JP2019089848A - ラパマイシン誘導体の精製 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる2013年3月15日に出願された米国特許仮出願第61/799,857号の優先権を主張する出願である。
(式中、R1は、H、Ra−(O)d−Rb[ここで、RaはC1〜5アルキレンであり、RbはC1〜5アルキル又はC1〜5アルキレン−OHであり、下付文字dは0〜1から選択される整数である]、C1〜5アルキル、C6〜10アリールC1〜5アルキル、ヒドロキシC1〜5アルキル、C6〜10アリールC1〜5アルコキシ、C1〜5アルコキシC1〜5アルキル、アシル、アシルC1〜5アルキル、アミノC1〜5アルキル、C1〜5アルキルアミノC1〜5アルキル、アシルアミノC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシカルボニルアミノC1〜5アルキル、及びC6〜10アリールから成る群から選択される)
の構造を有する、精製された固体化合物を得るための方法を提供する。
本発明は、ラパマイシン誘導体、例えばバイオリムスA9(BA9)を精製するための改善された方法を提供する。本プロセスは、ラパマイシン誘導体の非極性有機溶媒からの固体化、次いで、精製された生成物の単離、及び場合に応じて極性有機溶媒と水との混合物からの析出を含む。プロセスの様々なステップを本明細書に記載する。様々な不純物の効果的な除去が、驚くほど単純で経済的なプロセスからもたらされることが発見された。これらの利点を以下に記載する。
用語「精製された」は、不純物を除去する処理がなされた化合物を指す。不純物としては、溶媒、化合物を調製するために使用した試薬、出発物質、化合物を生ずる反応での副生成物が挙げられうる。いくつかの実施形態において、精製された化合物は、他の化学種を実質的に含まない。
本発明は、式I:
(式中、R1は、H、Ra−(O)d−Rb[ここで、RaはC1〜5アルキレンであり、RbはC1〜5アルキル又はC1〜5アルキレン−OHであり、下付文字dは0〜1から選択される整数である]、C1〜5アルキル、C6〜10アリールC1〜5アルキル、ヒドロキシC1〜5アルキル、C6〜10アリールC1〜5アルコキシ、C1〜5アルコキシC1〜5アルキル、アシル、アシルC1〜5アルキル、アミノC1〜5アルキル、C1〜5アルキルアミノC1〜5アルキル、アシルアミノC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシカルボニルアミノC1〜5アルキル、及びC6〜10アリールから成る群から選択される)
の構造を有する、精製された固体化合物を得るための方法を提供する。
図2によるBA9の合成法に従って、n−ヘキサン及び酢酸エチルを様々な比率で含むクロマトグラフィー勾配を最初の精製ステップで使用した。クロマトグラフィー中に90個の画分が回収された。画分15〜30を組み合わせてロットAを形成した(3.6gのBA9を含有)。画分31〜50を組み合わせてロットBを形成した(4.6gのBA9を含有)。画分51〜70を組み合わせてロットCを形成した(3.4gのBA9を含有)。画分1〜14及び71〜90を組み合わせてロットEを形成した(2.2gのBA9を含有)。HPLCによって決定されるように、様々なロットは92.0〜94.9%のBA9を含んでおり、下記表1に概要を示した。相対量は、AUC%(つまり曲線下面積)として、つまり所与のクロマトグラムにおける単一のピーク(順に、単一の化学種、又は類似/同一の吸収波長及び保持時間を有する2種以上の化学種に相当)に相当する全体のシグナルに対する分率として表す。表1に示す不純物1〜9は、保持時間の増加に従って番号付けしている。保持時間は実験を通じて再現性があった。
バッチプロファイリング及び多形スクリーニング方法。BA9ロット2A及び2Bを上述のようにn−ヘキサンからの析出を使用して精製した。精製プロセス後、ロット2A(82.9g)をメタノール(190g)に溶解し、メタノール溶液を水に溶解させることによって析出させた。合わせたメタノール溶液を、添加漏斗に移し、次いで、反応器中の激しく撹拌させた注射用水(2.18kg)へ0〜5℃の温度範囲で、ゆっくりと1時間15分以内で添加した。BA9のメタノール溶液の添加が完了した後、得られた白色懸濁液をさらに15分間、同じ温度範囲で撹拌した。析出されたBA9は、84.8%の収率で単離された(HPLCによって決定された純度は96.3%であった)。次いで、懸濁液を濾過し、単離白色固体をフィルタ上で洗浄した。ロット2AをXRPDとDSCにより特性決定し、ロット2BはXRPD、DSC、光学顕微鏡検査及び赤外線(IR)分光分析により特性決定した。ロット2Aは、XRPDによる評価で非晶質であることが分かった。ロット2Bの結晶形態は、XRPDによって評価されるように、結晶と分かり、この結晶形態をI型と名付けた。動的蒸気吸着(DVS)実験をロット2Bに対して実施した。
