第二方面：提供一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒，其中，所述试剂盒包括检测分子标志物表达水平的试剂，所述分子标志物为选自SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2中的至少一种。
可选地，所述分子标志物为SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2。
可选地，所述试剂为PCR试剂、Western印迹、North-Western印迹、免疫吸附测定法、抗体微阵列、组织微阵列、免疫沉淀、原位杂交和其他免疫组织化学技术、放射免疫测定法、免疫放射测定法、免疫酶测定法的检测试剂。
本公开第三方面：提供一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的分子标志物组合，其中，该分子标志物组合包括SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2。
可选地，所述分子标志物组合由SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2组成。
本公开第四方面：提供一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的系统，该系统包括具有输入装置、计算装置和输出装置；所述输入装置被配置为读取垂体腺瘤组织样品中的SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2各自的表达量；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如式(1)所示的判别函数；
F(c)＝sgn[0.324×X1+0.164×X2+0.266×X3+0.294×X4-b] 式(1)，
式(1)中，F(c)表示垂体腺瘤放射治疗敏感性预测结果，F(c)返回值为1表示垂体腺瘤放射治疗抵抗，返回值为-1时表示垂体腺瘤放射治疗敏感；X1～X4依次分别表示CCND3、HMGA1、SFRP4和BTG2各自的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量值；b为临界打分值，具体为5.073。
通过上述技术方案，本公开应用免疫组织化学方法检测了手术后垂体腺瘤组织中SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的表达，我们发现在放射治疗抵抗的患者中，SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的表达水平明显高于放射治疗敏感组。本公开首次发现SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2可以作为预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的分子标志物，为垂体腺瘤的治疗提供新的参考依据和治疗靶点，提供具有针对性的治疗方案。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1A～图1E分别是SFRP4、CCND3、HMGA1、BTG2和4个蛋白综合表达水平的ROC曲线分析图。
图2A～图2D分别是SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的蛋白表达图。
具体实施方式
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
本公开第一方面：提供一种检测分子标志物表达水平的试剂在制备用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的产品中的用途，其中，所述分子标志物为选自SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2中的至少一种。
在本公开的一种特别优选的实施方式中，所述分子标志物为SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2。
所述分子标志物的详细信息如表1所示：
表1
分子标志物 NCBIGene ID:登记号： 优选使用的抗体
SFRP4 6424 ab154167
CCND3 896 ab28283
HMGA1 3159 ab4078
BTG2 7832 NBP1-81215
进一步地，检测分子标志物表达水平是通过以下步骤进行的：
1)获得垂体腺瘤组织样品；以及
2)确定样品中分子标志物的表达水平。
其中，步骤2)的确定样品中分子标志物的表达水平方法选自PCR方法、Western印迹、North-Western印迹、免疫吸附测定法、抗体微阵列、组织微阵列、免疫沉淀、原位杂交和其他免疫组织化学技术、放射免疫测定法、免疫放射测定法和免疫酶测定法。其中，SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的表达水平的检测可以是蛋白水平上的检测，也可以是mRNA水平上的检测。
本公开第二方面：提供一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒，其中，所述试剂盒包括检测分子标志物表达水平的试剂，所述分子标志物为选自SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2中的至少一种。
在本公开的一种特别优选的实施方式中，所述分子标志物为SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2。
进一步地，所述试剂为PCR试剂、Western印迹、North-Western印迹、免疫吸附测定法、抗体微阵列、组织微阵列、免疫沉淀、原位杂交和其他免疫组织化学技术、放射免疫测定法、免疫放射测定法、免疫酶测定法的检测试剂。
在使用本发明所述的试剂盒时，判读分子标志物的表达水平。
当SFRP4表达水平上调时，指征对放射治疗不敏感，存在放射治疗抵抗。
当SFRP4表达水平下调时，指征对放射治疗敏感，不存在放射治疗抵抗。
当CCND3表达水平上调时，指征对放射治疗不敏感，存在放射治疗抵抗。
当CCND3表达水平下调时，指征对放射治疗敏感，不存在放射治疗抵抗。
当HMGA1表达水平上调时，指征对放射治疗不敏感，存在放射治疗抵抗。
当HMGA1表达水平下调时，指征对放射治疗敏感，不存在放射治疗抵抗。
当BTG2表达水平上调时，指征对放射治疗不敏感，存在放射治疗抵抗。
