JP2019089806A - 多重特異性抗原結合分子およびその使用 - Google Patents
多重特異性抗原結合分子およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、治療タンパク質の分野、詳しくはインビトロまたはインビボで1つまたは複数の標的分子を不活化する、遮断する、減弱させる、排泄する、および/または濃度を減少させることができる治療タンパク質の分野に関する。
治療的処置はしばしば、細胞に作用するまたは細胞の付近で作用する1つまたは複数の標的分子の不活化または遮断を必要とする。たとえば、抗体に基づく治療はしばしば、細胞表面上に発現された特定の抗原または可溶性のリガンドに結合して、それによって抗原の通常の生物活性を妨害することによって機能する。様々なサイトカイン(たとえば、IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-22、IL-25、IL-33等)に対する、またはそのそれぞれの受容体に対する抗体および他の結合構築物は、例として、広く多様なヒトの病気および疾患を処置するために有用であることが示されている。このタイプの治療物質は典型的に、細胞のシグナル伝達を減弱または阻害するために、サイトカインとその受容体の相互作用を遮断することによって機能する。しかし、ある文脈において、もう1つの成分とのその物理的相互作用を遮断する段階を必ずしも伴わない手法で、標的分子の活性を不活化または阻害することは治療的に有効であろう。標的分子をそのように遮断せずに減弱させる1つの方法は、標的分子の細胞外または細胞表面濃度を減少させることであろう。所定の標的分子の量または濃度を減少させるための遺伝子および核酸に基づく戦略は当技術分野において公知であるが、そのような戦略はしばしば、実質的な技術的複雑さおよび治療の状況での意図しない副作用を伴う。したがって、治療目的のために様々な標的分子の不活化または減弱を促進するためには、それらに代わる非遮断性の戦略が必要である。
本発明は、標的分子とインターナライジングエフェクタータンパク質とのあいだの物理的連結を促進するまたは生じることによって標的分子を減弱または不活化するという考え方に、少なくとも部分的に基づいている。このタイプの物理的分子間連結を通して、標的分子は、インターナライジングエフェクタータンパク質と共に細胞内に強制的にインターナライズされて、細胞内分解機構によって処理されうるか、またはそうでなければ、減弱、分離、もしくは不活化されうる。この機構は、標的分子とその結合パートナーとのあいだの相互作用を必ずしも遮断することなく、標的分子の活性を不活化または減弱させるための新規で創意に富んだ戦略を表す。
本発明を記述する前に、記述される特定の方法および実験条件は変化しうることから、本発明は、そのような方法および条件に限定されないと理解すべきである。同様に、本明細書において用いられる用語は、特定の態様のみを記述する目的のためであり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみによって限定されることから、制限的でないと意図されると理解すべきである。
本発明者らは、多重特異性抗原結合分子を介してインターナライジングエフェクタータンパク質に標的分子を連結させることによって、標的分子の活性を減弱させることができることを意外にも発見した。
本発明の多重特異性抗原結合分子は、少なくとも2つの個別の抗原結合ドメイン(D1およびD2)を含む。本明細書において用いられる「抗原結合ドメイン」という表現は、関心対象の特定の抗原に特異的に結合することができる任意のペプチド、ポリペプチド、核酸分子、足場型分子、ペプチドディスプレイ分子、またはポリペプチド含有構築物を意味する。本明細書において用いられる「特異的に結合する」またはその他の用語は、抗原結合ドメインが、500 pMもしくはそれ未満の解離定数(KD)を特徴とする特定の抗原との複合体を形成し、通常の試験条件で他の無関係な抗原には結合しないことを意味する。「無関係な抗原」は、互いに95%未満のアミノ酸同一性を有するタンパク質、ペプチド、またはポリペプチドである。
先に示したように、「抗原結合ドメイン」(D1および/またはD2)は、抗体または抗体の抗原結合断片を含みうるまたはそれからなりうる。本明細書において用いられる「抗体」という用語は、特定の抗原(たとえば、TまたはE)に特異的に結合するまたは相互作用する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含む任意の抗原結合分子または分子複合体を意味する。「抗体」という用語は、4つのポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互に連結された2つの重鎖(H)および2つの軽鎖(L)を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体(たとえば、IgM)を含む。各々の重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてHCVRまたはVHと省略される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてLCVRまたはVLと省略される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域はさらに、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域に細別することができ、これらはより保存されたフレームワーク領域(FR)と呼ばれる領域のあいだに介在する。各々のVHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順序で配置した3つのCDRおよび4つのFRで構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本発明の異なる態様において、本発明の抗体(またはその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一でありうるか、または自然にもしくは人工的に修飾されうる。アミノ酸コンセンサス配列は、2つまたはそれより多くのCDRの同時分析に基づいて定義されうる。