バッチプロファイリング。BA9ロット2AをXRPD(図3)及びDSC(図4)により特性決定し、ロット2BをXRPD(図5)、DSC(図6)、光学顕微鏡検査(図7)及び赤外線分光分析(図12)により特性決定した。ロット2Aは、XRPDによる評価で非晶質である。ロット2BはXRPDによる評価で結晶であり、I型と名付けた。I型についての回折角(2θ)を表4に列挙する。
光分解試験を非晶質及び結晶のBA9(つまりI型)に対して行なった。ICH Q1B当たり、最小120万ルクス時間及び200W・時/m2以上曝露させた後、結晶及び非晶質BA9の両方で同様の保持時間を有する化合物の分解に有意な増加が示された。ただし、表7に示されるように、結晶BA9の光分解は、HPLCで測定される主要分解物が全体的に少なかった。さらに、純度分析測定により、光分解後、結晶BA9の純度は70.2%と分析され、この純度は、非晶質BA9の16.3%と分析された純度よりも実質的に高かった。
また、本発明の好ましい態様には以下が含まれる。
(1)式I:
(式中、R 1 は、H、R a −(O) d −R b [ここで、R a はC 1〜5 アルキレンであり、R b はC 1〜5 アルキル又はC 1〜5 アルキレン−OHであり、下付文字dは0〜1から選択される整数である]、C 1〜5 アルキル、C 6〜10 アリールC 1〜5 アルキル、ヒドロキシC 1〜5 アルキル、C 6〜10 アリールC 1〜5 アルコキシ、C 1〜5 アルコキシC 1〜5 アルキル、アシル、アシルC 1〜5 アルキル、アミノC 1〜5 アルキル、C 1〜5 アルキルアミノC 1〜5 アルキル、アシルアミノC 1〜5 アルキル、C 1〜5 アルコキシカルボニルアミノC 1〜5 アルキル、及びC 6〜10 アリールから成る群から選択される)
の構造を有する、精製された固体化合物を得るための方法であって、
a)式Iの構造を有する粗化合物及び非極性有機溶媒を含む混合物を、前記化合物を溶解させるために十分な条件下で形成するステップと、
b)式Iの構造を有する化合物の少なくとも一部を固体化させるステップと、
c)固体化した化合物の少なくとも一部を前記混合物中の溶媒から分離するステップであって、それにより精製された固体化合物を得るステップとを含む上記方法。
(2)非極性有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、メチルt−ブチルエーテル、リグロイン、オクタン、シクロヘキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される、(1)に記載の方法。
(3)非極性有機溶媒が、ヘキサンである、(2)に記載の方法。
(4)非極性有機溶媒が、ヘプタンである、(2)に記載の方法。
(5)ステップa)の混合物を形成することが、混合物を加熱することを含む、(1)に記載の方法。
(6)ステップa)の混合物を形成することが、混合物を約35℃〜約100℃の温度に加熱することを含む、(5)に記載の方法。
(7)ステップa)の混合物を形成することが、混合物を加熱還流することを含む、(5)に記載の方法。
(8)ステップb)の化合物の一部を固体化することが、混合物を冷却することを含む、(1)〜(7)のいずれかに記載の方法。
(9)ステップb)の混合物を冷却することが、混合物を約−78℃〜約25℃の温度に冷却することを含む、(8)に記載の方法。
(10)ステップb)の混合物を冷却することが、混合物を約15℃の温度に冷却することを含む、(9)に記載の方法。
(11)精製された固体化合物が結晶形態で得られる、(1)に記載の方法。
(12)精製された固体化合物が非晶質形態で得られる、(1)に記載の方法。
(13)さらに、
d)固体化化合物を極性有機溶媒中に可溶化して溶液を形成するステップと、
e)前記溶液を水と接触させて前記化合物の少なくとも一部を析出させるステップと、
f)析出した化合物を乾燥するステップと
を含む、(1)に記載の方法。
(14)極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン及びアセトンから成る群から選択される、(13)に記載の方法。
(15)極性有機溶媒が、メタノールである、(14)に記載の方法。
(16)乾燥するステップが、減圧下で実施される、(13)に記載の方法。
(17)さらに、
i)化合物を貧溶媒組成物と接触させるステップと、
ii)化合物の結晶固体形態を得るステップと
を含む、(1)に記載の方法。
(18)さらに、
i)化合物を貧溶媒組成物と接触させるステップと、
ii)化合物の結晶固体形態を得るステップと
を含む、(13)に記載の方法。
(19)化合物が、精製されており、固体である、(17)又は(18)に記載の方法。
(20)化合物が精製されている、(17)又は(18)に記載の方法。