当BTG2表达水平下调时，指征对放射治疗敏感，不存在放射治疗抵抗。
当4个指标综合表达水平量上调时，指征对放射治疗不敏感，存在放射治疗抵抗；
当4个指标综合表达水平量下调时，指征对放射治疗敏感，不存在放射治疗抵抗。
当满足SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2中的至少一种的分子标志物的分值超过Cut-off值标准时，判定为上调，当满足SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2中的至少一种的分子标志物的分值低于Cut-off值标准时，判定为下调；4个指标综合表达水平量超过Cut-off值标准时，判定为上调，低于Cut-off值标准时，判定为下调。
当判定放射治疗敏感后，可以建议医生对患者进行积极的放射治疗。
当判定为放射治疗抵抗后，可以建议医生对患者不采取放射治疗。
本公开第三方面：提供一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的分子标志物组合，其中，该分子标志物组合包括SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2。
在本公开的一种特别优选的实施方式中，所述分子标志物组合由SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2组成。
并且SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的表达水平上调，指征对放射治疗不敏感，存在放射治疗抵抗。SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的表达水平下调时，指征对放射治疗敏感，不存在放射治疗抵抗。
本公开第四方面：提供一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的系统，该系统包括具有输入装置、计算装置和输出装置；所述输入装置被配置为读取垂体腺瘤组织样品中的SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2各自的表达量；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如式(1)所示的判别函数；
F(c)＝sgn[0.324×X1+0.164×X2+0.266×X3+0.294×X4-b] 式(1)，
式(1)中，F(c)表示垂体腺瘤放射治疗敏感性预测结果，F(c)返回值为1表示垂体腺瘤放射治疗抵抗，返回值为-1时表示垂体腺瘤放射治疗敏感；X1～X4依次分别表示CCND3、HMGA1、SFRP4和BTG2各自的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量值；b为临界打分值，具体为5.073。
其中，式1中的参数值和b均为本发明的发明人通过自行收集的样本库进行检测和分析统计计算后的数值，具有临床指导意义。
本发明所提供的用途、试剂盒以及分子标志物组合可以应用于通过检测分子标志物的表达水平检测出治疗对象对垂体腺瘤放射治疗的敏感性或抵抗性，分析是否存在放射治疗抵抗，从而为预测患者接受放射治疗后的效果以及指导临床诊疗提供有效依据。
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
标本的制备：
(1)取垂体瘤标本(垂体瘤标本来自患者术后供病理检测样本)进行蜡块包埋：70％、80％、90％、95％、95％乙醇各放置1小时；100％乙醇放置30分钟，重复一次；二甲苯放置20分钟，重复一次；浸于蜡液中30分钟，重复两次。病人在手术后留取样本后，全部接受了放射治疗，伽马刀的中心剂量26-33Gy，周边剂量13-16Gy，时间为50-60分钟。对取得每一例垂体瘤标本的患者进行追踪观察，根据随访MRI肿瘤体积变化进行判断，肿瘤体积缩小20％以上确定放射治疗敏感性，反之为放疗抵抗。
(2)将标本蜡块进行切片，厚度大约5um。
(3)切片置于56-60度烤箱中大约0.5-1小时。
免疫组化染色
(1)利用徕卡自动免疫组化仪(型号LEICABONDⅢ)，对应检测蛋白在电脑上打标签，同时在电脑上操作检测蛋白抗体的工作条件和抗体瓶号。SFRP4(货号：ab154167)的工作条件：抗体浓度为1:200，酸修复2分钟，一抗孵育30分钟；CCND3(货号：ab28283)的工作条件：本抗体为工作浓度1：200，酸修复20分钟，一抗孵育15分钟；HMGA1(货号：ab4078)的工作条件：本抗体为工作浓度1：1500，酸修复15分钟，一抗孵育15分钟；BTG2(货号：NBP1-81215)的工作条件：本抗体为工作浓度1：250，酸修复20分钟，一抗孵育15分钟以上染色的DAB及苏木素均为徕卡组化工作液，染色时间为2分钟；一抗除BTG2购自novus公司，其余均购自Abcam公司；二抗购自徕卡试剂公司。
(2)将打印好的标签贴在玻片上，将玻片放置徕卡自动免疫组化仪上，开始染色程序。
(3)取出片子放置玻片洗脱架子中，自来水下冲水2-5分钟。
(4)将整个洗脱架和片子一起依次从75％、75％、85％、85％、95％、95％乙醇、二甲苯、二甲苯放入，每种液体放置1分钟，全程下来8-10分钟。
(5)封片。
结果判定：
利用徕卡病理自动扫描仪进行扫描，扫描后进行Aperio数字病理系统分析，给出针对每一例垂体瘤标本的SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2表达水平的判读。
对放疗敏感组和非敏感组样本的SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的表达分值进行统计学分析(样本总数为89例)，主要应用GraphPad Prism(version 6.0)和IBM SPSS software(version 19.0)分析软件，得到如表2、3和4所示的统计学结果。
表2中，显示同时对垂体瘤样本检测多种蛋白的表达水平，只有SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2的表达水平在放疗敏感组和非敏感组具有显著性差异，P值均小于0.05。说明SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2蛋白表达高的更易于发生放疗抵抗。
表3中，利用ROC曲线对SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2预测放疗抵抗灵敏度和特异性的分析，为了综合4个分子标志物的表达水平，应用了表达水平风险分值这一指标，具体计算如下：