ある態様に従って、本発明の多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗体、たとえば標的分子(T)に特異的に結合する抗原結合アームと、インターナライジングエフェクタータンパク質(E)に特異的に結合する抗原結合アームとを含む二重特異性抗体である。二重特異性抗体を作製する方法は当技術分野において公知であり、本発明の多重特異性抗原結合分子を構築するために用いられうる。本発明の文脈において用いることができる例示的な二重特異性フォーマットには、たとえばscFvに基づくまたはディアボディ二重特異性フォーマット、IgG-scFv融合体、二重可変ドメイン(DVD)-Ig、クアドローマ、knobs-into-holes、共通軽鎖(たとえば、knobs-into-holesによる共通軽鎖等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ、IgG1/IgG2、二重作用Fab(DAF)-IgG、およびMab2二重特異性フォーマット(たとえば、前述のフォーマットの論評に関しては、Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11、ならびにその中で引用されている参考文献を参照されたい)が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
本発明の多重特異性抗原結合分子はまた、ある態様において、1つまたは複数の多量体化成分を含みうる。多量体化成分は、抗原結合ドメイン(D1とD2)間の会合を維持するように機能することができる。本明細書において用いられる「多量体化成分」は、同じまたは類似の構造または構成の第二の多量体化成分との会合能を有する任意の高分子、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、またはアミノ酸である。たとえば、多量体化成分は、免疫グロブリンCH3ドメインを含むポリペプチドでありうる。多量体化成分の非制限的な例は、免疫グロブリンのFc部分、たとえばアイソタイプIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるIgG、ならびに各々のアイソタイプ群内の任意のアロタイプのFcドメインである。ある態様において、多量体化成分は、Fc断片、または少なくとも1つのシステイン残基を含む長さがアミノ酸1個から約200個のアミノ酸配列である。他の態様において、多量体化成分は、システイン残基または短いシステイン含有ペプチドである。他の多量体化ドメインは、ロイシンジッパー、ヘリックスループモチーフ、またはコイルドコイルモチーフを含むまたはそれからなるペプチドまたはポリペプチドを含む。
本発明の文脈において、多重特異性抗原結合分子のD2成分は、インターナライジングエフェクタータンパク質(「E」)に特異的に結合する。インターナライジングエフェクタータンパク質は、細胞にインターナライズされることができる、またはそうでなければ逆行性の膜輸送に関与もしくは寄与するタンパク質である。いくつかの場合において、インターナライジングエフェクタータンパク質は、トランスサイトーシスを受けるタンパク質であり、すなわちタンパク質は、細胞の片側でインターナライズされて、細胞の反対側(たとえば、先端から基底部)に輸送される。多くの態様において、インターナライジングエフェクタータンパク質は、細胞表面発現タンパク質または可溶性細胞外タンパク質である。しかし、本発明はまた、インターナライジングエフェクタータンパク質がエンドソーム、小胞体、ゴルジ体、リソソーム等などの細胞内区画内で発現される態様も企図する。たとえば、逆行性の膜輸送(たとえば、初期/リサイクリングエンドソームからトランス-ゴルジネットワークへの経路)に関係するタンパク質は、本発明の様々な態様においてインターナライジングエフェクタータンパク質として役立ちうる。いずれにせよ、インターナライジングエフェクタータンパク質にD2が結合すると、多重特異性抗原結合分子全体およびそれに会合する任意の分子(たとえば、D1が結合する標的分子)も同様に細胞にインターナライズされるようになる。以下に説明するように、インターナライジングエフェクタータンパク質は、細胞に直接インターナライズされるタンパク質、ならびに細胞に間接的にインターナライズされるタンパク質を含む。
本発明の文脈において、多重特異性抗原結合分子のD1成分は、標的分子(「T」)に特異的に結合する。標的分子は、その活性または細胞外濃度を減弱、減少、または消失させることが望ましい任意のタンパク質、ポリペプチド、または他の高分子である。多くの例において、D1が結合する標的分子は、タンパク質またはポリペプチド[すなわち、「標的タンパク質」]である;しかし、本発明はまた、D1が結合する標的分子(「T」)が、炭水化物、糖タンパク質、脂質、リポタンパク質、リポ多糖類、または他の非タンパク質ポリマーもしくは分子である態様を含む。本発明に従って、Tは、細胞表面発現標的タンパク質または可溶性標的タンパク質でありうる。多重特異性抗原結合分子による標的の結合は、細胞外または細胞表面の状況で起こりうる。しかし、ある態様において、多重特異性抗原結合分子は細胞内部の、たとえば小胞体、ゴルジ体、エンドソーム、リソソーム等などの細胞内成分内の標的分子に結合する。