(21)化合物が固体である、(17)又は(18)に記載の方法。
(22)貧溶媒組成物が、ヘキサン、ヘプタン、メチルt−ブチルエーテル、リグロイン、オクタン、シクロヘキサン及びそれらの混合物を含む、(17)又は(18)に記載の方法。
(23)R 1 がH及びR a −(O) d −R b からなる群から選択される、(1)に記載の方法。
(24)R 1 が、H、CH 2 −CH 2 −OH及びCH 2 −CH 2 −O−CH 2 −CH 3 から成る群から選択される、(23)に記載の方法。
(25)R 1 がCH 2 −CH 2 −O−CH 2 −CH 3 である、(24)に記載の方法。
(26)精製された固体化合物の純度が、粗化合物に比して約1%〜約20%増加している、(1)に記載の方法。
(27)精製された固体化合物の純度が、粗化合物に比して約1%〜約10%増加している、(1)に記載の方法。
(28)精製された固体化合物の純度が、粗化合物に比して約3%増加している、(1)に記載の方法。
(29)40−O−(2−エトキシエチル)ラパマイシンの結晶形態。
(30)X線粉末回折パターンが、5.00°、7.06°、9.22°、10.07°、10.50°、11.94°、12.71°、13.15°、14.73°、16.33°、16.80°、17.07°、18.01°、18.57°、19.42°、19.81°、20.16°、20.44°、20.93°、21.55°、22.29°、22.58°、23.92°、24.26°、24.83°、25.17°、26.32°、27.48°、28.60°及び32.28°から成る群から選択される角度(2θ)又はその周辺で1つ又は複数の回折ピークを示す、(29)に記載の結晶形態。
(31)X線粉末回折パターンが、5.00°、7.06°、9.22°、10.07°、10.50°、11.94°、12.71°、13.15°、14.73°、16.33°、16.80°、17.07°、18.01°、18.57°、19.42°、19.81°、20.16°、20.44°、20.93°、21.55°、22.29°、22.58°、23.92°、24.26°、24.83°、25.17°、26.32°、27.48°、28.60°及び32.28°から成る群から選択される角度(2θ)又はその周辺で10個以上の回折ピークを示す、(29)に記載の結晶形態。
(32)X線粉末回折パターンが、5.00°、7.06°、9.22°、10.07°、10.50°、11.94°、12.71°、13.15°、14.73°、16.33°、16.80°、17.07°、18.01°、18.57°、19.42°、19.81°、20.16°、20.44°、20.93°、21.55°、22.29°、22.58°、23.92°、24.26°、24.83°、25.17°、26.32°、27.48°、28.60°及び32.28°から成る群から選択される角度(2θ)又はその周辺で25個以上の回折ピークを示す、(29)に記載の結晶形態。
Claims (32)
- 式I:
(式中、R1は、H、Ra−(O)d−Rb[ここで、RaはC1〜5アルキレンであり、RbはC1〜5アルキル又はC1〜5アルキレン−OHであり、下付文字dは0〜1から選択される整数である]、C1〜5アルキル、C6〜10アリールC1〜5アルキル、ヒドロキシC1〜5アルキル、C6〜10アリールC1〜5アルコキシ、C1〜5アルコキシC1〜5アルキル、アシル、アシルC1〜5アルキル、アミノC1〜5アルキル、C1〜5アルキルアミノC1〜5アルキル、アシルアミノC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシカルボニルアミノC1〜5アルキル、及びC6〜10アリールから成る群から選択される)
の構造を有する、精製された固体化合物を得るための方法であって、
a)式Iの構造を有する粗化合物及び非極性有機溶媒を含む混合物を、前記化合物を溶解させるために十分な条件下で形成するステップと、
b)式Iの構造を有する化合物の少なくとも一部を固体化させるステップと、
c)固体化した化合物の少なくとも一部を前記混合物中の溶媒から分離するステップであって、それにより精製された固体化合物を得るステップとを含む上記方法。 - 非極性有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、メチルt−ブチルエーテル、リグロイン、オクタン、シクロヘキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 非極性有機溶媒が、ヘキサンである、請求項2に記載の方法。
- 非極性有機溶媒が、ヘプタンである、請求項2に記載の方法。
- ステップa)の混合物を形成することが、混合物を加熱することを含む、請求項1に記載の方法。
- ステップa)の混合物を形成することが、混合物を約35℃〜約100℃の温度に加熱することを含む、請求項5に記載の方法。