公式为：
Figure BDA0002317727890000091
β是指每一个蛋白所有样本经过logistics回归建模后得出的回归系数，x是指每一个样本的蛋白表达值，将每一个样本的4个蛋白表达值计算后，得出4个蛋白综合表达风险值。
ROC曲线下面积最高的为4个蛋白综合表达风险值，说明4个分子标志物组合使用对垂体瘤放疗抵抗的预测性能更高。同时得出Cut-off值用于临床诊断判别。P值均小于0.05具有统计学意义。图1中，ROC曲线分析SFRP4、CCND3、HMGA1、BTG2和4个蛋白综合表达水平对放疗抵抗的预测性能。图2显示SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2蛋白免疫组化染色的表达情况。
因此，SFRP4、CCND3、BTG2和HMGA1中的单独或全部可以用作检测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的分子标志物。检测SFRP4、CCND3、BTG2和HMGA1表达水平的单独或全部的试剂可以用作检测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的产品。
表2筛选垂体腺瘤放疗敏感或抵抗的分子标志物
Figure BDA0002317727890000101
表3：ROC曲线分析
Figure BDA0002317727890000111
基于表3可以发现，将SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2这4个蛋白组合，可以明显地增大AUC值，从而提高检测的可信度。
实施例2
本实施例用于说明将SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2这4个蛋白用于临床指导的结果，按照实施例1的方式对后续收集的垂体瘤样本(共31例)进行4种生物标志物的免疫组化检测，按照表2中的cut-off值进行诊断，结果如表3所示：
1、SFRP4表达水平高于3.5为高表达，低于3.5为低表达，p值小于0.05，有显著性差异，实际检出非敏感样本为13，敏感样本9，则检出样本准确率为0.7097。
2、CCND3表达水平高于5.5为高表达，低于5.5为低表达，p值小于0.05，有显著性差异，实际检出非敏感样本为15，敏感样本8，则检出样本准确率为0.7419。
3、BTG2表达水平高于4.5为高表达，低于4.5为低表达，p值小于0.05，有显著性差异，实际检出非敏感样本为11，敏感样本11，则检出样本准确率为0.7097。
4、HMGA1表达水平高于6.5为高表达，低于6.5为低表达，p值小于0.05，有显著性差异，实际检出非敏感样本为11，敏感样本10，则检出样本准确率为0.6774。
5、SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2这4个蛋白生物标记物的表达风险分值高于5.073为高表达，低于5.073为低表达，p值小于0.05，有显著性差异，实际检出非敏感样本为13，敏感样本9，则检出样本准确率为0.8065。
表4实例2中4个分子标志物进行临床验证的结果
Figure BDA0002317727890000121
基于表4可以发现，将SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2这4个蛋白组合，可以明显地提高检出率，从而在临床上有更好的参考价值。
以上详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (7)

1.一种检测分子标志物表达水平的试剂在制备用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的产品中的用途，其中，所述分子标志物由SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2组成。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，检测分子标志物表达水平是通过以下步骤进行的：
1）获得垂体腺瘤组织样品；以及
2）确定样品中分子标志物的表达水平。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，步骤2）的方法选自PCR方法、Western印迹、North-Western印迹、免疫吸附测定法、抗体微阵列、组织微阵列、免疫沉淀、原位杂交、放射免疫测定法、免疫放射测定法和免疫酶测定法。
4.一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒，其中，所述试剂盒包括检测分子标志物表达水平的试剂，所述分子标志物由SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2组成。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，其中，所述试剂为PCR试剂、Western印迹、North-Western印迹、免疫吸附测定法、抗体微阵列、组织微阵列、免疫沉淀、原位杂交、放射免疫测定法、免疫放射测定法、免疫酶测定法的检测试剂。
6.一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的分子标志物组合，其中，该分子标志物组合由SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2组成。
7.一种用于预测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的系统，该系统包括具有输入装置、计算装置和输出装置；所述输入装置被配置为读取垂体腺瘤组织样品中的SFRP4、CCND3、HMGA1和BTG2各自的表达量；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如式（1）所示的判别函数；
F(c)=sgn[0.324×X1+0.164×X2+0.266×X3+0.294×X4-b]式（1），
式（1）中，F(c)表示垂体腺瘤放射治疗敏感性预测结果，F(c)返回值为1表示垂体腺瘤放射治疗抵抗，返回值为-1时表示垂体腺瘤放射治疗敏感；X1~X4依次分别表示CCND3、HMGA1、SFRP4和BTG2各自的相对表达量；所述相对表达量是指相对于内参的表达量值；b为5.073。
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