本発明は、抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)の1つまたは両方がpH依存性にその抗原(TまたはE)に結合する、第一の抗原結合ドメイン(D1)および第二の抗原結合ドメイン(D2)を含む多重特異性抗原結合分子を提供する。たとえば、抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、中性pHと比較して、酸性pHでその抗原に対して結合の減少を示しうる。または、抗原結合ドメイン(D1および/またはD2)は、中性pHと比較して酸性pHでその抗原に対して結合の増強を示しうる。pH依存性結合特徴を有する抗原結合ドメインは、たとえば中性pHと比較して酸性pHで特定の抗原に対する結合が減少するか(または増強されるか)に関して抗体集団をスクリーニングすることによって得られうる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの修飾により、pH依存性特徴を有する抗原結合ドメインを生じうる。たとえば、抗原結合ドメイン(たとえば、CDR内)の1つまたは複数のアミノ酸をヒスチジン残基に置換することによって、中性pHと比較して酸性pHでの抗原結合が減少する抗原結合ドメインが得られうる。
本明細書において他所で注目したように、および本明細書において以下の実施例によって証明されるように、本発明者らは、多重特異性抗原結合分子が標的分子(T)およびインターナライジングエフェクタータンパク質(E)に同時結合することにより、多重特異性抗原結合分子の第一の抗原結合ドメイン(D1)成分のみがTに結合する場合より大きい程度にTの活性が減弱することを発見した。本明細書において用いられる、「D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの活性を減弱させる」という表現は、Eを発現する細胞を用いてTの活性を測定することができるアッセイにおいて、多重特異性抗原結合分子の存在下で測定されたTの活性レベルが、D1のみを含む(すなわち、第二の抗原結合ドメイン(D2)に物理的に連結していない)対照構築物の存在下で測定されるTの活性レベルより少なくとも10%低いことを意味する。例として、多重特異性抗原結合分子の存在下で測定されるTの活性レベルは、D1のみを含む対照構築物の存在下で測定されるTの活性レベルより約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%低くなりうる。
本発明のもう1つの局面において、多重特異性抗原結合分子は、腫瘍細胞を標的とするために有用である。本発明のこの局面に従って、D1が結合する標的分子「T」は、腫瘍関連抗原である。ある態様において、腫瘍関連抗原は、通常インターナライズされない抗原である。D2が結合するインターナライジングエフェクタータンパク質「E」は、腫瘍特異的でありうるか、または個体の腫瘍細胞および非腫瘍細胞の両方において発現されうる。本明細書において他所で言及したインターナライジングエフェクタータンパク質のいずれも、本発明の抗腫瘍応用のために標的化されうる。
本発明は、多重特異性抗原結合分子を含む薬学的組成物を含む。本発明の薬学的組成物は、適した担体、賦形剤、ならびに移入の改善、送達の改善、認容性の改善、およびその他を提供する他の物質と共に処方されうる。
最初の概念実証実験として、(a)インターナライズエフェクター分子および(b)細胞表面受容体標的分子、に結合することができる多重特異性抗原結合分子を作製した。本実施例において、インターナライジングエフェクタータンパク質は、Kremen-2(Krm2)であり、細胞表面受容体標的分子はFc受容体(FcγR1[Fcγ-R1])である。
さらなる組の概念実証実験において、細胞表面発現標的分子(すなわち、IL-4R)および細胞表面発現インターナライジングエフェクタータンパク質(すなわち、CD63)に同時に結合することができる多重特異性抗原結合分子を構築した。これらの実験の目的は、インターナライズされてリソソーム内での分解の標的となるエフェクター分子(この場合、CD63)にIL-4Rを物理的に連結させることによって、細胞のIL-4R活性をより大きい程度に減弱させることができるか否かを決定することであった。言い換えれば、本実施例は、CD63の通常のインターナリゼーションおよび分解を用いて、細胞内のIL-4Rのインターナリゼーションおよび分解経路の再設定を強化することができるか否かを調べるために設計された。
本明細書における実施例2の実験は、抗IL-4R/抗CD63多重特異性分子が、IL-4媒介シグナル伝達をCD63依存的に阻害することを示す。それらの実験において、多重特異性抗原結合分子は、ビオチン-ストレプトアビジン結合を介して連結されたつの異なるモノクローナル抗体(抗IL-4Rおよび抗CD63)からなった。その概念実証多重特異性抗原結合分子について観察された結果が、他の多重特異性抗原結合分子フォーマットに一般化することができることを確認するために、真の二重特異性抗体を構築した。
本実施例において、多重特異性抗原結合分子が可溶性標的分子SOST(スケロスチン)のインターナリゼーションを促進するか否かを評価した。これらの実験に関して、標的分子は、pHrodo(商標)部分(Life Technologies, Carlsbad, CA)およびmycタグによってタグ付けされたヒトSOSTタンパク質からなる融合タンパク質であった。pHrodo(商標)部分は、中性pHで実質的に蛍光を発しないが、エンドソームなどの酸性環境では明るい蛍光を発するpH感受性の色素である。それゆえ、蛍光シグナルを、SOST融合タンパク質の細胞内インターナリゼーションの指標として用いることができる。これらの実験に関する多重特異性抗原結合分子は、以下により詳細に記述するように、CD63(インターナライジングエフェクタータンパク質)とSOST融合タンパク質(可溶性標的分子)の両方に対して結合特異性を有する二重特異性抗体であった。