- ステップa)の混合物を形成することが、混合物を加熱還流することを含む、請求項5に記載の方法。
- ステップb)の化合物の一部を固体化することが、混合物を冷却することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)の混合物を冷却することが、混合物を約−78℃〜約25℃の温度に冷却することを含む、請求項8に記載の方法。
- ステップb)の混合物を冷却することが、混合物を約15℃の温度に冷却することを含む、請求項9に記載の方法。
- 精製された固体化合物が結晶形態で得られる、請求項1に記載の方法。
- 精製された固体化合物が非晶質形態で得られる、請求項1に記載の方法。
- さらに、
d)固体化化合物を極性有機溶媒中に可溶化して溶液を形成するステップと、
e)前記溶液を水と接触させて前記化合物の少なくとも一部を析出させるステップと、
f)析出した化合物を乾燥するステップと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン及びアセトンから成る群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 極性有機溶媒が、メタノールである、請求項14に記載の方法。
- 乾燥するステップが、減圧下で実施される、請求項13に記載の方法。
- さらに、
i)化合物を貧溶媒組成物と接触させるステップと、
ii)化合物の結晶固体形態を得るステップと
を含む、請求項1に記載の方法。 - さらに、
i)化合物を貧溶媒組成物と接触させるステップと、
ii)化合物の結晶固体形態を得るステップと
を含む、請求項13に記載の方法。 - 化合物が、精製されており、固体である、請求項17又は18に記載の方法。
- 化合物が精製されている、請求項17又は18に記載の方法。
- 化合物が固体である、請求項17又は18に記載の方法。
- 貧溶媒組成物が、ヘキサン、ヘプタン、メチルt−ブチルエーテル、リグロイン、オクタン、シクロヘキサン及びそれらの混合物を含む、請求項17又は18に記載の方法。
- R1がH及びRa−(O)d−Rbからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R1が、H、CH2−CH2−OH及びCH2−CH2−O−CH2−CH3から成る群から選択される、請求項23に記載の方法。
- R1がCH2−CH2−O−CH2−CH3である、請求項24に記載の方法。
- 精製された固体化合物の純度が、粗化合物に比して約1%〜約20%増加している、請求項1に記載の方法。
- 精製された固体化合物の純度が、粗化合物に比して約1%〜約10%増加している、請求項1に記載の方法。
- 精製された固体化合物の純度が、粗化合物に比して約3%増加している、請求項1に記載の方法。
- 40−O−(2−エトキシエチル)ラパマイシンの結晶形態。
- X線粉末回折パターンが、5.00°、7.06°、9.22°、10.07°、10.50°、11.94°、12.71°、13.15°、14.73°、16.33°、16.80°、17.07°、18.01°、18.57°、19.42°、19.81°、20.16°、20.44°、20.93°、21.55°、22.29°、22.58°、23.92°、24.26°、24.83°、25.17°、26.32°、27.48°、28.60°及び32.28°から成る群から選択される角度(2θ)又はその周辺で1つ又は複数の回折ピークを示す、請求項29に記載の結晶形態。
- X線粉末回折パターンが、5.00°、7.06°、9.22°、10.07°、10.50°、11.94°、12.71°、13.15°、14.73°、16.33°、16.80°、17.07°、18.01°、18.57°、19.42°、19.81°、20.16°、20.44°、20.93°、21.55°、22.29°、22.58°、23.92°、24.26°、24.83°、25.17°、26.32°、27.48°、28.60°及び32.28°から成る群から選択される角度(2θ)又はその周辺で10個以上の回折ピークを示す、請求項29に記載の結晶形態。
- X線粉末回折パターンが、5.00°、7.06°、9.22°、10.07°、10.50°、11.94°、12.71°、13.15°、14.73°、16.33°、16.80°、17.07°、18.01°、18.57°、19.42°、19.81°、20.16°、20.44°、20.93°、21.55°、22.29°、22.58°、23.92°、24.26°、24.83°、25.17°、26.32°、27.48°、28.60°及び32.28°から成る群から選択される角度(2θ)又はその周辺で25個以上の回折ピークを示す、請求項29に記載の結晶形態。
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