実施例4に記述された抗CD63×抗SOST多重特異性抗原結合分子を、次に、マウスにおける骨塩量を増加させることができるか否かに関して調べた。これらの実験においてマウス5群(1群あたりマウス約6匹)を用いる。処置群は以下のとおりである:(I)無処置陰性対照マウス;(II)単独で骨塩量を増加させることが知られているブロッキング抗SOST単特異性抗体によって処置したマウス(陽性対照);(III)CD63およびSOSTに特異的に結合するが、単独でSOST活性を阻害しないか、または単独でSOST活性をごくわずかに阻害する二重特異性抗体によって処置したマウス;(IV)抗CD63親抗体(すなわち、二重特異性抗体と同じ抗CD63抗原結合ドメインを含む単特異性抗体)によって処置したマウス;および(V)抗SOST親抗体(すなわち、二重特異性抗体と同じ抗SOST抗原結合ドメインを含む単特異性抗体)によって処置したマウス。各群のマウスに投与した抗体の量は、約10から25 mg/kgである。
本実施例は、非タンパク質標的分子、すなわちリポ多糖類(LPS)のインターナリゼーションを指示するために本発明の多重特異性抗原結合分子を用いることを説明する。LPSは、グラム陰性細菌の外膜の成分であり、敗血症ショックに寄与することが知られている。抗LPS抗体は、敗血症に関して可能性がある処置物質として研究されている。本実施例の実験は、多重特異性抗原結合分子がLPSのインターナリゼーションを促進することができるか否かを評価するために設計された。
第一の抗原結合ドメイン(D1);および
第二の抗原結合ドメイン(D2);
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が標的分子(T)に特異的に結合し;かつ
D2がインターナライジングエフェクタータンパク質(E)に特異的に結合し;
多重特異性抗原結合分子がTとEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの活性が減弱される、多重特異性抗原結合分子。
[本発明1002]
Eが、細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1003]
EがCD63、MHC-I、Kremen-1、Kremen-2、LRP5、LRP6、トランスフェリン受容体、LDLr、MAL、V-ATPアーゼ、およびASGRからなる群より選択される、本発明1002の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1004]
D2が、Eに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部を含む、本発明1002の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1005]
Eが、Eとインターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドである、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1006]
Eが、膜発現トランスフェリン受容体に結合することができるトランスフェリンまたはその一部である、本発明1005の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1007]
D2が、Eに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分を含む、本発明1005の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1008]
Tが細胞表面発現標的分子である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1009]
Tが、IL-4R、IL-6R、PRLR、Nav1.7、GCGR、およびHLA-B27からなる群より選択される、本発明1008の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1010]
D1が、Tに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部を含む、本発明1008の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1011]
Tが分泌タンパク質または膜貫通タンパク質の細胞内前駆体である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1012]
Tが可溶性標的分子である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1013]
TがIL-4、IL-6、IL-13、SOST、およびDKK1からなる群より選択される、本発明1012の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1014]
D1がTに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分を含む、本発明1012の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1015]
D1および/またはD2が、その抗原に対してpH依存性結合を示す、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1016]
D1が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でTに結合し;かつ/またはD2が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でEに結合する、本発明1015の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1017]
D1および/またはD2が少なくとも1つの抗体可変領域を含む、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1018]
D1および/またはD2が、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含む、本発明1017の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1019]
二重特異性抗体である、本発明1018の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1020]
D1が、Tに結合するが単独ではTを実質的に不活化しない抗原結合分子に由来する、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1021]
標的分子(T)を不活化またはTの活性を減弱させる方法であって、Tおよびインターナライジングエフェクタータンパク質(E)に多重特異性抗原結合分子を接触させる段階を含み、多重特異性抗原結合分子が、第一の抗原結合ドメイン(D1)と第二の抗原結合ドメイン(D2)とを含み、D1がTに特異的に結合し、かつD2がEに特異的に結合し;かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの不活化が引き起こされる、方法。
[本発明1022]
Eが細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
Eが、Eとインターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドである、本発明1021の方法。
[本発明1024]
Tが細胞表面発現標的分子である、本発明1021の方法。
[本発明1025]
Tが可溶性標的分子である、本発明1021の方法。
[本発明1026]
D2が抗CD63抗体の抗原結合部分を含む、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1027]
D1が、抗IL-4R抗体の抗原結合部分を含む、本発明1026の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1028]
D1が抗SOST抗体の抗原結合部分を含む、本発明1026の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1029]
第一の抗原結合ドメイン(D1);および
第二の抗原結合ドメイン(D2);
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が標的分子(T)に特異的に結合し;かつ
D2がインターナライジングエフェクタータンパク質(E)に結合し、
Tが腫瘍関連抗原であり、
かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、多重特異性抗原結合分子の腫瘍細胞へのインターナリゼーションが引き起こされる、多重特異性抗原結合分子。
[本発明1030]
薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、本発明1029の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1031]
D2が低い親和性でEに結合する、本発明1029の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1032]
本発明1029の多重特異性抗原結合分子、およびD1が結合するエピトープとは重なり合わないエピトープでTに特異的に結合する第二の抗原結合タンパク質を対象に投与する段階を含む、対象における腫瘍を標的とする方法。
[本発明1033]
第二の抗原結合タンパク質が、薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、本発明1032の方法。
他の態様は、以下の詳細な説明の検討から明らかとなるであろう。
Claims (33)
- 第一の抗原結合ドメイン(D1);および
第二の抗原結合ドメイン(D2);
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が標的分子(T)に特異的に結合し;かつ
D2がインターナライジングエフェクタータンパク質(E)に特異的に結合し;
多重特異性抗原結合分子がTとEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの活性が減弱される、多重特異性抗原結合分子。 - Eが、細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子である、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- EがCD63、MHC-I、Kremen-1、Kremen-2、LRP5、LRP6、トランスフェリン受容体、LDLr、MAL、V-ATPアーゼ、およびASGRからなる群より選択される、請求項2記載の多重特異性抗原結合分子。
- D2が、Eに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部を含む、請求項2記載の多重特異性抗原結合分子。
- Eが、Eとインターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドである、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- Eが、膜発現トランスフェリン受容体に結合することができるトランスフェリンまたはその一部である、請求項5記載の多重特異性抗原結合分子。
- D2が、Eに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分を含む、請求項5記載の多重特異性抗原結合分子。
- Tが細胞表面発現標的分子である、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- Tが、IL-4R、IL-6R、PRLR、Nav1.7、GCGR、およびHLA-B27からなる群より選択される、請求項8記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1が、Tに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部を含む、請求項8記載の多重特異性抗原結合分子。
- Tが分泌タンパク質または膜貫通タンパク質の細胞内前駆体である、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- Tが可溶性標的分子である、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- TがIL-4、IL-6、IL-13、SOST、およびDKK1からなる群より選択される、請求項12記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1がTに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分を含む、請求項12記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1および/またはD2が、その抗原に対してpH依存性結合を示す、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でTに結合し;かつ/またはD2が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でEに結合する、請求項15記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1および/またはD2が少なくとも1つの抗体可変領域を含む、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1および/またはD2が、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項17記載の多重特異性抗原結合分子。
- 二重特異性抗体である、請求項18記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1が、Tに結合するが単独ではTを実質的に不活化しない抗原結合分子に由来する、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- 標的分子(T)を不活化またはTの活性を減弱させる方法であって、Tおよびインターナライジングエフェクタータンパク質(E)に多重特異性抗原結合分子を接触させる段階を含み、多重特異性抗原結合分子が、第一の抗原結合ドメイン(D1)と第二の抗原結合ドメイン(D2)とを含み、D1がTに特異的に結合し、かつD2がEに特異的に結合し;かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの不活化が引き起こされる、方法。
- Eが細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子である、請求項21記載の方法。
- Eが、Eとインターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドである、請求項21記載の方法。
- Tが細胞表面発現標的分子である、請求項21記載の方法。
- Tが可溶性標的分子である、請求項21記載の方法。
- D2が抗CD63抗体の抗原結合部分を含む、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1が、抗IL-4R抗体の抗原結合部分を含む、請求項26記載の多重特異性抗原結合分子。
- D1が抗SOST抗体の抗原結合部分を含む、請求項26記載の多重特異性抗原結合分子。
- 第一の抗原結合ドメイン(D1);および
第二の抗原結合ドメイン(D2);
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が標的分子(T)に特異的に結合し;かつ
D2がインターナライジングエフェクタータンパク質(E)に結合し、
Tが腫瘍関連抗原であり、
かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、多重特異性抗原結合分子の腫瘍細胞へのインターナリゼーションが引き起こされる、多重特異性抗原結合分子。 - 薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、請求項29記載の多重特異性抗原結合分子。
- D2が低い親和性でEに結合する、請求項29記載の多重特異性抗原結合分子。
- 請求項29記載の多重特異性抗原結合分子、およびD1が結合するエピトープとは重なり合わないエピトープでTに特異的に結合する第二の抗原結合タンパク質を対象に投与する段階を含む、対象における腫瘍を標的とする方法。
- 第二の抗原結合タンパク質が、薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、請求項32記載の方法。
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